[go: up one dir, main page]

TR201903411T4 - Uzun süreli lokal anestezi için neosaksitoksin kombinasyon formülasyonları. - Google Patents

Uzun süreli lokal anestezi için neosaksitoksin kombinasyon formülasyonları. Download PDF

Info

Publication number
TR201903411T4
TR201903411T4 TR2019/03411T TR201903411T TR201903411T4 TR 201903411 T4 TR201903411 T4 TR 201903411T4 TR 2019/03411 T TR2019/03411 T TR 2019/03411T TR 201903411 T TR201903411 T TR 201903411T TR 201903411 T4 TR201903411 T4 TR 201903411T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
neostx
bupivacaine
blockade
mcg
epinephrine
Prior art date
Application number
TR2019/03411T
Other languages
English (en)
Inventor
Berde Charles
S Kohane Daniel
Original Assignee
Childrens Medical Ct Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50549480&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201903411(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Childrens Medical Ct Corp filed Critical Childrens Medical Ct Corp
Publication of TR201903411T4 publication Critical patent/TR201903411T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Bölge I sodyum kanalı blokerlerinin her biri özgün aktiviteye sahip olduğundan ve bir başka bölge I sodyum kanalı blokeri için aynı etkin dozajın ekstrapolasyonu için kullanılamadığından, insanlarda iki ila üç gün süreyle ağrı giderilmesi için, tek başına veya epinefrinle kombinasyon halinde neosaksitoksin ("NeoSTX") ve bupivakain dozajlarını belirlemek için çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Bupivakain-NeoSTX kombinasyonları tek başına NeoSTX'e kıyasla daha güvenilir blokaj ve daha uzun süreli blokaj sağlar. NeoSTX-bupivakain-epinefrin üçlü kombinasyonu NeoSTX-bupivakain ikili kombinasyonuna kıyasla daha uzun süreli lokal anestezi sağlar. Bu NeoSTX-bupivakain kombinasyonuna epinefrin eklenmesi mekanik uyarana karşı tam blokajın süresini önemli ölçüde uzatır. Bu sonuçlar özel kombinasyon dozaj formülasyonlarının geliştirilmesini sağlamıştır.

Description

TARIFNAME UZUN SÜRELI LOKAL ANESTEZI IÇIN NEOSAKSITOKSIN KOMBINASYON FORMÜLASYONLARI ILGILI BASVURULARA ATIF Bu basvuru 15 Mart 2013'te tevdi edilen, Charles Berde'ye ait olan "Combinations of Neosaxitoxin With Bupivacaine and Epinephrine Increase Eftîcacy of Peripheral Nerve Block and Infîltration Local Anesthesia and Analgesia Without Increasing Toxicity" baslikli U.S.S.N. 61/789,054'ün rüçhan hakkini talep etmektedir. BULUSUN ALANI Bu genel olarak toksisitede artis olinadan gelistirilmis sinir blokajlari ve infiltrasyon lokal anestezi ve analjezi, özellikle özel toplam konsantrasyon dozajlarinda epinefrinle kombinasyon halinde neosaksitoksinin bupivakainle kombinasyonlari alanindadir. BULUS ILE ILGILI BILINEN HUSUSLAR Ek tedavi olmadan güvenilir bir sekilde 6-12 saat cerrahi-derecede sinir blokaji, ardindan yaklasik 48 saate kadar daha düsük oranda blokaj ve agri giderme saglayan bir uzun süreli salinimli olmayan madde arzu edilmektedir. Ilk periyot operasyon sirasinda ve ayrica operasyondan hemen sonraki periyotta yararli olacaktir; sonraki periyot azalan analjezi saglayacak ve iyilesme ilerledikçe ilgili Vücut bölümünün daha fazla kullanilmasina olanak saglayacaktir. Piyasadaki tek uzun süreli lokal anestetik olan ExparelTM insanlarda enjeksiyondan sonra 24 saatte en yüksek seviyeye ulasan tahmin edilemeyen bir sinir blokaji saglar ve anestetik etki doz ile ters orantilidir. Ek olarak, bir uzun süreli salinim sistemi kullanilmasini içerir ve lokal doku hasari ve enflamasyona neden olur. Bir uzun süreli salinim sistemi olmasa da, çok ciddi doku hasari ile uzun süre lokal anestezi saglayabilen bupivakain + deksametazon mikrotanecikleri de benzer kaygilarla iliskilidir. Kuatemer lidokain türevi QX-314 çok ciddi lokal doku hasari ve sistemik toksisiteyle uzun Süreli lokal anestezi (yaklasik 24 saat süreyle) saglayabilir. Amino-amid ve amino-ester lokal anestetikler asiri dozda veya kazara intramüsküler enjeksiyon yoluyla verildiginde, yasama geri döndüimeyi çok zorlastiran sodyum kanali blokerleri tarafindan baglanma ve pasiflestirilmeye karsi nispeten daha dirençli olan kalp sodyum kanali NaV1.5 aracilik etmektedir (Clarkson, vd., Neosaksitoksin, saksitoksin ve gonyaulatoksin fikotoksinleri Alexandrium türü, Piridi'ni'um türü ve Gimnodinium türü cinslerin zararli alg çiçekleri tarafindan üretilen fikotoksinlerin deniz dinoflagellatlarinin yani sira fotosentez yapan mavi-yesil yosunlar gibi tatli su siyanobakterileri tarafindan da üretilebildikleri gösterilmistir. Felç eden fikotoksinler üretebilen sadece dört siyanobakteri cinsi belirlenmistir ve her biri üretilen fikotoksinleiin hem miktari ve hem de tipleri bakimindan farkli bir fikotoksin karisimi üretmektedir, yani farkli felç eden fikotoksin profilleri üretirler (Lagos, vd., . Pereira, vd., TOXICON, 38: Bu fikotoksinlerin kimyasal yapisi genel yapi (1)'e sahiptir ve özel yapisi asagidaki tabloya göre Rl ila R5 sübstitüentleriyle tanimlanmaktadir: Bilesik R1 R2 R3 R4 R5 Saksitoksin H H H COONH2 OH Neosaksitoksin OH H H COONH; OH Gonyaulatoksin 1 OH H 050" 3 COONH2 OH Gonyaulatoksin 2 H H 050' 3 COONH; OH Gonyaulatoksin 3 OH 0s0' 3 H COONH2 0H Bilesik R1 R2 R3 R4 R5 Gonyaulatoksin 4 H os0' 3 H COONH2 OH Gonyaulatoksin 5 H H H COONHSO" 3 OH Bu felç eden fikotoksinler uyarilgan hücrelerde mevcut olan voltaj-bagimli sodyum kanallari için bir özel bloker olarak görev yapar (Kao, C.Y., Pharm. Rev., 18: 997-1049 (1966)). Sodyum kanallarinin inhibisyonundan dolayi, bir sinir sinyalinin iletimi bloke edilir ve nöromotor birlesimi seviyesinde nörotransmitterlerin (sinir tasiyici) salinimi önlenir, bu da kas kasilmasini önler. Bu fizyolojik etkilerden dolayi, bu bilesikler, enjekte edilebilir formda lokal olarak uygulandiklarinda, kas spazmlari ve fokal distoniler gibi kas hiperaktivitesiyle iliskili patolojilerde kas aktivitesi inhibitörleri olarak kullanildiklarinda farmakolojide potansiyel olarak yararlidir. Ek olarak, bir lokal infiltrasyon olarak uygulandiklarinda bu bilesikler iletim seviyesinde sinir sinyali blokaji olusturduklarindan, bu bilesikler lokal olarak enjekte edildiklerinde sadece götürücü sinir iletim yollarini bloke etmez, ayrica getirici yollari da bloke edebilir ve duyu yollarinin inhibisyonuna neden olabilir ve bir anestetik etki olusturabilir. Bu bir sürpriz etkidir, çünkü her iki etki de ABD Patenti No. 4.001.413'te açiklandigi gibi es zamanlidir. Kohane vd. adina olan ABD Patenti No. 6.326.020'de açiklandigi gibi, güvenlik ve özgünlük dahil gelistirilmis özelliklerle uzun süren blokaj elde etmek için, tetrodotoksin (TTX), saksitoksin (STX), dekarbamoil saksitoksin ve neosaksitoksin gibi dogal olarak olusan bölge 1 sodyum kanali blokerlerinin baska maddelerle kombinasyonlari gelistirilmektedir. Bir düzenlemede, bir toksinin bir lokal anestetik, vazokonstriktör, glükokortikoid ve/veya adrenerjik ilaçlar, her iki alfa agonisti (epinefrin, fenilefrin) ve karisik merkezi-periferal alfa-2 agonistleri (klonidin) veya baska maddelerle birlestirilmesiyle blokaj süresi önemli ölçüde uzatilir. Uzun süreli sinir blokaji toksinin vaniloidlerle kombinasyonlari kullanilarak elde edilebilir. Tetrodotoksin ve saksitoksin ile yapilan çalismalara göre dozaj araliklari saglanmistir. Ancak, bir tipteki toksini içeren dozajlarin bir baska tipteki toksinle etkinligin tahminine yardimci olmadiginda, etkin dozajlari belirlemek için her bir toksinle çalismalar gerçeklestirilmesi gerektigi artik bilinmektedir. Asagidaki örneklerde gösterildigi gibi, ayrica bu toksinlere iliskin güvenli ve etkili dozajlari belirlemek için siçanlar veya koyunlardaki verilerin insanlara ekstrapolasyonunun mümkün olmadigi kesfedilmistir. AJ. Rodriguez-Navarro, vd., "Potentiation of Local Anesthetic Activity of Neosaxitoxin With Bupivacaine or Ephinephrine: Development of a Long-Acting Pain neosaksitoksinin anestetik etkisinin bupivakain veya epinefrin ile kuvvetlendirilmesinin degerlendirilmesiyle ilgilidir. neosaksitoksinin bupivakain ile güvenliginin degerlendirilmesine yönelik bir çalismayla C.E. Berde, vd., "Tetrodotoxin-Bupivacaine-Epinephrine Combinations for Prolonged bupivakain ile, epinefrin ile veya epinefrin olmayan kombinasyonlariyla lokal sinir blokajinin ardindan doz-süre iliskileri ve siyatik siniri histolojisinin incelenmesiyle WO 98/51290'da, tetrodotoksin, saksitoksin, dekarbomoil saksitoksinin lokal anestetikler, vazokonstriktör, glükokortikoid ve/veya adrenerj ik ilaçlarla kombinasyonlari açiklanmaktadir. Geleneksel lokal anestetikler klinik dozlarda lokal nörotoksisiteyle ve asiri dozda siddetli kardiyovasküler toksisiteyle iliskilidir. Genel görülme orani düsük olmasina ragmen, çalismalarda ayrica amid anestetikleriyle lokal ve bölgesel anestezinin bir koinplikasyonu olarak uzun süren uyusma ve karincalanma belirlenmistir. Bu, kimyasal sinir hasari histolojik isaretleriyle iliskilendirilmektedir (Myers, vd., Anesthesiology, Bu lokal nörotoksisite risklerini, özellikle daha uzun zaman periyotlari boyunca daha yüksek konsantrasyonlar veya dozlar kullanildiginda, kontrollü salinimli uygulamayla geleneksel lokal anestetiklerin veya lokal perinöral infüzyonlarin uygulanmasi araciligiyla uzun süreli agri hafifletilmesi durumunda daha da artmasi muhtemeldir 1: 441-446). Esdeger intratekal olarak enjekte edilen dozlarda, bölge l sodyum kanali blokerleri bupivakaine kiyasla daha az histolojik nörotoksisite bulgusuyla daha uzun l sodyum kanali blokerleri içeren uzun süreli lokal anestezi yaklasimlari geleneksel amino-amidlerin veya amino-esterlerin uzun süreli veya tekrarlanan uygulamasini içeren yaklasimlara kiyasla sinir hasari risklerini düsürür. Dolayisiyla, mevcut bulusun bir amaci, insanlarda hem güvenli ve hem de etkili olan tek bir enjeksiyondan sonra iki ila üç güne kadar agri giderme saglamak için, neosaksitoksinin bupivakain ve epinefrinle özel kombinasyonlarini saglamaktir, Mevcut bulusun bir baska amaci, pediyatri hastalarinda güvenli ve etkili lokal anestezi ve analjezi saglamak için formülasyonlar saglamaktir. Mevcut bulusun yine bir baska amaci, yüksek, orta ve düsük hacimlerde lokal anestezi gerektiren endikasyonlarin tedavisi için formülasyonlar saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, lokal anesteziden dolayi duyu veya motor blokaj 1ndan farkli hizlarda iyilesme gerektiren endikasyonlarin tedavisi için formülasyonlar saglamaktir. BULUSUN ÖZETI Iki ila üç güne kadar agri giderme saglamak için, tek basina veya epinefrinle kombinasyon halinde, neosaksitoksin ("NeoSTX") ve bupivakain dozajlarini belirlemek için çalismalar gerçeklestirilmistir. Siçanlarda siyatik sinirinin perkütanöz blokaji kullanilan çalismalar sunlari göstermistir: l) Bupivakain-NeoSTX kombinasyonlari tek basina NeoSTX'e kiyasla sistemik toksisiteyi arttirmamaktadir; 2) Bupivakaine- NeoSTX kombinasyonlari tek basina NeoSTX'e kiyasla daha güvenilir blokaj ve daha uzun süreli blokaj üretmektedir; ve 3) NeoSTX-bupivakain-epinefrin üçlü kombinasyonu NeoSTX-bupivakain ikili kombinasyonundan daha uzun süreli lokal anestezi üretmektedir. Bu NeoSTX-bupivakain kombinasyonuna epinefrin eklenmesi bir mekanik uyarana karsi tam blokajin süresini önemli ölçüde uzatir. Hem siçanlarda ve hem de koyunlardaki çalismalar NeoSTX'in, intravenöz olarak enjekte edildiginde dahi, kardiyotoksisite olusturmadigini göstermistir. Ancak, insanlarda ve çogu hayvanda belirlenebilen sinirlayici yan etkilerden dolayi hayvan çalismalarini kullanarak, insanlarda, yetiskin veya pediyatrik, uyanik veya baygin, etkili dozajlarin belirleninesi inüinkün degildir. Bu 2'li ve 3'lü kombinasyonlarda etkinligi arttirmak için toplam veya sinerjik etkilesimler kullanilirken, kombinasyonlarin toksik etkileri toplamdan daha düsüktür, dolayisiyla güvenlik ve etkinlik genel marjini arttirir. Etkinlikteki bu beklenmedik etkilere göre, siçan ve insan çalismalarinda, %02 olan seçilen bupivakain konsantrasyonu %025, %0.5 veya %0.75'lik standart ticari bupivakain konsantrasyonlarindan daha düsüktür. FDA ve IRB onayiyla arastirmaci tarafindan baslatilan bir IND altinda Insan Faz l çalismalari gerçeklestirilmistir. Çalisma, tek basina veya epinefrinle kombinasyon halinde, NeoSTX-bupivakain kombinasyonlarinin, farkli klinik endikasyonlar için farkli oranlarda, standart bupivakaine kiyasla etkinlik, agri giderme süresi ve lokal anestezi güvenliginde klinik olarak önemli bir gelisme sagladigini göstermistir. Sonuçlar asagidakileri göstermistir: l. NeoSTX-bupivakain %02 kombinasyonlari, 5 - 10 mcg kadar düsük NeoSTX dozlari (0.5 - l mcg/ml konsantrasyonlari) ile dahi ve epinefrin olmadan dahi, blokaj i standart bupivakaine göre yaklasik 4-kat uzatir (Sekil 7 ve 8). 2. Tek basina, yani normal saliii çözeltisi içinde çözünmüs NeoSTX tolere edilebilen dozlarda etkisiz ve istikrarsizdir, dolayisiyla insan verileri NeoSTX-bupivakain kombinasyonunun gerekli oldugunu kuvvetli bir sekilde desteklemektedir (Sekil 7 ve 8). 3. Epinefrin sistemik semptomlari azaltir, böylece güvenlik marjini genisletir, yogun blokaj süresini uzatir (cerrahi anestezi için uygun) ve analjezik süresini ek olarak uzatir (ör., 48-72 saat) (Sekil 8). Bu, kalça ve diz ameliyati (rutin olarak 100 ml'den daha fazla) ve büyük abdominal ameliyatlar için yara infiltrasyonu için son dönemde çok yaygin olarak kullanilmaya baslanan yüksek hacimli doz uygulamalarina olanak saglar. 4. Yan etkiler (karincalanma, kusma, bulanti) uyanik hastalarda tolere edilebilen NeoSTX-bupivakain dozajlarini 40 mcg'nin altinda NeoSTX ile sinirlamaktadir, ancak genel anestezi altindaki hastalarda daha yüksek dozlar güvenli olacaktir. Bu sinirlayici yan etkilerin NeoSTX-salin ve NeoSTX-bupivakain ile görüldügü, NeoSTX-bupivakain-epinefrin ile görülmedigi belirtilmelidir. Simdi bilesenlerin özel klinik durumlarda güvenlik, tolere edilebilirlik ve etkinligi arttiracak özel hacimleri ve konsantrasyonu belirlenmektedir. Bu kesitler asagidaki kombinasyon dozaj forrnülasyonlarini gelistirme çalismalarini saglamistir: Yüksek hacimli kullanim için olan, yetiskinler için 35 - 120 ml ve çocuklar için 0.5 - 1.8 ml/kg'lik bir dozaj formülasyonu aktif maddeler olarak bir üçlü kombinasyon sunlari içerir: yetiskinlerde 225 mg veya çocuklarda 2.5 mg/kg veya daha düsük bir toplam sistemik bupivakain dozu saglayan %0.] (1 mg/ml) ve %025 (2.5 mg/ml) arasinda bir konsantrasyon araliginda bupivakain; yetiskinlerde 3.5 - 100 mcg veya çocuklarda 0.05 - 1.5 mcg/kg toplam sistemik doz saglayan 0.1 mcg/m1 - 1 mcg/ml konsantrasyon (1:100,000) arasinda bir konsantrasyon araliginda cpinefrin. Bu formülasyonun yaygin kullanimi bir tam uzunluktaki açik laparotomi, trako-abdominal kesi veya yan kesi için bir büyük cerrahi yaranin üç veya dört katmaninin infiltrasyonu için olacaktir. Bu islemlerin bazilarina sunlar dahildir: Sezaryen dogum, açik histerektomi, özofago- gastrektomi, nefrektomi veya büyük abdominal kanser ameliyatlari, örnegin kolektomiler. Tam kalça protezi (kalça artroplastisi) ve tam diz protezi (diz artroplastisi) için yara infiltrasyonu da bu formülasyonlar için ideal kullanimlardir. Orta hacimli kullanim için olan 15 - 50 ml'lik dozaj formülasyonlari aktif maddeler olarak su kombinasyonu içerir: yetiskinlerde en fazla 100 mg (veya çocuklarda en fazla araliginda bupivakain; yetiskinlerde 7 - 150 mcg (çocuklarda 0.1 - 1.5 mcg/kg) sistemik doz saglayan 0.2 - 2 mcg/ml konsantrasyon araliginda NeoSTX; ve 10 mcg/ml'ye kadar (51: 100,000) olan bir konsantrasyon araliginda epinefrin. Orta hacimli formülasyonlar için öngörülen kullanimlarin birçogu hem periferal sinir blokajlari veya pleksus blokajlarinin (perinöral enjeksiyon) yani sira infiltrasyon (bir cerrahi yaranin katinanlari boyunca enjeksiyon) içerir. Bu formülasyonun kullanimlarina sunlar dahildir: omuz, kol veya el ameliyati, kasik fitigi tamiri için infiltrasyon veya ilio-inguinal/ilio-hipogastrik blokajlar, hipospadias tamiri için penil blokaj, tam diz protezi veya Ön çapraz bag tamiri için femoral blokaj, açik gögüs ameliyati için interkostal sinir blokajlari veya bacak ampütasyonu için femoral veya siyatik siniri blokajlari. Kalça ameliyati için, bu lumbar pleksus blokaji ve küçük hacimli siyatik blokaji içerebilir. Bu fonnülasyon ayrica eklem protez ameliyati için kalça veya diz eklemi için sinir blokaj lari (femoral ve siyatik, lumbar pleksus ve siyatik) de kullanilabilir. Bu orta hacimli kullanimlarin bazilari için, özellikle periferal sinir blokajlari ve pleksus blokajlari için, üç özelligin saglanmasi yüksek bir önceliktir: i. 3 - 12 saatlik periyotlar boyunca ameliyat için anestezi (hemen hemen tamamen hissizlik), ii. ameliyattan sonra en az 24 saatlik periyotlar boyunca analjezi (uzun süreli agri giderme), ayni zamanda asagidakinin saglanmasi: iii. 24 - 48 saatlik bir zaman çerçevesi içinde uzuv hareketi için bir miktar kuvvete olanak saglamak için motor blokajindan iyilesme. 24 - 48 saat içinde motor blokaj indan iyilesme için gereken sekilde, kollar ve bacaklarda motor etkileriyle periferal sinir blokajlari ve pleksus blokajlari için, asagidaki tablolarda detaylari verildigi gibi, epinefrin olmadan NeoSTX-bupivakain içeren referans forrnülasyonlar muhtemelen ideal olanlardir. Düsük hacimli, uzun süreli olan bir dozaj formülasyonu aktif maddeler olarak su kombinasyonu içerir: %025 - %0.5 (2.5 - 5mg/ml) konsantrasyonda bupivakain, burada 5 - 15 ml doz uygulamasi yetiskinlerde en fazla 75 mg'lik bir bupivakain dozu saglar; 0.5- Smcg/ml konsantrasyon araliginda NeoSTX, burada 5 - 15 m1 doz uygulamasi yetiskinlerde 5 - 75 mcg'lik bir sistemik doz saglar; ve 2.5 - 10 mcg/ml bölgesel agri sendromu/refleks sempatik distrofi veya bacakta vasküler yetmezlik için lumbar sempatik blokaji veya pankreatit veya pankreas kanseri için çölyak pleksus blokaj idir. Bu tip blokajin mümkün oldugu kadar uzun sürmesi arzu edilir, çünkü küçük hacimlerde floroskopik kilavuz kullanilarak gerçeklestirildiginde, çok az duyu veya motor blokaji olmaktadir. Dolayisiyla, üç bilesenin tümünün nispeten yüksek konsantrasyonlari bu uygulama için en az 3 - 4 gün ve muhtemelen daha uzun süreler boyunca sempatik blokaj ve arttirilmis lokal kan akisi elde etmek için kullanilmalidir. Bu düsük hacimli, uzun süreli kullanimi içerebilen diger uygulamalara bir alt bacak ampütasyonu gibi hizli motor iyilesmesinin bir problem olmadigi durumda uzun süreli siyatik siniri blokaji dahildir. SEKILLERE YÖNELIK KISA AÇIKLAMA Sekil 1A-1F, salin içinde NeoSTX ve NeoSTX-bupivakain ile 15 dakikada (en yüksek etki) siyatik siniri blokaji için siçan doz-tepkisini göstermektedir. Sekil lA-lF, Örnek 1'de açiklandigi gibi, enjeksiyon yapilan arka bacak (Sekil lA-lC) ve karsi arka bacakta (Sekil lD-lF) Sicak plaka, EPT ve Von Frey testleri için, uzuv geri çekme gecikmesi (saniye) (1A, 1D), uzatici postural itme kuvveti (g) (18, 115) ve uzuv geri çekme kuvvetini (g) (IC, lF) karsilastiran, 15 dakikada siçanlarda siyatik siniri enjeksiyonundan sonra blokaj yogunlugunun grafikleridir. Sekil 2A-2F, salin içinde NeoSTX ve NeoSTX-Bupivakain için siçan siyatik blokajinin süresini göstermektedir. Sekil 2A-2F, Örnek l'de açiklandigi gibi, enjeksiyon yapilan arka bacak (Sekil lA-lC) ve karsi arka bacakta (Sekil lD-lF) Sicak plaka iyilesmesi (saat) (2A, 2D), EPT iyilesmesi (saat) (2B, 2E) ve Von Frey iyilesmesi (saat) (2C, 2E) testleri için, siçanlarda siyatik enjeksiyonundan sonra blokaj süresini gösteren grafiklerdir. Sekil 3, Bupivakain eklenmesinin NeoSTX'in sistemik toksisitesini azalttigini (LD50'yi yükselttigini) göstermektedir. NeoSTX 4 ve NeoSTX 5, bir yil arayla farkli üretim merkezlerinde hazirlanan iki farkli formülasyonu belirtmektedir. Sekil 3, siçan verilerine göre, bupivakain ile ve bupivakain olmadan, 2 NeoSTX formülasyonunun, Neo 4 (grafigin solundaki dogrular) ve Neo 5 (grafigin sagindaki dogrular) LDSO (mikrogram cinsinden) egrilerinin bir gratigidir. Sekil 4A-4C, blokaj sürelerinin NeoSTX-Bupivakain-Epinefrin ile en uzun, NeoSTX- Bupivakain ile orta ve tak basina bupivakain ile en kisa oldugunu göstermektedir. Sekil 4A-4C, % ve %02 bupivakain arti 3 pg NeoSTX/kg arti 5 ug epinefrin/kg (Sekil 4C) için zaman içinde Siçanlarda Von Frey testinin grafikleridir. Sekil 5A ve SB, siçan siyatik siniri blokajiyla ölçüldügünde, NeoSTX'e Bupivakain eklenmesinin NeoSTX-Saline kiyasla blokaj güvenilirligi ve süresini arttirdigini göstermektedir. NeoSTX-Bupivakaine Epinefrin eklenmesi blokaj süresinde ek uzama saglar. Sonuçlar, salin içindeki NeoSTX'in tutarsiz ve gecikmeli mekanik duyu blokaji baslangici sagladigini ve blokajin Sekil 5B'de kullanilandan (3 mcg/kg) biraz daha yüksek NeoSTX dozunda (3.5 mcg/kg) dahi 12 saatte tamamen iyilestigini göstermektedir. Sekil 5A ve 5B, kontrole (daire) kiyasla (Sekil SA) ve %02 bupivakain (daire), %02 bupivakain ve 3mcg NeoSTX (kare) veya %02 bupivakain 3mcg NeoSTX 5mcg epinefrin/ml'nin (üçgen) (Sekil 5B) bir fonksiyonu olarak 3.5 mcg NeoSTX için tedavi edilen bacaga saat cinsinden zaman içinde Von Frey testinde gram olarak mekanik kuvvet uygulamasinin grafikleridir. Üç formülasyonun tümü yogun mekanik duyu blokajini hizla baslatmaktadir. Grafikler, %02 bupivakaine 3 mcg/kg NeoSTX eklenmesinin tam blokajda 4-kat uzaina (1 saate kiyasla 4 saat) ve yari- maksiinuin blokajda 6-kat uzaina (2 saate kiyasla 12 saat) sagladigini göstermektedir. Sonuçlar, %02 bupivakaine + 3 mcg/kg NeoSTX'e 5 mcg/kg epinefrin eklenmesinin saate kiyasla 24 saat) ve yari-maksimum blokajda ek 2.5-katlik bir uzama (12 saate kiyasla 30 saat) sagladigini göstermistir. Mevcut standarda, bupivakain, kiyasla, Bupivakain-NeoSTX-Epinefrin 3'1ü kombinasyonu tam blokajda 24-kat uzama ve yari- maksimum blokajda lS-kat uzama saglamaktadir. Sekil 6A ve 68, Faz [ insan çalismasindaki sistemi semptomlarin NeoSTX dozuyla degistigini ve semptomlarin epinefrin eklenmesiyle önemli ölçüde bastirildigini göstermektedir. NeoSTX-Bupivakain kombinasyonlarina Epinefrin eklenmesi Faz 1 Denemede yetiskin insanlarda lOmcg ve 30 mcg NeoSTX dozlarinda sistemik semptomlarin görülme orani ve klinik önemini azaltmaktadir. Sekil 6A, herhangi bir 40 mcg NeoSTX-bupivakain-epinefrin uygulamasini ardindan herhangi bir zaman noktasinda karincalanma, uyusma, bas dönmesi, bulanti veya kusma. Bulanti 40 mcg NeoSTX'te hastalarin %80'inde gözlemlenmistir. Grafik, 10 mcg veya 30 mcg NeoSTX dozlarinda NeoSTX-bupivakain-epinefrin dozlari için herhangi bir zaman noktasi puaninda sistemik semptomlarin görülme orani plasebonun üzerine çikmadigini göstermektedir. Sekil 68, klinik olarak önemli sistemik semptomlari, yani 30 dakika veya daha uzun süre 0-10 ölçeginde 3'ten yüksek puanlari olan hastalarin yüzdesinin bir grafigini göstermektedir. Sekil 6B, lOmcg veya 30 mcg dozlari alan NeoSTX- bupivakain-epinefrin hastalari için sifirin üzerinde herhangi bir puan olmadigini20 göstermektedir. Sekil 7A ve 7B, 10 mcg NeoSTX kullanilan Paz 1 insan çalismasinda blokaj yogunlugu ve süresi üzerinde NeoSTX-Bupivakain ve NeoSTX-Bupivakain-Epinefrin kombinasyonlarinin etkilerini göstermektedir. Sekil 7 A, B ve C, Paz 1 Insan Çalismasinda, Epinefrin eklenmesinin NeoSTX Bupivakain kombinasyonlarindan elde edilen blokaji yogunlastirdigini ve uzattigini göstermektedir. Sekil 7A, 7B ve 7C, saat cinsinden zaman içinde, plasebo ve kontrollere (NeoSTX olmayan) kiyasla NeoSTX, NeoSTX + bupivakain, NeoSTX +bupivakain+epinefrin için yogun ve kismi blokaj, mekanik tespit (Sekil 7A), mekanik agri (Sekil 78) ve soguk tespit (Sekil 7C) esik ölçüinünün grafikleridir. Sonuçlar, %02 Bupivakainin en fazla 6 saat yogun blokaj ve 6 - 12 saat arasinda kismi blokaj sagladigini göstermektedir. Salin içinde 10 mcg NeoSTX yüksek oranda degisken ve kisa süreli blokaj saglamaktadir. %02 bupivakain içinde mcg NeoSTX kabaca 12 saat yogun blokaj ve 24 - 72 saat boyunca çesitli derecelerde analjezi saglamaktadir. 5 mcg/ml epinefrin ile %02 bupivakain içinde mcg NeoSTX 24 saat yogun blokaj ve 48 - 72 saat boyunca çesitli derecelerde analj ezi saglamaktadir. Sekil 8A-8C, NeoSTX-Bupivakain %02 kombinasyonlarinda NeoSTX dozunun arttirilmasinin etkilerini göstermektedir. Sekil 8A, B ve C, Faz 1 Insan Çalismasinda, NeoSTX-Bupivakain kombinasyonlarinin Smcg kadar düsük dozlarda tek basina bupivakaine göre blokaji uzattigini göstermektedir. Sekil 8A-C, 10 mcg NeoSTX dozunda bupivakain, NeoSTX-bupivakain ve NeoSTX-bupivakain-epinefrin için mekanik (Sekil 8A) ve termal (Sekil 8B, SC) tespitinin yogun ve kismi blokajinin Ölçüm grafiklerini göstermektedir. Sonuçlar, NeoSTX - Bupivakain %02 kombinasyonlarinin, mcg ila 40 mcg arasindaki tüm NeoSTX dozlarinda, kollar ve bacaklarda motor fonksiyonunu etkileyen sinirlerin periferal blokajindaki kullanimlar için gerektigi gibi, en az 12 saat süreyle birden fazla duyu modalitesinde yogun blokaj, 24 - 72 saatlik periyotlar boyunca analjezi ve 48 saat sonra yogun mekanik blokajdan güvenilir iyilesme sagladigini göstermektedir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI NeoSTX ile bupivakain dozunun azaltilmasinin güvenlik faydalari özellikle çocuklar için olmak üzere, tüm yaslardaki hastalar için önemlidir. Ileriye dönük kayitlardan elde edilen epidemiyolojik veriler daha genç çocuklarin yetiskinlere kiyasla lokal anestetik sistemik reaksiyonlari için daha yüksek risk tasidigini göstermektedir. Bebeklerde ve çocuklarda ameliyattan sonra agri giderme için lokal anestetikler ve bölgesel anestezi artan bir sekilde kullanilmaktadir. Bu kombinasyonlar tarafindan saglanan daha yüksek güvenlik marji pediatri alaninda özel kullanima sahiptir. Pediatri hastalari için, farkli endikasyonlar için, en uygun, tercih edilen ve genis aralikli dozlar, hacimler ve konsantrasyonlar NeoSTX'in fizikokimyasal özellikleri ve vücut bölümleri ve dagilim hacimlerinin çocuklarda ve büyük bebeklerde vücut agirligina göre ölçeginin nasil olduguyla iliskili hususlara dayandirilmistir. Tanimlar: Analiezi, bilinç kaybi olmadan agriya karsi hissizlesmeyi belirtmektedir. Anestetik, hayati fonksiyon kaybi olmadan duyu (lokal; bilinç kaybina neden olmadan; sistemik, bilinç kaybiyla) ve genellikle bilinç kaybini belirtmektedir. Vazokonstriktör, özellikle bir vazomotor etki sonucunda kan damarlarinin lümenini daraltan bir maddedir. Infiltrasyon, birden fazla doku katmani veya alanina enjeksiyonu belirtmektedir. Enjeksiyon, doku veya lüinende tek bir noktaya enjeksiyonu belirtmektedir. Sinir blokaji, bir sinir yolu boyunca sinyallerin akisinin kesilmesiyle olusturulan lokal anesteziyi belirtmektedir. Minimum etkili konsantrasyon ("MEC"), bir veya daha fazla ilacin belirli bir konumda agri gidermek için yeterli en düsük lokal konsantrasyonudur. ll. Bilesimler A. Bölge 1 Sodyum Kanali Blokerleri Bölge 1 blokerleri voltaj kapili sodyum kanallarini kuvvetli ve özel olarak bloke ettikleri uzun zamandir bilinen bir molekül familyasidir. Bölge 1 sodyuin blokerlerine tetrodotoksin (TTX), saksitoksin (STX), dekarbamoil saksitoksin, neosaksitoksin ve gonyautoksinler (hep birlikte burada "toksinler" olarak belirtilmektedir) dahildir.20 Tetrodotoksinler çesitli balon baligi türlerinin ve belirli Kaliforniya semenderi türlerinin yumurtaliklari ve yumurtalarindan elde edilir. Kimyasal olarak, bir amino basina tetrodotoksin bir anestetik olarak kullanim için çok toksiktir. Tetrodotoksinin bupivakainle kombinasyonlari tek basina tetrodotoksine kiyasla sistemik toksisitede artis olmadan siçanlarda uzun süre siyatik siniri blokaji saglamistir (Kohane, vd., bir anestetik olarak etkili olmasina ragmen, klinik kullanim için pahalidir, çünkü balon baligindan elde edilmelidir; TTX yapan endo-simbiyotik bakteriler ex vivo olarak yetistirildiginde, TTX üretiini düsmektedir. Saksitoksin ilk olarak Gonyaulax cinsi deniz yosunlarinda mevcut olan Alaska deniztaragindan, Saxidomus gigantcus, ekstrakte edilmistir. Bildirilen kimyasal formülü Cio His N7 03.2HCl'dir. Toksinin iki guanidin parçasi içeren bir perhidropurin çekirdegine sahip olduguna inanilmaktadir. Saksitoksin de tek basina bir lokal anestetik olarak kullanim için çok toksiktir. Saksitoksin ve türevleri biyoreaktörlerde deniz yosunlarindan üretilebilir. Üretim islemi ve kuvvet bakimindan, iki türevin, neosaksitoksin (NeoSTX) ve dekarbamoil saksitoksin, avantajlari vardir. Bir çalismada NeoSTX dahil çesitli saksitoksin serisi elemanlariyla siçan siyatik siniri blokaji incelenmistir (Kohane, vd., Reg. Anesth. Pain Med., 2000;25:52-9). Saksitoksin ve bu iki türevin tümü, bupivakain ve epinefrinle birlestirildiklerinde, belirgin bir sekilde sinerjik blokaj ve uzun süreli blokaj (siçan siyatik sinirinde in vivo olarak 1-2 gün) saglamaktadir. Neosaksitoksin ve dekarbamoil saksitoksin potansiyel olarak daha kuvvetlidir ve forrnülasyon bakimindan saksitoksine göre avantajlar saglayabilir. Neosaksitoksin (NeoSTX) klinik olarak bir uzun süreli lokal anestetik olarak hala gelistirilmektedir NeoSTX'in etkili kütanör hipoestezi sagladigini (Rodriguez-Navarro, vd., koinbinasyonun tek basina NeoSTX veya bupivakaine kiyasla daha uzun süreli analjezi Tercih edilen bölge l sodyum kanali blokeri kaynagi Proteus, Sili tarafindan üretilen neosaksitoksindir. B. Lokal Anestetikler Burada kullanilan "lokal anestetik" terimi lokal hissizlik veya agri giderme saglayan bir ilaç anlamina gelir. Lokal anestetik siniflarina sunlar dahildir: aminoaçilanilid bilesikleri, örnegin lidokain, prilokain, bupivakain, mepivakain ve halka sistemi veya amin azotu üzerinde çesitli sübstitüentlere sahip olan ilgili lokal anestetik bilesikler; aminoalkil benzoat bilesikleri, örnegin prokain, kloroprokain, propoksikain, heksilkain, tetrakain, siklometikain, benoksinat, butakain, proparakain ve ilgili lokal anestetik bilesikler; kokain ve ilgili lokal anestetik bilesikler; amino karbonat bilesikleri, örnegin diperodon ve ilgili lokal anestetik bilesikler; N-fenilamidin bilesikleri, Örnegin fenakain ve ilgili lokal anestetik bilesikler; N-aminoalkil amid bilesikleri, örnegin dibukain ve ilgili lokal anestetik bilesikler; aminoketon bilesikleri, örnegin falikain, diklonin ve ilgili lokal anestetik bilesikler; ve amino eter bilesikleri, örnegin pramoksin, dimetisokien ve ilgili lokal anestetik bilesikler. Bulusa göre kullanilan lokal anestetikler amino-amidler ve amino esterlerdir, yani bupivakain, lokal anestetigin vazokonstriktör aktivitesi arzu edildiginde tercih edilen bupivakainin levocnantiomeri ve biraz daha duyu seçici olan ropivakain. Farkli bölgelere ve farkli ameliyat tipleri için uygulandiklarinda bu ilaçlar ortalama alti ila on saat agriyi giderir. Birçok ameliyat tipi için, agri giderme periyotlarinin iki veya üç gün sürmesi tercih edilmektedir. NeoSTX ile kombinasyon halinde kullanima yönelik lokal anestetikler bupivakain, ropivakain, levobupivakaindir. Bupivakain özellikle uzun süre etkili ve kuvvetli bir lokal anestetiktir. Diger avantajlari sadece kismi motor blokajiyla yeterli duyu anestezisi ve kolay temin edilebilirligidir. C. Vazokonstriktörler Vazokonstriktörler lokal olarak kan akisini sinirlama etkisine sahiptir ve böylece enjekte edilen ilaçlari uygulandiklari bölgede tutarlar. Bu, sistemik toksisiteyi büyük ölçüde azaltma etkisine sahiptir. Bulusa göre olan vazokonstriktör alfa adrenerjik reseptörleri üzerine etki eden epinefrindir. Bupivakain ve levobupivakain gibi bazi ilaçlar ve20 boyalara bir yan etki olarak vazokonstriktör etki yapar.. D. Yardimci Maddeler ve Koruyucular Fonnülasyonlar ayrica koruyucular, pH ayarlama maddeleri, antioksidanlar ve izotoniklik maddeleri içerebilir. Tercih edilen düzenlemede, anestetik, istege bagli olarak bir koruyucu madde içeren salin veya bir asidik tamponlu çözelti içinde formüle edilir. Lokal veya uzun süreli salinimli tasiyicilar kullanilabilir, ancak tercih edilmez. E. Dozaj Birimleri Tercih edilen düzenlemelerde, NeoSTX, bupivakain ve epinefrin siseler içinde bir sulu çözelti içinde saglanmaktadir. Yukarida ve asagida açiklandigi gibi, formülasyon tipine bagli olarak, Sise boyutlari 15 - 40 ml arasinda olabilir ve farkli durumlarda tek bir hasta için 1 - 3 sise kullanilabilir. Bir baska düzenlemede, NeoSTX, lokal anestetik ve vazokonstriktör istege bagli olarak liyofilize edilmis, kullanimdan önce sulandirilan ve birlestirilen bir veya daha fazla sise içinde saglanir. Bu ikinci düzenleme için, tercih edilen sise boyutlari 5 - 40 ml arasinda olabilir. Insanlarin tedavisi için etkili dozajlari ve hacimleri belirlemek için hayvan ve insan çalismalari gereklidir. Örnegin, in vitro tizyoloji deneylerinde bölge 1 sodyum kanali blokerlerinin kuvvetlerinin siralamasindan bu bilesiklerin in vivo kuvvetlerinin siralamasi anlasilamamistir (Kohane, vd., Reg. Anesth. Pain Med., 2000; 25: 52-9). Asagidaki ilkeler lokal anestetik dozlari, hacimleri ve konsantrasyonlarinda sinirlamalar dayatmaktadir. Farkli klinik durumlar lokal anestetik güvenligi ve etkinligi üzerinde farkli talepler olusturmaktadir. Sistemik güvenlik bupivakain, NeoSTX veya baska lokal anestetiklerin toplam dozu (mg veya mg/kg) üzerindeki üst limiti belirler. Alim zaman süreci, vaskülarite Vb.'ye göre toplam izin verilen dozda küçük farklar vardir, ancak genel olarak her bir lokal anestetigin bir maksimum izin verilen toplam dozu vardir. Burada açiklandigi gibi, NeoSTX ve bupivakain ile birlikte epinefrin eklenmesi etkinlik ve sistemik güvenligi arttirarak daha yüksek dozlar veya daha yüksek hacimlere olanak saglar ve daha uzun agri giderme süresi saglar. Ancak, asiri vazokonstriksiyondan dolayi vücutta epinefrinin uzak tutulmasinin gerekli oldugu bazi bölgeler mevcuttur. Bunlara el ve ayak parmaklari çevresi ve penis çevresine enjeksiyonlar dahildir. Dolayisiyla, farkli klinik kullanimlar için, bulusa göre olan epinefrin içeren formülasyonlar ve epinefrin içermeyen referans formülasyonlar gelistirilmesi önemlidir. Vücudun herhangi bir lokal bölgesinde, getirici iletimi bloke etmek için lokal anestetiklerin yeterli bir lokal doku konsantrasyonu gereklidir. Bir veya daha fazla ilacin belirli bir konumda agri gidermek için yeterli en düsük lokal konsantrasyonu "minimum etkili konsantrasyon" veya MEC olarak adlandirilmaktadir. Dolayisiyla, büyük yara hacimlerine infiltrasyon gerektiren klinik durumlar lokal anestetigin daha küçük doku hacimleri olan klinik durumlardakine kiyasla MEC veya üzerinde daha büyük lokal anestetik toplam hacimleri gerektirir. Farkli konumlarda MEC benzer oldugu takdirde, daha büyük doku hacimleri küçük doku hacimlerine kiyasla daha büyük bir toplam doz gerektirir. Faz 1 insan klinik denemesinde salin içinde NeoSTX ve NeoSTX-bupivakain- kombinasyonlari için, el parmaklari, dudaklar ve dilde toplam 10 mcg kadar düsük NeoSTX dozlarindan hafif karincalanma ve/veya hissizlik olusmasi dahil, sistemik semptomlar beklenmedik olmustur. Bu semptomlar lO - 15 mcg dozlarda hafif olmustur, ancak dozlar 40 mcg'ye yükseldikçe ciddiyet artmis ve buna geçici bulanti eslik etmistir. Bu semptomlar beklenmedik olmustur, çünkü karincalanma ve bulanti insan olmayan verilerinden bilinmemekteydi. Bu insan çalismalari ayrica NeoSTX- bupivakaine epinefrin eklenmesinin 10 - 30 mcg arasinda NeoSTX dozunda bu semptomlarin görülme oranini önemli ölçüde düsürdügünü göstermistir (bkz, Sekil 6). Dolayisiyla, önceki verilerden, karincalanma ve bulantiyi önlemek için bu konsantrasyonlarda epinefrinin gerekli oldugunu bilmenin herhangi bir yolu yoktur. Insan Faz l denemesinde, epinefrin ayrica NeoSTX+BPV ile elde edilen blokajin süresini de önemli ölçüde arttirmaktadir. Bazi klinik durumlarda, vücudun arzu edilmeyen veya hatta tehlikeli olabilecek diger konuinlarina hissizlik veya zayifligin yayilmasini önlemek için, lokal anestetigin büyük20 hacimlerinin (yani, 20 ml'den yüksek) uygulanmamasi önemlidir. Örnegin, omuz ameliyati için kullanilan brakial pleksus interskalen blokaji için 20 ml'den yüksek hacimlerin enjeksiyonu girtlak sinir sistemine baglanan boyundaki yakin sinirlere tasarak boguk sese neden olma riskini ve sivilarin nefesle soluk borusu içine çekilmesi riskini arttirir. Benzer sekilde, lumbar sempatik blokaji için 20 ml'den yüksek hacimler bacaktaki büyük kaslara giden sinirleri hissizlestirrnesinden dolayi geçici bacak zayifligi riskiyle somatik sinirlere tasma riskini arttirir. Bazi durumlarda, çok büyük hacimler kullanilmadikça, bazi dokular kapsanmaz ve sonuç yetersiz agri giderme olur. Bunlarin örnekleri asagida verilmektedir. Insan klinik denemeleri bölge l sodyum kanali blokerlerine yönelik önceden bilinenlere göre tahmin edilemeyen özel doz uygulama hususlarini ortaya çikarmistir. Bunlarin bazilari mevcut geleneksel düsüncenin ve lokal / bölgesel lokal anestezide klinik uygulamanin tersidir. Bu hususlar ayrica insanlarda, tahmin edilemeyen bir sekilde, güvenli bir sekilde kullanilabilen özel formülasyonlari etkilemektedir. Siçanlarda, tespit edilebilen sinir blokaji 350 g'lik bir siçanda yaklasik 1 ug'lik bir doza karsilik gelen 0.1 mL içinde 30 uM'den daha büyük bir enjeksiyonda baslar (Kohane, dozdur. Örnek 1 ve ek çalismalarda açiklandigi gibi, doz tepkisi siçanlarda salin içinde NeoSTX, NeoSTX-bupivakain ve NeoSTX-bupivakain-epinefrin kullanilan lokal anestezi için belirlenmistir (bkz., Sekil 1, 2, 4 ve 5). %0.2'lik bupivakain konsantrasyonu hem siçan ve hem de insan çalismalari için ayni olmustur. Siçanlarda, NeoSTX-bupivakain kombinasyonlari 2 mcg/kg NeoSTX dozlarinda tek basina bupivakaine kiyasla tutarsiz veya istatistiksel olarak önemsiz blokaj uzamasi saglamis ve sadece en az 3mcg/kg NeoSTX dozlarinda güvenilir ve kuvvetli uzama elde edilmistir. Bu çalismalar 0.3 ml'lik bir enjeksiyon hacmi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Siçanlarin agirliklarina (yaklasik 250 gm) göre, bu enjeksiyonlar için, 3mcg/kg'1ik NeoSTX dozlari enjekte edilen madde içinde 2.5 mcg/ml NeoSTX konsantrasyonlarina karsilik gelir. Buna karsilik, NeoSTX-bupivakain kombinasyonlari kullanilan insan faz l denemesinde, 5 mcg kadar düsük NeoSTX dozlarinin (bu yetiskin insanlar için kabaca 0.07 mcg/kg) tek basina bupivakaine kiyasla blokajda mükemmel, yani 4-kat, uzama sagladigi bulunmustur (Sekil 7). 10 ml'lik bir enjeksiyon hacmi için, insanlarda mcg/lOmls, yani, 0.5 mcg/ml NeoSTX konsantrasyonu kullanildiginda NeoSTX- bupivakain kombinasyonlarinda NeoSTX için çok kuvvetli bir blokaj uzatma etkisini göstermektedir. Dolayisiyla, NeoSTX insanlarda, siçanlarda bulunan karsilik gelen etkili NeoSTX- agirlik ölçekli dozlari ve konsantrasyonlarindan en aZ 40-kat daha düsük bir agirlik Ölçekli NeoSTX dozunda ve en az 5-kat daha düsük bir NeoSTX konsantrasyonunda NeoSTX-bupivakain kombinasyonlarinda güvenilir blokaj uzamasi saglamaktadir. Özel ameliyat tipleri için talep edilen ilaç dozu uygulama programi ve sonuç olarak özel konsantrasyon araliklari bilinen teknikten elde edilemez, çünkü hayvanlar oldukça önemli toksisite ortaya çikarmayan semptomlara iliskin olarak sorgulanamaz. Özellikle, NeoSTX insan çalismalarinda, dudaklar, el parmaklari ve dilde karincalanma, hissizlik ve nihai olarak bulanti dahil sistemik semptomlarin siçan çalismalarinda kullanilanin (2 - 5 mcg/kg) çok altinda bir agirlik-ölçekli dozajda (15 - 40 mcg veya kabaca 0.2 - 0.6 mcg/kg) gerçeklestigi, bkz., Sekil 1 - 5, karincalanma, hissizlik ve bulantinin hem mevcut lokal anestetiklerden ve hem de felce neden olan yumusakça zehirlenmesinden olmasi muhtemel toksisiteyle de oldugu bulunmustur. Özet olarak: Bu düsük dozlarda bu semptomlarin ortaya çikmasi NeoSTX kullanilan önceki siçan veya insan çalismalariyla tahmin edilememistir. NeoSTX için, semptomlar zayiflik veya bozulan solunum ölçümleri gibi ölçülebilen fizyolojik etkiler üreten dozlarin çok altinda gerçeklesir. Bu semptomlar anestezi uygulanan hastalardakinden daha çok uyanik hastalardaki NeoSTX-bupivakain maksimum dozlarini sinirlar. NeoSTX semptomlari mevcut bupivakain doz uygulamasi için benzer semptomlarin ortaya çikmasindan daha az risklidir. Bupivakain karincalanmaya neden oldugu takdirde, hastanin bir felç, aritmi veya kalp durmasi yasama olasiligi vardir. Bu NeoSTX için geçerli degildir. Epinefrin, bu semptomlarin ciddiyetini önemli ölçüde düsürerek, 2'li kombinasyonlara kiyasla bu 3'lü kombinasyonlarda daha yüksek NeoSTX dozlarinin tolere edilebilmesine olanak saglar. Özel ameliyat tipleri için talep edilen ilaç dozu uygulama programi ve sonuç olarak özel konsantrasyon araliklari lokal anestetiklerin doz uygulamasinda dünya çapinda kullanilanin tersidir. Sistemik toksisite geleneksel lokal anestetiklerin kullaniminda nadiren sinirlayici bir özelliktir, dolayisiyla enjeksiyon hacmini hesaba katarak konsantrasyonun ayarlanmasi gerekli degildir. NeoSTX ve benzer bilesiklerin kullaniini ilaç çözeltisinin kendisinin bilesimi ve bir degisikligin gerekli oldugu farkli bir yaklasim gerektirmektedir. Farkli klinik durum tipleri için optimize edilmis formülasyonlar gelistirilmektedir. Yüksek hacimli kullanim için olan, yetiskinler için 35 - 120 ml ve çocuklar için 0.5 - 1.8 ml/kg'lik bir dozaj formülasyonu aktif maddeler olarak bir üçlü kombinasyon sunlari içerir: yetiskinlerde 225 mg veya çocuklarda 2.5 mg/kg veya daha düsük bir toplam sistemik bupivakain dozu saglayan %0.] (1 mg/ml) ve %025 (2.5 mg/ml) arasinda bir konsantrasyon araliginda bupivakain; yetiskinlerde 3.5 - 100 mcg veya çocuklarda 0.05 - 1.5 mcg/kg toplam sistemik doz saglayan 0.1 mcg/ml - l mcg/ml konsantrasyon araliginda NeoSTX; ve 2 mcg/ml (yaygin terininolojide l:500,000) ila mcg/ml (1:100,000) arasinda bir konsantrasyon araliginda epinefrin. Bu formülasyonun yaygin kullanimi bir tam uzunluktaki açik laparotomi, trako-abdominal kesi veya yan kesi için bir büyük cerrahi yaranin üç veya dört katmaninin infiltrasyonu için olacaktir. Bu islemlerin bazilarina sunlar dahildir: Sezaryen dogum, açik histerektomi, özofago-gastrektomi, nefrektomi veya büyük abdominal kanser ameliyatlari, örnegin kolektomiler. Tam kalça protezi (kalça artroplastisi) ve tam diz protezi (diz artroplastisi) için yara infiltrasyonu da bu formülasyonlar için ideal kullanimlardir. Bu fonnülasyonun yaygin kullanimi bir tam uzunluktaki açik laparotomi, trako-abdominal kesi veya yan kesi için cerrahi yaranin üç veya dört katmaninin infiltrasyonu içindir. Tablo 1: Büyük Hacimli Formülasyonlar (Yetiskinler) En uygun Tercih edilen Genis Aralik En uygun Tercih edilen Genis Aralik Konsantrasyonlari Dozlari Konsantrasyonu 2.5 mg/ml) 3 mg/ml) Epinefrin 5 mcg/ml 2.5 - 7.5 mcg/ml 2 - 10 mcg/ml Konsantrasyonu Tipik Klinik Sezaryen dogum, histerektomi ve kolektomi dahil büyük Kullanimlar abdominal ameliyatlar için infiltrasyon Kalça ve diz protezleri için infiltrasyon, Gögüs duvari (gögüs ameliyati ve üst abdominal ameliyat için paravertebral blokajlar) ve abdominal duvar (abdominal ameliyat için transversus abdominis düzlemi blokajlari) sinir blokajlari Tablo 2: Büyük Hacimli F ormülasyonlar (Çocuklar) (Tüm "/kg" listeleri çocuk Vücut agirligina göre ölçeklendirmeyi belirtmektedir) En uygun Tercih edilen Genis Aralik Hacimler 1 ml/kg 0.7 - 1.3 ml/kg 0.5 - 2 ml/kg Konsantrasyonlari Dozlari Konsantrasyonu 2.5 mg/ml) 3 mg/ml) Epinefrin 5 mcg/ml 2.5 - 7.5 mcg/ml 1 - 10 mcg/ml Konsantrasyonu Tipik Klinik Kanser ameliyatlari ve konjenital anomali ameliyatlari dahil Kullanimlar büyük abdominal ameliyatlar için infiltrasyon Konjenital kalça tamirleri için infiltrasyon, Gögüs duvari (gögüs ameliyati ve üst abdominal ameliyat için paravertebral blokajlar) ve abdominal duvar (abdominal ameliyat için transversus abdominis düzlemi blokajlari) sinir blokajlari Bu kullanimlar yetiskinlerde kabaca 15 - 40 ml veya çocuklarda 0.2 - 0.6 ml/kg toplam hacim içermektedir. Bu uygulamalarda, istenmeyen hedeflere tasmayi önlemek için hacimler nispeten düsük tutulmalidir. Örnegin, omuz ameliyati için, brakial pleksus interskalen blokaji yaygin olarak kullanilmaktadir. Hassas igne yerlestirme için ultrasonla yönlendirme kullanilir ve geri dönen laringeal sinir (girtlagin çalismasini etkileyen) gibi istenmeyen hedeflere tasmayi önlemek için toplam hacim sinirlandirilir. Halihazirda kullanilabilen blokajlar tipik olarak 10 saat ve nadiren 15-18 saat sürer. Bu genellikle, blokajlarin geceye kadar sürdügü ve hastalarin ameliyattan sonraki ilk gece ciddi agri çektigi anlamina gelir. Bu rejimde, agriyi güvenilir bir sekilde en az 24 saat (yani, ilk geceyi atlatmak için) ve 48 - 72 saat süreyle gideren blokajlar elde edilmesi, ancak yogun motor blokaji ve blokajin hafif-dokunma bilesenlerinin 24 saat civarinda azalmasi, böylece ameliyattan sonraki güne kadar hastanin kol ve elde (brakial plesksus blokaji için) veya ayakta (femoral, lumbar pleksus veya siyatik blokajlari için) daha fazla hareketlilige sahip olmasi arzu edilmektedir. Orta hacimli kullanim için olan 15 - 50 ml'lik dozaj formülasyonlari aktif maddeler olarak su kombinasyonu içerir: yetiskinlerde en fazla 150 mg (veya çocuklarda en fazla araliginda bupivakain; yetiskinlerde 7 - 100 incg (çocuklarda 0.1 - 1.5 mcg/kg) sistemik doz saglayan 0.2 - 2 mcg/ml konsantrasyon araliginda NeoSTX; ve 10 mcg/ml'ye kadar (51: 100,000) olan bir konsantrasyon araliginda epinefrin. Orta hacimli formülasyonlar için öngörülen kullanimlarin birçogu hem periferal sinir blokajlari veya pleksus blokajlarinin (perinöral enjeksiyon) yani sira infiltrasyon (bir cerrahi yaranin katmanlari boyunca enjeksiyon) içerir. Bu formülasyonun kullanimlarina sunlar dahildir: omuz, el veya kol ameliyati, kasik fitigi tamiri için infiltrasyon veya ilio-inguinal/ilio-hipogastrik blokajlar, hipospadias tamiri için penil blokaj, tam diz protezi veya Ön çapraz bag tamiri için femoral blokaj, açik gögüs ameliyati için interkostal sinir blokajlari veya bacak ampütasyonu veya ayak veya bilek ameliyati için femoral veya siyatik siniri blokajlari. Kalça ameliyati için, bu lumbar pleksus blokaji ve küçük hacimli siyatik blokaji içerebilir. Bu formülasyon ayrica eklem protez ameliyati için kalça veya diz eklemi için sinir blokajlari (femoral ve siyatik, lumbar pleksus ve siyatik) de kullanilabilir. Bu orta hacimli kullaniinlarin bazilari için, özellikle periferal sinir blokajlari ve pleksus blokajlari için, üç özelligin saglanmasi yüksek bir önceliktir: 3 - 12 saatlik periyotlar boyunca ameliyat için anestezi (hemen hemen tamamen hissizlik), ameliyattan sonra en az 24 saatlik periyotlar boyunca analjezi (uzun süreli agri giderme), ayni zamanda 24 - 48 saatlik periyotlar boyunca ameliyat için anestezi (hemen hemen tamamen hissizlik) saglanmasi 24 - 48 saat içinde motor blokaj indan iyilesme için gereken sekilde, kollar ve bacaklarda motor etkileriyle periferal sinir blokajlari ve pleksus blokajlari için, asagidaki tablolarda detaylari verildigi gibi, epinefrin olmadan NeoSTX-bupivakain içeren referans fonnülasyonlar muhtemelen ideal olanlardir. Tablo 3: Orta Hacimli F ormülasyonlar (Yetiskinler) NeoSTX 0.4 mcg/ml 0.3 - 0.5 mcg/ml 0.2 - 2 Mcg/ml Konsantrasyonlari Toplam NeoSTX 10 mcg 8 - 20 mcg 8 - 150 mcg Dozlari Konsantrasyonu (2 mg/ml) 2.5 mg/ml) 3 mg/ml) Epinefrin 0 mcg/ml 0 mcg/ml l - 5 mcg/inl Konsantrasyonu Tipik klinik Omuz, kol veya el ameliyati için interskalen blokaj kullanimlar Kalça protezi için lumbar pleksus blokaji Diz protezi veya diz bag dokusu rekonstrüksiyonlari için femoral veya safenöz blokaji Ayak ve ayak bilegi ameliyati için siyatik blokaji Bacak ampütasyonlari, ayak veya ayak bilegi ameliyati için femoral ve siyatik blokajlari Kalça veya diz ekleini için eklem protez ameliyati için sinir blokajlari (femoral ve siyatik, lumbar pleksus ve siyatik). Tablo 4: Orta Hacimli Formülasyonlar (Çocuklar) (Tüm "/kg" listeleri çocuk vücut agirligina göre ölçeklendirmeyi belirtmektedir) NeoSTX 0.4 mcg/ml 0.3 - 0.5 mcg/ml 0.2 - 2 Mcg/ml Konsantrasyonlari Konsantrasyonu (2 mg/ml) 2.5 mg/ml) 3 mg/ml) Epinefrin 0 mcg/ml 0 mcg/ml l - 5 mcg/ml Konsantrasyonu Tipik Klinik Omuz ameliyati için interskalen blokaj Kullanimlar Konjenital kalça tamirleri için lumbar pleksus blokaji Diz bag dokusu rekonstrüksiyonlari için femoral veya safenöz blokaji Ayak ve ayak bilegi ameliyati için siyatik blokaji Bu formülasyon çok uzun süreli etkinin tasarlandigi ve hacimlerin baska bölgelere tasmayi önlemek için küçük tutulabildigi konumlar içindir. Bir örnek karmasik bölgesel agri sendromu/refleks sempatik distrofi veya bacakta vasküler yetmezlik için lumbar sempatik blokaj veya pankreatit veya pankreas kanseri için çölyak pleksus blokajidir. Lumbar sempatik blokaj için, enjeksiyon bacakta vazokonstriksiyon saglayan bir grup siniri bloke edecek sekilde gerçeklestirilir. Bu sinirler bloke edildiginde, sonuç bacaga daha fazla kan akisi ve belirli hastaliklardan daha az agridir. Bu sinir blogu için, bacagi zayiIlatan lumbar pleksus somatik sinirlerine tasmayi önlemek için hacim nispeten20 düsük (tercihen 8 - 20 ml) olmalidir. Ancak, orta hacimli, orta süreden farkli olarak, bu tip blokajin mümkün oldugu kadar uzun sürmesi arzu edilir, çünkü küçük hacimlerde floroskopik kilavuz kullanilarak gerçeklestirildiginde, çok az duyu veya motor blokaji olmaktadir. Dolayisiyla, üç bilesenin tümünün nispeten yüksek konsantrasyonlari bu uygulama için dört gün boyunca sempatik blokaj ve arttirilmis lokal kan akisi elde etmek için kullanilmalidir. Düsük hacimli, uzun Süreli olan bir dozaj forrnülasyonu aktif maddeler olarak su kombinasyonu içerir: %025 - %0.5 (2.5 - 5mg/ml) konsantrasyonda bupivakain, burada 5 - 15 ml doz uygulamasi yetiskinlerde en fazla 75 mg'lik bir bupivakain dozu saglar; 0.5- 5mcg/ml konsantrasyon araliginda NeoSTX, burada 5 - 15 ml doz uygulamasi yetiskinlerde 5 - 75 mcg'lik bir sistemik doz saglar; ve 2.5 - lO mcg/ml bölgesel agri sendromu/refleks sempatik distrofi veya bacakta vasküler yetmezlik için lumbar sempatik blokaj veya pankreatit veya pankreas kanseri için çölyak pleksus blokaj 1d1r. Bu tip blokajin mümkün oldugu kadar uzun sürmesi arzu edilir, çünkü küçük hacimlerde floroskopik kilavuz kullanilarak gerçeklestirildiginde, çok az duyu veya motor blokaji olmaktadir. Dolayisiyla, üç bilesenin tümünün nispeten yüksek konsantrasyonlari bu uygulama için en az 3 - 4 gün ve muhtemelen daha uzun süreler boyunca sempatik blokaj ve arttirilmis lokal kan akisi elde etmek için kullanilmalidir. Bu düsük hacimli, uzun süreli kullanimi içerebilen diger uygulamalara bir alt bacak ampütasyonu gibi hizli motor iyilesmesinin bir problem olmadigi durumda uzun süreli siyatik siniri blokaj i dahildir. Tablo 5: Düsük Hacimli Formülasyonlar (Yetiskinler) En uygun Tercih edilen Genis Aralik NeoSTX l mcg/ml 0.6 - 1.5 mcg/ml 0.4 - 5 Mcg/ml Konsantrasyonlari Toplam NeoSTX 15 mcg 10 - 30 mcg 5 - 80 mcg Dozlari En uygun Tercih edilen Genis Aralik Konsantrasyonu 4 mg/ml) 5 mg/ml) Epinefrin 5 mcg/ml 2.5 - 7.5 mcsg/ml l - 5 mcg/ml Konsantrasyonu Tipik klinik Refleks sempatik distrofi veya periferal vasküler hastalik için kullanimlar lumbar sempatik sinir blokaj 1 Kronik pankreatit veya pankreas kanseri için çölyak pleksus blokaji Bir alt bacak ampütasyonu gibi hizli motor iyilesmesinin bir problem olmadigi durumda uzun süreli siyatik siniri blokaj 1. Tablo 6: Düsük Hacimli Formülasyonlar (Çocuklar) En uygun Tercih edilen Genis Aralik NeoSTX 1 mcg/ml 0.6 - 1.5 mcg/ml 0.4 - 5 Mcg/ml Konsantrasyonlari Dozlari Konsantrasyonu (2 mg/ml) 4 mg/ml) 5 mg/ml) Epinefrin 5 mcg/ml 2.5 - 7.5 mcsg/ml 1 - 5 mcg/ml Konsantrasyonu Tipik klinik Ergenlerde refleks sempatik distrofi için lumbar sempatik kullanimlar sinir blokaji Konjenital malforrnasyonlar veya kanser için alt bacak ampütasyonu için siyatik siniri blokaji Iki Ilaçli NeoSTX + BPV Kombinasyonlari (referans) Ek tedavi olmadan güvenilir bir sekilde 6-12 saat cerrahi-derecede sinir blokaji, ardindan yaklasik 48 saate kadar daha düsük oranda blokaj saglayan bir uzun süreli salinimli olmayan inadde arzu edilmektedir. Ilk periyot operasyon sirasinda ve ayrica operasyondan hemen sonraki periyotta yararli olacaktir; sonraki periyot azalan analj ezi saglayacak ve iyilesme ilerledikçe ilgili vücut bölümünün daha fazla kullanilmasina olanak saglayacaktir. NeoSTX + BPV bu blokaj süresini sag'layabilir. Mevcut bulus asagidaki sinirlayici olmayan örneklere atifla daha iyi anlasilacaktir. Örnek 1: Bupivakain ile Neosaksitoksin (NeoSTX) klinik denemelerde toksisitede bir artis olmadan uzun süreli lokal analjezi saglar. Koyunlarda subkutan enjeksiyon kullanilan bir yeni NeoSTX çalismasi, bupivakainin NeoSTX'ten kaynaklanan solunum veya nöromüsküler toksisitenin vekil ölçümlerini kötülestirmedigini göstermistir. Ayri bir modelde, kasitli NeoSTX intravenöz intîizyonu, benzer önceki bupivakain çalismalarindan çok daha düsük bir oranda, öneinli Ölçüde hafif kardiyovasküler toksisite göstermistir. Mevcut çalismada ayrica, siçan siyatik siniri blokajinin nöro-davranis ölçümlerinin yani sira kombinasyonlarin lokal ve sistemik toksisiteleri üzerinde NeoSTX ve NeoSTX-bupivakain kombinasyonlarinin doz tepkisi arastirilmaktadir. Bu deneyler bir planlanmis faz l klinik denemede klinik kullanim için üretilen NeoSTX formülasyonlarinin kullanildigi bir Yeni Arastirma Ilaci Uygulamasi için Ön-klinik çalismalar olarak gerçeklestirilmistir. Hipotezler sunlardir: 1) sabit NeoSTX dozlarinda, bupivakain eklenmesi siçan siyatik siniri blokajinin yogunlugu ve süresini arttirir; 2) bupivakain mevcut oldugunda veya olmadiginda, blokaj yogunlugu ve süresi NeoSTX dozuyla artar; 3) NeoSTX'in (salin içinde veya bupivakain ile kombinasyon halinde) siçan siyatik siniri üzerindeki histolojik etkileri Öngörülen doz araligi içinde iyi huyludur ve araç veya islem uygulanmayan sinirlerdekinden istatistiksel olarak farkli degildir; 4) bir hizli kazara intravenöz infüzyon modelinde, NeoSTX ve bupivakain ayri ayri bir sekilde farkli zaman süreçleri olan solunum ve elektrokardiyografik son noktalar olusturmustur. Hem NeoSTX ve hem de bupivakainin tam konsantrasyonlarda kullanildigi kombinasyonlar daha hizli bir sekilde (yani, daha kisa infuzyon süresi ve daha düsük toplam dozla) sistemik toksisite olustururken, her bir bilesenin yarim-konsantrasyonlu kombinasyonlari daha yavas bir sekilde, yani daha yüksek bir toplam dozla, toksisite olusturmustur. Malzemeler ve Usuller ULller: NeoSTX, %O.25 bupivakain veya kombinasyon Sprague-Dawley siçanlarina siyatik siniri enjeksiyonuyla uygulanmistir. Duyusal-nosifensif fonksiyon sicak plaka ve Von Frey filaman testleriyle degerlendirilmistir. Motor-proprioseptif fonksiyon uzatici postural itme kuvveti ile degerlendirilmistir. Yedi gün sonra, siyatik sinirleri parçalara ayrilmistir ve toksisite için histolojik olarak incelenmistir. Siyatik enjeksiyonundan sonra ayrica NeoSTX ve NeoSTX-bupivakain kombinasyonu için LDSO hesaplanmistir. Kazara intravenöz asiri dozunu modellemek için, izofluranla anestezi uygulanmis, kendi basina nefes alan siçanlara solunum ve elektrokardiyografik son noktalara ulasmalarina kadar tek basina NeoSTX, tek basina bupivakain veya NeoSTX-bupivakain koinbinasyonlariyla infuzyonlar uygulanmistir. Siyatik siniri enjeksiyonu modelinde, ilaçlar deney gününde hazirlanmis ve enjeksiyon hacmi Harvard Mikrobiyolojik Güvenlik Komitesi ile uyumlu bir sekilde Boston Çocuk Hastanesi güvenlik standartlarina göre nakledilmis ve saklanmistir. NeoSTX stogu pH 4.5'te 20 mcg/mL neosaksitoksin içerir. NeoSTX %0.9 salin veya bupivakain hidroklorür (SENSORCAINE®, APP Pharmaceuticals, Schaumberg, IL) içinde seyreltilmistir. Öngörülen nihai NeoSTX konsantrasyonuna bagli olarak, nihai enjeksiyonlarda 2mg/ml'lik (%02) nihai bupivakain konsantrasyonlarini elde etmek için bupivakain 5 mg/ml (%05) veya bupivakain 2.5 mg/ml (%0.25) seklindeki bupivakain ticari siseleri kullanilmistir. IV asiri doz modelinde, infiizyon konsantrasyonlari su sekilde olinustur: bupivakain 2 mg/ml, NeoSTX 1.88 mcg/ml, tam konsantrasyon kombinasyonu bupivakain 2 mg/ml ve NeoSTX 1.88 mcg/ml, yarim-konsantrasyon kombinasyonu bupivakain 1 mg/ml ve NeoSTX 0.94 mcg/ml. Infüzyon hizlari, sabit, agirlik-ölçeklendirilmis ilaç uygulama hizlarinin uygulanmasini saglamak için, hayvan agirligina göre ayarlanmistir. Dolayisiyla, tekli ilaçlar olarak, bupivakain 3.2 mg/kg/dak ve NeoSTX 3 mcg/kg/dak hizinda uygulanmistir. Tam-doz kombinasyonu hayvanlarina hem bupivakain 3.2 ing/kg/dak ve hem de NeoSTX 3 mcg/kg/dak uygulanirken, yarim-doz kombinasyonu hayvanlarina bupivakain 1.6 mg/kg/dak ve NeoSTX 1.5 mcg/kg/dak uygulanmistir ve tüm hayvanlara 1.6 ml/kg/dak'lik bir sabit agirlik-ölçeklendirilmis sivi uygulama hizi uygulanmistir. Hayvan Bakimi Erkek Sprague-Dawley siçanlari Charles River Laboratories (Wilmington, MA)'dan temin edilmistir: Siyatik enjeksiyonu modeli için 200 ila 250g agirligindaki genç yetiskinler ve IV asiri doz modeli için 325-400 g hayvanlar kullanilmistir. Hayvanlar Çocuk Hastanesi'ndeki Kurumsal Hayvan Bakim ve Kullanim Komitesi tarafindan onaylanan protokollere göre bakilmis ve öldürülmüstür. Muamele prosedürleri hayvanlari test sartlarina alistiracak ve stres kaynakli analjeziyi en aza indirecek sekilde gelistirilmistir. Siyatik Enjeksiyonu Siçanlara burun konisi araciligiyla izotluranla kisa süreyle anestezi uygulanmistir. Büyük trokantere posteromediyal olarak anteromediyal dogrultuyu gösteren sekilde bir igne batirilmistir. Kemige temas edildiginde, 0.3 mL çözelti enjekte edilmistir. Blokajlar için her zaman sol bacak kullanilmistir; sag bacak bir kontrol olarak ve sistemik Nöro-davranis testi Siyatik pemöral enjeksiyonun ardindan blokajin süresi ve yogunlugunu degerlendirmek için duyu-nosifensif ve motor-proprioseptif bozukluklarin ölçümlerinin kullanildigi, Thalhammer vd.'den modifiye edilmis bir nöro-davranis degerlendirme bataryasi doz ve tedavi atainasi için kör tutulmustur. Duyu, ilk olarak Von Frey filaman (VF) testi kullanilarak degerlendirilmistir (Touch-Test Sensory Evaluator, North Coast Medical kadar artan kuvvetle Von Frey killari uygulaninistir. Filamanlann sadece siyatik sinirinin güvenilir bir sekilde sardigi lateral plantar yüzeylere uygulanmasina dikkat edilmistir. Filamanlar geri çekme gözlemlenene kadar veya 300 g'lik maksimuma ulasilana kadar artan bir seri halinde uygulanmistir (Yahalom, vd., Anesthesiology, Itme Kuvveti (EPT) ve 56 dereceye ayarlanmis sicak plakadan geri çekme süresi Kohane, vd. (Kohane 2000)'de açiklandigi gibi ölçülmüstür. Nöro-davranis ölçümleri 1. günde enjeksiyon öncesi baslangiçta 15 dakika, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ve 12 saatte ve daha sonra motor iyilesmesine kadar ikinci günde 4 saatte bir gerçeklestirilmistir. Her bir zaman noktasinda, EPT kuvveti ve sicak plaka gecikmesi için üç Ölçüm yapilmis ve ortalama alinmistir. Bu kosullarin kullanildigi önceki bölge 1 sodyum blokerleri çalismalari, yüksek dozlarin sistemik analjeziyi ve/veya sistemik zayifligi yansitan geçici kontralateral nöro-davranis bozukluklari ölçümlerine neden Önceki çalismalarda, 0.3 ml bupivakain 2.5 mg/ml ile enjeksiyonlar hayvanlarin Analizlerde, test formülasyonlariyla tam olmayan blokajin bir teknik enjeksiyon basarisizligindan ziyade bu dozun gerçek farmakolojik etkilerini yansittigi varsayimi yapilmistir. Önceki çalismada hayvanlarda bir duyu veya motor blokaji elde edildigini kabul etmek için esikler kullanilmistir: termal gecikme için 7 s, uzatici postural itme kuvveti için 40 g. %50 iyilesme 7 3 olarak tanimlanmis ve esige ulasilinadigi takdirde blokaj süresi sifir kabul edilmistir. Bu esiklerin kullaniminin potansiyel klinik önemdeki duyu ve motor bozuklugu derecelerini düsürebildigi bulunmustur. Bu esiklerin üzerinde iyilesme için, araç enjeksiyonundan sonra baslangiçtan 15 dakikaya kadar en büyük degisiklik hesaplanmis ve bu degerler bir sicak plaka ve EFT blokaji için esik olarak kullanilmistir (sirasiyla 0.8 s ve 8 g). Blokaj esiginin Von Frey testi için 60 g oldugu kabul edilmistir. Iyilesme ayni degerlere geri dönüs olarak tanimlanmistir. Histolojîk Prosedürler Siyatik enjeksiyonundan yedi gün sonra, siçanlar asiri dozda pentobarbital (150 mg/kg) almis ve iki asamada transkardiyak perfüzyonla sabitlenmistir: 100 mL %09 salin ve ardindan 0.1 M fosfat tamponu içinde %2.5 glütaraldehit ve %1.25 paraformaldehit içeren 200 mL bir modifiye edilmis-Karnovsky fiksatifintîizyonla uygulanmistir. Sol ve sag siyatik sinirleri parçalara ayrilmis ve 4°C'de seyreltik tiksatif içinde saklanmistir. Siyatik dokusu standart ozmiyuin tetroksit elektron mikroskopi protokolü kullanilarak plastige gömülmüs, yari-ince kesitler halinde kesilmis ve toluidin mavisiyle boyanmistir. Kesitler bir uzman nörolog (GC.) tarafindan, Estebe ve Myers puanlama sistemi kullanilarak analiz edilmistir; bu nörolog çalisma boyunca grup atamalari kör Sivatik Perinöral Enieksivonuvla Sistemik Toksisite Öldürücü olmayan sistemik toksisite yukaridaki "Nöro-davranis Testi" paragraflarmda açiklandigi gibi sol arka bacak siyatik enjeksiyonlarinin ardindan sag arka bacak duyu- nosifensir` ve motor-proprioseptif bozukluklarinin ölçümüyle degerlendirilmistir. Tek basina veya bupivakainle kombinasyon halinde daha yüksek NeoSTX dozlarinda, daha yüksek sayida hayvanda apne veya solunum yetmezligi görülmüstür. Uyanik hayvanlarin kullanildigi bu kosullardaki sikintiyi en aza indirmek için, apne veya solunum yetmezligi olusan her hayvana hemen intraperitoneal pentobarbital (100 mg/kg) ile ötenazi uygulanmis ve bu bir ölümcül vaka olarak kabul edilmistir. LD50 hesaplamasi asagida Istatistiksel Prosedürler bölümünde açiklanmaktadir. Intravenöz Infüzvonla Sistemik Toksisite Bir kazara IV enjeksiyonu modellemek için, izofluranla anestezi uygulanmis, kendi kendine nefes alan siçanlara asistoli son noktasina kadar kuyruk veni kanülü araciligiyla ilaç içeren çözelti infüzyonlari uygulanmistir. Yukarida "Ilaçlar" baslikli bölümde detaylari verilen ilaç konsantrasyonlari ve inûizyon hizlari kullanilarak, 26 siçan rastgele bir sekilde 4 gruba atanmistir: NeoSTX tek basina (n=6); bupivakain (n=7); tam konsantrasyon NeoSTX-bupivakain kombinasyonu (n=7); ve yarim-konsantrasyon NeoSTX-bupivakain kombinasyonu (n=6). Anestezi burun konisi araciligiyla oksijen içinde %3 - 5 izotluran inhalasyonuyla baslatilmis ve %1 izofluranla sürdürülmüstür. Kuyruk venine bir kateter yerlestirilmis, 2 mL %09 salinle yikanmis ve bir Medûision siringa pompasina (Smiths Medical, St Paul, MN) baglanmistir. Powerlab ekipmani ve LabChart yazilimi (AD Instruments, Sidney, Avustralya) kullanilarak sürekli bir sekilde hayati isaretler izlenmis ve fizyolojik veriler elde edilmistir. Tüm izleme ekipmani kalibre edilerek takildiktan sonra baslangiç ölçümleri yapilmis (müteakip çevrim-disi analiz) (ECG, sicaklik, nabiz oksimetresi, Bain devresi basinç transdüseri ve kuyruk veni pletismografi), kuyruk veni açilmis ve siçan en az 5 dakika süreyle oksijen içinde nefesle alinan %1 izofluranla bir stabil anestezi düzleminde tutulmustur. Yukarida hemen sonra baslatilmis ve asistoliye ulasilana kadar devam etmistir. Analiz için birincil son noktalar su sekilde olmustur: (1) apne (Bain devresinde tespit edilemeyen basinç degisiklikleri) ve (2) asistoli. Ikincil son-noktalar su sekildedir: bradikardi (nabiz < 270), elektrokardiyogratik dalga biçiminde zararli degisiklik (kalp blokaji, genis QRS kompleksi, ektopik atriyal veya ventriküler atislarveya uzun QTC araligi dahil) ve pletismografiyle kaudal arterde nabiz kaybi. Istatistiksel Prosedürler Tüin ölçümler çeyrekler arasi araliklarla orta degerler veya ortalama ± ortalainanin standart sapmasi olarak özetlenmektedir. Nöro-davranis fonksiyon testlerindeki degisiklikler birden fazla karsilastirmada Bonferroni-ayarlanmis P degerleriyle sabit faktörler olarak tedavi ve NeoSTX dozuyla bir parametrik olmayan Friedman modelinde degerlendirilmistir (Montgomery, D., Design and Analysis of Experiments, . Baski 2001, New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.). 1 veya 2 mcg/kg'lik klinik olarak önemli dozlarin kombinasyonlari ayrica Mann-Whitney U-testleriyle incelenmistir. Sinir histolojisi bir Kruskal-Wallis modeliyle analiz edilmistir. Maksimum olasilik kullanilan probit analiz uygulanarak profil log-olasilik usulüyle elde edilen olasilik orani %95 güven araliklariyla her bir ilaç tedavisi için orta ölümcül doz (LD50) hesaplaninistir. IV asiri doz modelinde, vakaya kadar olan süre verileri Kaplan- Meier egrileri kullanilarak özetlenmistir. Hayatta kalma egrileri tek basina bupivakainle birden fazla çift halinde karsilastirilmis ve 0017'den düsük P degerleri istatistiksel kullanilarak gerçeklestirilmistir. Bir doz araligi içinde, NeoSTX'e bupivakain eklenmesi tek basina NeoSTX'e kiyasla daha yogun ve daha uzun süreyle nosifensif ve motor-propriseptif fonksiyon blokaji saglamistir. Bkz. Tablo 7. Histolojik hasar genel puanlari tüm gruplar için çok düsük olinus ve Estebe-Myers ölçeginde orta deger ve IQR degerleri O olmustur. Subkutan enjeksiyonla, NeoSTX'e bupivakain eklenmesi tek basina NeoSTX'e kiyasla sistemik toksisitede (LD50) herhangi bir artisa neden olmamistir. Intravenöz infüzyonla, NeoSTX, bupivakain ve kombinasyonlar solunum ve elektrokardiyografik son noktalara ulasmada farkli zaman süreçleri sergilemistir. Bkz. Tablo 8. Nöro-davranis Ölçümleri Blokaj Yogunlugu Sekil 1A-1F, 15 dakikadaki blokaj yogunlugunun bupivakain mevcut oldugunda veya olmadiginda uygulanan NeoSTX dozuna bagimliligini göstermektedir. Tüm bupivakain içeren formülasyonlar bu zaman noktasinda üç davranis ölçümünün tümünde tam blokaj ile iliskili olinustur. Bupivakain olmadiginda, 3 mcg/kg veya daha düsük tek basina NeoSTX dozlari hayvanlarin çogunda tam olmayan blokaj saglamistir. Blokaj Süresi Salin içinde NeoSTX enjeksiyonlari uygulanan hayvanlara kiyasla, bupivakain eklenmesi termal ve mekanik duyu-nosifensif ve motor-proprioseptif blokajdan %100 iyilesmeye kadar olan sürede önemli artislar saglamistir (P < 0.001). Sonuçlar Sekil 2A- 2F'de gösterilmektedir. Bupivakain içeren ve içerineyen artan NeoSTX dozlari uygulanan gruplarin Bonferroni-düzeltilmis çift analizi, bupivakain grubunda 1 mcg/kg'den yüksek tüm dozlarda önemli ölçüde daha uzun blokaj süreleri oldugunu göstermistir (Sekil 2A). Tek basina %0.25 bupivakain enjeksiyonundan sonra %100 iyilesmeye kadar orta süre sicak plaka testi için ve VF testi 3.9, P < 0.001) %100 iyilesmeye kadar olan sürede önemli ölçüde artis saglamistir, kadar olan süreyi arttinnamistir. %50 iyilesineye kadar olan süre, saat cinsinden, tüm testler ve dozlar için hesaplanmistir ve Tablo 7'de gösterilmektedir. %50 Von Frey iyilesmesine kadar olan süre tek basina bupivakaine kiyasla l mcg/kg NeoSTX ve bupivakainden sonra hayvanlarda önemli ölçüde artmistir (1.5 saat, 1.5 - 2.1 ve 2.5 saat, 1.7 - 2.9, P = 0.03), oysa EPT ve sicak plaka önemli ölçüde farkli olmamistir. Ancak, 2 mcg/kg NeoSTX ve bupivakainin birlestirilmesi sicak plaka tepkisi (10.8 saat, 9.1 - ve Von Frey tepkisinin (4.7 saglamistir. Tablo 7: Sicak plaka, EPT ve Von Frey testiyle enjeksiyon yapilan uzuvda %50 iyilesmeye kadar olan süre. Nöro-davranis Testi Uzatici Postural Itme Tedavi Grubu Sicak plaka Kuvve ti Von Frey Degerler orta degerdir (IQR). Sistemik toksisi'te Siyatik enjeksiyonundan donra sistemik ilaç dagiliminin bir isareti olarak, enjeksiyon yapilmayan sag bacakta nöro-davranis ölçümleri yapilmistir Tek basina bupivakaine kiyasla, bupivakainle NeoSTX enjeksiyonu 15 dakikada artan yogunlukta EPT blokaji ile iliskili olmustur (P = 0.001), ancak sicak plaka veya Von Frey tepkisinde degisikliklerle önemli ölçüde iliskili olmamistir (Sekil 2C, 2E). Degisenler olarak NeoSTX dozu ve bupivakain mevcudiyetinin kullanildigi Bonferroni-düzeltilmis modelinde, NeoSTX ve bupivakain kombinasyonu 3 mcg/kg (sirasiyla P = 0.01 1 ve P = basina bupivakainden önemli Ölçüde daha yüksek sicak plaka (2A, 2D) ve EFT (2B, 2E) blokaji saglamistir. Gözlemlenen nispeten küçük karsi blokajlar için, ANOVA ile NeoSTX dozu 3 mcg/kg'den düsük oldugunda NeoSTX ve NeoSTX-bupivakain kombinasyonu hayvanlari arasinda karsi bacakta %100 iyilesmeye kadar olan sürede önemli bir fark göstermemistir (Sekil 2E). LD50 testi 3 mcg/kg NeoSTX doz yükseltilmistir. Bu maksimum doz uygulamadan sonraki 30 dakika içinde hem NeoSTX ve hem de bupivakain kombinasyonu için %100 mortaliteye neden olmustur. Tüm hayvanlarda, ölüm terminal apneden kaynaklanmistir. LD50 tek basina NeoSTX için C1 : 4.9 - 7.9) hesaplanmistir (Sekil 4). Ölçülen aralik boyunca NeoSTX'in arttirilmasi önemli ölçüde artan ölümcüllükle iliskili olmus (Z : 5.82, P < 0.001) ve bupivakain eklenmesiyle azalan mortalite etkisi neredeyse önemli olmustur (Z = 1.86, P = 0.06). Buradaki vurgu noktasi bupivakainin birlikte uygulanmasinin NeoSTX'in sistemik toksisitesini arttirmaktan ziyade azaltmasidir. Tablo 8: 4 Tedavi Grubu arasinda intravenöz asir doz modeli için baslangiçtaki hayati isaretler ([1 = 26). Tedavi Gruplari Ozellik Bupivakain NeoSTX Yuksek Dozlu _ Dusuk Dozlu _ p Tedavi Gruplari Özellik . . Yüksek Dozlu Düsük Dozlu p Bupiv_akain Neo-STX Kombinasyon (n = Kombinasyon (n = (11 - 7) (n - 6) 7) 6) Solunum (1115) ' NeoSTX : Neosaksitoksin. Ortalama ± SS, ANOVA'ya P degerleri. Sinir Histoloiisi Sinir hasari Estebe-Myers puani, siyatik enjeksiyonundan sonra, çok iyi huylu bir histolojik profil ortaya çikannistir. Tüm tedavi kosullari için orta Estebe-Myers sinir hasari puani 0 (IQR 0 - 0) olmustur. Hiçbir sinirde puan 3 veya 4 olmamistir. Herhangi bir tedavi grubu ve enjeksiyon yapilmayan kontrol (sag) siyatik siniri arasinda herhangi bir istatistiksel fark olmamistir. Incelenen toplain sinir sayisi asagidakileri içermistir. araç 19, tek basina bupivakain %025 19, kontralateral (enjeksiyon yapilmayan sag taraf) 16, salin içinde 1 mcg/kg NeoSTX 4, bupivakain içinde 1 mcg/kg NeoSTX 8, salin içinde 2 mcg/kg NeoSTX 4, bupivakain içinde 2 mcg/kg NeoSTX 7, salin içinde 3 incg/kg NeoSTX 19, bupivakain içinde 3 incg/kg NeoSTX 27, salin içinde 3.5 mcg/kg NeoSTX 12, bupivakain içinde 3.5 mcg/kg NeoSTX 13, salin içinde 4 mcg/kg NeoSTX 1, bupivakain içinde 4 mcg/kg NeoSTX 6. Körlü histolog okumalarinda bir dogrulama kontrolü olarak, ayni protokol altinda islem yapilan, kasitli olarak sinir hasari (gevsek ligasyon modeli) uygulanan hayvanlardan alinan pozitif kontrol sinirleri kesitlerinden lamlar elde edilmistir. Bu pozitif kontrol sinirlerinin tümünün hasar derecesi 3 veya 4 olan Estebe-Myers puaniyla yüksek olmustur. Bu, NeoSTX'in bupivakain ile birlestirilmesinin subkutan enjeksiyondan sonra nörotoksisiteyi arttirmadan veya sistemik toksisiteyi arttirmadan (azal LD50) siyatik blokajinin süresi ve güvenilirligini arttirdigini göstermektedir. Çalisma, siçanlarda, %025 bupivakainin NeoSTX ile siyatige birlikte enjeksiyonunun nörotoksisite veya ölümcüllükte artis olmadan termal uyartiya karsi nosifensif blokajin yogunlugu ve süresini arttirdigini göstermektedir. Insanlarda önceden kullanilandan yaklasik 2-kat daha yüksek olan bir agirlik-ölçeklendirilmis doz olan 3 mcg/kg NeoSTX'e bupivakain eklendiginde etkili bir sekilde bloke edilen hayvanlarin yüzdesi NeoSTX'in bupivakain ile birlestirilmesi duyu-nosifensif blokaj yogunlugu ve süresinde önemli bir artis saglamistir. Sekil 4A-C'de, tek basina %02 bupivakain (Sekil 4A), 3 mcg/kg NeoSTX ile %02 bupivakain (Sekil 4B) ve 3 mcg/kg NeoSTX ve 5 mcg/ml epinefrin ile %02 bupivakain (Sekil 4C) uygulanan fare gruplarindaki duyu blokaji yogunlugu ve süresi. Üçlü kombinasyonun ikili kombinasyona kiyasla daha yogun ve uzun blokaj sagladigi asikardir. Bu, üçlü kombinasyonun ikili kombinasyona kiyasla, yukarida açiklanan ve uzun agri giderme saglayacagini gösterir. Sistemik toksisite çalismasi için bir model kullanilmistir. Klinik kullanimda sinir blokaji ve infiltrasyon için öngörüldügü gibi, bir ekstravasküler bölgede sistemik toksisite simülasyonu için bir intramüsküler (siyatik perinöral) enjeksiyon modeli kullanilmistir. Bu modelde, bupivakainin NeoSTX ile birlikte enjeksiyonu salin içindeki ayni NeoSTX dozu uygulanan hayvanlara kiyasla sistemik toksisiteyi azaltmaktadir. Bu modelde, bupivakain dozu kardiyotoksisiteye neden olan araligin altindadir. Varsayilan ölüm sekli NeoSTX'ten dolayi solunum kasi zayifligi ve bir miktar damar genislemesidir ve bupivakain enjeksiyon bölgesinde lokal vazokonstriksiyonla, dolayisiyla NeoSTX'in sistemik emilimini yavaslatarak NeoSTX'ten kaynaklanan sistemik toksisiteyi azaltabilir. Bu varsayim bupivakainin bilinen lokal vazokonstriktif etkilerine ve bir20 baska bir bölge-l sodyum kanali blokeri olan tetrodotoksinin siyatik perinöral enjeksiyonunun ardindan siçanlardaki önceki bölgesel kan akisi deneylerine dayanmaktadir. Bupivakainin birlikte enjeksiyonu sistemik toksisitesini hafifazaltirken NeoSTX'in sinir blokaji kuvveti ve süresini arttirdigindan, NeoSTX-bupivakain kombinasyonu tek basina NeoSTX'e kiyasla terapötik indekste önemli bir artis saglar. Klinik denemeler için gelistirilen bir NeoSTX formülasyoiiu siçanlarda bupivakaine göre uzatilmis uzun siyatik siniri blokaji süresi saglar. Bupivakainle birlikte enjeksiyon tek basina NeoSTX'e kiyasla blokaj in güvenilirligi ve süresini arttirir. Örnek 2: Yetiskin Insanlarda Faz I klinik çalisma Sili Üniversitesi, Santiago ve bir küçük biyoteknoloji sirketi olan Proteus S.A'daki arastirmacilar mükemmel saflik, stabilite, sterillige sahip olan ve pirojenisitesi olmayan klinik derecede verimli bir sekilde NeoSTX üretmek için bir biyoreaktör islemi gelistirmistir. CHB ve Toxikon, Inc.'de fareler, siçanlar ve koyunlarda bir grup klinik öncesi güvenlik ve toksikoloji çalismasi gerçeklestirilmistir. Bölgesel IRB ve Sili'deki ilaç onay ve idaresi ana düzenleyici kurumu olan Chilean lnstituto de Salud Publica (ISP) onay gözetimi altinda, Dr. Rodriguez-Navarro ve meslektaslari laparoskopik kolesistektonmi hastalari için bir uzun süreli lokal anestetik olarak NeoSTX için iki Paz gerçeklestirilmistir (Rodriguez-Navarro, vd., Reg. Anesth. Pain Med., 2011, 36:103- Faz l gönüllü denemelerinde, 10 veya 50 mcg dozlari mükemmel lokal ve sistemik güvenlik deri hissizligi saglamistir. NeoSTX'in bupivakain veya epinefrin ile kombinasyonlari tek basina NeoSTX'e kiyasla kütanöz hissizlik süresini önemli ölçüde yogunlastirir ve uzatir, bu da bupivakainden daha uzun kütanöz hissizlik saglamistir sistemik toksisiteyi azaltir ve duyu blokajinin süresini kuvvetli bir sekilde uzatir. Giris bölgeleri infiltrasyonu için 100 mcg NeoSTX'in bupivakainle karsilastirildigi genel anestezi altinda laparoskopik kolesistektomi olan hastalarda çift körlü üstünlük Faz 2 denemelerinde, NeoSTX bupivakainden daha uzun analj ezi saglamis ve hastalarin kendilerinin doldurdugu genel dereceler ameliyattan sonra daha hizli iyilesme göstermistir. Günümüze kadar, Sili'de 181 hastaya herhangi bir ciddi olumsuz olay olmadan klinik denemelerde NeoSTX uygulanmistir. Son insan çalismalari, uyanik gönüllülerle yapilan Faz l çalismalarda 10 mcg ve 50 mcg ile deri infiltrasyonu kullanildiginda ve genel endotrakeal anestezi altinda laparoskopik kolesistektomi olan hastalarla Faz 2 çalismalarda 100 mcg yara katmani infiltrasyonu kullanildiginda, NeoSTX'in kuvvetli, güvenli ve uzun analjezik etkilerini göstermistir. Uyanik gönüllülerde, herhangi bir zayiflik raporu olmamistir ve herhangi bir solunum veya hemodinamik anorinallik isareti olmamistir, ancak belirtisiz Sistemik Etkiler için detayli vekil ölçümler gerçeklestirilmemistir. Bupivakain ile çift-körlü karsilastirmali laparoskopik kolesistektomi denemelerindeki hastalarda, enjeksiyonlar kontrollü ventilasyonla genel endotrakeal anestezi altinda gerçeklestirilmistir. Dolayisiyla semptomlar ve solunum kasi üzerindeki ilk etkiler degerlendirilememistir. Ancak, tüm hastalar ameliyatin sonunda mükemmel solunum eforu sergilemis ve hiçbir hastada entübasyonda bir gecikme olmamistir (ameliyat süresi yaklasik 1 saat olmustur) ve Anestezi Sonrasi Bakim Ünitesinde (PACU) uzun gözlem sirasinda herhangi bir zayiflik veya hipoventilasyon isareti belirtilmemistir. Yine de, cerrahi hastalara bu Faz 2 çalismalar anestezi uygulanmis mekanik olarak ventilasyon uygulanan hastalarda 100 mcg dozlarda NeoSTX için iyi sistemik güvenlik göstermesine ragmen, uyanik genç yetiskin erkek hastalarda güvenli bir doz (minimum olumsuz olay esigiyle) seçmek için daha küçük dozlardan baslanarak ve belirtisiz sistemik etkiler için daha hassas vekil ölçümler kullanilarak ek Faz 1 doz arttirma çalismalari gerçeklestirilmesi gerekli olmustur. Malzemeler ve Usuller Bu Faz 1 çalismanin ana amaci yaygin olarak kullanilan lokal anestetik olan bupivakain ve epinefrinle kombinasyon halinde subkutan enjeksiyonla uygulanan Neosaksitoksinin (NeoSTX) sistemik güvenliginin degerlendirilmesidir. Bu Faz 1 çalismanin ikincil amaçlari bupivakain ve epinefrinle kombinasyon halinde NeoSTX'e kiyasla salin içindeki NeoSTX'in kütanöz duyu blokajinin (termal ve mekanik uyartilara karsi hissizlik) yogunluk ve süresinin doz-bagimliliginin belirlenmesi, subkutan enjeksiyonla uygulandiginda NeoSTX'in lokal güvenlik ve tolere edilebilirliginin belirlenmesi ve subkutan enjeksiyonun ardindan NeoSTX'in farmakokinetiklerinin ölçülmesidir. Saglikli genç yetiskin erkek insan gönüllü bireylerde subkutan infiltrasyon araciligiyla NeoSTX'in kütanöz duyu blokaji için sistemik ve lokal güvenlik ve doz tepkisini belirlemek için arastirmaci tarafindan baslatilan bir FDA IND altinda bir Faz I çalisma gerçeklestirilmistir. Asagida detaylari verildigi gibi, fizyolojik olarak çok güvenli görülen dozlarda dudak, dil ve el parrnaklarinda karincalanma görülmektedir. Bu protokol degisikligi NeoSTX'in müteakip Faz 2 çalismalarda iki doz araliginda kullanilacagina dair bir beklentiyi yansitmaktadir: uyanik hastalarda minimum sistemik semptomlar olusturan bir aralik ve ameliyathane ortaminda sakinlestirici uygulanmis veya anestezi uygulanmis hastalarda kullanilmasi öngörülen bir ikinci daha yüksek doz araligi. Bu degisiklik ameliyathane ortaminda doz uygulama hasta gruplari içerir ve hastalarin karincalanma yogun veya çok rahatsizlik verici olarak algilandigi takdirde midazolam ile düsük dozda anksiyoliz almasina olanak saglar. Dolayisiyla, ilacin bir ameliyathane ortaininda kullanilacagi bir doz araliginda güvenligin tanimlanmasi önemlidir. Her bir doz asamasinda 9 hasta içeren gruplarla bir sirali doz arttirma tasarimi kullanilacaktir. Çift-körlü bir sekilde, her bir hastaya bir rastgele blok tasariminda her bir tarafa bir tane olinak üzere alt bacagin arka tarafi (baldir) derisi üzerindeki 3 cm X 3 cm karelik bir alanda es zamanli olarak iki enjeksiyon uygulanmistir. Her bir hastaya bir taraftan tek basina %0.2 bupivakain içeren bir enjeksiyon uygulanmistir. Diger taraftan 2 olasi çözeltiden biri uygulanmistir: (1) salin plasebo veya (2) bupivakain ve epinefrin ile kombinasyon halinde NeoSTX. Her bir doz grubunda, enjeksiyonlarin sadece biri plasebo içerir. Test hastalari genç yetiskin erkeklerdir. Subkutanöz infiltrasyon bir 25 ölçek l '/2 inç igne kullanilarak gerçeklestirilmistir. 2 ml'nin 3 x 3 cm karenin her bir kenari üzerine subkutan olarak uygulanacagi ve 2 ml'nin çapraz olarak uygulanacagi sekilde 10 inl'lik hacim dagitilmistir. epinefrin/ml uygulanmistir. Epinefrin iki nedenden dolayi lokal anestetik enjeksiyonlarina rutin bir sekilde eklenmistir: (l) sistemik einiliini yavaslatmak ve sistemik kan konsantrasyonlarini düsürmek ve böylece sistemik toksisite risklerini azaltmak için ve (2) lokal anestezi süresini uzatmak için. Bir taraftan bupivakain ve diger taraftan salin içinde NeoSTX veya bupivakain içinde NeoSTX ile bir hasta-içinde eslestirilmis doz uygulamasi tasarimi kullanilmasi halihazirda kullanilan standart olan %0.2 bupivakaine kiyasla sabit konsantrasyonda yogunlugu ve süresinin hasta-içinde karsilastirilmasini saglar. Bu Faz l çalismanin birincil sonuç ölçütü bupivakain ile veya olmadan uygulanan her bir doz asamasinda NeoSTX'in bir fonksiyonu olarak 2] CFR 312.32 ile tanimlanan AE'lerin mevcut olup olmadigi, sikligi ve derecesidir. Bu olumsuz olaylar NeoSTX'ten kaynaklanan sistemik etkileri ölçer. Tasarimin, Olumsuz Olaylarin ve Ciddi Olumsuz Olaylarin olasiligini düsürürken, sistemik etkiler için bir esik tanimlamasi öngörülmektedir. Bir Olumsuz Olay (AE), 21 CFR 312.32'de açiklandigi gibi, iliçla iliskili kabul eidlsin veya edilmesin, insanlarda Neosaksitosin kullanimiyla iliskili herhangi bir hos olmayan tibbi olayin gerçeklesmesini belirtmektedir. Her bir AE'nin yogunlugu (derecesi) asagidaki ölçek kullanilarak degerlendirilmistir: Derece 1 (Hafif): Genellikle geçici olan, herhangi bir özel tedavi gerektirmeyen ve hastanin günlük aktivitelerini engellemeyen tecrübeler. Derece 2 (Orta): Hastada bir miktar hosnutsuzluk veya endiseye neden olan ve günlük aktiviteleri bir miktar engelleyen, ancak genellikle basit terapötik önlemlerle (ilaç terapisi içerebilen) iyilestirilen tecrübeler. Derece 3 (Ciddi): Kabul edilebilir veya tolere edilebilir olmayan, hastanin siradan günlük aktivitesini önemli ölçüde engelleyen ve sistemik ilaç terapisi veya bir baska tedavi gerektiren tecrübeler. Derece 4 (Hayati tehlike arz eden): Hastanin ölüm tehlikesi yasamasina neden olan tecrübeler. Derece 5 (Ölüm): Hastanin ölümü. Bupivakain ve epinefrin ile kombinasyon halinde NeoSTX için sonuçlar mcg, 10 mcg, 15 mcg, 20 mcg ve 30 mcg seviyesindeki doz gruplarinin tam degerlendirmesi tamamlanmistir ve 40 mcg grubu (n=10, hala kayit sürmekte) neredeyse tamamlanmistir. 40 mcg dozda, uyanik hastalarda yüksek derecede sistemik etkiler gözlemlenmistir. Daha önce oldugu gibi, bu etkiler sistemik semptomlar (karincalanma ve hissizlik ve simdi bulanti) içerir, ancak herhangi bir olasi fizyolojik risk isareti yoktur. Enjeksiyonun ardindan kisa bir süre (bir saat) için bulanti ve kusma oldugu da 8/10 hastada gözlemlenmistir. Günümüze kadar hastalar bunu hafif can sikici olarak derecelendirmistir. Oksijenlenme veya ventilasyonda herhangi bir bozukluk, nefes alma kuvveti veya hayati kapasitede (nefes alma kasi kuvveti) herhangi bir bozukluk ve kavrama kuvvetinde herhangi bir bozukluk, kalp ritminde herhangi bir degisiklik ve herhangi bir hipotansiyon olmamistir. Infiltrasyon için gelecekteki klinik kullanimda 30 m1 gibi daha yüksek enjeksiyon hacimlerinin kullanilmasi olasidir. Temel olarak, sabit bir konsantrasyonda uygulandiginda, üç kat daha büyük olan bir cerrahi alanin bloke edilmesi kabaca üç kat lokal anestetik hacminin enjekte edilmesini ve dolayisiyla lokal anestetik dozunun üç katini gerektirir. Sistemik güvenlik toplam doza göre degisirken, lokal etkinlik ve süre lokal ilaç konsantrasyonlarina göre degisir. Çalisma, 30 mcg NeoSTX'in bu gönüllülerde güvenli bir doz oldugunu göstermistir. ml enjeksiyonda 10 incg toplam dozda, lokal NeoSTX konsantrasyonu 30 ml'lik bir hacimde yara infiltrasyonu için kullanildiginda beklenen konsantrasyona esittir. Yüksek dozda NeoSTX (30 mcg) grubu ilerideki infiltrasyon analjezisi için önerilen ml'lik siseler için maksimuin toplam dozu vermektedir. Sekil 5A ve 5B duyu blokaji derecesini göstermektedir. Y ekseni von Frey filamanlarinin kullanildigi mekanik tespit esiklerini göstermektedir. Von Frey sayilari uygulanan kuvvet gramiyla logaritmik olarak iliskilidir. 16 olan sayilar oldukça yogun duyu blokajini temsil etmektedir. 10-14 arasindaki sayilar kismi blokaji temsil etmektedir ve muhtemelen ameliyat sonrasi analjezi derecelerine yine de katki yapar. X ekseni enjeksiyondan sonraki süredir. Hata çubuklari SS'yi göstermektedir. Sekil 6, sistemik semptomlari olan hastalarin yüzdesinin bir grafigidir: 0, 5, 10, 15, 20, veya 40 mcg NeoSTX-bupivakain-epinefrin uygulamasini ardindan herhangi bir zaman noktasinda karincalanma, uyusma, bas dönmesi, bulanti veya kusma. Bulanti 40 mcg NeoSTX'te hastalarin %80'inde gözlemlenmistir. Hiçbir hasta için tibbi müdahele veya oksijen takviyesi gerekmemistir. 02 sat, BP, NIF, VC, kavrama mukavemeti, ECG'nin tümü güven vericidir. NeoSTX-Saim ve NeoSTX-bupivakain için, geçici hafif dudak, dil ve parmak ucu karincalanmasi 10 mcg'de baslamis ve 40 mcg'ye artisla karincalanma artmistir. Geçici bulanti ve kusma 40 mcg'de olmustur. Semptomlar genel olarak 1 saat içinde düzelmistir. Herhangi bir lokal veya sistemik sekel belirtilmemistir. Sekil 7A ve 7B, saat cinsinden zaman içinde, plasebo ve kontrollere (NeoSTX olmayan) kiyasla NeoSTX, NeoSTX + bupivakain, NeoSTX +bupivakain+epinefrin için yogun ve kismi blokaj, mekanik (Sekil 7A) ve soguk tespit (Sekil 7B) esik ölçümünün grafikleridir. Tek basina NeoSTX veya tek basina bupivakaine kiyasla NeoSTX-Bupivakain daha uzun mekanik ve termal blokaj saglar. NeoSTX-Bupivakain 12 saat süreyle güvenilir cerrahi anestezi 24 saat süreyle güvenilir kuvvetli analjezi saglar. Kismi mekanik blokajdan iyilesmeye göre, bu formülasyonlar periferal sinir blokajlari için kullanildigi takdirde motor blokaj inin 24 saat sürmeyecegi beklenmektedir, ki bu arzu edilir. Kismi termal tespit blokajindan (agri hissiyle korelasyonludur) iyilesmeden önce kismi mekanik blokajdan iyilesmeye göre, 24 saate kadar kismi dokunma ve motor fonksiyonu iyilesmesi ile birlikte 24 - 48 saat arasinda veya hatta daha uzun süren bir uzun analjezi periyodu tahmin edilmektedir. NeoSTX-bupivakain, tek basina Neo-STX veya tek basina bupivakaine kiyasla, NeoSTX-Bupivakain-Epinefrin daha uzun mekanik ve termal blokaj saglar. NeoSTX- Bupivakain en az 24 saat süreyle güvenilir cerrahi anestezi/çok yogun analjezi saglar. Kismi termal tespit blokaji (agri hissiyle korelasyonludur) süresine göre, 48-72 saat arasinda veya hatta daha uzun süren bir uzun ameliyat sonrasi analjezi periyodu tahmin edilmektedir. TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/03411T 2013-03-15 2014-03-17 Uzun süreli lokal anestezi için neosaksitoksin kombinasyon formülasyonları. TR201903411T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361789054P 2013-03-15 2013-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201903411T4 true TR201903411T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=50549480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/03411T TR201903411T4 (tr) 2013-03-15 2014-03-17 Uzun süreli lokal anestezi için neosaksitoksin kombinasyon formülasyonları.

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10314833B2 (tr)
EP (2) EP3492075B1 (tr)
JP (1) JP6313420B2 (tr)
KR (4) KR102787826B1 (tr)
CN (1) CN105142625B (tr)
AU (2) AU2014232881B2 (tr)
CA (2) CA2906851C (tr)
CL (1) CL2015002534A1 (tr)
CY (1) CY1121606T1 (tr)
DK (1) DK2968225T3 (tr)
ES (2) ES2727292T3 (tr)
HR (1) HRP20190419T1 (tr)
HU (1) HUE042711T2 (tr)
IL (1) IL241346B (tr)
LT (1) LT2968225T (tr)
MX (1) MX390159B (tr)
NZ (1) NZ710890A (tr)
PE (1) PE20160011A1 (tr)
PL (2) PL2968225T3 (tr)
PT (1) PT2968225T (tr)
RS (1) RS58750B1 (tr)
RU (2) RU2015143665A (tr)
SI (1) SI2968225T1 (tr)
TR (1) TR201903411T4 (tr)
WO (1) WO2014145580A1 (tr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6313420B2 (ja) * 2013-03-15 2018-04-18 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 持続する局所麻酔のためのネオサキシトキシン併用製剤
WO2016100209A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Children's Medical Center Corporation Non-toxic topical anesthetic ophthalmic compositions
EP3359134B1 (en) 2015-10-08 2025-04-09 The Children's Medical Center Corporation Compositions and compositions for use in on-demand high-efficiency triggerable anesthesia
US10117847B2 (en) * 2015-12-04 2018-11-06 Ventis Pharma Extended duration local anesthetic formulation
US10791651B2 (en) 2016-05-31 2020-09-29 Carbice Corporation Carbon nanotube-based thermal interface materials and methods of making and using thereof
CA3084034C (en) * 2017-12-01 2022-08-16 The Chilren's Medical Center Corporation Covalent anesthetic-polymer conjugates for prolonged local anesthesia
RU2701571C1 (ru) * 2019-02-13 2019-09-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ профилактики болевого синдрома после вмешательств на коленном суставе
US20230052318A1 (en) * 2020-01-06 2023-02-16 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain associated with cesarean section surgery with sustained-release liposomal anesthetic compositions
US20230080593A1 (en) 2020-01-10 2023-03-16 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by subarachnoid administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN115515581A (zh) 2020-01-10 2022-12-23 帕西拉制药股份有限公司 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛
WO2022150708A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN117320696A (zh) 2021-03-19 2023-12-29 帕西拉制药股份有限公司 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗儿科患者的疼痛
US12226610B2 (en) 2022-11-03 2025-02-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain associated with total knee arthroplasty with sustained-release liposomal anesthetic compositions
US11918565B1 (en) 2022-11-03 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions
WO2024151854A1 (en) * 2023-01-13 2024-07-18 Smilanich Michael D Composition for local anesthesia and uses thereof
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004894A (en) 1959-04-07 1961-10-17 Upjohn Co Therapeutic composition comprising tetracycline and a dioxolane
US3328259A (en) 1964-01-08 1967-06-27 Parachem Corp Dressing for a wound containing a hemostatic agent and method of treating a wound
US3374144A (en) 1965-10-07 1968-03-19 Miles Lab Ophthalmic composition
SE391286B (sv) 1971-01-26 1977-02-14 Astra Pharma Prod Forfarande for framstellning av en lokalanestetiskt verksam injektionslosning med forlengd varaktighet av verkan
US3957996A (en) 1971-12-08 1976-05-18 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical local anesthetic compositions
US3966934A (en) 1971-12-08 1976-06-29 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Synergistic local anesthetic compositions
US4029793A (en) 1973-06-12 1977-06-14 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Synergistic local anesthetic compositions
US4029794A (en) 1973-06-12 1977-06-14 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical local anesthetic composition
US4001413A (en) 1973-06-12 1977-01-04 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical local anesthetic composition employing saxitoxin
US4022899A (en) 1973-06-12 1977-05-10 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Synergistic local anesthetic compositions
CA1165240A (en) 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4313958A (en) 1980-10-24 1982-02-02 The Procter & Gamble Company Method of producing analgesia
US4443473A (en) 1981-06-30 1984-04-17 The Procter & Gamble Company Carbamate derivatives
US4401663A (en) 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
US4460602A (en) 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
US4537776A (en) 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
US4544669A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4544668A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4564633A (en) 1983-07-14 1986-01-14 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4605670A (en) 1984-02-01 1986-08-12 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Method for percutaneously administering metoclopramide
CA1274508A (en) 1984-05-31 1990-09-25 Imre Szilagyi Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex
US4654323A (en) 1984-11-13 1987-03-31 Bar Ilan University Method and composition for the therapeutic and prophylactic treatment of trauma to the skin
US5013759A (en) 1985-06-10 1991-05-07 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US5006342A (en) 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US5099030A (en) 1987-03-09 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5045565A (en) 1987-03-09 1991-09-03 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US4820720A (en) 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
US5871472A (en) 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5008289A (en) 1988-12-02 1991-04-16 Galenpharma, Inc. Composition for treating nasal disorders and headaches
US4997853A (en) 1988-12-02 1991-03-05 Galenpharma, Inc. Method and compositions utilizing capsaicin as an external analgesic
US5134166A (en) 1988-12-02 1992-07-28 Genderm Corporation Method for treating nasal disorders and headaches
US4973468A (en) 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
AU3326493A (en) 1991-12-16 1993-07-19 Alza Corporation Improved formulations with hydrophobic permeation enhancers
DK0659073T3 (da) 1992-09-10 2002-03-11 Childrens Medical Center Bionedbrydelige polymermatrixer med vedvarerende afgivelse af lokalanæstetika
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5576016A (en) 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
WO1995024903A1 (en) 1994-03-17 1995-09-21 Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. The use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence
HUP9700322A3 (en) 1995-06-09 2001-03-28 Euro Celtique Sa Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
WO1998043619A2 (en) 1997-04-02 1998-10-08 The Regents Of The University Of California Method of local anesthesia
US6326020B1 (en) 1997-05-16 2001-12-04 Children's Medical Center Corporation Local anesthetic formulations
US7016870B1 (en) 1997-12-02 2006-03-21 Financial Engines Identifying a recommended portfolio of financial products for an investor based upon financial products that are available to the investor
US7273887B1 (en) 1999-10-22 2007-09-25 Transdermatech, Inc. Topical anesthetic formulation
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6455066B1 (en) 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
CN1284536C (zh) 2000-09-18 2006-11-15 威克斯医药有限公司 河豚毒素或蛤蚌毒素及其类似物在制备用于全身镇痛的镇痛药中的应用
CN1236773C (zh) 2000-11-22 2006-01-18 南宁枫叶药业有限公司 用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂
WO2002058670A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
CN1382443A (zh) 2001-04-25 2002-12-04 威克斯医疗仪器有限公司 钠离子通道阻断剂在制备用于局部神经麻醉或镇痛的药物中的应用
HUP0402268A2 (hu) * 2001-11-15 2005-02-28 Micro Algae Corp. 3,4-propinoperhidropurinokat tartalmazó gyógyászati kompozíciók és alkalmazásuk ingerületátvitel gátlására
WO2004050034A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Prolonged suppression of electrical activity in excitable tissues
US20040172354A1 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Charnley James Allen Calculator for illustrating investment performance for irregular time periods
WO2005079157A2 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Dmitry Gorbatovsky Portfolio optimization
US20050214325A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
AU2005244096B2 (en) 2004-05-07 2011-03-17 Algenis Spa Transdermal administration of phycotoxins
CN100367966C (zh) 2004-09-28 2008-02-13 黄致强 河鲀毒素油相制剂的制备方法
WO2006091719A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Sontra Medical Corporation Compositions and methods enhancing transdermal delivery of drugs and biologics
KR20140097446A (ko) 2006-11-20 2014-08-06 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 통증 및 소양증 치료용 방법, 조성물 및 키트
WO2009143175A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Children's Medical Center Corporation Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia
US8658699B2 (en) 2008-05-19 2014-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Chemical permeation enhancers enhance nerve blockade by toxins
WO2010041255A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Liposomal systems comprising sphingomyelin
CL2009000723A1 (es) 2009-03-24 2009-06-19 Proteus Sa Metodo de purificacion industrial de ficotoxinas biologicamente activas que comprende proporcionar una cantidad adecuada de una fuente de ficotoxinas como por ejemplo el cultivo de un clon de cianobacterias.
CL2009000722A1 (es) 2009-03-24 2009-06-19 Proteus Sa Metodo de obtención y producción masiva de una especie de cianobacteria aislada productora de ficotoxinas paralizantes, utilizando un medio de cultivo mla suplementado con arginina, metionina y ácido alantoico.
US20120034296A1 (en) 2009-04-08 2012-02-09 Massachusetts Institute Of Technology Prolonged duration local anesthesia with minimal toxicity
US9174999B2 (en) 2009-05-07 2015-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
WO2011098539A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Phytotox Limited Treatment of loss of sense of touch with saxitoxin derivatives
JP6313420B2 (ja) * 2013-03-15 2018-04-18 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 持続する局所麻酔のためのネオサキシトキシン併用製剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL241346A0 (en) 2015-11-30
HRP20190419T1 (hr) 2019-05-03
HK1218384A1 (zh) 2017-02-17
AU2014232881A1 (en) 2015-08-27
EP2968225A1 (en) 2016-01-20
ES2727292T3 (es) 2019-10-15
US20140329861A1 (en) 2014-11-06
RU2673081C1 (ru) 2018-11-22
PL3492075T3 (pl) 2024-04-22
EP3492075A1 (en) 2019-06-05
MX390159B (es) 2025-03-20
JP6313420B2 (ja) 2018-04-18
CN105142625B (zh) 2019-09-06
KR20240042210A (ko) 2024-04-01
EP3492075B1 (en) 2023-12-13
ES2972603T3 (es) 2024-06-13
CA2906851C (en) 2019-05-07
CA3018668C (en) 2021-04-13
CA2906851A1 (en) 2014-09-18
KR20210062693A (ko) 2021-05-31
JP2016514704A (ja) 2016-05-23
HUE042711T2 (hu) 2019-07-29
US8975268B2 (en) 2015-03-10
PE20160011A1 (es) 2016-02-10
RS58750B1 (sr) 2019-06-28
CY1121606T1 (el) 2020-05-29
WO2014145580A1 (en) 2014-09-18
KR20220132666A (ko) 2022-09-30
PL2968225T3 (pl) 2019-08-30
AU2017202343B2 (en) 2019-02-07
CL2015002534A1 (es) 2016-09-16
US20190247377A1 (en) 2019-08-15
DK2968225T3 (da) 2019-05-27
KR20150131330A (ko) 2015-11-24
BR112015021380A2 (pt) 2018-05-08
US10881647B2 (en) 2021-01-05
CN105142625A (zh) 2015-12-09
CA3018668A1 (en) 2014-09-18
US10314833B2 (en) 2019-06-11
KR102787826B1 (ko) 2025-03-31
SI2968225T1 (sl) 2019-05-31
EP2968225B1 (en) 2019-02-20
PT2968225T (pt) 2019-04-02
US20140329841A1 (en) 2014-11-06
IL241346B (en) 2018-07-31
US8975281B2 (en) 2015-03-10
AU2014232881B2 (en) 2017-04-27
US20140288103A1 (en) 2014-09-25
RU2015143665A (ru) 2017-04-27
NZ710890A (en) 2016-11-25
LT2968225T (lt) 2019-04-25
MX2015012879A (es) 2016-06-24
AU2017202343A1 (en) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10881647B2 (en) Neosaxitoxin combination formulations for prolonged local anesthesia
Desai et al. Local anaesthetic adjuncts for peripheral regional anaesthesia: a narrative review
Abdallah et al. IV and perineural dexmedetomidine similarly prolong the duration of analgesia after interscalene brachial plexus block
Kee Intrathecal pethidine: pharmacology and clinical applications
WO2007133752A2 (en) Formulations of 5-ht3 receptor antagonists with polyorthoester for use in the prevention of acute and delayed chemotherapy- induced nausea and vomiting (cinv)
JPH11511465A (ja) ハロアルキルアミン及び局所麻酔薬製剤並びに反射性交感神経性ジストロフィー（ｒｓｄ）の治療法
Hung et al. Cutaneous analgesia and systemic toxicity of carbetapentane and caramiphen in rats
PH12014000275A1 (en) Antiviral pharmaceutical formulation for the effective treatment of dengue, influenza and hiv/aids
HK1218384B (zh) 用於長效局部麻醉的新蛤蚌毒素組合配製品
BR112015021380B1 (pt) Unidade de dosagem para o tratamento ou prevenção da dor em um ser humano acordado, sedado ou anestesiado
Jarruwale et al. Effectiveness of intraperitoneal bupivacaine in reducing postoperative morphine used among total abdominal hysterectomy patients at Phramongkutklao Hospital
CN102499914A (zh) 一种治疗脑中风的药物
CN116348091A (zh) 用于长期麻醉的肠胃外剂型的药物组合
Preetha A comparative study of lignocaine and Ondansetron as pretreatment to prevent Pain on injection of propofol
Vorrakitpokatorn et al. Body Surface Area and Age as a Guidance of the Dose of Intrathecal 0.5% Heavy Bupivacaine and Fentanyl in Transurethral Procedures