TR2021002170T2 - Faz ayrişmasi olmayan asi̇klovi̇r ve hi̇drokorti̇zon i̇çeren topi̇kal formülasyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir antiviral madde, %5 asiklovir, ve bir anti-enflamatuar glukokortikoid, %1 hidrokortizon, içeren faz ayrışması olmayan bir topikal formülasyonunu açıklar, belirtilen formülasyon, %7,5-12,5 (ağırlık/ağırlık) izopropil alkanoik asit ester ve %10,0-15,0 (a/a) setostearil alkol içermekte ve bu formülasyonu hazırlama yöntemini içermektedir. Bileşim, en az 3 aylık bir süre boyunca yaklaşık 40°C ± 2°C'lik sıcaklıkta ve yaklaşık %75 ± %5 bağıl nem stabilite koşulunda bekletildiğinde özellikle faz ayrışması olmayan özellikte stabil bir ürün özelliği sergiler.

Description

TARIFNAME FAZ AYRISMASI OLMAYAN ASIKLOVIR VE HIDROKORTIZON IÇEREN TOPIKAL FORMÜLASYON Bulusun Teknik Alani: Bu bulus, orofasiyal veya genital uygulama için uygun stabil bir antiviral topikal bilesim ile ilgilidir. Stabil topikal bilesim, bir antiviral madde olan asiklovir ve bir anti- enflamatuar glukokortikoidin olan hidrokortizon kombinasyonunu içerir; özelligi yaklasik 40°C ± 2°C sicaklikta ve yaklasik %75 ± %5 bagil nem stabilite kosulunda en az 3 aylik süre boyunca saklandiginda faz ayrismasi göstermemesidir. Bulusun Geçmisi: Asiklovir, 2-amino-1,9-dihidr0-9-[(2-hidroksietoksi)metiI]-6H-purin-6-on, herpes virüslerine karsi aktif sentetik bir nükleosit analogudur. Asiklovir etkin maddesinin 37°C suda maksimum çözünürlügü 2,5 mg/mL'dir. Asiklovir pKa degeri 2,27 ve 9,25'tir. Ampirik formülü CSHHNsOa ve yapisal formülü Sekil 1'de verilmistir: Sekil 1. Asiklovir'in Yapisal Formülü kortikosteroiddir. Ampirik formülü Cz1H3005 ve yapisal formülü Sekil 2'de verilmistir: CIJ'IzOH Sekil 2. Hidrokortizon'un Yapisal Formülü Herpes simpleks virüsü (HSV) uçuga neden olan bir enfeksiyondur. Herpes, vücudun çesitli yerlerinde, en yaygin olarak cinsel organlarda veya agizda görünebilir. Iki tür herpes simpleks virüsü vardir. Tip 1, ayrica oral herpes olarak da bilinir; bu tip virüs agiz çevresinde ve yüzde uçuklara ve ates kabarciklarina neden olabilir. Tip 2 ise genellikle genital herpes salginlarindan sorumludur. Asiklovir, pensiklovir veya omasiklovir gibi guanosin nükleosit analoglari, hücre kültürü deneylerinde herpes simpleks tip 1 veya 2 gibi çesitli herpes virüslerine karsi etkilidir. Bu bulusta asiklovir, düsük moleküler agirligi, düsük toksisitesi ve fiyat avantaji özellikleri ile tercih edilmistir. Asiklovir etkin maddesinin anti-herpes virüs aktivitesi, doku kültürü hücrelerinde herpes simpleks virüsünün replikasyonunun inhibe edilmesinde gösterilmistir (O'Brien, W. ve hastalarin oral yoldan asiklovir ile tedavi edildigi klinik çalismalarda da gösterilmistir (Whitley, R., Immunobiol. ve Prophylaxis of Human Herpesvirus Infections, C. Lopez ve ark., (eds) Plenum Press, NY 1990; ve Straus, 8., Cinsel Yolla Bulasan Hastaliklar, Asiklovir, mukozal ve kutanöz HSV enfeksiyonlari için tercih edilen tedavidir, ancak topikal asiklovir tedavisi alan hastalar semptomlarinda bazi azalmalar yasasa da, iyilesmenin yavas ve eksik oldugu görülmüstür (Spruance, S., ve ark., J. Infect. Dis. 555, 1984). Herpes virüsü ile enfekte edilmis kültür hücreler için interferon ile birlikte asiklovir kullanilarak kombinasyon tedavisi (O'Brien, W., ve ark., Antimicrob. Agents Atimik farelerde herpetik keratit için topikal bir terapi olarak bir HSV inaktivatörü (Lobe, sinerjistik anti-herpes virüs l aktivitesi göstermistir. Topikal guanozin antivirallerin etkinligini arttirmak için alternatif bir yaklasim Evans ve Bu referans, %5 asiklovir ve %1 hidrokortizonun antiviral/immünomodüIatör bir kombinasyonunu kullanan, UV ile indüklenen bir protokolde bir faz II klinik denemesini açiklamaktadir. Çalismada iyilesme süresi 1,1 gün kisaltilmis (P: 0,04) ve maksimum lezyon boyutunda bir azalma yönünde bir egilim gözlemlenmistir (P: 0,07). Bu nedenle, örnegin antiviral maddeye karsi gelisen direnç durumlarinda, tedavi edilecek herpes virüsü üzerindeki etkiyi arttirmak için antivirali bir adjuvan veya baska bir katki maddesiyle birlestirmek avantaj saglayabilmektedir. Asiklovir ve hidrokortizon içeren krem dozaj formu ticari olarak Zovirax Du0® (GSK) (Asiklovir ve Hidrokortizon 50 mg/g - 10 mg/g) adi altinda mevcuttur. Asiklovir ve hidrokortizon bilesiminin kombinasyonu, herpes simplex tip 1 (agirlikli olarak bir orofasiyal enfeksiyon), herpes simplex tip 2 (agirlikli olarak bir genitoanal enfeksiyon), su çiçegi Zoster virüsü birincil enfeksiyonu (su çiçegi) ve ikincil enfeksiyonu (zona), insan herpes virüsü tip 6 ve 8 (Kaposi sarkomu cilt durumu ile iliskilendirilmis) ve benzerleri gibi herpes virüs ailesinin üyelerinin neden oldugu hastaliklarin tedavisi veya profilaksisinde faydalidir. EP, tercihen tekrarlayan herpes virüsü enfeksiyonlarinin tedavisi için kullanilabilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde topikal olarak kabul edilebilir bir antiviral ajan ve bir anti-inflamatuar glukokortikoid içeren farmasötik bilesimleri açiklar. Bu patentte açiklanan tasiyicilar, geleneksel bir antiviral formülasyon olan ve geleneksel bir glukokortikoid formülasyonu ile birlestirilen ilgili aktif maddelerin her biri için geleneksel formülasyonu içerir. Bu tür kombine formülasyonlar, birbirleriyle etkilesime girme potansiyeline sahip çok sayida bilesene sahiptir, bu da bilinmeyen stabiliteye ve fizikokimyasal özelliklere yol açar. Asiklovir (tipik olarak hidrofilik) gibi guanozin antivirallerinin hidrokortizon (tipik olarak lipofilik) gibi glukokortikoidler ile birlikte formüle edilmesi, aktif maddelerin çok farkli fizikokimyasal özellikleri göz önüne alindiginda basit degildir. Kisa raf ömrü, kararsiz emülsiyonlar ve kristal büyümesi, bir glukokortikoid ile kombine asiklovir formülasyonlarinda sik karsilasilan zorluklardir. EP113 asiklovir, pensiklovir veya 9-(4-hidroksi-2-(hidroksimetil)butil)guanin arasindan seçilen bir antiviral nükleosit analogunu içeren su içinde yag emülsiyonu formundaki topikal antiviral formülasyonlari olup propilen glikol ve bir izopropil C12-C22 alkanoik asit ester içeren farmasötik bir tasiyici içinde olup, özelligi, tasiyicinin bilesimin toplam agirligina göre asagidakileri içermesidir: %15-25 (ala) propilen glikol ve %10-25 (ala) bir izopropil C12-C22 alkanoik asit ester. Referans ürün (Zovirax Du0®, GSK) %20 (ala) propilen glikol, %15 (ala) izopropil miristat ve %675 (ala) setostearil alkol ile formüle edilmis olup (EP1131104B1'de formülasyon verilmistir), özellikle hizlandirilmis kosullarda (40°C ± 2°C, %75 RH ± %5) bekletildiginde faz ayrismasi problemi yasamaktadir. Mevcut bulusun önceki patentte açiklanan formülasyonlardan üstünlügü, topikal krem formülasyonlari için in vitro salim testi ile gösterilen ayni in vitro salima sahip olacak sekilde kullanilan eksipiyanlarin miktarinin optimize edilmesiyle, 40°C ± 2"C sicaklikta ve %75 ± %5 bagil nem kosulunda topikal formülasyonun faz ayrismasi problemlerinin en az 3 aylik bir süre boyunca ortadan kaldirilmasidir. Asiklovir ve hidrokortizon, özellikle topikal formda kimyasal ve karmasik fiziksel stabilite problemleri sergiledikleri için formüle edilmeleri genellikle zordur. Etkili ve ticari bir farmasötik formülasyon hazirlanmasi için hem kimyasal hem de fiziksel stabilite kritik bir durumdur. Stabil olmayan bir formülasyon, potens kaybina, düsük kaliteye ve hasta uyumsuzluguna neden olur. Bu nedenle, topikal formülasyonlar, özellikle uzun süre saklandiginda ve daha sonra cilde uygulandiginda dahi ambalaj içerisinde stabil halini korumalidir. Gerçekte, asiklovir ve hidrokortizon içeren krem ürünlerinin kombinasyonu, raf ömründe bazi stabilite problemlerine sahiptir. Özellikle, hizlandirilmis stabilite kosullarinda faz ayrismasi gösteren kararsiz bir emülsiyon hali mevcuttur. Faz ayrimi kosulu, bir emülsiyonun yagli ve sulu fazlarini ayri ayri kirmasi, istenmeyen birlesmeye, yani bilesenlerin bir tür birlesmesine veya pihtilasmasina yol açtigi zaman meydana Bu nedenle, asiklovir ve hidrokortizonun topikal uygulamasi için, etkili antiviral tedavi saglayan ve uzun bir saklama süresi boyunca faz ayrismasi olmayan bir dozaj formuna ihtiyaç duyulmaktadir. Bu bulusun amaci, asiklovir ve hidrokortizon içeren farmasötik bir topikal bilesimi formüle etmek olup gelistirilen bilesimde faz ayrismasinin önlenmesidir. Bulusun ayrintili açiklamasi: Mevcut bulusun bir amaci, en az 3 aylik bir süre için yaklasik %75 ± %5 bagil nem ile yaklasik 40°C ± 2°C sicaklik stabilite kosulunda faz ayrismasina dayanikli farmasötik bir topikal bilesim formüle etmektir. Bahsedilen faz ayrismasi olmayan stabil farmasötik bilesim, bir antiviral madde olan asiklovir ve bir anti-enflamatuar glukokortikoid olan tercihen hidrokortizonu terapötik olarak etkili bir miktarda içerir. Bilesim ayrica %7,5- 12,5 (ala) izopropil alkanoik asit ester, tercihen izopropil miristat ve %10-15 (ala) setostearil alkol içermektedir. Mevcut bulusun amacina uygun anti-enflamatuar glukokortikoidler, dogal olarak olusan veya glukokortikosteroid olan sentetik bir topikal glukokortikoid olabilir. Glukokortikoid, daha az potent, düsük veya orta derecede potent glukokortikoidlere karsilik gelen, Iskandinav ülkelerinde kullanilan topikal glukokortikoidler için bir siniflandirma sistemine göre Grup I-III glukokortikoidlerin herhangi birinden seçilebilir. Glukokortikosteroid örnekleri, hidrokortizon, alklometazon, desonid, flupredniden, flumethasone, hidrokortizon bütirat, klobetason, triamsinolon asetonid, betametason, budesonid, desoksimetason, diflorosan, flüosinolon, akepredponaton, flepredponatondur. Mevcut bulusta özellikle hidrokortizon ve onun esterleri tercih edilmistir. Krem ve emülsiyonlar, topikal dermatolojik uygulamalar için en çesitli ve yaygin olarak kullanilan dozaj formlaridir. Kremler, uygun bir bazda çözündürülmüs veya dagitilmis bir veya daha fazla ilaç maddesi içeren yari kati dozaj formlaridir. Tipik olarak sulu bir fazda hidrofilik bilesen ve bir yag fazinda Iipofilik bilesenler içeren iki fazli sistemlerdir. Geleneksel olarak iki fazli sistem terimi, yagda su veya suda yag emülsiyonlari olarak formüle edilmis nispeten yumusak, yayilabilir bir kivama sahip yari katilara uygulanmistir. Tipik olarak sulu bir fazda hidrofilik bilesen ve bir yag fazinda Iipofilik bilesenler içeren iki fazli sistemlerdir. Topikal emülsiyonlarin etkili bir sekilde islev görmesi için belirli islevsel eksipiyanlar gerektirirler. Bu nedenle, özellikle iki fazli topikal formülasyonda faz ayrismasini önlemek için yardimci maddelerin seçimi ve kullanilacak miktarin belirlenmesi kritik önem tasir. Sonuç olarak, bu bilesim, geleneksel antiviral ürünler ile ilgili olarak stabilite problemlerini, özellikle faz ayrismasini ortadan kaldirmak için gelistirilmistir. saglayan miktari ifade eder. Mevcut bulusa göre bir farmasötik bilesimdeki nispi antiviral madde miktari, %0,1-10 (a/a), tercihen %5 (ala) asiklovir araligi içinde olabilir. Anti-enflamatuar glukokortikoid konsantrasyonu, %0,005-3 (ala), tercihen %1 (ala) araliginda olabilir. bir denegin etkilenen bir bölgesine topikal veya lokal uygulama için amaçlanan bir farmasötik preparati ifade etmek için kullanilir; jel, krem, merhem, emülsiyon, süspansiyon, çözelti, damla, losyon, sprey veya köpük gibi dozaj formlarini içerir. Tercihen, mevcut bulusta topikal bilesim krem formundadir. Burada kullanilan "suda çözünür" terimi, suda çözünür veya suda dagilabilir anlamina gelir. Suda çözünür bir bilesigin suda çözünürlügü suda en az 0,1 9 (gram)'dir ve gerçek bir çözelti olusturur. Suda çözünür bir bilesik, dogasi geregi suda çözünür olabilir veya bir baglama maddesi, bir ortak yüzey aktif madde veya bir çözücü gibi çözünürlestirici bir bilesigin ilave edilmesiyle suda çözünür hale getirilebilir. Bu bulusta, agirlik yüzdeleri (ala) bilesimin agirligina göre bilesenin agirligini ifade Burada kullanildigi sekliyle "kararli", önemli renk degisikligi, bulaniklik veya faz ayriminin çiplak gözle kolayca görülebildigi bir bilesimin özelliklerini ifade eder. Mevcut patentte kararli olabilmesi için sulu ve/veya susuz bilesenlerde 40°C ± 2°C'de, %75 RH ± %5 stabilite kosulunda en az yaklasik 3 ay bekletildiginde faz ayrismasi gözlenmemelidir. Daha tercihen, sulu velveya susuz bilesenlerde 40°C ± 2°C`de, %75 RH ± %5 stabilite kosulunda en az yaklasik 6 ay boyunca faz ayrismasi gözlenmemelidir. Krem formunda asiklovir ve hidrokortizon içeren bir bilesim hazirlanmasi aktif maddelerin farkli fizikokimyasal özelliklerinden dolayi oldukça zordur. Asiklovir, suda düsük çözünürlüge sahip olmasi ve hidrofobik çözücü sistemlerinde neredeyse tamamen çözülmemesi dezavantajina sahiptir. Hidrokortizon gibi güçlü bir Iipofilik bilesen ve zincir biçiminde bir nükleosit analogu gibi orta derecede lipofobik bir bilesen içeren kombinasyon ürün bilesiminin gelistirilmesi konvansiyonel farmasötik ürünlere göre oldukça zordur, hatta stabilite problemlerinin söz konusu oldugu bir topikal preparasyon olmasi durumunda daha da zordur. Faz ayrismasi, faz bozulmasina egilimi olan topikal formlarda zamanla karsilasilabilen bir sorundur. Bu nedenle, üretim süreci homojen bir emülsiyonla sonuçlanirken, ürün kullanilmadan önce herhangi bir süre saklanirsa, sulu ve susuz fazlara ayrismaya baslayabilir ve "kesilmis" (belirgin bir "kremsi" faz ile üzerinde berrak serum hacmi) ürün ortaya çikabilir. Genel olarak bu durum bazi tüketicilerin kafasinda ürünün kalitesi ve kabul edilebilirligi ile ilgili olumsuz bir izlenim yaratabilir. Mevcut bulusta, yaklasik 40°C ± 2°C ve %75 ± %5 bagil nem kosulunda bekletilmesi ile ortaya çikan faz ayrismasi sorunu, asiklovir ve hidrokortizon içeren bir krem bilesiminde %7,5-12,5 (ala) setostearil alkol ile birlikte %10-15 (ala) izopropil alkanoik asit ester, tercihen izopropil miristat kullanilarak çözülmüstür. Bulusun bilesimleri çift fazlidir ve su içinde yag veya yag içinde su emülsiyonu seklinde ayri yag ve sulu fazlar içerir. Yag fazinin bilesenleri, Avrupa ve diger farmakopelerde bulunan konvansiyonel kati ve sivi yaglari ve bunlarin esterlerini içerebilir. Yag fazi bilesenleri tercihen yagli degildir, leke birakmaz ve yikanabilir. Konvansiyonel farmasötik yag fazi bilesenleri arasinda vazelin, sivi parafin ve benzerleri gibi mineral yaglar, stearik asit gibi alkanoik asitler ve setostearil alkol gibi yag alkolleri, di-izopropil adipat, izosetil stearat gibi düz veya dalli zincirli mono veya dibazik alkilesterler, hindistan cevizi yag asitlerinin propilen glikol diesteri, desiloleat, butilstearat, 2-etilheksil palmitat ve diger 2-etilheksanoikasit esterler ve benzerleri bulunur. Bulusun bilesimi viskoziteyi arttirir ve hem yagda su hem de su içinde yag emülsiyonlarinda bir emülsiyonlastirici görevi görür. Ayni zamanda, bir emülsiyonu stabilize eder ve bir ko- emülsiyonlastirici görevi görür, böylece stabil bir emülsiyon olusturmak için gereken toplam yüzey aktif madde miktarini azaltir. Deri hastaliklarinin tedavisi sirasinda etki bölgesinde gerekli miktarda terapötik etkin bilesen saglanabilmesi için penetrasyon artirici kullaniminin gerekli oldugu görülmüstür. Bununla birlikte, bazi penetrasyon arttiricilarin kullanimlari sorun yaratabilmektedir. Örnegin, dimetil sülfoksit kullanimi, hayvanlarda kötü bir tat ve vücut kokusuna, ciltte yanma ve kizarikliga, lens korteksinin parlakliginda bir azalmaya ve doku nekrozuna neden olmaktadir. (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, sayfalar ciltte yanma ve kizariklik hissine neden olur. Sonuç olarak, terapötik ajanlarin deri yoluyla absorpsiyonunu arttiran ve bugüne kadar birçok önceki teknoloji penetrasyon arttirici ajani karakterize eden dezavantajlardan ve bu dezavantajlardan büyük ölçüde yoksun olan yeni bir ajana ihtiyaç vardir. Bu nedenle, izopropil alkanoik asit esterler gibi penetrasyon arttiricilar, bu problemlerin üstesinden gelmek için dodekanat, miristat, palmitat, stearat, eikosanat veya behenoat esterleri içerir. Bulusun bilesimi, °/oT,5-12,5 (ala) izopropil alkanoik asit ester içerir. izopropil miristat, kozmetik ve topikal farmasötik formülasyonlarda penetrasyon arttirici olarak yaygin sekilde kullanilir ve genellikle toksik olmayan ve tahris edici olmayan bir materyal olarak kabul edilir. Bulus bilesimi yaklasik %20 (ala) propilen glikol içerir. Uygun sekilde %20 (ala) propilen glikol Içerigi, genellikle bilesimde harici koruyuculara Ihtiyaç duymadan iyi bir koruyucu etki saglar. Bulus bilesimi ayrica yüzey aktif maddeler, yüzey anestezikleri, günes kremleri, aromalar, kokular, yumusaticilar veya cilt tonu renklendiriciler ve maskeler gibi geleneksel eksipiyanlari da içerebilir. Avrupa Farmakopesi, anyonik, katyonik ve iyonik olmayan emülsiyonlastiricilar dahil olmak üzere bir dizi farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlastiriciyi (yüzey aktif madde) açiklamaktadir. Örnek iyonik olmayan emülsiyonlastiricilar arasinda setomakrogoller, örnegin setomakrogol 1000, etilen ordietilen glikol monostearat, behenat, oleat, stearat vb. gibi gliseril esterler, lauromakrogoller gibi Ioril bilesikleri, makrogol monometil eterler, mono- ve digliseridler, poloksamoller, nonoksinoller, nonoksinoller, poloksamer 407 olarak, polioksil kastoroiller, polioksil stearatlar, polisorbatlar, polivinil alkoller, propilen glikol diasetatlar, sorbitan esterler ve benzerleri bulunmaktadir. Bu bulusta, iyonik olmayan yüzey aktif madde olarak poloksamer 188 tercih edilmistir. Örnek anyonik emülsiyonlastiricilar arasinda alüminyum monostearat, kalsiyum stearat, sülfatlanmis kastor yagi, magnezyum stearat, pendekamain, sodyumoleat, sodyum stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum tetradesilsülfat, çinko stearat ve benzeri yer alir. Bu bulusta anyonik yüzey aktif madde olarak sodyum IoriI sülfat tercih edilmistir. Asagidaki örnekler, sadece bulusu açiklama amaçlidir ve mevcut bulusun kapsamini herhangi bir sekilde sinirlama amaci tasimaz. Örnek 1. Asiklovir - Hidrokortizon Krem Bilesiminin Üretim Yöntemi Asiklovir 5,00 Hidrokortizon 1,00 Setostearil alkol 10,0-15,0 Vazelin 10,00 Sivi parafin 5,65 Propilen glikol 20,00 Sodyum Ioril sülfat 0,80 Poloksamer 188 1,00 pH ayarlama solüsyonu q.s. Saf su q.s. Yag fazi bilesenleri olan setostearil alkol, vazelin, izopropil miristat ve sivi parafin karistirma kabina eklenir. Diger taraftan, sulu faz bilesenleri olan propilen glikol, sodyum Ioril sülfat, poloksamer 188 ve saf su baska bir karistirma kabina eklenir. Her iki karisim karistirma altinda 70°C'ye isitilir. Fazlar ayni sicaklikta oldugunda, yag fazi, karisimin içine hava çekilmesini önleyen, mümkün olan en yüksek hizda 3-5 dakika karistirmaya devam edilirken sulu faz eklenir. Emülsiyon haline getirilmis karisim daha sonra homojenlestirilir ve Sürekli karistirilarak 32-25°C'ye sogutulur. Aktif bilesenler eklenir ve aktif bilesenler islanip karisincaya kadar karistirma islemine devam edilir. Elde edilen karisimin pH degeri kontrol edilir ve uygun pH ayarlama solüsyonu kullanilarak pH 4,5-6,5 ± 0,3'e ayarlanir. Karisim, paketlemeden önce bir kez daha homojenlestirilir ve krema kivamina gelinceye kadar yaklasik 30°C'de sogutulur. Örnek 2. %750 izopropil miristat kullanilarak setostearil alkol miktarinin belirlenmesi için test edilen bilesimler Asiklovir 5,00 Hidrokortizon 1,00 Setostearil alkol 10,0 12,5 15,0 Vazelin 10,00 Sivi parafin 5,65 Propilen glikol 20,00 Sodyum Ioril sülfat 0,80 Poloksamer 188 1,00 pH ayarlama solüsyonu q.s. Saf su q.s. Örnek 2 (Test 1-3) bilesimleri, yukaridaki Örnek 1'de açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir. Örnek 3.%10,00 izopropil miristat kullanilarak setostearil alkol miktarinin belirlenmesi için test edilen bilesimler Asiklovir 5,00 Hidrokortizon 1,00 Setostearil alkol 10,0 12,5 15,0 Vazelin 10,00 Sivi parafin 5,65 Propilen glikol 20,00 Sodyum Ioril sülfat 0,80 Poloksamer 188 1.00 pH ayarlama solüsyonu Cl-S- Saf su q.s. Örnek 3 (Test 4-6) bilesimleri, yukaridaki Örnek 1'de açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir. Örnek 4.°/o12,50 izopropil miristat kullanilarak setostearil alkol miktarinin belirlenmesi için test edilen bilesimler Asiklovir 5,00 Hidrokortizon 1,00 Setostearil alkol 10,0 12,5 15,0 Vazelin 10,00 Sivi parafin 5,65 Propilen glikol 20,00 Sodyum Ioril sülfat 0,80 Poloksamer 188 1.00 pH ayarlama solüsyonu Cl-S- Saf su q.s. Örnek 4 (Test 7-9) bilesimleri, yukaridaki Örnek 1'de açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir. Örnek &%15.00 izopropil miristat kullanilarak setostearil alkol miktarinin belirlenmesi için test edilen bilesimler Asiklovir 5,00 Hidrokortizon 1,00 Setostearil alkol 10,0 12,5 15,0 Vazelin 10,00 Sivi parafin 5.65 Propilen glikol 20:00 Sodyum Ioril sülfat 0.80 Poloksamer 188 1.00 pH ayarlama solüsyonu Cl-S- Saf su q.s. Örnek 5 (Test 10-12) bilesimleri, yukaridaki Örnek 1'de açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir. Topikal bir ilacin etkili olabilmesi için, tasiyici matrisinden kolayca salinmasi ve tedavi edilecek deri ile yakin bir sekilde etkilesime girmesi gerekir. Bu temelde, aday bilesimler, yapay veya post mortem deri membranlari yoluyla in vitro salim oranlarina göre siralanabilir. Bu, Franz Difüzyon Hücresi metodolojisi kullanilarak rutin olarak gerçeklestirilir. Ilaç etkin maddesinin ürün matrisinden salinma hizi ve derecesi, özellikle aday formülasyonlarin görece etkinliginin tahminiyle ilgilidir. yari kati ürünler için onay sonrasi degisiklikleri degerlendirmek için yararli bir testtir. Yari Kati Için Ölçek Büyütme ve Onay Sonrasi Degisikliklerle ilgili FDA Rehberi (SUPAC-SS) bu test için uygun kosullari açiklamaktadir. IVRT için kullanilan aparat, bir Franz difüzyon hücre sistemidir. Alti ayri hücreden olusur. Her bir hücre, 15 mm çapinda delikler, 35 mL hacim kapasitesi ve 25 mm toplam çapa sahip standart bir açik kapakli buzlu cam yüzeye sahiptir. Yaklasik 300 mg yari kati ürün, sentetik bir membran üzerine esit oranda yerlestirilir ve üzeri çözücünün buharlasarak bilesimdeki yüzdesel degisiklikleri önlemek için kapatilir. Yeterli bir salim profili olusturmak ve ilaç etkin maddesinin salim oranini belirlemek için uygun bir zaman periyodunda çoklu örnekleme zamanlari (en az 5 kez) önerilir. Çikarilan her bir temsili miktar yüksek performansli sivi kromatografi (yani HPLC) ile analiz edilir. Her bir miktar alindiktan sonra hücre. çikarilan miktar hacmine esit bir hacimde taze ortam ile yeniden Bulusun örnek bilesimlerinde IVRT için kullanilan kosullar asagidaki gibidir: Tuzlu çözelti Reseptör ortami (%0,9 NaCI çözeltisi) Membran Naylon membran Sicaklik 32°C ± 0,5°C Karsilastirmali in vitro salim testleri, yukaridaki kosullara göre gerçeklestirilmistir. Asiklovir ve hidrokortizon içeren test ürünleri (Test 1-12) in vitro test edilmis ve ticari bir referans ürünle (Zovirax Duo®, GSK; Asiklovir ve Hidrocortizon 50 mg/g - 10 mg/g; C79052) karsilastirilmistir. Yapilan in vitro salim testleri sonucunda, birim cm2 basina geçen asiklovir ve hidrokortizon miktarlarindan elde edilen grafiklere göre referans ürün ve Test ürünlerinin (Test 1-12) benzer salim profillerine sahip olduklari bulunmustur. Stabilite Çalismalari Ürünlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini incelemek amaciyla, Test ürünleri (Test 1-12) ve ticari olarak mevcut referans ürün (Zovirax Du0®, GSK; Asiklovir ve Hidrokortizon nem, RH ± %5) stabilite testi uygulanmistir. Tipik stabilite parametreleri, formülasyonun homojenligi, emülsiyon damlaciklarinin birlesmesinin olmamasi ("pihtilasma" olmamasi), pratik olarak sabit bir viskozite, yari kati yapilar ve aktif bilesenin emülsiyondan sonra kristallesmemesidir. Referans üründe (Zovirax Duo®, GSK) ve Örnek 5'in bilesimlerinde (Test 10-12) hizlandirilmis kosullarda (40°C±2°C, %75 RH±%5) 3 ay stabilite kosullarinda bekletildikten sonra ciddi bir faz ayrismasi meydana gelmistir. Diger yandan Örnek 2 (Test 1-3), Örnek 3 (Test 4-6) ve Örnek 4 (Test 7-9) bilesimlerinde hizlandirilmis kosullarda (40°C ± 2°C, %75 Bagil Nem ± %5) 6 ay süreyle stabilite kosullarinda bekletildikten sonra faz ayrismasi meydana gelmemistir. Faz ayrismasi sonucu homojen olmayan ve kullanilamaz halde krem bilesimleri meydana gelmektedir. (agirlik/agirlik) setostearil alkol içerdigi mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinin (Test 1-9) topikal uygulamasi antiviral bilesenin uygun bir penetrasyonu ve salimi, ayni zamanda, klasik antiviral bilesim (Zovirax Du0®, GSK) ve Örnek 5 ile karsilastirildiginda özellikle faz ayrismasini önleyerek olumsuz stabilite sonuçlarinin Referans üründe hizlandirilmis kosulda (40°C ± 2°C, %75 RH ± %5) 3 aylik stabilite sonunda faz ayrismasi olusurken, mevcut bulusta hazirlanan bilesim yaklasik 40°C ± 2°C ve %75 ± %5 bagil nem stabilite kosulunda 6 ay boyunca bekletildikten sonra dahi faz ayrismasi olmamistir. Piyasada mevcut ürün (Zovirax Du0®, GSK) %15 (ala) izopropil miristat ve %6,75 (ala) setostearil alkol içermektedir; ürün hizlandirilmis kosullar altinda (40°C ± 2°C, %75 RH ± %5 bagil nem) bekletildiginde ciddi faz ayrismasina sahip olup, homojen olmayan ve kullanilamaz krem bilesimleri ortaya çikmistir. Bulus sahipleri sasirtici bir sekilde, gelistirilmis stabiliteye, özellikle faz ayrismasini önleyici stabilite sonuçlarina sahip olan farmasötik bir topikal bilesimin, %75-12,5 (ala) izopropil alkanoik asit ester, tercihen izopropil miristat ve %10,0-15,0 (ala) setostearil alkol içerdigini kesfetmislerdir. TR TR

Claims (1)

1.