TR2021021538A2

TR2021021538A2 - A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING IBUPROFEN AND AT LEAST ONE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC AGENT

Info

Publication number: TR2021021538A2
Application number: TR2021/021538
Authority: TR
Inventors: Ozden Aydan; Pehl Van Akalin Nur; Ra Ari Bu; Mutlu Onur; Yorgun Cansu; H Sunel Fat
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2021-12-29
Publication date: 2023-07-21

Abstract

Mevcut buluş, ibuprofen ve en az bir atipik antipsikotik ajan içeren bir farmasötik kombinasyon ile ilgilidir.The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising ibuprofen and at least one atypical antipsychotic agent.

Description

TARIFNAME IBUPROFEN VE EN Az BIR ATIPIK ANTIPSIKOTIK AJAN IÇEREN BIR FARMASÖTIK KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, ibuprofen ve en az bir atipik antipsikotik ajan içeren bir farmasötik kombinasyon ile ilgilidir. Bulusun Geçmisi Sizofreni, insanlarin gerçegi anormal sekilde yorumladigi ciddi bir zihinsel bozukluktur. Sizofreni, halüsinasyonlar, sanrilar ve asiri derecede düzensiz düsünce ve davranislarin, günlük isleyisi bozan ve sakatlayici olabilen bazi kombinasyonlariyla sonuçlanabilir. Sizofreni hastalari ömür boyu tedaviye ihtiyaç duyarlar. Erken tedavi, ciddi komplikasyonlar gelismeden önce semptomlarin kontrol altina alinmasina yardimci olabilir ve uzun vadeli görünümü iyilestirmeye yardimci olabilir. Sizofreni, düsünme (bilis), davranis ve duygularla ilgili bir dizi sorunu kapsar. Belirti ve semptomlar degisebilir, ancak genellikle sanrilar, halüsinasyonlar veya düzensiz konusmayi kapsar ve bir islevsel bozukluk yansitir. Ilaçlar sizofreni tedavisinin temel tasidir ve antipsikotik ilaçlar en sik reçete edilen ilaçlardir. Beyin nörotransmitter dopaminini etkileyerek semptomlari kontrol ettikleri düsünülmektedir. Antipsikotik ilaçlarla tedavinin amaci, belirti ve semptomlari mümkün olan en düsük dozda etkin bir sekilde yönetmektir. Psikiyatrist, istenen sonuca ulasmak için zamanla farkli ilaçlar, farkli dozlar veya kombinasyonlar deneyebilir. Antidepresanlar veya anti-anksiyete ilaçlari gibi diger ilaçlar da yardimci olabilir. Semptomlarda bir iyilesmeyi fark etmek birkaç haftayi alabilir. Sizofreni ilaçlari ciddi yan etkilere neden olabildiginden, sizofreni hastalari bunlari almakta isteksiz olabilmektedir. Iki tür antipsikotik tedavi vardir: birinci nesil antipsikotikler ve ikinci nesil antipsikotikler. Birinci nesil antipsikotikler (tipik) Bu birinci nesil antipsikotiklerin, reversibl olabilen ya da olmayabilen bir hareket bozuklugu (tardif diskinezi) gelistirme olasiligi da dahil olmak üzere, sik ve potansiyel olarak önemli nörolojik yan etkileri vardir. Birinci nesil antipsikotikler sunlari içerir: Klorpromazin, Flufenazin, Haloperidol, Perfenazin. Bu antipsikotikler genellikle ikinci nesil antipsikotiklerden, özellikle dejenerik versiyonlarindan daha ucuz olup, bu durum uzun süreli tedavi gerektiginde önemli bir husus olabilmektedir. Ikinci nesil antipsikotikler (atipik) Bu daha yeni, ikinci nesil ilaçlar, birinci nesil antipsikotiklere göre daha düsük ciddi yan etki riski tasidiklari için genellikle tercih edilirler. Ikinci kusak antipsikotikler sunlari içerir: Aripiprazol, Asenapin, Brexpiprazol, Kariprazin, Klozapin, Iloperidon, Lurasidon, Olanzapin, Paliperidon, Ketiapin, Risperidon, Ziprasidon. Bazi arastirmalara göre, mevcut antipsikotik tedaviye ragmen, sizofreni hastalarinin çogu, kalici pozitif ve negatif semptomlar ve bilissel bozukluklar sergilemeye devam etmektedir. Kalici semptomlarin tedavisi için psikotrop ajanlarin kullanimina alternatif bir yaklasim, hastaligin semptom ve belirtilerinin altinda yatan varsayimsal pro-inflamatuar durumu tersine çevirmek için anti-inflamatuar ajanlarin kullanilmasidir. Arastirmacilarin birincil hipotezi, ek anti-inflamatuar kombinasyon tedavisinin kalici pozitif semptomlar ve bilissel bozukluklar üzerinde önemli faydali etkilere sahip olacagidir. Arastirmacilarin ikincil hipotezleri sunlardir: a) ek anti-inflamatuar kombinasyon tedavisi, depresif ve negatif semptomlarda iyilesmeler ve proinflamatuar sitokinlerde bir azalma ile iliskilendirilecektir. b) plaseboya kiyasla ek anti-inflamatuar kombinasyon tedavisi, yüksek advers risk ile iliskilendirilmeyecektir. Pozitif ve negatif semptomlar Sizofreni semptomlari genellikle su sekilde siniflandirilir: pozitif semptomlar - halüsinasyonlar veya sanrilar gibi davranis veya düsüncelerdeki herhangi bir degisiklik negatif semptomlar -insanlarin o sirada dünyadan uzaklasiyormus gibi göründügü, günlük sosyal etkilesimlere hiç ilgi duymadigi ve çogu zaman duygusuz ve düz göründügü durumlar. Sizofreni ile yasayan kisilerin deneyimledikleri negatif semptomlar sunlari içerir: 0 iliskiler ve seks de dahil olmak üzere hayata ve aktivitelere karsi ilgi ve motivasyonu kaybetmek, - konsantrasyon eksikligi, evden ayrilmak istememe ve uyku düzenlerinde degisiklikler, konusma baslatma olasiliginin azalmasi ve insanlarla birlikteyken rahatsiz hissetme veya söyleyecek hiçbir seyin olmadigini hissetme Sizofreninin negatif semptomlari, bazen kasitli tembellik veya kabalik ile karistirilabileceginden, genellikle arkadaslar ve aile ile iliski sorunlarina yol açabilir. Son yillarda doktorlar tarafindan bilissel semptomlar olarak adlandirilan üçüncü bir semptom kategorisinin ortaya çiktigi da netlik kazanmistir. Bilissel semptomlar, konsantrasyon ve hafiza ile ilgili sorunlari kapsar ve diger semptom tipleri kadar engelleyici olabilir. Sizofreni bu farkli semptomlara sahip oldugundan, çok tarafli bir durum olarak bilinir. Bilissel semptomlar su sekilde özetlenebilir: - Daha yüksek veya "yürütme" (bilgiyi alma, saklama, yorumlama ve ardindan bunu bir görev veya islevi yerine getirmek için kullanma) islevinde bozulma. - Kisa süreli çalisma belleginin bozulmasi - Dikkat eksikligi ~ Demans Mevcut bulusta, Sizofreni tedavisinin mevcut durumunu iyilestirme stratejisi, terapileri birlestirmektir. Bu bulus, proinflamatuar sitokinlerde ve pozitif semptomlarda, negatif semptomlarda, bilissel bozukluklarda azalmaya yönelik önemli faydali etkilere sahiptir. Bu nedenle, önceki teknikte Ibuprofen'in en az bir atipik antipsikotik ajan ile kombinasyonu bulunmamaktadir. Ibuprofen, nonsteroid antiinflamatuar bir ilaçtir (NSAID). Vücutta inflamasyona ve agriya neden olan hormonlari azaltarak çalisir ve kimyasal adi 2-(4-izobütilfenil) propiyonik asittir ve kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmistir. Formül l; ibuprofen U patent basvurusu, ibuprofen molekülünü açiklar. Ibroprofen vücutta inflamasyon ve agriya neden olan hormonlari azaltir ve atesi düsürmek ve bas agrisi, dis agrisi, sirt agrisi, artrit, adet kramplari veya küçük yaralanmalar gibi birçok durumun neden oldugu agri veya iltihabi tedavi etmek için kullanilir. Antipsikotik ilaçlar, sizofreni hastalarini tedavi etmek için kullanilan ana ilaç sinifidir. Ayrica bipolar bozukluk, depresyon ve Alzheimer hastaliginda ortaya çikan psikozlu insanlari tedavi etmek için kullanilirlar. Atipik antipsikotikler, eski veya tipik antipsikotik ilaçlardan farkli bir farmakolojik profile sahip daha yeni antipsikotik ajanlardir. Ikinci nesil antipsikotikler olarak da adlandirilirlar. Bu antipsikotik sinifindaki ilaçlar, dopamin ve serotonin dahil olmak üzere birçok reseptör tipine etki eder, ancak dopamin reseptörleri için daha seçicidirler. Eski tipik antipsikotik ilaçlara kiyasla daha az ekstrapiramidal yan etkilere neden olurlar. Tedaviye dirençli hastalarda daha etkilidirler ve tipik antipsikotiklere kiyasla negatif semptomlari tedavi etmede daha fazla etkinlige sahiptirler. Antipsikotik ajanlar, Aripiprazol (Abilify), Asenapin (Saphris), Brekspiprazol (Rexulti), Kariprazin (Vraylar), Klozapin (Clozaril, Versacloz), Iloperidon (Fanapt), Lurasidon (Latuda), Olanzapin (Zyprexa), Paliperidon (Invega), Ketiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Ziprasidon (Geodon) veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilir. Tercih edilen antipsikotiklerden biri, 7-[4-[4-(2,3-diklorofeniI)-1-piperazinil]butoksi]-3,4- dihidrokarbostiril olan, dopamin D2 reseptörleri üzerinde kismi agonist etkiye sahip olan Aripiprazol'dür. Kimyasal yapisi asagida verilen formül II ile gösterilmistir. Formül Il: Aripiprazol Aripiprazol, bir kinolin türevi ve atipik anti-psikotik ajandir. Aripiprazol, dopamin D2 reseptörlerinde ve serotonin 5-HT1A reseptörlerinde kismi agonistik aktivitenin yani sira serotonin 5-HT2A reseptörleri üzerinde güçlü antagonistik aktiviteye sahiptir. Bu ilaç, limbik ve kortikal sistemdeki dopamin ve serotonin aktivitesini stabilize eder. Aripiprazol, sizofreni semptomlarinin ve bipolar I bozukluklarla iliskili akut manik ve karma ataklarin yönetilmesinde kullanilir. Bu bulusta birden fazla molekülün tek dozaj formunda birlestirilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Ancak bu kombinasyon hastalarin yasam kalitesini arttirirken, birden fazla molekülü tek dozaj formunda birlestirmek ayni zamanda pozitif, negatif, bilissel semptomlar olabilen istenmeyen sizofreni semptomlarini azaltir, hastaligin semptom ve belirti tezahürlerinin altinda yatan varsayimsal proinflamatuar durumu tersine çevirir. Bu nedenle, Ibuprofen`in en az bir atipik antipsikotik ajan ile birlestirilmesine ihtiyaç vardir, tercihen atipik antipsikotik ajan Aripiprazol'dür. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, hizli ve etkili tedavi saglamak adina pozitif, negatif, bilissel semptomlar olabilen istenmeyen sizofreni semptomlarini ortadan kaldirmak, hastaligin semptom ve belirti tezahürlerinin altinda yatan varsayimsal proinflamatuar durumu tersine çevirmek için Ibuprofen'i en az bir atipik antipsikotik ajanla birlestirmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, istenmeyen sizofreni semptomlarinin tedavisinde kullanim için sinerjistik etkiye sahip stabil bir kombinasyon formülasyonu elde etmek ve sizofreni semptomlarinin altinda yatan varsayimsal proinflamatuar durumu tersine çevirmektir. Bu bulus ayrica, istenmeyen sizofreni semptomlarindan mustarip bir insanin tedavisinde kullanim için etkili miktarda Ibuprofen ve etkili bir miktarda atipik antipsikotik ajan, özellikle Aripiprazol içeren farmasötik bir kombinasyon saglamakta olup, özelligi Ibuprofen ve atipik antipsikotik ajanin ayni anda, ayri ayri veya sirayla uygulanmasidir. Burada kullanildigi sekliyle "Aripiprazol" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimi formunda Aripiprazol anlamina gelir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, Ibuprofen ve en az bir atipik antipsikotik ajan içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antipsikotik ajanlar, Aripiprazol (Abilify), Asenapin (Saphris), Brekspiprazol (Rexulti), Kariprazin (Vraylar), Klozapin (Clozaril, Versacloz), Iloperidon (Fanapt), Lurasidon (Latuda), Olanzapin (Zyprexa), Paliperidon (Invega), Ketiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Ziprasidon (Geodon) veya bunlarin kombinasyonlarini içeren atipik antipsikotikler grubundan seçilir. Tercihen antipsikotik ajan, sizofreni hastalarinin tedavisi olarak kullanilan Aripiprazol veya bunlarin kombinasyonlaridir. Dolayisiyla bu bulusun bir düzenlemesi, Ibuprofen'i Aripiprazol ile ayni ve stabil bir dozaj formunda istenen çözünme profilleri ile birlestirmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, Ibuprofen ve Aripiprazol Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, aripiprazol miktari, kombinasyonda agirlikça %0.5 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, ibuprofen miktari, kombinasyonda agirlikça %250 ile %600 arasindadir. Bu bulus, pozitif, negatif, bilissel semptomlar olabilen istenmeyen sizofreni semptomlarindan mustarip bir insani tedavi etmek, hastaligin semptom ve belirti tezahürlerinin altinda yatan varsayimsal proinflamatuar durumu tersine çevirmek, proinflamatuar sitokinlerde bir azalma saglamak için bir yöntem saglamakta, etkili miktarda ibuprofen ve etkili miktarda atipik antipsikotik ajanin birlikte denege periyodik olarak uygulanmasini içermekte olup, asagida açiklanan bu etkili miktarlar bir insani tedavi etmek için etkilidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, 200 mg ile 800 mg arasindaki bir miktarda Ibuprofen ve 2 mg ile 30 mg arasindaki bir miktarda Aripiprazol içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, Aripiprazolün Ibuprofene agirlik orani 0.0001-1.00, tercihen 0.0025-O.15 arasindadir. Mevcut bulusa göre tercih edilen bir düzenlemede, söz konusu kombinasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, solventler ve yardimci solventler, hiz kontrol polimerleri, direkt baski maddesi, sürfaktanlar, Iubrikantlar, glidantlar, tatlandiricilar, stabilizatörler, kaplama maddeleri, renklendirme maddeleri, inert maddeler veya bunlarin karisimlarindan seçilen, farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan da içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus manitol, laktoz, laktoz monohidrat, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sakaroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz gibi selüloz türevleri, Jelatin, karagenan, guar sakizi, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, kollajenler, jelatin, agar gibi proteinler, aljinat, aljinik asit, ksantan zamki, hyaluronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, Iaponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, baglayici, hidroksipropil selüloz veya metil selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari kombinasyonda agirlikça %1.0 ile %10.0 arasindadir. Uygun dagiticilar, polivinil pirolidon (krospovidon), povidon, çapraz bagli karboksimetil selüloz (kroskarmeloz sodyum), düsük ikameli hidroksipropil selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, alginik asit, alginatlar, iyon degisim reçineleri, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, dagitici, misir nisastasi veya sodyum nisasta glikolat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari kombinasyonda agirlikça %1.0 ile %25.0 arasindadir. Uygun solventler veya yardimci solventler, su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun hiz kontrol polimerleri, etil akrilat, etil metakrilat kopolimer, etilselüloz, metilselüloz, hipromelloz ftalat, polidekstroz, polivinilasetat ftalat, zein, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polivinil asetat, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz E4M, hidroksipropil metilselüloz K100MCR, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, jelatin, polietilen oksit, akasya, dekstrin, nisasta, polihidroksietilmetakrilat, sodyum karboksimetilselüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, aljinik asit, pektin, poliglukoronik asit, poligalakturonik asit, kondroitik sülfat, karagenan, Iambda carregeenan, iota carregeenan, furcellaran, ksantan zamki, bir akrilik asit polimeri, karbopol, agar, guar zamki, psilyum tohum zamki, gellan zamki, keçiboynuzu zamki, tara zamki, demirhindi zamki, arap zamki, curdlan, galaktomannan, glukomannan, nitroselüloz, metilselüloz, proteoglikan, glikoprotein, aktin, tubulin, hemoglobin, insülin, fibrin, albümin, miyozin, kollajen, kazein, pullulan, kitosan, gliserol, propilen glikol, makrogoller, phfchalate esterler, dibütil sebasetat, sitrat esterler, triasetin, hint yagi, asetillenmis monogliseritler, fraksiyonlu hindistancevizi yagi, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, karnauba mumu, kandelya mumu, balmumu, parafin mumu, stearik asit, gliseril behenat, setil alkol, setostearil alkol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Uygun direkt baski maddeleri, kalsiyum hidrojen fosfat sodyum aljinat, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum sitrat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Uygun sürfaktanlar, sodyum dokusat, gliseril monooleat, polietilen alkil eter, polioksietilen sorbitan yag asidi esteri, sodyum Iauril sülfat, sorbik asit, sorbitan yag asidi esteri, nonoksinol, polioksietilen stearatlar, polietilen glikol, Iösin, polaksomer 407, sodyum benzoat, dokusat sodyum, alfa tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit, polietoksile yag asidi esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagi veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Uygun Iubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, vakslar, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, Iubrikant magnezyum stearattir. Uygun glidantlar, kolloidal susuz silika, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi, talk veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre, glidant, kolloidal susuz silikadir. Uygun tatlandiricilar, aspartam, potasyum asesülfam, sodyum sakarinat, neohesperidin dihidrokalkon, sukraloz, sakarin, sakaroz, glikoz, Iaktoz, fruktoz gibi sekerler veya mannitol, sorbitol, ksilitol, eritritol gibi seker alkolleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun stabilizatörler, sitrik asit, fumarik asit, tartarik asit, sodyum sitrat, sodyum benzoat, sodyum dihidrojen fosfat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, arginin, Iisin, meglamin, askorbik asit, gallik asit esterleri veya bunlarin karisimlarindan ve tercihen sitrik asit, fumarik asit, arginin veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, polialkilakrilatlar kopolimerleri, hidroksil propil metil selüloz, Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz® dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Uygun renklendirme maddeleri, demir oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (örnegin, FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C Iakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin, demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Iki molekül arasindaki uygun inert maddeler, nisasta, Iaktoz, seker alkolü benzeri D-manitol, eritritol; düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirrolidon, polivinil alkol, metilselüloz, hidroksietil metilselüloz veya bunlarin karisimlarindan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, oral yoldan uygulanir. Farmasötik kombinasyon, tabletler, kapsüller, seritler (strips), suruplar, tozlar, pastiller, torbalar (sachets), efervesan kompozisyonlar, haplar, kaplanmis boncuk sistemleri (coated bead systems), granüller, mikro küreler, drajeler, filmler, oral uygulanabilir filmler, solüsyonlar, katilar (solids), süspansiyonlar veya emülsiyonlar formundadir. Tercihen farmasötik kombinasyon, tabletler veya ka psüller formundadir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, bir tablet formundadir. Farmasötik kombinasyon, film kapli tabletler, iki katmanli tabletler, iç içe tabletler (inlay tablets), agizda dagilan tabletler, basilmis tabletler, kaplanmis veya kaplanmamis tabletler, çok katmanli tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler (buccal tablets), dil alti tabletler, efervesan tabletler, midede dagilan tabletler, çignenebilir tabletler, dispersiyon tabletleri veya lozengeler içeren tabletler olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet olarak formüle edilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, bir kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, degistirilmis salimli dozaj formu, kontrollü salim, sürekli salim, geciktirilmis salim, uzatilmis salim, tekrar etkili sistem veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Bir düzenlemede, degistirilmis salimli dozaj formu, hiz kontrol polimerleri kullanilarak hazirlanir. Kombinasyon, direkt baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, briket tablet basma (slugging), püskürterek kurutma (spray drying) veya solvent evaporasyon yöntemi kullanilarak hazirlanir. Bu mevcut bulusta, kombinasyonun istenen bir çözünmesi elde edilmekte ve istenen bir içerik tekdüzeligi ve basit bir hazirlama prosesi endüstriyel üretim lehine olmaktadir. Bu bulusta kombinasyon, istenmeyen sizofreni semptomlarinin tedavisinde kullanim içindir ve insandaki sizofreni semptomlarinin altinda yattigi varsayilan proinflamatuar durumu tersine. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING IBUPROFEN AND AT LEAST ONE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC AGENT Field of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising ibuprofen and at least one atypical antipsychotic agent. Background of the Invention Schizophrenia is a serious mental disorder in which people interpret reality abnormally. Schizophrenia can result in some combination of hallucinations, delusions, and severely disorganized thoughts and behaviors that disrupt daily functioning and can be disabling. People with schizophrenia require lifelong treatment. Early treatment can help control symptoms before serious complications develop and may help improve the long-term outlook. Schizophrenia encompasses a range of problems with thinking (cognition), behavior, and emotions. Signs and symptoms can vary but generally include delusions, hallucinations, or disorganized speech and reflect a functional impairment. Medications are the cornerstone of schizophrenia treatment, and antipsychotic medications are the most commonly prescribed. They are thought to control symptoms by affecting the brain neurotransmitter dopamine. The goal of treatment with antipsychotic medications is to effectively manage signs and symptoms at the lowest possible dose. A psychiatrist may try different medications, different doses, or combinations over time to achieve the desired results. Other medications, such as antidepressants or anti-anxiety medications, may also be helpful. It may take several weeks to notice an improvement in symptoms. Because schizophrenia medications can cause serious side effects, people with schizophrenia may be reluctant to take them. There are two types of antipsychotic treatments: first-generation antipsychotics and second-generation antipsychotics. First-generation antipsychotics (typical) These first-generation antipsychotics have common and potentially significant neurological side effects, including the possibility of developing a movement disorder (tardive dyskinesia) that may or may not be reversible. First-generation antipsychotics include: chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol, and perphenazine. These antipsychotics are generally less expensive than second-generation antipsychotics, especially their degenerative versions, which can be important when long-term treatment is needed. Second-generation antipsychotics (atypical) These newer, second-generation medications are often preferred because they have a lower risk of serious side effects than first-generation antipsychotics. Second-generation antipsychotics include: Aripiprazole, Asenapine, Brexpiprazole, Cariprazine, Clozapine, Iloperidone, Lurasidone, Olanzapine, Paliperidone, Quetiapine, Risperidone, and Ziprasidone. Some studies suggest that despite current antipsychotic therapy, many patients with schizophrenia continue to exhibit persistent positive and negative symptoms and cognitive impairments. An alternative approach to the use of psychotropic agents for the treatment of persistent symptoms is to use anti-inflammatory agents to reverse the putative proinflammatory state underlying the symptoms and signs of the illness. The primary hypothesis of the researchers is that additional anti-inflammatory combination therapy will have significant beneficial effects on persistent positive symptoms and cognitive impairments. The investigators' secondary hypotheses were: a) add-on anti-inflammatory combination therapy would be associated with improvements in depressive and negative symptoms and a reduction in proinflammatory cytokines. b) compared to placebo, add-on anti-inflammatory combination therapy would not be associated with an increased risk of adverse events. Positive and negative symptoms The symptoms of schizophrenia are generally categorized as: positive symptoms—any changes in behavior or thoughts, such as hallucinations or delusions negative symptoms—in which people appear to be withdrawn from the world, have no interest in daily social interactions, and appear apathetic and flat most of the time. Negative symptoms experienced by people living with schizophrenia include: loss of interest and motivation in life and activities, including relationships and sex; lack of concentration, reluctance to leave the house, and changes in sleep patterns; decreased ability to initiate conversations; and feeling uncomfortable around people or having nothing to say. Because the negative symptoms of schizophrenia can sometimes be mistaken for deliberate laziness or rudeness, they can often lead to relationship problems with friends and family. In recent years, it has become clear that a third category of symptoms, referred to by doctors as cognitive symptoms, has emerged. Cognitive symptoms include problems with concentration and memory and can be as disabling as other types of symptoms. Because schizophrenia has these diverse symptoms, it is known as a multifaceted condition. Cognitive symptoms can be summarized as follows: - Impairment in higher or "executive" functioning (taking in, storing, interpreting information and then using it to perform a task or function). - Impairment of short-term working memory - Attention deficit ~ Dementia In the present invention, a strategy to improve the current status of Schizophrenia treatment is to combine therapies. This invention has significant beneficial effects on the reduction in proinflammatory cytokines and positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairments. Therefore, the prior art does not include the combination of Ibuprofen with at least one atypical antipsychotic agent. Ibuprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It works by reducing hormones that cause inflammation and pain in the body, and its chemical name is 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid and its chemical structure is shown in Formula I. Formula I; The ibuprofen U patent application describes the ibuprofen molecule. Ibuprofen reduces the hormones that cause inflammation and pain in the body and is used to reduce fever and treat pain or inflammation caused by many conditions, such as headaches, toothaches, backaches, arthritis, menstrual cramps, or minor injuries. Antipsychotic medications are the main class of drugs used to treat people with schizophrenia. They are also used to treat people with bipolar disorder, depression, and the psychosis that occurs in Alzheimer's disease. Atypical antipsychotics are newer antipsychotic agents with a different pharmacological profile than older or typical antipsychotic drugs. They are also called second-generation antipsychotics. Drugs in this class of antipsychotics act on many types of receptors, including dopamine and serotonin, but are more selective for dopamine receptors. They cause fewer extrapyramidal side effects than older typical antipsychotic medications. They are more effective in treatment-resistant patients and have greater efficacy in treating negative symptoms than typical antipsychotics. The antipsychotic agents are selected from aripiprazole (Abilify), asenapine (Saphris), brexpiprazole (Rexulti), cariprazine (Vraylar), clozapine (Clozaril, Versacloz), iloperidone (Fanapt), lurasidone (Latuda), olanzapine (Zyprexa), paliperidone (Invega), quetiapine (Seroquel), risperidone (Risperdal), ziprasidone (Geodon), or combinations thereof. One of the preferred antipsychotics is Aripiprazole, 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, which has a partial agonist effect on dopamine D2 receptors. Its chemical structure is shown by formula II below. Formula II: Aripiprazole Aripiprazole is a quinoline derivative and atypical antipsychotic agent. Aripiprazole has partial agonistic activity at dopamine D2 receptors and serotonin 5-HT1A receptors, as well as strong antagonistic activity at serotonin 5-HT2A receptors. This drug stabilizes dopamine and serotonin activity in the limbic and cortical systems. Aripiprazole is used in the management of symptoms of schizophrenia and acute manic and mixed episodes associated with bipolar I disorder. In the present invention, combining multiple molecules in a single dosage form increases patient compliance. While this combination improves patients' quality of life, combining multiple molecules in a single dosage form also reduces the undesirable symptoms of schizophrenia, which may be positive, negative, and cognitive symptoms, and reverses the putative proinflammatory state underlying the symptoms and sign manifestations of the disease. Therefore, there is a need to combine Ibuprofen with at least one atypical antipsychotic agent, preferably the atypical antipsychotic agent being Aripiprazole. Detailed Description of the Invention The main objective of the present invention is to combine Ibuprofen with at least one atypical antipsychotic agent in order to eliminate the undesirable symptoms of schizophrenia, which may be positive, negative, and cognitive symptoms, and reverse the putative proinflammatory state underlying the symptoms and sign manifestations of the disease in order to provide rapid and effective treatment. Another object of the present invention is to obtain a stable combination formulation having synergistic effect for use in the treatment of undesirable symptoms of schizophrenia and to reverse the putative proinflammatory state underlying the symptoms of schizophrenia. The present invention also provides a pharmaceutical combination comprising an effective amount of ibuprofen and an effective amount of an atypical antipsychotic agent, in particular aripiprazole, for use in the treatment of a human suffering from undesirable symptoms of schizophrenia, characterized in that the ibuprofen and the atypical antipsychotic agent may be administered simultaneously, separately or sequentially. The term "Aripiprazole" as used herein means aripiprazole in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph, solvates, hydrates, esters or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination comprises ibuprofen and at least one atypical antipsychotic agent. According to one embodiment of the present invention, the antipsychotic agents are selected from the group of atypical antipsychotics, which include Aripiprazole (Abilify), Asenapine (Saphris), Brexpiprazole (Rexulti), Cariprazine (Vraylar), Clozapine (Clozaril, Versacloz), Iloperidone (Fanapt), Lurasidone (Latuda), Olanzapine (Zyprexa), Paliperidone (Invega), Quetiapine (Seroquel), Risperidone (Risperdal), Ziprasidone (Geodon), or combinations thereof. Preferably, the antipsychotic agent is Aripiprazole or combinations thereof, used as a treatment for patients with schizophrenia. Therefore, one embodiment of the present invention combines Ibuprofen with the same and desired dissolution profiles as Aripiprazole in a stable dosage form. The pharmaceutical combination according to one embodiment of the present invention is Ibuprofen and Aripiprazole According to one embodiment of the present invention, the amount of aripiprazole is 0.5% by weight in the combination According to one embodiment of the present invention, the amount of ibuprofen is between 250% and 600% by weight in the combination. The present invention provides a method for treating a human suffering from undesirable symptoms of schizophrenia, which may be positive, negative, cognitive symptoms, reversing the putative proinflammatory state underlying the symptom and sign manifestations of the disease, a reduction in proinflammatory cytokines, comprising periodically administering to the subject an effective amount of ibuprofen and an effective amount of an atypical antipsychotic agent together, these effective amounts described below being effective for treating a human. According to this embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination comprises Ibuprofen in an amount between 200 mg and 800 mg and Aripiprazole in an amount between 2 mg and 30 mg. According to one embodiment of the present invention, the weight ratio of Aripiprazole to Ibuprofen is between 0.0001 and 1.00, preferably between 0.0025 and 0.15. In a preferred embodiment according to the present invention, the combination further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from fillers, binders, dispersants, solvents and co-solvents, speed control polymers, direct printing agent, surfactants, fl ubricants, glidants, sweeteners, stabilizers, coating agents, coloring agents, inert substances or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, mannitol, spray-dried mannitol, lactose, lactose monohydrate, starch, dextrose, sucrose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, inositol, kaolin, inorganic salts, calcium salts, polysaccharides, dicalcium phosphate, sodium chloride, dextrates, lactitol, maltodextrin, sucrose-maltodextrin mixture, trehalose, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose or lactose monohydrate or mixtures thereof. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, starch, pregelatinized starch, glucose, glucose syrup, natural gums, sucrose, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxy methyl cellulose, cellulose derivatives such as methyl cellulose, proteins such as gelatin, carrageenan, guar gum, carbomer, polymethacrylates, methacrylate polymers, collagens, gelatin, agar, alginate, alginic acid, xanthan gum, hyaluronic acid, pectin, polysaccharides, carbomer, poloxamer, polyacrylamide, aluminum hydroxide, Iaponite, bentonite, polyoxyethylene-alkyl ether, polydextrose, polyethylene oxide or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl cellulose or methyl cellulose or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of binders is between 1.0% and 10.0% by weight in the combination. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), povidone, cross-linked carboxymethyl cellulose (croscarmellose sodium), low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, docusate sodium, guar gum, low-substituted hydroxypropyl cellulose, polyacryline potassium, sodium alginate, corn starch, sodium starch glycolate, alginic acid, alginates, ion exchange resins, magnesium aluminum silica, sodium dodecyl sulfate, poloxamer, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the disintegrant is corn starch or sodium starch glycolate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the amount of dispersants is between 1.0% and 25.0% by weight of the combination. Suitable solvents or co-solvents are selected from the group consisting of water, propylene glycol, glycerin, ethanol, polyethylene glycol, or mixtures thereof. Suitable speed control polymers, ethyl acrylate, ethyl methacrylate copolymer, ethylcellulose, methylcellulose, hypromellose phthalate, polydextrose, polyvinylacetate phthalate, zein, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose E4M, hydroxypropyl methylcellulose K100MCR, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, gelatin, polyethylene oxide, acacia, dextrin, starch, polyhydroxyethylmethacrylate, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, alginic acid, pectin, polyglucoronic acid, polygalacturonic acid, chondroitic sulfate, carrageenan, Iambda carregeenan, iota carregeenan, furcellaran, xanthan gum, an acrylic acid polymer, carbopol, agar, guar gum, psyllium seed gum, gellan gum, locust bean gum, tara gum, tamarind gum, gum arabic, curdlan, galactomannan, glucomannan, nitrocellulose, methylcellulose, proteoglycan, glycoprotein, actin, tubulin, hemoglobin, insulin, fibrin, albumin, myosin, collagen, casein, pullulan, chitosan, glycerol, propylene glycol, macrogols, phfchalate esters, dibutyl sebacetate, citrate esters, triacetin, castor oil, acetylated monoglycerides, fractionated coconut oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, carnauba wax, candelilla wax, beeswax, paraffin wax, stearic acid, glyceryl behenate, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol or mixtures thereof. Suitable direct pressing agents are selected from the group consisting of calcium hydrogen phosphate, sodium alginate, pregelatinized starch, calcium citrate or mixtures thereof. Suitable surfactants are selected from the group consisting of sodium docusate, glyceryl monooleate, polyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, sorbic acid, sorbitan fatty acid ester, nonoxynol, polyoxyethylene stearates, polyethylene glycol, iodine, polaxomer 407, sodium benzoate, docusate sodium, alpha-tocopherol, ascorbyl palmitate, citric acid, polyethoxylated fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or mixtures thereof. Suitable glidants are selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, waxes, boric acid, hydrogenated vegetable oil, sodium chlorate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, stearic acid, fatty acid, fumaric acid, glyceryl palmito sulfate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the glidant is magnesium stearate. Suitable glidants are selected from the group consisting of colloidal anhydrous silica, colloidal silicon dioxide, corn starch, talc, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the glidant is colloidal anhydrous silica. Suitable sweeteners are selected from the group consisting of sugars such as aspartame, potassium acesulfame, sodium saccharin, neohesperidin dihydrochalcone, sucralose, saccharin, sucrose, glucose, lactose, fructose or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol or mixtures thereof. Suitable stabilizers are selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, tartaric acid, sodium citrate, sodium benzoate, sodium dihydrogen phosphate, calcium carbonate, magnesium carbonate, arginine, isin, meglamin, ascorbic acid, gallic acid esters or mixtures thereof and preferably citric acid, fumaric acid, arginine or mixtures thereof. Suitable coating materials are selected from the group consisting of polymethacrylates, polyalkylacrylates copolymers, hydroxyl propyl methyl cellulose, lactose monohydrate, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat® IR), ethylcellulose® dispersions (Surelease®), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), all types of Opadry®, pigments, dyes, titanium dioxide, iron oxide or mixtures thereof. Suitable coloring agents are selected from the group consisting of iron oxide, titanium dioxide, Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) dyes (e.g., FD&C blue, FD&C green, FD&C red, FD&C yellow, FD&C Flakes), poncau, indigo Drug and Cosmetic (D&C) blue, indigotine FD&C blue, carmoisine indigotine (indigo carmine); iron oxides (e.g., iron oxide red, yellow, black), quinoline yellow, flame red, carmine, carmoisine, sunset yellow, or mixtures thereof. Suitable inert substances between two molecules include starch, lactose, the sugar alcohol like D-mannitol, erythritol; low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is administered orally. The pharmaceutical combination is in the form of tablets, capsules, strips, syrups, powders, lozenges, sachets, effervescent compositions, pills, coated bead systems, granules, microspheres, dragees, films, orally administrable films, solutions, solids, suspensions or emulsions. Preferably, the pharmaceutical combination is in the form of tablets or capsules. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is in the form of a tablet. The pharmaceutical combination is formulated as film-coated tablets, bilayer tablets, inlay tablets, orodispersible tablets, pressed tablets, coated or uncoated tablets, multilayer tablets, minitablets, buccal tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, gastric disintegrating tablets, chewable tablets, dispersion tablets or tablets comprising lozenges. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is formulated as film-coated tablets or bilayer tablets. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is in the form of a capsule. According to one embodiment of the present invention, the modified-release dosage form is selected from the group consisting of controlled-release, sustained-release, delayed-release, extended-release, repeat-acting system or mixtures thereof. In one embodiment, the modified release dosage form is prepared using rate control polymers. The combination is prepared using direct compression, wet or dry granulation, hot melt granulation, hot melt extrusion, fluidized bed granulation, extrusion/spheronization, briquette tablet compression (slugging), spray drying, or solvent evaporation. In the present invention, a desired dissolution of the combination is achieved, a desired uniformity of content, and a simple preparation process favor industrial production. In the present invention, the combination is for use in the treatment of undesirable symptoms of schizophrenia and to reverse the proinflammatory state that is hypothesized to underlie symptoms of schizophrenia in humans.

Claims

1.