TARIFNAME YAS GRANÜLASYONA TABI TUTULMUS TOLVAPTAN VE EN AZ BIR BAGLAYICI IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu ve en az bir baglayiciyi içeren bir intragranüler kompozisyonu içeren bir tablet ile ilgilidir, burada intragranüler kompozisyon suzetanol kullanilarak yas granülasyon yoluyla elde edilir. Bulusun Arka Plani Tolvaptan, hiponatremiyi tedavi etmek için kullanilabilen, oral olarak biyoyararli, seçici, arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPRZ) antagonistidir. Oral uygulama üzerine tolvaptan, renal toplayici kanallarin vaskülatür ve Iuminal membranlarinin duvarlarinda bulunan V2 reseptörüne seçici ve rekabetçi bir sekilde baglanir ve bunlari bloke eder, böylece vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasini önler. Bu, böbreklerde su emilimini önler ve böbrekler yoluyla elektrolit içermeyen suyun atilimini arttirir. Bu, intravasküler hacmi azaltir ve serum sodyum konsantrasyonlarini ve ozmolaliteyi Tolvaptan, kimyasal olarak N-(4-(7-Kloro-5-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-1-karbonil)- 3-metilfenil)-2-metilbenzamid olarak tanimlanir. Ampirik formülü, C25H25ClN203 olup, yapisal formülü asagidaki gibidir: Formül I: Tolvaptan Tolvaptan, klinik olarak anlamli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® ticari adiyla piyasaya sürülen 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak mevcuttur. Tolvaptan, BCS siniflandirmasinda bir sinif lV ilacidir, yani çözünürlügü düsük ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünür ilaçlar için, çözünmesi, emilim hizini sinirlayan bir süreçtir ve genellikle biyoyararlanimini ,258,510 no'lu ABD Patenti, tolvaptani açiklar. CN, bir tolvaptan tabletinin bir hazirlanma yöntemini açiklar.Yöntem, susuz yas granülasyondur. W, tolvaptan ve agirlikça %50 veya daha fazla miktarda bir hidroksipropoksil grubu içeren hidroksipropilselüloz içeren kati bir farmasötik preparasyonu açiklar. Ayrica farmasötik kati preparasyonu hazirlamak için bir yöntem de açiklanmaktadir. Yöntem, yas veya kuru granülasyondur. Önceki teknikte tolvaptani oral farmasötik dozaj formlarinda açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Ancak tolvaptanin çözünme problemine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem ortaya konmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanim ve yine yas granülasyon kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren iyilestirilmis bir tabletin saglanmasina hala ihtiyaç Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özelliklere sahip olan, yukarida açiklanmis olan önceki teknige ait problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonu için bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Tolvaptan, suda az çözünürdür. Bu, çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine neden olur. Mevcut bulusta bu problemlerin ortaya çikmamasi için bazi çalismalar yapilmistir. Tolvaptan, suda az çözünürdür. Tabletlerin fiili üretiminde, genellikle düsük çözünme veya hatta niteliksiz problemlerle karsilasilir. Ayrica, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, tek tek kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tek düzeligi ile ilgili olarak kompozisyonun imalati sirasinda önemli problemlere yol açabilecek küçük oranlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Bu, içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Bu bulusta, bu problemi ortadan kaldirmak için, tolvaptanin akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi farmakoteknik özellikleri açisindan yas granülasyon tercih edilmektedir. Özellikle su-etanol karisimi kullanilmasi da istenen stabiliteyi saglamaktadir. Burada kullanildigi sekliyle "intragranüler kompozisyon" terimi, solvent ile islatilan ve daha sonra kurutulan ve granüllestirilen bir granül popülasyonunu ifade eder. Intragranüler kompozisyon ayni zamanda "granül" veya "granül kompozisyonu" olarak da adlandirilabilir. "Ekstragranüler kompozisyon", yas granülasyona girmeyen kismi ifade eder. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu ve en az bir baglayiciyi içeren intragranüler bir kompozisyon içerir, burada intragranüler kompozisyon su- etanol karisimi kullanilarak yas granülasyon yoluyla elde edilir. Bu özellikler istenen çözünme profilini ve dagilma oranini saglar. Ayrica bunlar istenen sertligi ve sikistirilabilirligi saglar. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre intragranüler kompozisyon, hacim orani 1:1 olan su-etanol kullanilarak yas granülasyon yoluyla elde edilir. Bu, tabletin istenen akiskanligini ve homojenligi saglar. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon , sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, polimetakrilatlar, polimetakrilatlar, pektin, polisakaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksît, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir baglayicinin viskozitesi, akis karakteristiklerinin bir ölçüsüdür ve bir bitümlü karisimin performansi viskozitesinden büyük ölçüde etkilenir. Mevcut bulusta düsük viskoziteli baglayicilar kullanilmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, polivinilpirolidondur.Düsük viskoziteye sahip polimer, 25°C 'de yaklasik 10 mPa.s'ye kadar %10 sulu solüsyondan olusan dinamik birviskoziteye sahip K25'ten olusan gruptan seçilir. Baglayici kullaniminin sasirtici bir sekilde içerik tekdüzeligini, etkin maddenin istenen akiciligini ve homojenligini sagladigini gördük. Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %20.0'si Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %3.0 ile %10.0`u arasindadir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun miktari, toplam arasindadir. Asagidaki parçacik boyutlarina sahip tolvaptanin formülasyon için önemli oldugunu bulduk. Çok küçük parçacik boyutlari, örnegin yapistirma veya film kaplama yöntemiyle üretilebilirligi etkiler. Öte yandan çok büyük parçaciklar, farmasötik kompozisyonun ve dozaj formunun çözünme özelliklerini ve dolayisiyla biyoyararlanimi olumsuz etkiler. Parçacik boyutu dagiliminin tercih edilen araliklari asagida tarif edilmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "parçacik boyutu dagilimi", Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ekipmani tarafindan belirlenen lazer kirinim yöntemi olan geleneksel olarak kabul edilen bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi ile tanimlanir. "D (0.9)" veya "d90", parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu, cl (0.1), parçaciklarin hacimce %10'unun daha ince oldugu boyutu ve d (0.5), parçaciklarin hacimce %50'sinin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Bu bulusta tolvaptanin d(0.9) veya d(0.5) veya D(0.1) degerinin parçacik boyutu dagilimi, kati numuneler ile ölçülmüs ve bu degerler Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ile belirlenmistir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 2 um ile 100 um arasinda veya 3 um ile 50 um arasinda veya 3 um ile 30 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 3 um ile 30 um arasinda veya 3 pm ile 25 um arasinda veya 3 pm ile 20 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 1 um ile 25 pm arasinda veya 1 um ile 15 um arasinda veya 1 um ile 8 um arasinda bir d (0.5) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 1 um ile 5 um arasinda bir cl (0.5) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 0.1 um ile 20 um arasinda veya 0.1 pm ile 12 um arasinda veya 0.1 pm ile 8 pm arasinda bir d (0.1) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 2 um ile 100 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 1 um ile 30 um arasinda bir C( (0.5) parçacik boyutuna sahiptir, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 0.1 um ile 12 um arasinda bir d (0.1) parçacik boyutuna sahiptir. Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun bu parçacik boyutlari, tolvaptani çözerek istenen çözünme profilini saglamaya yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet, 2 um ile 100 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahip olan tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu ve polivinilpirolidonu içeren bir intragranüler kompozisyon içerir, burada intragranüler kompozisyon su:etanol (121) kullanilarak yas granülasyon yoluyla elde edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir intragranüler kompozisyon ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, misir nisastasi, nisasta, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %10 ile %20.0'si Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktoz, Iaktitol, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari toplam kompozisyonun agirlikça %500 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet ayrica renklendirici maddeler, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun renklendirici maddeler, indigo karmin alüminyum lake, demir oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD8iC mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C lakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi , indigotîn FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegim demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre renklendirici madde indigo karmin alüminyum lakedir. Bu eksipiyan, redoks indikatörü olarak bilinir. Oksidatif ve indirgeyici maddelere (stres faktörleri) karsi kendi geri dönüsümlü reaksiyonunu vererek etkin maddenin bozulmasini engeller. Reaksiyon tersine çevrilebilir oldugundan kendi bozunmasiyla tamamen tükenmez ve hammadde stres faktörlerinden (oksidatif ve indirgeyici türler) korunur. Bu da ürünün raf ömrüne olumlu katki saglar. Bu renklendirici madde, istenen stabiliteyi saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet sunlari içerir: - Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu - Kroskarmeloz sodyum - Polivinilpirolidon VA 64 - Laktoz Monohidrat - Mikrokristalin selüloz Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Polivinilpirolidon VA 64'ün su:etan0l karisiminda çözülmesi, b) Tolvaptan veya kristalin polimorfunun, en az bir dagiticinin ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, c) (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, d) Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elenmesi, e) Indigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, f) En az bir lubrikant eklenerek karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi. Bulusun bu düzenlemesine göre bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Polivinilpirolidon VA 64'ün suzetanol karisiminda çözülmesi, b) Tolvaptan veya kristalin polimorfu, laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum ve mikrosistralin selülozun karistirilmasi, c) (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, d) Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elenmesi, e) Indigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, f) Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi. Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) 3.0 - 25.0 polimorfu Polivinilpirolidon VA 64 1.0 - 20.0 Laktoz Monohidrat 30.0 - 50.0 Mikrokristalin selüloz 20.0 - 38.0 Magnezyum stearat 0.5 - 4.0 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) polimorfu 8.6 Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 48.9 Mikrokristalin selüloz 29.8 Magnezyum stearat 1.1 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) polimorfu Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 40.2 Mikrokristalin selüloz 29.8 Magnezyum stearat 1.1 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 veya 3 için bir proses sunlari içerir: a) Polivinilpirolidon VA 64'ün su:etan0l karisiminda çözülmesi, b) Tolvaptan veya kristalin polimorfu, Iaktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum ve mikrosistralin selülozun karistirilmasi, c) (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, d) Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elenmesi, e) Indigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, f) Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi. TR TR TR TR TR TR TR TRDESCRIPTION A TABLET CONTAINING WET-GRANULATED TOLVAPTAN AND AT LEAST ONE LINGER Field of the Invention The present invention relates to a tablet comprising an intragranular composition comprising tolvaptan or its crystalline polymorph and at least one binder, wherein the intragranular composition is obtained by wet granulation using susethanol. Background of the Invention Tolvaptan is an orally bioavailable, selective, arginine vasopressin receptor 2 (V2, AVPRZ) antagonist that can be used to treat hyponatremia. Upon oral administration, tolvaptan selectively and competitively binds to and blocks the V2 receptor located in the walls of the vasculature and luminal membranes of the renal collecting ducts, thereby preventing vasopressin from binding to the V2 receptor. This inhibits water reabsorption by the kidneys and increases the excretion of non-electrolyte water by the kidneys. This reduces intravascular volume and increases serum sodium concentrations and osmolality. Tolvaptan is chemically identified as N-(4-(7-Chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl)-2-methylbenzamide. Its empirical formula is C25H25ClN2O3 and its structural formula is as follows: Formula I: Tolvaptan Tolvaptan is available as oral tablets containing 15 mg and 30 mg tolvaptan, marketed under the trade name SAMSCA® by Otsuka America Pharmaceutical for the treatment of clinically significant hypervolemic and euvolemic hyponatremia. Tolvaptan is a Class IV drug within the BCS classification, meaning it is a poorly soluble and hypotonic drug. For poorly soluble drugs, dissolution is a process that limits the rate of absorption and generally limits bioavailability. U.S. Patent No. 258,510 discloses tolvaptan. CN discloses a method for preparing a tolvaptan tablet. The method is anhydrous wet granulation. W discloses a solid pharmaceutical preparation comprising tolvaptan and hydroxypropylcellulose containing a hydroxypropoxyl group in an amount of 50% or more by weight. A method for preparing the solid pharmaceutical preparation is also disclosed. The method is either wet or dry granulation. Several prior art patents disclose tolvaptan in oral pharmaceutical dosage forms. However, despite the dissolution problem of tolvaptan, an effective formulation and method have not been disclosed. There is still a need in the art to provide an improved tablet containing tolvaptan or its crystalline polymorph having high solubility, excellent pharmacomechanical properties and therefore high bioavailability and long-term stability achieved by using wet granulation. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a tablet containing tolvaptan or its crystalline polymorph having the desired dissolution rate, high stability and excellent pharmacomechanical properties such as flowability, compressibility and content uniformity, overcoming the problems of the prior art described above and having additional advantages over them. Another object of the present invention is to provide a process for a tablet composition containing tolvaptan or its crystalline polymorph. The process is simple, rapid, cost-effective, time-saving, and industrially feasible. Tolvaptan is poorly soluble in water. This causes dissolution profile and bioavailability problems. Efforts have been made to mitigate these problems in the present invention. Tolvaptan is poorly soluble in water. In the actual production of tablets, problems of poor or even poor dissolution are often encountered. Furthermore, tolvaptan or its crystalline polymorph is used in small amounts, which can cause significant problems during the manufacture of the composition regarding the uniformity of the active ingredient content in individual composition units. Due to content uniformity problems, the active ingredient may interact with several excipients. This reflects the important role of content uniformity in drug dissolution. In the present invention, to overcome this problem, wet granulation is preferred for its pharmacotechnical properties such as flowability, compressibility, and content uniformity of tolvaptan. In particular, the use of a water-ethanol mixture also provides the desired stability. The term "intragranular composition" as used herein refers to a population of granules that are wetted with a solvent and then dried and granulated. The intragranular composition may also be referred to as "granule" or "granule composition." "Extragranular composition" refers to the portion that does not undergo wet granulation. A tablet according to this embodiment of the present invention comprises an intragranular composition comprising tolvaptan or its crystalline polymorph and at least one binder, wherein the intragranular composition is obtained by wet granulation using a water-ethanol mixture. These properties provide the desired dissolution profile and disintegration rate. They also provide the desired hardness and compressibility. According to this embodiment of the present invention, the intragranular composition is obtained by wet granulation using a water-to-ethanol volume ratio of 1:1. This provides the desired fluidity and homogeneity of the tablet. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, starch, pregelatinized starch, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxy methyl cellulose, methyl cellulose, gelatin, carrageenan, guar gum, polymethacrylates, polymethacrylates, pectin, polysaccharides, carbomer, poloxamer, polyacrylamide, aluminum hydroxide, polyoxyethylene-alkyl ether, polydextrose, polyethylene oxide, or mixtures thereof. The viscosity of a binder is a measure of its flow characteristics, and the performance of a bituminous mixture is greatly affected by its viscosity. The present invention utilizes low-viscosity binders. In one embodiment of the present invention, the binder is polyvinylpyrrolidone. The low-viscosity polymer is selected from the group consisting of K25, which has a dynamic viscosity of a 10% aqueous solution of up to approximately 10 mPa.s at 25°C. We have found that the use of binders provides surprisingly uniform content and the desired flowability and homogeneity of the active ingredient. According to one embodiment of the present invention, the amount of binder is between 1.0 and 20.0 wt% of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the amount of binder is between 3.0 and 10.0 wt% of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the amount of tolvaptan or its crystalline polymorph is between 1.0 and 20.0 wt% of the total composition. We have found that tolvaptan having the following particle sizes is important for the formulation. Too small particle sizes affect manufacturability, for example, by gluing or film coating. Too large particles, on the other hand, negatively affect the dissolution properties of the pharmaceutical composition and dosage form and thus the bioavailability. Preferred ranges of particle size distribution are described below. The term "particle size distribution" as used herein is defined by the cumulative volume size distribution as tested by a conventionally accepted method, namely the laser diffraction method, determined by the Malvern Mastersizer 2000 laser diffraction particle size analyzer equipment. "D(0.9)" or "d90" refers to the size at which 90% of the particles by volume are finer, cl(0.1) refers to the size at which 10% of the particles by volume are finer, and d(0.5) refers to the size at which 50% of the particles by volume are finer. In the present invention, the particle size distribution of tolvaptan of d(0.9) or d(0.5) or D(0.1) was measured with solid samples and these values were determined by the Malvern Mastersizer 2000 laser diffraction particle size analyzer. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a particle size d(0.9) of 2 µm to 100 µm, or 3 µm to 50 µm, or 3 µm to 30 µm. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a particle size d(0.9) of 3 µm to 30 µm, or 3 pm to 25 µm, or 3 pm to 20 µm. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a particle size d(0.5) of 1 µm to 25 µm, or 1 µm to 15 µm, or 1 µm to 8 µm. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a particle size cl (0.5) of 1 µm to 5 µm. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a particle size d (0.1) of 0.1 µm to 20 µm or 0.1 pm to 12 µm or 0.1 pm to 8 pm. According to this embodiment of the present invention, tolvaptan or its crystalline polymorph has a d(0.9) particle size between 2 µm and 100 µm, tolvaptan or its crystalline polymorph has a d(0.5) particle size between 1 µm and 30 µm, tolvaptan or its crystalline polymorph has a d(0.1) particle size between 0.1 µm and 12 µm. These particle sizes of tolvaptan or its crystalline polymorph help to dissolve tolvaptan to provide the desired dissolution profile. According to this embodiment of the present invention, a tablet comprises an intragranular composition comprising tolvaptan or its crystalline polymorph having a d(0.9) particle size between 2 µm and 100 µm and polyvinylpyrrolidone, wherein the intragranular composition is water:ethanol (121) is obtained by wet granulation using. According to one embodiment of the present invention, an intragranular composition further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of disintegrants, fillers or mixtures thereof. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of croscarmellose sodium, corn starch, starch, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, hydroxymethyl starch or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the disintegrant is croscarmellose sodium. According to one embodiment of the present invention, the amount of disintegrant is 10 to 20.0% by weight of the total composition. Suitable fillers are microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dehydrate, neutral pellets, calcium sulfate, cellulose, cellulose acetate, compressible sugar, dextrates, dextrin, dextrose, ethylcellulose, fructose, glyceryl palmitostearate, lactose, lactitol, mannitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides, polydextrose, polymethacrylates, simethicone, sodium alginate, sodium chloride, sorbitol, sucrose, sugar spheres, sulfobutylether beta-cyclodextrin, talc, tragacanth, trehalose, xylitol or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose or lactose monohydrate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of filler According to one embodiment of the present invention, the tablet also comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of coloring agents, lubricants or mixtures thereof. Suitable coloring agents are selected from the group consisting of indigo carmine aluminum lake, iron oxide, titanium dioxide, Food, Drug and Cosmetic (FD&C) dyes (FD&C blue, FD&C green, FD&C red, FD&C yellow, FD&C lakes), poncau, indigo Drug and Cosmetic (D&C) blue, indigotine FD&C blue, carmoisine indigotine (indigo carmine); iron oxides (e.g., iron oxide red, yellow, black), quinoline yellow, flame red, carmine, carmoisine, sunset yellow or mixtures thereof. According to one embodiment of the invention, the coloring agent is indigo carmine aluminum lake. This excipient is known as a redox indicator. It prevents the degradation of the active substance by its own reversible reaction against oxidative and reducing agents (stress factors). Since the reaction is reversible, it is not completely consumed by its own degradation and the raw material is protected from stress factors (oxidative and reducing species). This contributes positively to the shelf life of the product. This coloring agent provides the desired stability. According to one embodiment of the present invention, the tablet contains: - Tolvaptan or its crystalline polymorph - Croscarmellose sodium - Polyvinylpyrrolidone VA 64 - Lactose Monohydrate - Microcrystalline cellulose. Suitable lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, potassium stearate, stearic acid, sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycol. glycols or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the lubricant is magnesium stearate. A process for preparing a tablet according to this embodiment of the invention comprises the following steps: a) dissolving polyvinylpyrrolidone VA 64 in a water:ethanol mixture, b) mixing tolvaptan or its crystalline polymorph, at least one disintegrant and at least one filler, c) granulating the dry mixture of step (b) with the mixture of step (a) to obtain the wet granule, d) drying and subsequently sieving the wet granule, e) adding indigo carmine aluminum lake and mixing, f) adding at least one lubricant and mixing, g) compressing the mixture into tablets. A process for preparing a tablet according to this embodiment of the invention comprises the following steps: a) Dissolving polyvinylpyrrolidone VA 64 in the succinol mixture, b) Mixing tolvaptan or its crystalline polymorph, lactose monohydrate, croscarmellose sodium and microcistral cellulose, c) Granulating the dry mixture of step (b) with the mixture of step (a) to obtain the wet granule, d) Drying the wet granule and subsequently sieving it, e) Adding indigo carmine aluminum lake and mixing it, f) Adding magnesium stearate and mixing it, g) Compressing the mixture into tablets. Amount (% by weight of total composition) 3.0 - 25.0 polymorph Polyvinylpyrrolidone VA 64 1.0 - 20.0 Lactose Monohydrate 30.0 - 50.0 Microcrystalline cellulose 20.0 - 38.0 Magnesium stearate 0.5 - 4.0 Total 100 Amount (% by weight of total composition) polymorph 8.6 Polyvinylpyrrolidone VA 64 5.7 Croscarmellose Sodium 5.7 Lactose Monohydrate 48.9 Microcrystalline cellulose 29.8 Magnesium stearate 1.1 Total 100 Amount (% by weight of total composition) polymorph Polyvinylpyrrolidone VA 64 5.7 Croscarmellose Sodium 5.7 Lactose Monohydrate 40.2 Microcrystalline cellulose 29.8 Magnesium stearate 1.1 Total 100 A process for Examples 1 or 2 or 3 includes: a) Dissolving polyvinylpyrrolidone VA 64 in a water:ethanol mixture, b) Mixing tolvaptan or its crystalline polymorph, lactose monohydrate, croscarmellose sodium and microcistral cellulose, c) Granulating the dry mixture from step (b) with the mixture from step (a) to obtain the wet granule, d) Drying and then sieving the wet granule, e) Adding indigo carmine aluminium lake and mixing, f) Adding magnesium stearate and mixing, g) Compressing the mixture into tablets.