TR2021009950A2

TR2021009950A2 - A TABLET FORMULATION CONTAINING KANAGLYFLOSIN

Info

Publication number: TR2021009950A2
Application number: TR2021/009950
Authority: TR
Inventors: Ozden Aydan; Ra Ari Bu; H Sunel Fat; Pehl Van Akalin Nur
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2021-06-18
Publication date: 2023-01-23

Abstract

Mevcut buluş, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozin, dolgu maddeleri olarak mikrokristalin selüloz ve laktoz içeren bir tablet formülasyonu ile olup, mikrokristalin selülozun laktoza ağırlık oranı 1:1 oranı hariç olmak üzere 10:1 ila 1:10 arasındadır. Ayrıca formülasyon, etkili bir proses kullanılarak elde edilmektedir.The present invention is a tablet formulation comprising canagliflozin in free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form, microcrystalline cellulose and lactose as fillers as active ingredients, and the weight ratio of microcrystalline cellulose to lactose is between 10:1 and 1:10 except for the 1:1 ratio. Furthermore, the formulation is obtained using an effective process.

Description

TARIFNAME KANAGLIFLOZIN IÇEREN BIR TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, etkin madde olarak serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozin, dolgu maddeleri olarak mikrokristalin selüloz ve Iaktoz içeren bir tablet formülasyonu ile olup, mikrokristalin selülozun laktoza agirlik orani 1:1 orani hariç olmak üzere 10:1 ila 1:10 arasindadir. Ayrica formülasyon, etkili bir proses kullanilarak elde edilmektedir. Bulusun Arka Plani Diabetes mellitus, degisen sekresyon, azalan insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu yoluyla insülin etkisinin azaldigi veya olmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Iki tip diyabet vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle olusur. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin yapar veya hiç insülin yapmaz, bu nedenle seker enerji olarak kullanilmak üzere vücudun hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler kan sekerlerini kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmak zorundadirlar. Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir ancak ya yeterince üretemez ya da insülin düzgün çalismaz. Bu diyabet en sik 40 yas üstü ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen bir diyet, kilo yönetimi ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol edilebilir. Bununla birlikte, tedavi ayrica oral seker düsürücü ilaçlar veya insülin enjeksiyonlarini içerebilir. Kanagliflozin, bir sodyum-glukoz yardimci tasiyici 2 (SGLTZ) inhibitörüdür. Renal tübülerdeki glikozun kan dolasimina geri emilimini bloke ederek ve idrarla glikoz atilimini artirarak kan sekeri konsantrasyonunu düsürebilir. glusitol'dür. Kimyasal yapi formülü asagida gösterilmistir: Formül I: Kanagliflozin Kanagliflozin, Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceuticals tarafindan gelistirildi ve Mart 2013'te lnvokana ticari adi altinda pazarlanmak üzere FDA tarafindan onaylandi. hazirlanma yöntemlerini açiklamislardir. Kolaylik olmasi adina, U.S. Pat. No. 7,943,78882 belgesine göre hazirlanan kanagliflozin, mevcut basvuruda bilinen kanagliflozin olarak anilmaktadir. farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunu, bir lubrikant ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddesini içeren bir tableti kapsamakta olup, burada kanagliflozin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tabletin agirlikça yaklasik %30 ila 95`i araliginda bir miktarda bulunmaktadir ve lubrikant, talk ve sodyum stearil fumarattir. yaklasik %60 araliginda bir miktarda mevcut olan kanagliflozin ve agirlikça yaklasik %30 ila yaklasik %50 araliginda bir miktarda bulunan bir mikrokristalin selüloz ve laktoz kombinasyonunu içeren bir seyreltici veya dolgu maddesi ve lubrikant olarak agirlikça yaklasik %05 ila yaklasik %2 araliginda bir miktarda bulunan magnezyum stearat ki burada agirlik yüzdesi tabletin agirligina dayanmaktadir. Önceki teknikte, kanagliflozin içeren bir tablet bilesimini açiklayan birkaç patent bulunmaktadir. Ancak kanagliflozin içeren bilesimlerin çözünme profili ve stabilite problemlerine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem açiklanmamistir. Teknikte, yüksek çözünürlüge, çözünme hizina ve buna bagli olarak yüksek biyoyararlanima ve akicilik, sikistirilabilirlik ve homojenlik gibi mükemmel farmakoteknik özelliklere sahip gelismis bir kanagliflozin tablet formülasyonunun saglanmasina hala bir ihtiyaç vardir. Ayrica formülasyon, basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan dogrudan sikistirma kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, yukarida açiklanan önceki teknikteki problemlerin üstesinden gelen ve bunlara göre ilave avantajlara sahip olan, yüksek stabiliteye sahip, istenen düzeyde çözünme hizina sahip, kanagliflozin içeren bir tablet formülasyonu saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, gelismis içerik tekdüzeligine ve sikistirilabilirlige sahip bir tablet formülasyonu saglamaktir. Kanagliflozin molekülü, pKa'si 12-13 olan aktif bir moleküldür. Teoride, bu molekülün zayif asidik veya nötre yakin (pH 4-7) mikroçevre pH'inda daha uzun süre stabil kalacagi kolayca tahmin edilebilecektir. Bu nedenle formülde en yüksek oranda bulunan dolgu maddelerinin seçilmesi ve mikroçevresel pH'in belirlenmesi oldukça önemlidir. Bu açidan bakildiginda, nötr pH'Ii (GD-7.0) mikrokristalin selüloz ve zayif asidik pH'Ii (SO-6.0) Iaktoz idealdir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddeleri mikrokristalin selüloz ve Iaktozdur. Laktoz, basinç altinda çogunlukla kirilgan deformasyona sahipken, Mikrokristalin Selüloz çogunlukla plastik deformasyon özelligi gösterir. Bu iki madde bir araya getirildiginde ideal yapisma-kohezyon dengesi saglanir ve tabletin presleme özellikleri iyilestirilir ve yapisma sorunu en aza indirilir. Sasirtici bir tabletin istenen sikistirilabilirlik kriterlerini en iyi sekilde karsiladigini bulduk. Bu ayrica çözünme profili Bulusun bu düzenlemesine göre, birtablet formülasyonu, bir etkin madde olarak serbest baz formunda ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozin, dolgu maddeleri olarak mikrokristalin selüloz ve Iaktoz içermekte olup, burada mikrokristalin selülozun ila 127 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari toplam çekirdek tabletin agirlikça Bulusun bu düzenlemesine göre, serbest baz formundaki veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formundaki kanagliflozin, amorf formda bulunmaktadir. Bulus, kanagliflcizinin bir amorf formunu saglamaktadir. Amorfformlar bazen kristalin formlardan daha iyi çözünür olsalar da, su aktivitesi ve/veya stabilite nedenlerinden dolayi genellikle tercih edilen form olmazlar. Bununla birlikte, mevcut bulus yukarida bahsedilen tüm sorunlari ortadan kaldirmakta ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar getirmektedir. Formülasyon, uzun raf ömrü ve raf ömrü boyunca yüksek stabilite saglamaktadir. Ayrica, amorf kanagliflozin içeren tablet formülasyonu, istenen biyoyararlanimi saglamaktadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, serbest baz formundaki veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formundaki kanagliflozin miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça %40.0'i ile %70.0'i arasindadir. Tercihen, toplam çekirdek tabletin agirlikça %45.0'i ile %60.0'i arasindadir. Kanagliflozin, az çözünür (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) BCS sinif IV ilaçlarindan biridir. Ilacin en büyük sinirlamasi, zayif biyoyararlanima yol açan düsük çözünürlügü ve geçirgenligidir. Dolayisiyla, bu formülasyonda çözünürlük önemlidir. Baglayici, hizli asiri granülasyon, tablet sertligi artisi gibi isleme problemlerine yol açabilmekte ve çözünme özelliklerini olumsuz etkileyebilmektedir. Özellikle, bazi baglayicilar söz konusu oldugunda, genellikle güçlü parçalayicilarin eklenmesi gerekmektedir, ancak bunlar çok pahalidir ve ürün stabilitesi üzerinde negatif bir etkiye sahiptir. Bulusun bu düzenlemesine göre, tablet baglayici içermemektedir. Baglayici ile kastettigimiz maddeler, önceden jelatinize edilmis nisasta, dogal zamklar, jelatin, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, nisasta müsilaji, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, gliseril behenat, hidrojene bitkisel yag tip I, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, alüminya hidroksit, sakaroz, bentonit, laponit, setostearil alkol , polioksietilen alkil eterleri veya pullulandir. Bulusun bu düzenlemesine göre, tablet formülasyonu ayrica parçalayicilar, Iubrikantlar/glidantlarveya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içermektedir. Uygun parçalayicilar, krospovidon, aljinik asit, alginatlar, iyon degisim reçineleri, çapraz bagli sodyum kroskarmeloz sodyum, polivinilpirolidon, kalsiyum silikat, sodyum nisasta glikolat, kalsiyum karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, povidon, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Bulusun bu düzenlemesine göre, parçalayicilarin miktari toplam çekirdek tabletin agirlikça %1.0'i ile Bulusun bu düzenlemesine göre, parçalayici krospovidondur. Bulusun bu düzenlemesine göre, krospovidon miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça %1.0'i ile Uygun Iubrikantlar/glidantlar, sodyum stearil fumarat, koloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, silikon dioksit, alüminyum silikat, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Magnezyum stearat suda pratik olarak çözünmez ve bu hidrofobik özelliginden dolayi bir ilacin tablet veya kapsül gibi kati bir dozaj formundan çözünmesini geciktirebilir. Tablet ve özellikle kapsül çözünmesi, hem formülasyondaki magnezyum stearat miktarina hem de karistirma süresine duyarlidir. Uzun karistirma süreleri, kolayca dagilmayan hidrofobik toz yataklari formülasyonuna yol açabilmekte ve asiri karistirma, sikistirma sorunlarina neden olabilmektedir. Karistirma süresi arttikça tablet çözünme hizi ve ezilme mukavemeti azalmistir; ve magnezyum stearat da tablet gevrekligini artirabilecektir. Dolayisiyla bu bulus magnezyum stearat içermemektedir. Bulusun bu düzenlemesine göre, Iubrikantlar/glidantlarin miktari, toplam çekirdek tabletin agirlikça Bulusun bu düzenlemesine göre, lubrikant/glidant, sodyum stearil fumarat veya koloidal silikon dioksit veya bunlarin karisimidir. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet asagidakileri içermektedir: - Serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozin - Mikrokristalin selüloz I Laktoz - Krospovidon - Koloidal silikon dioksit - Sodyum stearil fumarat. Tabletler, film kaplama maddeleri içeren film kaplama ile kaplanabilmektedir. Uygun film kaplama maddeleri, polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol (PEG), talk, polimetakrilatlar, hidroksipropil metilselüloz, Iaktoz monohidrat, lesitin, ksantan zamki, hidroksipropil selüloz, koloidal silika, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerler, etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-Vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her tür Opadry®, pigmentler, boyalar, makrogol, renklendirici maddeler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bulusun bu düzenlemesine göre, film kaplama maddesi polivinil alkol ya da titanyum dioksit ya da polietilen glikol (PEG) ya da talk ya da bunlarin karisimlaridir. Tercihen film kaplama maddesi polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol (PEG), talk içermektedir. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet, dogrudan sikistirma yöntemiyle hazirlanmaktadir. Dogrudan sikistirma, bir zamanlar son derece yaygin olan ve basitligi ve maliyet etkinligi nedeniyle tekrar daha popüler hale gelen, en basit oral dozaj üretim sekli ve düsük maliyetli yöntemdir. Ayrica, sasirtici bir sekilde, dogrudan sikistirmanin, islak granülasyona kiyasla tabletlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini iyilestirdigini de bulduk. Bulusun bu düzenlemesine göre, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozin çeren bir tablet hazirlamak için bir proses asagidaki adimlari içermektedir: a) Serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf formunda kanagliflozinin ve en az bir lubrikant/glidantin karistirilmasi, b) Mikrokristalin selüloz, Iaktoz, en az bir parçalayici ilave edilerek karistirilip elekten geçirilmesi, c) En az bir Iubrikant/glidant ilave edilerek karistirilmasi, d) Toplam karisimin çekirdek tabletler halinde sikistirilmasi, e) Çekirdek tabletin film kaplama ile kaplanmasi. Bulusun bu düzenlemesine göre, kanagliflozin içeren bir tablet hazirlama prosesi asagidaki adimlari içermektedir: a) Amorf kanagliflozin ile koloidal silikon dioksitin karistirilmasi, b) Mikrokristalin selüloz, Iaktoz, krospovidon ilave edilerek karistirilip elekten geçirilmesi, c) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, d) Toplam karisimin çekirdek tabletler halinde sikistirilmasi, e) Çekirdek tabletin film kaplama ile kaplanmasi. Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz 39.6 Laktoz 4.4 Krospovidon 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearîl fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Kanagllflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 38.5 Laktoz (Supertab 21AN_susu2) 5.5 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 36.7 Laktoz (Supertab 21AN_susuz) 7.3 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Amorf kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz 33.0 Laktoz 11.0 Krospovidon 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam agirlik Maddeler yüzdesi) Amorf kanaglifloiin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 29.3 Laktoz (Supertab 21AN_susuz) 14.7 Krospovidon CL 4.0 Koloîdal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam agirlik Maddeler yüzdesi) Kanaglifl02in 50.0 Mikrokristalin selüloz 14.7 Laktoz 29.3 Krospovidon 4.0 Koloîdal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 11.0 Laktoz (Supertab 21AN_susuz) 33.0 Krospovidon CL 4.0 Koloîdal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam agirlik Maddeler yüzdesi) Amorf kanaglifloiin 50.0 Mikrokristalin selüloz 8.8 Laktoz 35.2 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam Maddeler agirlik yüzdesi) Kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 4.9 Laktoz (Supertab 21AN_susu2) 39.1 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Miktar (Toplam agirlik Maddeler yüzdesi) Amorf kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 4.0 Laktoz (Supertab 21AN_susuzl 40.0 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Yukarida açiklanan tüm örnekler için bir proses asagidaki adimlari içermektedir: a) Kanagliflozin ile koloidal silikon dioksitin karistirilmasi, b) Mikrokristalin selüloz, Iaktoz, krospovidon ilave edilerek karistirilip, elekten geçirilmesi, c) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, d) Toplam karisimin çekirdek tabletler halinde sikistirilmasi, e) Çekirdek tabletin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 11; Ayni oranda mikrokristalin selüloz ve laktoz kullanilmasi. Miktar (Toplam agirlik Maddeler yüzdesi) Amorf kanagliflozin 50.0 Mikrokristalin selüloz PH112 22.0 Laktoz (Supertab 21AN_susuz) 22.0 Krospovidon CL 4.0 Koloidal silikon dioksit 1.0 Sodyum stearil fumarat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama TR TR TR TRDESCRIPTION A TABLET FORMULATION CONTAINING KANAGLYFLOSIN Field of the Invention The present invention is a tablet formulation comprising canagliflozin in the free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form as the active ingredient, microcrystalline cellulose and lactose as fillers, the weight ratio of microcrystalline cellulose to lactose being in the range of 10:1 to 1:10 except for the 1:1 ratio. Furthermore, the formulation is obtained using an effective process. Background of the Invention Diabetes mellitus is a group of disorders of carbohydrate metabolism in which insulin action is reduced or absent, either through altered secretion, decreased insulin activity, or a combination of both factors. There are two types of diabetes; Type 1 and Type 2: Type 1 diabetes occurs due to damage to the insulin-producing cells (beta cells) of the pancreas. In type 1 diabetes, the pancreas produces little or no insulin, so sugar cannot enter the body's cells to be used as energy. People with type 1 diabetes must use insulin injections to control their blood sugar. In type 2 diabetes, the pancreas produces insulin, but it either doesn't produce enough or the insulin doesn't work properly. This type of diabetes is most common in people over 40 and who are overweight. Type 2 diabetes can sometimes be controlled with a combination of diet, weight management, and exercise. However, treatment may also include oral blood sugar-lowering medications or insulin injections. Canagliflozin is a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. It can lower blood sugar concentrations by blocking the reabsorption of glucose from the renal tubules into the bloodstream and increasing glucose excretion in the urine. The chemical structural formula is shown below: Formula I: Canagliflozin Canagliflozin was developed by Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceuticals and was approved by the FDA to be marketed under the trade name Invokana in March 2013. For convenience, canagliflozin prepared in accordance with U.S. Pat. No. 7,943,78882 is referred to as common canagliflozin in the present application. The invention includes a tablet comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, a lubricant and one or more pharmaceutically acceptable additives, wherein canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount ranging from about 30 to about 95% by weight of the tablet, and the lubricant is talc and sodium stearyl fumarate, a diluent or filler comprising a combination of microcrystalline cellulose and lactose in an amount ranging from about 60% to about 50% by weight of canagliflozin, and magnesium stearate in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight as a lubricant, wherein the weight percentage is based on the weight of the tablet. Several patents exist in the prior art that disclose a tablet composition comprising canagliflozin. However, despite the dissolution profile and stability problems of canagliflozin-containing compositions, an effective formulation and method have not been disclosed. There is still a need in the art to provide an improved canagliflozin tablet formulation with high solubility, dissolution rate, and therefore high bioavailability, as well as excellent pharmacotechnical properties such as flowability, compressibility, and homogeneity. Furthermore, the formulation has been developed using direct compression, a simple and cost-effective method. Detailed Description of the Invention The main objective of the present invention is to provide a canagliflozin-containing tablet formulation with high stability, desired dissolution rate, and improved dissolution rate, which overcomes the problems of the prior art described above and has additional advantages over them. Another objective of the present invention is to provide a tablet formulation with improved content uniformity and compressibility. The canagliflozin molecule is an active molecule with a pKa of 12-13. In theory, it can be easily predicted that this molecule will remain stable for longer periods in weakly acidic or near-neutral (pH 4-7) microenvironmental pH. Therefore, selecting the highest concentration of fillers in the formula and determining the microenvironmental pH is crucial. From this perspective, microcrystalline cellulose with a neutral pH (GD-7.0) and lactose with a weakly acidic pH (SO-6.0) are ideal. In this embodiment of the present invention, the fillers are microcrystalline cellulose and lactose. Lactose tends to deform brittlely under pressure, while microcrystalline cellulose tends to deform plastically. When these two substances are combined, an ideal adhesion-cohesion balance is achieved, improving tablet compression properties and minimizing sticking problems. We have found that a surprisingly compact tablet best meets the desired compressibility criteria. This also has a dissolution profile. According to this embodiment of the invention, a tablet formulation comprises canagliflozin in the free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form, as an active ingredient, microcrystalline cellulose and lactose as fillers, wherein the fraction of microcrystalline cellulose is in the range of 127 to 127. According to this embodiment of the present invention, the amount of fillers is by weight of the total core tablet. According to this embodiment of the present invention, the amount of fillers is by weight of the total core tablet. According to this embodiment of the invention, canagliflozin in the free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form is in the amorphous form. The invention provides an amorphous form of canagliflozin. While amorphous forms are sometimes more soluble than crystalline forms, they are generally not the preferred form due to water activity and/or stability reasons. However, the present invention overcomes all of the aforementioned problems and provides additional advantages over the relevant prior art. The formulation provides long shelf life and high stability throughout the shelf life. Furthermore, the tablet formulation containing amorphous canagliflozin provides the desired bioavailability. According to this embodiment of the invention, the amount of canagliflozin in the free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form, is between 40.0% and 70.0% by weight of the total core tablet. Preferably, it is between 45.0% and 60.0% by weight of the total core tablet. Canagliflozin is a poorly soluble (Biopharmaceutical Classification System) BCS Class IV drug. Its major limitation is its low solubility and permeability, leading to poor bioavailability. Therefore, solubility is important in this formulation. The binder can cause processing problems such as rapid overgranulation, increased tablet hardness, and negatively affect dissolution properties. In particular, with some binders, the addition of strong disintegrants is often necessary, but these are very expensive and have a negative impact on product stability. According to this embodiment of the invention, the tablet is binder-free. By binders we mean pregelatinized starch, natural gums, gelatin, carboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, starch, corn starch, starch mucilage, dextrates, dextrin, dextrose, ethylcellulose, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil type I, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, hypromellose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, maltose, methylcellulose, poloxamer, polycarbophil, polydextrose, polyethylene oxide, aluminum hydroxide, sucrose, bentonite, laponite, cetostearyl alcohol, polyoxyethylene alkyl ethers or pullulan. According to this embodiment of the invention, the tablet formulation further comprises pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of disintegrants, glidants or mixtures thereof. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of crospovidone, alginic acid, alginates, ion exchange resins, cross-linked sodium croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, calcium silicate, sodium starch glycolate, calcium carboxymethyl cellulose, docusate sodium, guar gum, polyacryline potassium, povidone, sodium alginate, sodium glycine carbonate, sodium dodecyl sulphate or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the amount of disintegrants is 1.0% by weight of the total core tablet. According to this embodiment of the invention, the disintegrant is crospovidone. According to this embodiment of the invention, the amount of crospovidone is 1.0% by weight of the total core tablet. Suitable glidants are selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, calcium stearate, zinc stearate, talc, silicon dioxide, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, sodium chlorate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, stearic acid, fumaric acid, glyceryl palmitoyl sulfate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. Magnesium stearate is practically insoluble in water and, because of its hydrophobic property, may delay the dissolution of a drug from a solid dosage form such as a tablet or capsule. Tablet and especially capsule dissolution is sensitive both to the amount of magnesium stearate in the formulation and to the mixing time. Long mixing times can result in formulations with hydrophobic powder beds that do not disperse easily, and overmixing can cause compression problems. Tablet dissolution rate and crushing strength decreased as mixing time increased, and magnesium stearate can also increase tablet friability. Therefore, the present invention does not contain magnesium stearate. According to this embodiment of the invention, the amount of lubricants/glidants is by weight of the total core tablet. According to this embodiment of the invention, the lubricant/glidant is sodium stearyl fumarate or colloidal silicon dioxide or a mixture thereof. The tablet according to this embodiment of the invention comprises: - Canagliflozin in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph - Microcrystalline cellulose I Lactose - Crospovidone - Colloidal silicon dioxide - Sodium stearyl fumarate. Tablets may be coated with film coatings containing film coating agents. Suitable film coating agents are selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol (PEG), talc, polymethacrylates, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, lecithin, xanthan gum, hydroxypropyl cellulose, colloidal silica, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers, ethylcellulose dispersions (Surelease®), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-Vinyl acetate copolymer (PVP-VA), all types of Opadry®, pigments, dyes, macrogol, coloring agents or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the film coating agent is polyvinyl alcohol or titanium dioxide or polyethylene glycol (PEG) or talc or mixtures thereof. Preferably, the film-coating agent comprises polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol (PEG), and talc. According to this embodiment of the invention, the tablet is prepared by direct compression. Direct compression is the simplest and most cost-effective method for manufacturing oral dosage forms, once extremely common and becoming increasingly popular due to its simplicity and cost-effectiveness. We also found, surprisingly, that direct compression improved the physical and chemical stability of tablets compared to wet granulation. According to this embodiment of the invention, a process for preparing a tablet comprising canagliflozin in the free base form or pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph form, and at least one lubricant/glidant, b) Adding microcrystalline cellulose, lactose, at least one disintegrant and mixing and sieving, c) Adding at least one lubricant/glidant and mixing, d) Compressing the total mixture into core tablets, e) Covering the core tablet with a film coat. According to this embodiment of the invention, the process of preparing a tablet containing canagliflozin comprises the following steps: a) Mixing amorphous canagliflozin with colloidal silicon dioxide, b) Adding microcrystalline cellulose, lactose, crospovidone and mixing and sieving, c) Adding sodium stearyl fumarate and mixing, d) Compressing the total mixture into core tablets, e) Covering the core tablet with a film coating. Amount (Total Ingredients weight percent) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose 39.6 Lactose 4.4 Crospovidone 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Ingredients weight percent) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 38.5 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous2) 5.5 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Ingredients weight percent) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 36.7 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous) 7.3 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Ingredients weight percent) Amorphous canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose 33.0 Lactose 11.0 Crospovidone 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Weight percent) Amorphous canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 29.3 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous) 14.7 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Weight percent) (Ingredients Percentage) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose 14.7 Lactose 29.3 Crospovidone 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total Ingredients Percentage by weight) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 11.0 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous) 33.0 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film-coat Amount (Total weight Ingredients Percentage) Amorphous canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose 8.8 Lactose 35.2 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablets 100 Film-coat Amount (Total Ingredients weight percent) Canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 4.9 Lactose (Supertab 21AN_susu2) 39.1 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablets 100 Film-coat Amount (Total Weight percent) Amorphous canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 4.0 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous) 40.0 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablets 100 Film-coat Amount (Total Weight percent) For all the examples described above, a process is used as follows: The following steps are included: a) Mixing canagliflozin with colloidal silicon dioxide, b) Adding microcrystalline cellulose, lactose, and crospovidone and mixing and sieving, c) Adding sodium stearyl fumarate and mixing, d) Compressing the total mixture into core tablets, e) Covering the core tablet with film coating. Example 11; Using microcrystalline cellulose and lactose in the same proportion. Amount (Percentage of total weight Substances) Amorphous canagliflozin 50.0 Microcrystalline cellulose PH112 22.0 Lactose (Supertab 21AN_anhydrous) 22.0 Crospovidone CL 4.0 Colloidal silicon dioxide 1.0 Sodium stearyl fumarate 1.0 Total Core Tablet 100 Film coating TR TR TR TR

Claims

1.