TARIFNAME 1-[2-(-FENIL]-PIPERAZININ ÜRETIMINE YÖNELIK Teknik alan Mevcut bulus, bilesik 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsüIfanil)-feniI]-piperazinin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII üretimine yönelik bir proses ile ilgilidir. Önceki teknik yollarIIIIkapsayan bilesik 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsüIfaniI)-fenil]-piperazini açllZlamaktadE Bu dokümanI geriye kalanIa, 1-[2-(2,4-dimetiI-fenilsülfaniI)-fenil]-piperazinin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇlXX tuzuna referansürzu edilmesi durumunda Bilesik Bilesik I, 5-HT3, 5-HT7 ve 5-HTID reseptörleri üzerinde bir antagonisttir, 5-HT1A reseptörü üzerinde bir agonisttir ve 5-HT13 reseptörü üzerinde bir klglnüagonisttir ve serotonin tasMElEI bir inhibitörüdür. Ek olarak, Bilesik I, beynin spesifik bölgelerinde serotonin, noradrenalin, dopamin, asetilkolin ve histamin sinir ileticilerinin seviyesini arttlRlgIEl göstermistir. Tüm bu etkinliklerin, klinik olarak ilgili oldugu düsünülmektedir ve bilesigin etki Bilesik I, depresyon tedavisi için güvenli ve etkili oldugunu klinik denemelerde göstermistir. Alvares ve ark tarafan yazliân majör depresif rahatslîligb (MDD) sahip hastalarda bilesigin etkililiginin ve tolere edilebilirliginin degerlendirilmesi Için bir kavram kanElhma çallStnasIan elde edilen sonuçlarlZrapor eden bir rapor Int. J. Neuropsychopharm. 18 Temmuz, 2011 tarafIan çevrim içi kullanIia sunulmustur. Her bir kolda yaklasllZl olarak 100 hasta ile bu altEhaftallEl randomize, plasebo-kontrollü çallgmadan elde edilen sonuçlar, Bilesik I'in, MDD hastalarlEkIa depresif ve kaygElsemptomlarII tedavisinde plasebodan büyük bir oranda ayrIIiglEgöstermektedir. Klinik olarak ilgili degisikliklerin, klinik laboratuvar sonuçlarIa, hayati bulgularda, kilo veya ECG parametrelerinde görülmedigi aynlîamanda rapor edilmistir. Bir uzun vadeli çaIlSlTiadan elde edilen sonuçlar aynlîz`amanda, Bilesik I'in MDD'den muzdarip olan hastalarda nüksetmenin önlenmesinde etkili oldugunu göstermistir [Eur. bir paladyum kaynagIdan ve bir fosfolin IigandIan olusan bir paladyum katalizörünün ve bir baz varl[g]|EL'Ia karlgt-[gllîlbir üretim prosesini açilîlamaktadlB Paladyum katalizörleri, US ,573,460 numaralEbatent dokümanIa açllZIandlglEüzere C-N bagII olusumunu katalize etmektedir. Yukarlki proseste, piperazin opsiyonel olarak nitrojenlerden birinde korunabilmektedir. Bu proses, nispeten yüksek safligb sahip ve bir yüksek verimde arzu edilen bilesigi vermektedir. Ancak, sonrasIa giderilmesi gereken safslîIiEIar olusmaktadlEl Bilesik I gibi ikincil amin, baska bir deyisle bir piperazin klîinlîlbarißn safslîIlElarI giderilmesi özellikle zordur. Bu tür bilesikler, örnegin pH-baglEbözünürIük özellikleri dahil olmak Üzere, benzer çözünürlük özelliklerine sahip olmaya meyillidir ve bu yüzden çözünürlükte, örnegin kristalizasyonda farklillKlardan faydalanan yöntemler kullanilârak Bilesik her iki nitrojenin bir C-N baglîblusturmasüjurumunda olusturulan örnegin 1-[2-(2,4-dimetil- fenilsüIfaniI)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-feniI)-piperazin gibi, bu tür safslîlllZlarlZétkili bir sekilde gideren bir saflastlElna prosesini açlElamaktadE Saflastlîilna prosesi, Bilesik I, HBr'nin bir Izopropanol solvatII çöktürülmesini içermektedir. Mevcut bulus, yukar- bahsedilen giderilmesi zor safslîliElarElimine eden veya azaltan yeni bir üretim yolu saglamaktadlü Bulusun klgla açililamasü Bulus sahibi, 1-halojen-2,4-dimetiI-fenil, 2-halojen-tiy0fenol ve tepkimeye yüksek verim ve safllEI saglayan bir paladyum katalizörünün ve bir haz. varllglI opsiyonel olarak korunan piperazin araletla bir tepkime bulmustur ve burada safslZlKlar azaltllüiakta veya elimine edilmektedir. Bu dogrultuda, bir yaplßndünada bulus asagldhkinin veya bunun (Bilesik I) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII üretimine yöneliktir, söz konusu yöntem formül (II)'nin bir bilesiginin tepkimeye girmesini, burada X, Br veya I'yi temsil etmektedir, formül (III)'ün bir bilesigi ile tepkimeye girmesini burada Y, CI veya Br'yi temsil etmektedir ve R', hidrojen veya bir metal iyonu temsil etmektedir ve formül (IV)'ün bir bilesigi ile tepkimeye girmesini Içermektedir burada R, 50°C ve 130°C arasIda bir lebkllKta bir paladyum kayangian ve bir fosfin ligandIan olusan bir paladyum katalizörünün, bir bazlEl ve bir çözücünün varliglIa, hidrojen veya bir koruyucu grubu temsil etmektedir, burada R bir koruyucu grubu temsil ettiginde, söz konusu koruyucu grup bir sonraki adIida giderilmektedir. Bulusun ayrIt[l]l}çl]illamasD Bir yapilândülnada, formül (II)'nin bilesigi ve formül (III)'ün bilesigi, ara maddenin hainanmasübin bir birinci adIida tepkimeye girebilmektedir Bu ara madde, Bilesik I'in elde edilmesi için formül (IV)'ün bir bilesigi ile ek tepkimeden önce izole edilebilmektedir. Alternatif olarak, bu ek tepkime, ara madde izole edilmeden gerçeklestirilebilmektedir. Tek adIiIElsentez, baska bir deyisle, tüm tepkenlerin ara maddelerin izolasyonu veya saflastlElnaslZblmadan tepkimenin basIa rektöre yüklendigi sentez yollarÇlyapEitibariyle basit olmalarldan dolaylîgenellikle tercih edilen yollardE Diger yandan, olasÇlistenmeyen zararIEtepkimelerin saylglîhynlîlzamanda, zararIEürünIerde ilgili artlg ve verim kaybElIe tek adIIDsentezde artlülîhaktadlü Mevcut prosese yönelik olarak, piperazinin, her ikisinin bir C-N bagII olusumunda potansiyel olarak yer alabildigi iki özdes ikincil amin barIRllglübelirtilmelidir. Ancak, mevcut üretim yolunun bu tür zararlü tepkimelerin önlenmesinde oldukça etkili oldugu bulunmustur. Özellikle, mevcut üretim prosesinin, Bilesik I'de ikincil amini kapsayan C-N bagII olusumu ile olusturulan safslîliElarI olusumunu etkili bir sekilde önledigi veya azalttlglübulunmustur. Bu tür safslîliElarI örnekleri, 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetiI-fenilsüIfanil)-feniI]-piperazini kapsamaktadlü bir C-N baglElI olusumunda çökelmesi durumunda üretilen safslîliEIarI giderilmesi için dokümanIa açilZlanan saflastlîilna prosesi, 2,4-dimetiI-tiy0fenol, 1,2-dihalobenzen ve opsiyonel olarak ikameli piperazinin br paladyum katalizörlarinin varligiia tepkimeye girdigi, Bilesik I'in üretimine yönelik bir prosese uygulanmaktadE Bu proses ilk defa WO patent dokümanlEUa sunulan verinin, ikinci aminin aynElzamanda bu tepkimede bir C-N bagII olusumuna katI[glIa olusan safsEllKIarBl, örnegin 1-[2-(2,4-dimetil-feniIsülfanil)- fenil]-4-(2-piperazin-1-il-feniI)-piperazinin %05 ila °/o4.8 miktarIa üretildigini belirttigi görülmektedir. Bu, %1 oranIa bu safslZiglI üretildigi, mevcut basvuruda Örnek 4'te gösterilen veri ile tutarlIlEl Asagi açlEland[g]lZilizere, paladyum katalizörü aynüamanda C-S baglarII olusumunu katalize etmektedir. Mevcut bulusun üretim prosesinde, iki (veya daha fazla) tiyol bilesiklerinin (formül (III)'ün bilesigi) tepkimesi ile üretilen safslîlllZlarI herhangi bir anlamllîlniktarda üretilmedigi ayrlîla belirtilmelidir. Örneklerde gösterildigi üzere, mevcut bulus, ikinci piperazin nitrojende C-N baglZblusumu araclIlgilýla hiç safslîllgil üretilmedigi veya çok az üretildigi Bilesik I'e yönelik alternatif bir üretim prosesi saglamaktadlE AynlZlzamanda, toplam safslîlllZl seviyesi aynElzamanda, WO toplam verim yüksek bir seviyede muhafaza edilmektedir. AyrlEla, mevcut bulusun üretim piperazin nitrojende C-N bag olusumu aracllîgiûla safslîIlKlarIZI gidermeye yönelik saflastlîiina adIiIIIar önlenebildigi daha basit bir genel proses saglamaktadlü Örnekler 1 ila 4'te gösterilen veriler, ikinci aminin C-N bag olusumuna katllüiaslîldurumunda üretilen safslîlüaarlîlgöstermektedir, örnegin SafsBlKl A ve B olusturulmayan tüm pratik amaçlara proses ile yaklaslKJ %1 oranIa bu tür safslîllElarI seviyesini karsllâstIEinaktadlEl ve WO toplam seviyesinin, mevcut bulusun üretim prosesinde elde edilen sekilde Bilesik I'in safl[g`lII çok daha yüksek oldugu anlamlEtla gelen mevcut bulusun üretim prosesi ile, büyük oranda düsük oldugu, yani yaklasllZJ %50 oranIa daha düsük oldugu belirtilmektedir. Formül (II)'nin bilesigi, 1-haIojen-2,4-dimetil-fenildir, burada söz konusu halojen Br ve I'den seçilmektedir. Bir yapllândlBlnada, formül (II)'nin bilesigi 1-iy0d0-2,4-dimetiI-fenildir. Formül (III)'ün bilesigi, 2-halojen-tiyofenoldür, burada söz konusu halojen CI ve Br'dan seçilmektedir. Bir yapllândülnada, formül (III)'ün bilesigi Z-bromo-tiyofenoldür. Formül (III)'ün bilesigi tiyol veya ilgili tiyolattE Bazik tepkime kosullarIan dolayl:l tepkimeme türü tiyolattlü Bir meslek sagllglElaç-an, tiyoller ile iliskili koku sorunlarII önlenmesi için, Li+, Na+, K+ veya Ca++ gibi bir tiyolatI kullanIlîhasEfaydalEblabilmektedir. Ancak, bir yapüândlünada, R' hidrojendir. Formüller (II ve III)'ün bilesikleri tipik olarak es-molar miktarlarIa ilave edilmektedir ve bu bilesikler ayn IIz'amanda tipik olarak bir leIübylEElniktarda ilave edilmektedir. Formül (IV)'ün bilesigi bir piperazin bilesigidir. Piperazin iki nitrojen sahiptir, bunlardan biri C- N bag olusumun çökeltilmektedir. Bir yapliândünada, ikinci nitrojene baglar. olusumu, bir mono-korumallîibiperazin, baska bir deyisle R'nin bir koruyucu grup oldugu bir yapllândEma kullanllârak önlenmektedir. Birçok koruyucu grup teknikte bilinmektedir ve faydalEörnekler - C(=O)0-W, - C(=O)-W, boc, Bn ve Cbz, ve özellikle boc kapsamaktadlEl W, alkil veya arili temsil etmektedir; Bn benzilin kültmaslâlü boc, t-bütiloksikarbonilin kEaltmasIlB ve cbz benziloksikarbonilin klîlaltmaslß Bir korunan piperazinin tepkimelerde kullanHBiasEhalinde, koruyucu grup, tipik olarak sulu asidin ilavesi ile, bir sonraki adnda giderilmek zorundadIEI Mevcut prosesin, ikinci piperazin aminde bir C-N bagII olusumu araclDgllîLla üretilen yalntha düsük seviyelerde safslZIIEJara yol açt[g]l:bulunmustur. Bu durum korunmayan piperazinin kullanIilEb olanak saglamaktadlEl(baska bir deyisle R hidrojendir). Korunmayan piperazinin kullaniÇlkoruyucu grubun uzaklastlîllüiasll önlenebilmesi bak"an yapEbIarak daha basit bir prosese olanak saglamaktadE Formül (IV)'ün bilesigi tipik olarak, 1 ila 10 esdeger, tipik olarak 1 ila 3 esdeger gibi 1 ila 100 esdegerde ilave edilmektedir. Alternatif olarak, piperazin, çözücü, baska bir deyisle piperazinin hem tepken hem de çözücü oldugu bir yapllândlElna olarak kullanlßbilmektedir. Mevcut bulusun prosesinde kullanllân çözücü, tepkime slîbklEg'ßraligII dahilinde, baska bir deyisle 50 ila 130°C'de bir kaynama lelakHglElile bu tür çözücülerin aprotik organik çözücülerinden ve karlglEiilarIdan seçilebilmektedir. Tipik olarak, çözücü, toluen, ksilen, trietil amin, tribütil amin, diokan, N-metilpirrolidon, piridin araleldan veya bunlari herhangi bir karlglüilütlan seçilmektedir. Çözücü olarak toluenden özellikle bahsedilmektedir. Mevcut prosesin merkezi, paladyum katalizör olmadan Bilesik I'in olusmadlglüair paladyum katalizörünün kullan"ß Yukarlîlia açlEIandlgEüzere, paladyum katalizörleri, C-N bagII olusumunu ancak aynEl zamanda C-S bagII olusumunu katalize etmektedir ve bir fosfin ligandlEUan olusmaktadE FaydalEpaladyum kaynaklarüörnegin 0 ve II gibi, farkllîloksidasyon durumlarda paladyumu kapsamaktadlEl Mevcut bulusun prosesinde kullanllâbilen paladyum kaynaklarliîllBl örnekleri Pd2(dba)3, Pd(dba)2 ve Pd(OAc)2'dir. dba, dibenzilidenasetonun klglaltmasIE Pd(dba)2 ve Pd(OAc)2'den özellikle bahsedilmektedir. Paladyum kaynagEltipik olarak, %0.5 ve 2 mol gibi %0.1 ve 6 mol, tipik olarak yaklasllg %1 mol miktarIa uygulanmaktadlEl Bu basvuru boyunca, %mol ve esdegeri sIlEllaylElIltepkene göre hesaplanmaktadlü Çesitli fosfin ve Iigandalar, hem monodentat hem de bidentat bilinmektedir. FaydalEfosfin ligandlarü rasemik - BINAP, , tri-t- bütil fosfin (Fu tuzu), bifenil-2-il-di-t-bütil-fosfin, bifenil-2-iI-disikloheksil-fosfin, (2'- disikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetiI-amin, [2'-(di-t-bütil-fosfaniI)-bifenil-2-il]-dimetiI-amin, ve disikloheksiI-(Z',4',6'-tri-propil-bifeniI-Z-iI)-fosfanEkapsamaktadE Dahasüörnegin 1,3-bis- (2,6-di-IzopropiI-fenil)-3H-imidazol-1-iyum gibi karben Iigandlar; klorür foshn ligandlarI yerine kullanllâbilmektedir. Bir yapllândlElnada, fosfin ligand, rac-BINAP, DPPF veya DPEfos, ve özellikle rac-BINAP'dlE Fosfin Iigand genellikle, %0.5 ve 4 mol gibi % 0.2 ve 12 mol arasiEda, tipik olarak yaklasIKlO/02 mol oranlEda bir miktarda uygulanmaktadlE Baz, pH'I arttlEIlBiasEiçin tepkime karlglüii- ilave edilmektedir. Özellikle NaOt-Bu, KOt-Bu, (DBU) ve gibi organik bazlar ayni] zamanda uygulanabilmektedir. NaO(t-Bu) ve KO(t-Bu)'dan özellikle bahsedilmektedir. Tipik olarak, baz, 2.5 ila 3.5 esdeger gibi 2 ila 5 esdeger gibi yaklaslEl 2 ila 10 esdeger miktarIa ilave edilmektedir. Bazljllurumlarda, serbest baz yerine 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsülfanil)-fenil]-piperazinin tuzunun bir asit ilavesinin elde edilmesi arzu edilebilmektedir. Asit ilave tuzlar., elde edilen serbest bazlîil, laktik asit, hidroklorik asit veya hidrobromik asit gibi bir ilgili asit ile tepkimeye girmesiyle ulasilâbilmektedir. Asit, tepkime karSlEli- dogrudan ilave edilebilmektedir, veya alternatif olarak serbest baz, bu tür adIidan önce ilk basta herhangi bir uygun derecede saflastlEllâbilmektedir. Serbest bazlEl, bir katEbilesik olarak izole edilmesi halinde, asit ile bir tepkimeden önce serbest bazliîl çözeltiye getirilmesi amaclîla bir çözücünün kullanllüiasü gerekli olabilmektedir. Bir yapllândlîilnada, sulu hidrobromik asit, serbest bazI herhangi bir ilk saflastlîilnaslîblmadan tepkime karlSJEJlI dogrudan ilave edilmektedir. Alternatif olarak, HBr bir alkollü çözeltiye ilave edilebilmektedir. Bir korunan piperazinin kullanI[glD proseslerde, koruyucu grubun, örnegin, yukarlElh aç[lZland[gEi1`izere bir sulu asidin ilavesi ile giderilmesi gerekmektedir. Bir yapllândlülnada, söz konusu sulu asit, iki dönüsüme, baska bir deyisle, korunan piperazinin koruyucu grubunun uzaklastlElIIhalela ve bir asit ilave tuzunun olusumuna ulasHB1aslZliçin seçilebilmektedir. Özellikle, sulu hidrobromik asit, korunan piperazinin koruyucu grubunun uzaklastlEllEwasEiçin ve bir proses adIiIa hidrobromik asit ilave tuzunun elde edilmesi için kullan llâbilmektedir. çallglnaktadlîl Burada bahsedilen tüm tepkimeleri ve tepkime karlglmlarlîiçin, bunlar. bir inert gaz ile temizlenmesi veya bunlari inert gazI bir blanketinin altlîitla çallglnasII avantajllIl olabilecegi geçerlidir. Nitrojen bir inert gazI ucuz ve kolaylikla ulasllâbilen örnegidir. Bir yapllând lElnada, Bilesik I, bir proseste hazlîlbnmakta olup, bu proses asag-ki bilesigin asaglahki ile 50°C ve 130°C arasIa bir slîlaklitha bir paladyum kaynagIan ve bir fosfin Iiganddan olusan bir paladyum katalizörünün, bir bazlEl ve bir çözücünün varllglEUa tepkimeye girmesini içermektedir. Baska bir yapilândiEinada, elde edilen bilesik, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsülfanil)- feniI]-piperazinin arzu edilen bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun elde edilmesi için bir asit ile tepkimeye girmektedir. Bir yapilândünada, bulus Bilesik I'in üretimine yönelik bir proses saglamakta olup, bu proses asagiEilaki adlilarübermektedir a) KarEEh A'n elde edilmesi için toluende %0.1 mol ila %3 mol bis(dibenzilidenaseton)- paladyum(0) ve %05 mol ila %4 mol rasemik 2,2'-bis-difenilfosfaniI-[l,1']binaftalenil ve 2 ila 6 esdeger bazII çözündürülmesi veya dag [Elliiasü b) Karm B'nin elde edilmesi için Karglm A'ya 1 esdeger 1-iy0do-2,4-dimetilbenzenin, 0.8 ila 1.2 esdeger 2-brom0 tiyofenolün ve 1 ila 10 esdeger piperazinin ilave edilmesi; ve c) asag-kinin elde edilmesi için KarigiEii B'nin 80°C ila 120°C'ye -iasü d) opsiyonel olarak ilgili tuzun elde edilmesi için adi c)'de elde edilen ürüne uygun bir asidin ilave edilmesi. Sulu HBr'nin ilavesinden özellikle bahsedilmektedir. Bir yapHândiEinada, bulus, Bilesik I ve özellikle yukar-ki adilar a) ila d)'den olusan ve bunlarüberen bir proseste elde edilen Bilesik I HBr ile ilgilidir. Bir yapilândlEinada, bulus Bilesik I'in üretimine yönelik bir proses saglamakta olup, bu proses asag-ki adllarübermektedir a) KarElEh A'n elde edilmesi için toluende %0.1 mol ila %3 mol bis(dibenzilidenaseton)- paladyum(0) ve %05 mol ila %4 mol rasemik 2,2'-bIs-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil, 1 ila 10 esdeger piperazin ve 2 ila 6 esdeger baleE] çözündürülmesi veya daglfllBiasü b) KarlSlEii B'nin elde edilmesi için Karlglîxli A'ya 1 esdeger 1-iy0d0-2,4-dimetilbenzenin ve 0.8 ila 1.2 esdeger 2-br0m0 tiyofenolün ilave edilmesi; ve Elülîhaslîl 15855 d)0psiyonel olarak ilgili tuzun elde edilmesi için adli c)'de elde edilen ürüne uygun bir asidin ilave edilmesi. Sulu HBr'nin ilavesinden özellikle bahsedilmektedir. Burada aynüamanda açilZlanan Bilesik I ve özellikle yukarlEliaki adIiIar a) ila d)'den olusan ve bunlarEiçeren bir proseste elde edilen Bilesik I HBr'dir. belirtilmedikçe veya baglamla açilö;a çelismedikçe, hem tekil hem de çogullugu kapsad[glj yorumlanmalIlEI Örnegin, "bilesik" ifadesinin, aksi belirtilmedikçe bulusun veya açllZlanan belirli bir yönün çesitli bilesiklerini ifade ettigi anlasilÜiaIIE Bir elemana istinaden "içeren", "sahip olan", "kapsayan", veya "barlEldlün" gibi terimleri kullanan bulusun yönünün veya herhangi bir yönünün buradaki açlEJamasIlEl, aksi belirtilmedikçe veya baglamla açlEça çelismedikçe, bu özel elemandan veya elemanlardan yönüne destek saglamaslîlamaçlanmaktadü (örnegin özeli bir elementi içerdigi buradan açllZIanan bir bilesim, aksi belirtilmedikçe veya baglamla açllZça çelismedikçe bu elemandan olusan bir bilesimi açlEIadlglünlasllöialIlE). Örnekler i Q ll toluen "1 H› E j Na-tert-bütoksit 1; Bir HBr tuzu olarak çökeltilmis slîlakl[g]Ia (23°C) 2 saat boyunca çalkalanmlgtlEl boyunca 100°C'de ElBlBilStlîJ ard Idan oda süakllgil sogutulmustur. Tepkime karlglînl., su (80 mL) (burada numunesi alin IPC (Proses Kontrolünde)) ve sonrasIda Celite 545 (8.0 9) ilave edilmistir. Tepkime, filtrasyondan önce 20 dakika boyunca çalkalanmlgtü Fazlar ayrilIhlgtlElve toluen fazl3u ile 2 defa yliZlanmlgtlElQ x 80 mL). Toluen fazE60°C'de ElîllfhlStE Ililgtoluene, hidrobromik asit (8.9 M, ilave edilmistir, tohumlama kristalleri (baslitha bilesigin (HBr tuzu), 10 mg) ilave edilmistir ve çözelti oda slîlakllgllda sogumaya bükmEtIEl 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsüIfanil)-fenil]-piperazin, HBr filtrasyon ile izole edilmistir ve filtre keki toluen ile 2 defa ylEanm lgtlEl(2 x 30 mL). 1H NMR (DMSO-dö; , 6.98 BI_ binap H toluen . 1 H 3. I j Na-telI'bÜtOKSIt -: 7 3: Bir HBr tuzu olarak çökeltilmis mmol) ve toluen ( karlStlEllBiStE Tepkime karlglmÇl bir nitrojen atmosferi aItIa oda lelakllglIa (23°C) 1 saat boyunca çalkalanmlStE 62.4 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karlglînlßonrasia 4 saat boyunca 100°C'de Elfllüîlgtß ardlEtlan oda lelaklEgilEla sogutulmustur. Tepkime karlglEhlEla, su (60 mL) (burada numunesi alin IPC) ve sonrasIa Celite 545 (9.5 9) ilave edilmistir. Tepkime, filtrasyondan önce 20 dakika boyunca çalkalanmlStlEl Fazlar ayrilEhlgtEve toluen fazl3u ile 2 defa yiElanmlgtlEIQ x 60 mL). Toluen fazE60°C'de .ilgtß IllKltoluene, hidrobromik asit (8.9 M, ilave edilmistir, tohumlama kristalleri (baslitha bilesigin HBr tuzu, 10 mg) ilave edilmistir ve çözelti oda lelakIFglIa sogumaya blûklEnlStlE 1-[2-(2,4-DimetiI-fenilsüIfanil)-feniI]-piperazin, HBr filtrasyon ile izole edilmistir ve filtre keki toluen ile 3 defa yilZlanm @IBB x 25 mL). 1H NMR (DMSO-dö): 8.83 (bs, 2H), , E toluen n 1 "5 Na-teiI-bütoksit â olarak çökeltilmis toluen ( karlStElIhlgtlEi Tepkime karisir-mü bir nitrojen atmosferi aItIa oda lehkllgiia (23°C) 2 saat boyunca çalkalanmlgtlü 172 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karmßonraslütla 1 saat boyunca 100°C'de Elîllßîlgtß ardIan oda sEbkliglEla sogutulmustur. Tepkime karlglEilEla, su (80 mL) (burada numunesi aIlEhn IPC) ve sonraslîiha Celite 545 (12 g) ilave edilmistir. Tepkime, filtrasyondan önce 20 dakika boyunca çalkalanmlgtlEl Fazlar ayrHIhlgtEve toluen fazl3u ile 2 defa y[ElanmlgtEl(2 x 80 mL). Toluen fazE60°C'de .ilgtlü IIlEJtoluene, hidrobromik asit (8.9 M, ilave edilmistir, tohumlama kristalleri (baslüîta bilesigin HBr tuzu, 10 mg) ilave edilmistir ve çözelti oda slîbkligJIEUa sogumaya büküîhlgtlü 1-[2-(2,4-DimetiI-fenilsüIfaniI)-feniI]-piperazin, HBr filtrasyon ile izole edilmistir ve filtre keki toluen ile 3 defa ylKianmlStElB x 40 mL). dimetiI-feniIsüIfaniI)-feniI]-piperazin, HBr verimi. Örnek 4 (referans) s. binap SH i Na-tert-bütoksit 5 olarak Gökeltilmis 9, 469 mmol) ve toluen ( karlStIEllIhlStlB Tepkime karmü bir nitrojen atmosferi altIa oda lelakl[g]lEUa (23°C) 35 dakika boyunca çalkalanmlgtlEl 133 mmol) ilave edilmistir, Tepkime karElEliElsonrasIa 6 saat boyunca geri akIida numunesi alin IPC) ve sonrasIda Celite 545 (9.0 9) ilave edilmistir. Tepkime, filtrasyondan önce 20 dakika boyunca çalkalanmlgtEl Fazlar ayrllmlgtlîl ve toluen fazElsu ile 2 defa ylKlanmlgtlElQ x 60 mL). Toluen fazEl50°C'de .ilgtlEI IlllZJtquene, hidrobromik asit (8.9 M, Ilave edilmistir, tohumlama kristalleri (basllKta bilesigin HBr tuzu, 10 mg) ilave edilmistir ve çözelti oda sElakligllEUa sogumaya bßklßîlgtlîl 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsüIfanil)-fenil]-piperazin, HBr filtrasyon ile izole edilmistir ve nitre keki toluen ile 3 defa yiElanm EtlEl(3 x 25 mL). dimetiI-fenilsüIfaniI)-feniI]-piperazin, HBr verimi. 1H NMR (DMSO-dö): 8.78 (bs, 2H), , AsagIki tablo, IPC için safslîlllîlar (hplc olarak %bölge) ve örnekler 1 ila 4 için nihai ürüne iliskin analitik verileri göstermektedir. HPLC-Yöntemi - Kolon tipi: Acquity UPLC BEH C18 1.7um ; 2.1x150mm Kolon slîbklEg1E160°C 254nm'de tespit Aklgi 0.6 ml/dk. Çözücüler: A: % barißn su B: %5 oran-a Su ve %0.035 oranIa TFA barilün asetonitril Gradyan: Zaman, dk. %8 Egri 1.80 99.9 6 1.81 10.0 6 2.00 10.0 6 SafslZIEJA, 1,2-bis(1'-piperazinil)benzendir. SafslîllEl B, 1-fenil-piperazindir. SafslîIIE C, 1-(2-br0mo-fenil)piperazindir. SafslîlHZl D, 1-(2,4-dimetiI-feniI)-piperazindir. SafslîlllZJ E, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsülfaniI)-fenil]-4-(2-piperazin-1-iI-feniI)-piperazindir. SafslîllKl F, 1-(2,4-dimetiI-feniI)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsülfaniI)-fenil]piperazindir. Safsülß G, 2,4-dimetiI-1-fenilsüIfanilbenzendir. Safslîlüg Örnek 1 Örnek 2 Örnek 3 Örnek 4 (referans) safslîlrlaar TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION Technical field FOR THE PRODUCTION OF 1-[2-(-PHENYL]-PIPERAZINE The present invention relates to a process for the production of the compound 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine and its pharmaceutically acceptable salts II. The prior art describes the compound 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, including routes III. The remainder of this document, in the case of reference to the salt of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine and its pharmaceutically acceptable salts III, Compound I is an antagonist on the 5-HT3, 5-HT7 and 5-HT1A receptors, an agonist on the 5-HT1A receptor and It is a 5-HT13 receptor antagonist and an inhibitor of serotonin transporters. In addition, Compound I has been shown to increase levels of the neurotransmitters serotonin, norepinephrine, dopamine, acetylcholine, and histamine in specific brain regions. All of these activities are considered clinically relevant, and Compound I has been shown to be safe and effective for the treatment of depression in clinical trials. A report by Alvares et al. reporting the results of a concept study to evaluate the efficacy and tolerability of the compound in patients with major depressive disorder (MDD) was published online by Int. J. Neuropsychopharm. July 18, 2011. This six-week randomized, Results from a placebo-controlled study indicate that Compound I significantly differs from placebo in the treatment of depressive and anxious symptoms in patients with MDD. No clinically relevant changes were reported in clinical laboratory results, vital signs, weight, or ECG parameters. Results from a long-term study also indicate that Compound I is effective in preventing relapse in patients suffering from MDD. [Eur. discloses a manufacturing process involving a palladium catalyst comprising a palladium source and a phospholine ligand, in the presence of a base. Palladium catalysts are disclosed in US Patent No. 573,460 It catalyzes the formation of C-N bonds upon acyltransferase. In the above process, piperazine can optionally be protected at one of the nitrogens. This process gives the desired compound in a high yield and with relatively high purity. However, impurities are formed that must be subsequently removed. Removal of secondary amines, such as Compound I, i.e., impurities from a piperazine cyanide is particularly difficult. Such compounds tend to have similar solubility properties, including, for example, pH-dependent solubility properties, and can therefore be determined using methods that exploit differences in solubility, e.g., crystallization. The compound is formed by the substitution of both nitrogens in a C-N bond, e.g., 1-[2-(2,4-dimethyl- The present invention provides a new production route that eliminates or reduces the above-mentioned difficult-to-remove impurities. The present invention discloses a purification process that effectively removes such impurities as [phenylsulfanyl]-phenyl-4-(2-piperazin-1-yl-phenyl)-piperazine. The purification process involves the precipitation of Compound I, HBr, with an isopropanol solvate. The present invention provides a new production route that eliminates or reduces the aforementioned difficult-to-remove impurities. Disclosure of the Invention The inventor has discovered a reaction between 1-halogen-2,4-dimethyl-phenyl, 2-halogen-thiophenol, and an optionally protected piperazine in the presence of a palladium catalyst and a preservative, which provides high yield and purity to the reaction, and wherein the impurities are reduced or Accordingly, the invention is directed to the production of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts II (Compound I), in a structure comprising reacting a compound of formula (II), wherein X represents Br or I, with a compound of formula (III), wherein Y represents Cl or Br and R' represents hydrogen or a metal ion, with a compound of formula (IV), wherein R represents hydrogen or a protecting group, in the presence of a palladium catalyst comprising a palladium oxide and a phosphine ligand at a temperature between 50°C and 130°C, a base and a solvent, wherein when R represents a protecting group, said protecting group is removed in the next step. In one embodiment, the compound of formula (II) and the compound of formula (III) can react in a first step without the isolation of the intermediate. This intermediate can be isolated before the additional reaction with a compound of formula (IV) to obtain Compound I. Alternatively, this additional reaction can be carried out without isolating the intermediate. One-step synthesis, in other words, synthetic routes in which all reactants are loaded into the reactor before the reaction is isolated or purified from the intermediates, are generally preferred routes due to their simplicity in construction. On the other hand, the possible harmful reactions are not considered in one-step synthesis due to the associated increase in harmful products and loss of yield. For this process, it should be noted that piperazine contains two identical secondary amines, both of which can potentially participate in the formation of a C-N bond. However, the current production route has been found to be quite effective in preventing such deleterious reactions. In particular, the current production process has been found to effectively prevent or reduce the formation of impurities generated by the C-N bond formation involving the secondary amine in Compound I. Examples of such impurities are documented purification processes for the removal of impurities generated when a C-N bond formation involving 1-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine is precipitated. This process has been applied to a process for the production of Compound I, in which 2,4-dimethyl-thiophenol, 1,2-dihalobenzene and optionally substituted piperazine are reacted in the presence of a palladium catalyst. Data presented for the first time in patent document WO indicate that the second amine also participates in the formation of a C-N bond in this reaction, and that pure amines, e.g., 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-4-(2-piperazin-1-yl-phenyl)-piperazine, are produced in amounts ranging from 0.5 to 4.8%. This is consistent with data shown in Example 4 of the present application, where 1% of this pure amine is produced. In the case of the present invention, the palladium catalyst also catalyzes the formation of C-S bonds. It should be noted separately that in the production process of the present invention, no significant amount of impurities are produced by the reaction of two (or more) thiol compounds (compound of formula (III)). As shown in the examples, the present invention provides an alternative production process for Compound I in which little or no impurities are produced via the C-N bond formation at the second piperazine nitrogen. At the same time, the total purity level is maintained at a high level, while the total yield of WO is maintained. Moreover, the production of the present invention is directed towards eliminating impurities via the C-N bond formation at the piperazine nitrogen. The data shown in Examples 1 to 4 show that the purities produced when the second amine participates in C-N bond formation, for example, are approximately 1% of the purities produced by the process whereby Purities B1K1 and B are not formed. It is noted that the total level of purities B1K1 and WO is significantly lower, i.e. approximately 50% lower, with the production process of the present invention, meaning that the purity of Compound I is much higher than that obtained in the production process of the present invention. The compound of formula (II) is 1-halogen-2,4-dimethyl-phenyl, wherein said halogens are Br and In one structure, the compound of formula (II) is 1-1-1-2,4-dimethyl-phenyl. The compound of formula (III) is 2-halogen-thiophenol, wherein said halogen is selected from Cl and Br. In one structure, the compound of formula (III) is Z-bromo-thiophenol. The compound of formula (III) is a thiol or the corresponding thiolate. In basic reaction conditions, the type of thiolation is not suitable for occupational health and safety. To prevent odor problems associated with thiols, a thiolate such as Li+, Na+, K+ or Ca++ may be useful. However, in one structure, R' is hydrogen. Compounds of formulae (II and III) are typically are added in equimolar amounts, and these compounds are typically added simultaneously in a small amount. The compound of formula (IV) is a piperazine compound. Piperazine has two nitrogens, one of which precipitates C-N bond formation. In one configuration, the formation of a piperazine is prevented by using a mono-protected piperazine, i.e., a configuration in which R is a protecting group. Many protecting groups are known in the art and useful examples include -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn and Cbz, and especially boc. W represents alkyl or aryl; Bn represents benzyl; boc represents t-butyloxycarbonyl; B and cbz represent benzyloxycarbonyl. When a protected piperazine is used in reactions, the protecting group must be removed in the next step, typically by the addition of aqueous acid. The present process has been found to result in only low levels of impurities being produced via the formation of a C-N bond at the second piperazine amine. This allows the use of unprotected piperazine (i.e. R is hydrogen). The ability to avoid removal of the protecting group when using unprotected piperazine allows for a simpler process. The compound of formula (IV) is typically added at 1 to 100 equivalents, typically 1 to 3 equivalents. Alternatively, the piperazine is added in the solvent, i.e. the piperazine acts as both a reactant and a The solvent used in the process of the present invention can be selected from aprotic organic solvents and their equivalents within the reaction range, i.e., from toluene, xylene, triethyl amine, tributyl amine, diocane, N-methylpyrrolidone, pyridine, or any equivalent thereof. Toluene is specifically mentioned as the solvent. The central feature of the present process is the use of palladium catalyst, without which Compound I cannot be formed. As explained above, palladium catalysts not only promote the formation of C-N bonds but also It catalyzes the formation of the C-S bond and a phosphine ligand is formed. Useful palladium sources include palladium in different oxidation states, such as 0 and 2. Examples of palladium sources that can be used in the process of the present invention are Pd2(dba)3, Pd(dba)2 and Pd(OAc)2. Specific mention is made of dba, Pd(dba)2 and Pd(OAc)2, which are the compounds used in the reduction of dibenzylideneacetone. Palladium sources are typically applied in amounts of 0.5 and 2 mol%, 0.1 and 6 mol%, and typically approximately 1 mol%. Throughout this application, mol% and equivalent values are calculated with respect to the reactant. Various phosphine and ligands are available, both monodentate and bidentate. Useful phosphine ligands include racemic BINAP, tri-t-butylphosphine (Fu salt), biphenyl-2-yl-di-t-butylphosphine, biphenyl-2-yl-dicyclohexyl-phosphine, (2'-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine, [2'-(di-t-butyl-phosphanyl)-biphenyl-2-yl]-dimethyl-amine, and dicyclohexyl-(Z',4',6'-tri-propyl-biphenyl-Z-yl)-phosphane. Furthermore, carbene ligands such as 1,3-bis-(2,6-di-isopropyl-phenyl)-3H-imidazol-1-ium can be used instead of chloride phosphine ligands. In the case of phosphine ligand, rac-BINAP, DPPF or DPEfos, and especially in rac-BINAP. The phosphine ligand is usually applied in an amount between 0.2 and 12 mol%, such as 0.5 and 4 mol%, typically at a molar ratio of approximately 10/02. Base is added to the reaction mixture to increase the pH. Organic bases such as NaO(t-Bu), KO(t-Bu), (DBU) and others can also be applied. NaO(t-Bu) and KO(t-Bu) are specifically mentioned. Typically, the base is added in an amount of approximately 2 to 10 equivalents, such as 2 to 5 equivalents, such as 2.5 to 3.5 equivalents. In some cases, instead of the free base, It may be desirable to obtain an acid addition salt of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine. Acid addition salts can be obtained by reacting the resulting free base with a corresponding acid such as lactic acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid. The acid can be added directly to the reaction, or alternatively, the free base can be first purified to any suitable degree prior to such addition. If the free base is to be isolated as a solid, it may be necessary to use a solvent to bring the free base into solution before reaction with the acid. In one embodiment, aqueous hydrobromic acid is added directly to the reaction without any initial purification of the free base. Alternatively, HBr can be added to an alcoholic solution. A protected piperazine In the processes used, the protecting group must be removed, for example, by the addition of an aqueous acid as explained above. In one embodiment, the aqueous acid can be chosen to achieve two transformations, namely, the removal of the protecting group of the protected piperazine and the formation of an acid addition salt. In particular, aqueous hydrobromic acid can be used to remove the protecting group of the protected piperazine and to obtain the hydrobromic acid addition salt in one process. For all the reactions and reaction mixtures mentioned here, it is advantageous to purge them with an inert gas or to work them under an inert gas blanket. Nitrogen is an inert gas that is cheap and easily available. In one embodiment, Compound I is prepared in a process which comprises reacting the following compound with a phosphate buffer between 50°C and 130°C, a palladium catalyst comprising a palladium source and a phosphine ligand in the presence of a base and a solvent. In another embodiment, the resulting compound is reacted with an acid to obtain a desired pharmaceutically acceptable salt of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine. In one embodiment, the invention provides a process for the production of Compound I which includes: a) 0.1 mole % to 2.5 mole % in toluene to obtain KarEEh A. [0027] Dissolving 3 mol % bis(dibenzylideneacetone)-palladium(0) and 0.5 mol % to 4 mol % racemic 2,2'-bis-diphenylphosphonyl-[1,1']binaphthalenyl and 2 to 6 equivalents of base or [0028] b) adding 1 equivalent of 1-iodo-2,4-dimethylbenzene, 0.8 to 1.2 equivalents of 2-bromothiophenol and 1 to 10 equivalents of piperazine to Formula A to obtain Formula B; and c) heating Formula B from 80°C to 120°C to obtain the base; and d) optionally adding an appropriate acid to the product obtained in formula c) to obtain the corresponding salt. The addition of aqueous HBr is specifically mentioned. In a construction, the invention relates to Compound I and in particular to Compound I HBr, which is obtained by a process consisting of and combining the above-mentioned a) to d). In one embodiment, the invention provides a process for the production of Compound I, comprising: a) dissolving or dispersing 0.1 mol% to 3 mol% bis(dibenzylideneacetone)-palladium(O) and 0.5 mol% to 4 mol% racemic 2,2'-bIs-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalenyl, 1 to 10 equivalents of piperazine and 2 to 6 equivalents of bale[E] in toluene to obtain KarlElEi A; and b) adding 1 equivalent of 1-iodo-2,4-dimethylbenzene and 0.8 to 1.2 equivalents of 2-bromothiophenol to KarlElEi B; and Elülîhaslîl 15855 d) addition of a suitable acid to the product obtained in step c) to obtain the corresponding salt alternatively. The addition of aqueous HBr is specifically mentioned. Compound I, which is also disclosed here, and in particular Compound I obtained in a process consisting of and including the above-mentioned steps a) to d), is HBr. Unless otherwise indicated or inconsistent with the context, the term "compound" shall be construed to include both the singular and the plural. For example, the term "compound" shall be understood to refer to various compounds of the invention or of any particular aspect disclosed unless otherwise indicated. Any use of terms such as "comprising," "having," "including," or "containing" in reference to an element or aspect of the invention is intended to provide support for that aspect from that particular element or elements, unless otherwise indicated or inconsistent with the context (e.g., a compound disclosed as containing a particular element shall be construed as comprising a compound consisting of that element unless otherwise indicated or inconsistent with the context). Samples i Q ll toluene "1 H› E j Na-tert-butoxide 1; HBr salt precipitated as a hydrochloric acid (23°C) was shaken for 2 hours at 100°C and then cooled to room temperature. To the reaction mixture, water (80 mL) (sample here taken in IPC (Process Control)) was added and then Celite 545 (8.0 9) was added. The reaction mixture was shaken for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was mixed twice with hydrobromic acid (8.9 M, was added, seeding crystals (of the main compound (HBr salt), 10 mg) were added and the solution was allowed to cool at room temperature. 1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, HBr, was isolated by filtration and the filter cake was washed with toluene twice (2 x 30 mL). 1 H NMR (DMSO-dO2, 6.98 BI-bin HBr salt) and toluene (23°C) were precipitated as an HBr salt. The reaction was carried out under a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 h. 62.4 mmol) was added. The reaction was then stirred at 100 °C for 4 hours and the solution was cooled to room temperature. Water (60 mL) (IPC sample is taken here) and then Celite 545 (9.5 μl) were added to the reaction mixture. The reaction was shaken for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed twice with water (60 mL x 20 mL). The toluene phase was stirred at 60 °C. Hydrobromic acid (8.9 M,) was added, seeding crystals (HBr salt of the main compound, 10 mg) were added and the solution was cooled to room temperature. 1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine was isolated by HBr filtration and the filter cake was rinsed with toluene 3 times @1BB x 25 mL). 1H NMR (DMSO-dO): 8.83 (bs, 2H), ... The reaction mixture was then heated at 100 °C for 1 hour and then cooled to room temperature. Water (80 mL) (IPC sampled here) and then Celite 545 (12 g) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was shaken for 20 minutes before filtration. The phases were separated and washed twice with the toluene phase (2 x 80 mL). Toluene phase was heated at 60°C. Hydrobromic acid (8.9 M) was added to the toluene, seeding crystals (HBr salt of the main compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool to room temperature. 1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, HBr was isolated by filtration and the filter cake was washed with toluene 3 times. Yield of dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, HBr. Example 4 (reference) p. The reaction mixture was shaken for 35 min at room temperature (23°C) under a nitrogen atmosphere. Then a sample of the reaction mixture was refluxed for 6 h and then Celite 545 (9.0 9) was added. The reaction mixture was shaken for 20 min before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed with water twice (Q x 60 mL). Toluene was dissolved at 50°C. Hydrobromic acid (8.9 M) was added, seeding crystals (HBr salt of the main compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool to room temperature. 1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, HBr was isolated by filtration and the nitrite cake was washed with toluene 3 times to yield ethyl alcohol (3 x 25 mL). 1H NMR (DMSO-dö): 8.78 (bs, 2H), , The following tables show the analytical data for purities (% area in hplc) for IPC and final product for samples 1 to 4. HPLC-Method - Column type: Acquity UPLC BEH C18 1.7um ; 2.1x150mm Column size 160°C Detection rate at 254nm 0.6 ml/min. Solvents: A: % water B: 5% water and 0.035% TFA in acetonitrile Gradient: Time, min. 8% Egri 1.80 99.9 6 1.81 10.0 6 2.00 10.0 6 PureZIEJA is 1,2-bis(1'-piperazinyl)benzene. SafslillEl B is 1-phenyl-piperazine. SafsliIIIE C is 1-(2-br0mo-phenyl)piperazine. SafslîlHZ1 D is 1-(2,4-dimethyl-phenyl)-piperazine. SafslilllZJ E is 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-4-(2-piperazine-1-yl-phenyl)-piperazine. SafsılKl F is 1-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine. Safsılß G is 2,4-dimethyl-1-phenylsulfanylbenzene. Safsılß Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 (reference) safsılrlaar TR TR TR TR TR TR