TARIFNAME KURU TOZ INHALER Mevcut bulus, bir kuru toz inhaler ve özellikle budesonid ve formoterolun bir kombinasyonunu içeren bir kuru toz inhaler ile ilgilidir. Budesonid, astim ve COPDinin tedavisine yönelik gösterilen bir kortikosteroiddir. Formoterol, ayni zamanda astim ve COPD`nin tedavisine yönelik gösterilen uzun etkili bir ßz-adrenerjik reseptör agonistidir. Formoterol tipik olarak fumarat tuz olarak uygulanir. Budesonid ve formoterol fumarat ("BF") ile kombinasyon terapisi yaygin olarak astim ve COPD°yi tedavi etmek üzere kullanilir. Aktif içerik maddeleri ayri olarak veya sabitlenmis bir doz kombinasyonu olarak uygulanabilir. Solunabilir tibbi ilaçlarin formüle edilmesine yönelik genel yaklasimlar, bir kuru toz inhaler (DPI), basinçlandirilmis ölçülü dozlu inhaler (pMDI) veya nebülizörü kullanir. DPI durumunda inhalerin içindeki kuru tozun akis özelliklerini ve inhalasyon üzerindeki tüy özelliklerini dengelemek önemlidir. Kaba tasiyici partiküller, genel olarak laktoz, tibbi ilacin akis özelliklerine yardimci olmak üzere kullanilir ancak aktif içerik maddelerinin inhalasyon üzerinde kaba tasiyicidan ayrilmasinin saglanmasi önemlidir böylece aktif içerik maddelerinin ince partikülleri akcigerlere katilir. lnhalerin kullanim ömrü üzerinde uygun bir doz saglamak üzere bu prosesin istikrarli bir sekilde meydana gelmesi önemlidir. Diger bir ifadeyle inhalasyon cihazlarinin birinciden son doza kadar istikrarli bir sekilde dagitilmis dozu ve ince partikül kütlesini göstermesi gerekir. AB Farmakopesi kompendial prosedürü, 10 üzerinden 9 DPI dozunun belirlenen dozun ±%25"inde oldugunu ve aykiri degerlerin ±%35"inde olmasi gerektigini belirtir (Preparations of Europe, 2013). 02037-P-0001 kuru toz haline getirilmis tibbi ilaci dagitan dogru ve istikrarli bir mekanik doz ölçme sistemini, istikrarli bir sekilde dagitilmis dozlar saglamak üzere inhalerin bir tibbi ilaç rezervuarindaki basinci yöntem bir basinç bosaltma sistemini ve inhalerin içinde kalan dozlarin sayisini gösteren bir doz sayma sistemini içeren bir inhaleri açiklar. farmasötik bilesimi ve bunun solunum hastaliklarinin özellikle astim, alerjik rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastaligin (COPD) semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanimini açiklar. Bu nedenle istikrarli bir sekilde dagitilmis doz ve inhalerin kullanim ömrü üzerinde ince partikül kütlesi saglayan bir BF DPPye yönelik teknikte bir gereksinim vardir. Buna göre mevcut bulus, asagidaki unsurlari içeren bir budesonid/formoterol kuru toz inhaleri saglar: bir kuru toz tibbi ilaç içeren bir rezervuar ve rezervuardan tibbi ilacin ölçülü bir dozunun dagitilmasina yönelik bir düzenek; kuru toz tibbi ilacin aglomeratlarinin parçalanmasina yönelik bir siklon deaglomeratör; bir agizlik üzerinden bir inhalasyon indüklü hava akisinin yönlendirilmesine yönelik bir dagitim geçis yolu, dagitim geçis yolu tibbi ilacin ölçülü dozuna uzanir, burada tibbi ilaç mikronize formoterol fumarat, mikronize budesonid ve sahiptir. 02037-P-0001 Mevcut bulus bu noktada sekillere referans ile açiklanacaktir, burada: Sekil 1, tercih edilen bir düzenlemeye göre bir kuru toz inhalerin birinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 2, Sekil liin inhalerinin genisletilmis, ikin kenar izometrik görünümüdür; Sekil 3, Sekil 1°in inhalerinin ana düzeneginin ikinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 4, çikartilan bir kelepçe ile gösterilen Sekil 1°in inhalerinin ana düzeneginin ikinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 5, Sekil liin inhalerinin ana düzeneginin genisletilmis bir birinci kenar izometrik görünümüdür; Sekil 6, Sekil liin inhalerinin tibbi ilaç kabinin genisletilmis büyütülmüs bir izometrik görünümüdür; Sekil 7, Sekil l°in inhalerinin bir hunisinin ve bir deaglomeratörünün genisletilmis bir birinci kenar izometrik görünümüdür; Sekil 8, Sekil 1"in inhalerinin hunisinin ve deaglomeratörünün bir türbülans haznesi çatisinin genisletilmis ikinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 9, Sekil liin inhalerinin bir kilifinin, kamlarinin ve bir agizlik kapaginin genisletilmis bir birinci kenar izometrik görünümüdür; Sekil 10, Sekil 1°in inhalerinin kamlarindan birinin genisletilmis bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 11, Sekil 1°in inhalerinin kelepçesinin ikinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 12, kelepçenin bir mandalini ve bir itme çubugunu gösteren Sekil 1°in inhalerinin kelepçesinin birinci bir kenar izometrik görünümüdür; Sekil 13, Sekil liin inhalerinin kelepçesinin mandalinin ve itme çubugunun boylamsal hareketine yanit olarak tibbi ilaç kabinin bir basliginin yanal hareketinin sematik bir gösterimidir; 02037-P-0001 Sekil 14, Sekil lsin inhalerinin bir doz sayacinin genisletilmis bir izometrik görünümüdür; Sekil 15, Sekil liin inhalerinin doz sayacinin genisletilmis büyütülmüs bir izometrik görünümüdür; ve Sekil 16, inhaler üzerinde tibbi ilaç inhalasyonunu gösteren Sekil 1"in inhalerinin bir kisminin, kismi olarak parçalar halinde genisletilmis bir izometrik görünümüdür. Sekil 17, mevcut açiklamaya göre bir deaglomeratörün genisletilmis bir izometrik görünümüdür; Sekil 18, Sekil 17'nin deaglomeratörünün yandan yükselen bir görünümüdür; Sekil 19, Sekil 179nin deaglomeratörünün üst plan görünümüdür; Sekil 20, Sekil 17inin deagloineratörünün bir alt plan görünümüdür; Sekil 21, Sekil 18iin 5'-5* hatti boyunca alinan Sekil l7°nin deaglomeratörünün kesitsel bir görünümüdür; Sekil 22, Sekil 19°un 6'-6" hatti boyunca alinan Sekil l7`nin deaglomeratörünün kesitsel bir görünümüdür; Sekil 23, her bir cihazin (hata çubuklari standart sapmayi temsil eder ve veriler, etiketlenmis dozun yüzdesi olarak temsil edilir) BOL, MOL ve EOL"sinde düsük, orta ve yüksek mukavemetli BF Spiromax inhalerler ile budesonidin dagitilan dozunu (DD) gösterir; Sekil 24, her bir cihazin (hata çubuklari standart sapmayi temsil eder ve veriler, etiketlenmis dozun yüzdesi olarak temsil edilir) BOL, MOL ve EOL'sinde düsük, orta ve yüksek mukavemetli BF Spiromax inhalerler ile formoterolün dagitilan dozunu (DD) gösterir; ve Sekil 25, etiketlenmis dozun yüzdesi olarak temsil edilen veriler ile BF Spiromax: düsük mukavemetli inhaler (simülasyon semalari A & B), yüksek mukavemetli inhaler (simülasyon semalari C & D) ve orta mukavemetli inhaler (simülasyon semasi E) ile dagitilan dozlari gösterir. Mevcut bulusun inhaleri asagidaki unsurlari içerir: bir kuru toz tibbi ilaç Içeren bir 02037-P-0001 rezervuar ve rezervuardan tibbi ilacin ölçülü bir dozunun dagitilinasina yönelik bir düzenek; kuru toz tibbi ilacin agloineratlarinin parçalanmasina yönelik bir siklon deaglomeratör; tibbi ilacin ölçülü dozuna uzanan bir agizlik üzerinde 'bir inhalasyon indüklü hava akisinin yönlendirilmesine yönelik bir dagitim geçis Tercih edilen bir formda doz ölçme sistemi. dagitici port ile dagitim geçis yolu arasinda hareket edebilen kanalin içinde alinan bir kabi, dagitici port ve geçis yolundan birine dogru kabi egen bir kap yayi ve en az iki pozisyon arasinda hareket edebilen bir kelepçeyi içerir. Kelepçe, kabi birlestiren ve kelepçe pozisyonlardan birinde oldugunda kabin hareketini önleyen ve kelepçe pozisyonlardan digerinde oldugunda kabin hareketine olanak saglayan bir mandali Inhaler, aktif içerik maddelerinin ve tasiyicinin aglomeratlarinin parçalanmasina yönelik bir siklon deaglomeratörünü içerir. Bu, bir hasta tarafindan tozun inhalasyonundan önce meydana gelir. Deaglomeratör, birinci bir uçtan ikinci bir uca bir eksen boyunca uzanan bir türbülans haznesini tanimlayan bir iç duvari, bir kuru toz tedarik portunu, bir giris portunu ve bir çikis portunu içerir. Tedarik portu, inhalerin bir kuru toz dagitim geçis yolu ile türbülans haznesinin birinci ucu arasinda akiskan temasi saglamaya yönelik türbülans haznesinin birinci ucundadir. Giris portu, türbülans haznesinin birinci ucuna bitisik olan türbülans haznesinin iç duvarindadir ve deaglomeratörün disinda bir bölge ile türbülans haznesi arasinda akiskan temasi saglar. Çikis portu, türbülans haznesinin ikinci ucu ile deaglomeratörün disinda bir bölge arasinda akiskan temasi saglar. Çikis portunda nefes indüklü bir düsük basinç, havanin kuru toz tedarik portu ve giris portu üzerinden türbülans haznesine akmasina neden olur. Hava akislari, çikis portu üzerinden çikmadan önce birbirleriyle ve türbülans haznesinin duvari 02037-P-0001 ile çakisir böylece aktif madde, tasiyicidan (laktoz) ayrilir. Deaglomeratör ayrica hapsolan tuzun ilave çakismalarini ve darbelerini olusturmaya yönelik türbülans haznesinin birinci ucunda valfleri içerir. Birinci bir nefes ile etkinlesen hava akisi, bir kuru tozun bir inhalerden birinci uç ile ikinci bir uç arasinda boylamsal olarak uzanan bir haznenin birinci bir ucuna götürülmesine yönelik yönlendirilir, birinci hava akisi boylamsal bir yönde yönlendirilir. Ikinci bir nefes ile etkinlesen hava akisi, hava akislari çakisacak ve büyük oranda kombine edilecek sekilde haznenin birinci ucunda büyük oranda ters bir yönde yönlendirilir. Akabinde kombine edilen hava akislarinin bir kismi, haznenin ikinci bir ucuna dogru büyük oranda boylamsal bir yönde döndürülür ve kombine edilen hava akislarinin kalan bir kismi, haznenin ikinci ucuna dogru spiral bir yolda yönlendirilir. Kombine edilen tüm hava akislari ve bunun içine götürülen herhangi bir kuru toz akabinde haznenin ikinci ucundan hastanin agzina dagitilir. Deaglomeratör, aktif maddelerin partiküllerinin hasta tarafindan inhalasyon sirasinda hastanin akcigerlerinin bronsiyal bölgesinde tozun uygun penetrasyonuna yönelik yeteri kadar küçük olmasini saglar. Bu nedenle mevcut bulusun bir düzenlemesinde deaglomeratör asagidaki unsurlari içerir: birinci bir uçtan ikinci bir uca bir eksen boyunca uzanan bir türbülans haznesini tanimlayan bir iç duvar; inhalerin bir kuru toz dagitim geçis yolu ile türbülans haznesinin birinci ucu arasinda akiskan temasi saglamaya yönelik türbülans haznesinin birinci ucunda bir kuru toz tedarik portu; deaglomeratörün disinda bir bölge ile türbülans haznesinin birinci ucu arasinda akiskan temasi saglayan türbülans haznesinin birinci ucuna bitisik türbülans haznesinin iç duvarinda en az bir giris portu; türbülans haznesinin ikinci ucu ile 02037-P-0001 deaglomeratörün disinda bir bölge arasinda akiskan temasi saglamaya yönelik bir çikis portu; ve haznenin ekseninden en az kismi olarak radyal olarak disa dogru uzanan türbülans haznesinin birinci ucunda valiler, valflerin her biri en az kismi olarak eksene ters bir yöne bakan egik bir yüzeye sahiptir; böylece çikis portundaki bir nefes ile indüklenen düsük basinç, havanin kuru toz tedarik portu ve giris portu üzerinden türbülans haznesine akmasina neden olur. Inhaler, tibbi ilaç içermeye yönelik bir rezervuara ve rezervuardan tibbi ilacin ölçülü bir dozunun dagitilmasina yönelik bir düzenege sahiptir. Rezervuar tipik olarak bir basinç sistemidir. Inhaler tercihen asagidaki unsurlari içerir: bir dagitim portunu içeren bir kapatilmis bir rezervuar; dagitim portu ile teinas halinde olan ve bir basinç bosaltma portunu içeren bir kanal; kapatilmis rezervuarin iç kismi ile kanalin basinç bosaltma portu arasinda akiskan temasi saglamaya yönelik bir oluk; ve kanalin içinde hareketli bir sekilde alinan ve dagitim portu ile hizalandiginda tibbi ilaci almak üzere adapte edilen bir girintiyi, girinti dagitim portu ile hizali olmadiginda dagitim portunu kapatmak üzere adapte edilen birinci bir sizdirmazlik yüzeyini ve girinti dagitim portu ile hizali oldugunda basinç bosaltma portunu kapatmak ve girinti dagitim portu ile hizali olmadiginda basinç bosaltma portunu açmak üzere adapte edilen ikinci bir sizdirmazlik yüzeyini içeren bir kap düzenegi. Inhaler tercihen bir doz sayacina sahiptir. Inhaler, hasta inhalasyonuna yönelik bir agizlik, doz ölçme düzenegi ile tibbi ilacin bir dozunun agizliga göre ölçülmesi sirasinda önceden belirlenen bir yol boyunca hareket edebilen bir tirnagi içeren bir doz ölçme düzenegi ve bir doz sayaci içerir. Tercih edilen bir formda doz sayaci, bir bobin, döner bir makara ve bobinin bir ekseninin çevresinde dönebilen, bobin üzerinde alinan yuvarlanmis bir serit içerir. Serit, üzerinde sirasiyla makaraya tutturulan seridin birinci bir ucu ile bobin üzerine konumlandirilan seridin ikinci bir ucu arasinda uzanan göstergelere sahiptir. Doz sayaci ayni zamanda makaradan tirnagin önceden belirlenen yoluna 02037-P-0001 radyal olarak disa dogru uzanan disleri içerir böylece makara, agizliga bir dozun ölçülmesi sirasinda makaranin üzerinde ilerleyen tirnak ve serit ile döndürülür. Tercih edilen inhaler, hasta inhalasyonuna yönelik farkli miktarlarda veya dozlarda kuru toz haline getirilmis tibbi ilaci dagitan basit. dogru ve istikrarli bir mekanik doz ölçme sistemini, istikrarli bir sekilde dagitilmis dozlari saglayan bir rezervuar basinç sistemini ve inhalerin içinde kalan dozlarin sayisini gösteren bir doz sayacini içerir. Sekillere referans ile inhaler (10) genel olarak bir yuvayi (18) ve yuvanin içinde alinan bir düzenegi (12) (bakiniz Sekil 2) içerir. Yuva (18), hasta inhalasyonuna yönelik bir açik uca (22) ve bir agizliga (24) sahip olan bir kilifi, kilifin (20) açik ucuna (22) tutturulan ve bunu kapatan bir kabi (26) ve agizligi (24) kapatmaya yönelik kilifa (20) eksenel olarak monte edilen bir kapagi (28) içerir (bakiniz Sekiller 1, 2 ve 9). Yuva (18) tercihen polipropilen, asetal veya kaliplanmis polistiren gibi bir plastikten üretilir ancak metal veya diger uygun materyallerden üretilebilir. Iç düzenek (12), yigin formunda kuru toz haline getirilmis tibbi ilaci içermeye yönelik bir rezervuar (14), tibbi ilaci bir dagitim geçis yolu (34) ve agizlik (24) arasinda bölen bir deaglomeratör (10") ve rezervuari deaglomeratöre baglayan bir aralayici (38) içerir. Rezervuar (14) genel olarak katlanabilir bir körükten (40) ve rezervuarin iç hacmini azaltmak üzere en az kismi olarak katlanan körüklerin (40) üzerine tibbi ilaci dagitmaya yönelik bir dagitici porta (44) (bakiniz Sekiller 2-5 ve 7-8) sahip Huni (42), kuru toz tibbi ilaci yigin formunda tutmaya yöneliktir ve büyük oranda hava geçirmez bir sekilde esnek akordiyon benzeri körükler (40) tarafindan kapatilan bir açik uca (46) sahiptir. 02037-P-0001 Bir hava filtresi (48), huninin (42) açik ucunu (46) kapatir ve kuru toz tibbi ilacin huniden (42) sizmasini önler (bakiniz Sekil 7). Huninin (42) bir tabani (50), karsiliginda deaglomeratöre (10°) tutturulan bir ve deaglomeratör (10") tercihen polipropilen, asetal veya kaliplanmis polistiren gibi bir plastikten üretilir ancak metal veya diger uygun materyallerden üretilebilir. Huni (42), aralayici (38) ve deaglomeratör (10,), parçalar arasinda hava geçirmez bir sizdirrnazlik saglayan bir sekilde baglanir. Bu amaca yönelik örnegin isi veya soguk sizdirmazligi, lazerli kaynaklama veya ultrasonik kaynaklarna kullanilabilir. Aralayici (38) ve huni (42) birlikte tercihen giren bir hava akisi olusturmaya yönelik bir venturi (36) (bakiniz Sekil 16) içeren tibbi ilaç dagitim geçis yolunu (34) tanimlar. Aralayici (38), huninin (42) dagitici portu (44) ile temas eden bir kaydirma kanalini (52) ve tibbi ilaç dagitim geçis yolu (34) ile deaglomeratörün (10!) bir tedarik portu (22,) arasinda akiskan temasi saglayan bir bacayi (54) tanimlar (bakiniz Sekiller 7 ve 8). Kaydirma kanali (52) genel olarak inhalerin (10) "A" eksenine göre normal bir sekilde uzanir. Deaglomeratör (10,), kuru tozun agizlik (24) araciligiyla inhalerden (10) ayrilmasindan önce kuru toz tibbi ilacin aglomeratlarini parçalar. Sekiller 17 ila 22°ye refere edilerek deaglomeratör (10"), tibbi ilacin bir hasta tarafindan inhalasyonundan önce tibbi ilacin aglomeratlarini veya tibbi ilaci veya tasiyiciyi parçalar. Genel olarak deaglomeratör (10"), birinci bir uçtan (187) ikinci bir uca (20") bir A* ekseni boyunca uzanan bir türbülans haznesini (14,) tanimlayan bir iç duvari (12°) 02037-P-0001 içerir. Türbülans haznesi (14"), türbülans haznesinin (14") birinci ucundan (18") ikinci ucuna (20°) düsen A" ekseninin enine düzenlenen dairesel enkesitsel alanlari içerir böylece türbülans haznesinin birinci ucundan ikinci uca hareket eden herhangi bir hava akisi sinirlandirilacaktir ve en az kismi olarak haznenin iç Tercihen türbülans haznesinin (147) enkesitsel alanlari monoton bir sekilde düser. Ayrica iç duvar (123) tercihen disbükeydir. diger bir ifadeyle Sekil 22"de gösterildigi üzere A, eksenine dogru içe dogru kavis yapar. Sekiller 17, 19 ve 223de gösterildigi üzere deaglomeratör (10°) ayni zamanda bir inhalerin bir kuru toz dagitim geçis yolu ile türbülans haznesinin (14") birinci ucu (18") arasinda akiskan temasi saglamaya yönelik türbülans haznesinin (14") birinci ucunda (18") bir kuru toz tedarik portu (22,) içerir. Tercihen kuru toz tedarik portu (22°), A" ekseni ile büyük oranda paralel bir yöne bakar böylece tedarik portu (22") üzerinden hazneye (14`) giren Sekil 2`de ok (1 °) ile gösterilen bir hava akisi en azindan baslangiç olarak haznenin A" eksenine göre paralel olarak yönlendirilir. Sekiller 17 ila 22°ye refere edilerek deaglomeratör (10°) ayrica deaglomeratörün disinda bir bölge ile türbülans haznesinin (14,) birinci ucu (18") arasinda akiskan temasi saglayan haznenin birinci ucuna (18°) bitisik veya buna yakin olan türbülans haznesinin (14') iç duvarinda (12,) en az bir giris portunu (24,) içerir. Tercihen en az bir giris portu, A* ekseninin büyük oranda enine ve türbülans haznesinin (14,) dairesel enkesitine büyük oranda tegetsel bir yönde uzanan iki taban tabana zit giris portunu (247, 25°) içerir. Sonuç olarak giris portlari üzerinden hazneye (14°) giren Sekiller 17 ve 215de oklar (2" ve 3") ile gösterilen hava akislari en az baslangiç olarak haznenin A" eksenine göre enine yönlendirilir ve türbülans olusturmak üzere tedarik portuna (22)) giren hava akisi (1,) ile çakisir. Sekiller 21 ve 22"de ok (4") ile gösterilen kombine edilen hava akislari akabinde haznenin (14,) iç duvari ile çakisir, bir vorteks olusturur ve bunlarin 02037-P-0001 haznenin ikinci ucuna (20°) dogru hareket etmesi nedeniyle ilave türbülans olusturur. Sekiller 17-19 ve 22°ye refere edilerek deaglomeratör (10°), haznenin A° ekseninden en az kismi olarak radyal olarak disa dogru uzanan türbülans haznesinin (14°) birinci ucunda (18°) valileri (26°) içerir. Valflerin (26°) her biri, haznenin A° ekseninin en az kismi olarak enine bir yöne bakan egik bir yüzeye (28°) sahiptir. Valiler (26°), Sekil 22°de gösterildigi üzere kombine edilen hava akislarinin (4°) en az bir kismi (4A°) egik yüzeyler (28°) ile çakisacak sekilde boyutlandirilir. Tercihen valfler, her biri A" ekseni ile hizali bir göbek (30°) ile türbülans haznesinin (14°) duvari (12°) arasinda uzanan dört valf (26°) içerir. Sekiller 17 ila 22°de gösterildigi üzere deaglomeratör (10°) ayrica türbülans haznesinin (14°) ikinci ucu (20°) ile deaglomeratörün disinda bir bölge arasinda akiskan temasi saglayan bir çikis portu (32°) içerir. Çikis portunda (32°) nefes ile indüklü düsük basinç, tedarik portu (22°) üzerinde hava akisina (1°) ve giris portlari üzerinde hava akislarina (2°, 3°) neden olur ve türbülans haznesi (14°) üzerinde kombine edilen hava akisini (4°) çeker. Kombine edilen hava akisi (4°) akabinde çikis portu (32°) üzerinden deaglomeratörden çikar. Tercihen çikis portu (32°) büyük oranda A° ekseninin enine uzanir böylece hava akisi (4°), çikis portunun (32°) bir iç duvari ile çakisacaktir ve tekrar türbülans olusturacaktir. lnhaler ile kombinasyon halinde deagloineratörün (10°) kullanimi sirasinda çikis portunda (32°) hasta inhalasyonu, hava akislarinin (1',2',3°) sirasiyla kuru toz tedarik portuna (22°) ve giris portlarina girmesine neden olur. Gösterilmemesine ragmen tedarik portu (22°) üzerindeki hava akisi (1) kuru tozu türbülans haznesine (14°) sürükler. Giris portlarindan hava akislari (2',3°) enine bir yönde yönlendirilirken hava akisi (1°) ve sürüklenen kuru toz, tedarik portu (22") tarafindan boylamsal bir yönde hazneye yönlendirilir böylece hava akislari çakisir ve büyük oranda birlesir. 02037-P-0001 Kombine edilen hava akislarinin (4,) ve sürüklenen kuru tozun bir kismi akabinde kuru tozun partiküllerinin ve herhangi bir aglomeratinin egik yüzeylere karsi darbe yapmasina ve birbirleriyle çakismasina neden olacak sekilde valflerin (26,) egik yüzeyleri (28,) ile çakisir. Türbülans haznesinin (14°) geometrisi hava akisinin (4,) ve sürüklenen kuru tozun hazne üzerinden türbülansli, spiral bir yolu veya vorteksi takip etmesine neden olur. Anlasilacagi üzere türbülans haznesinin (14") düsen enkesitleri sürekli olarak yönü degistirir ve spiral olarak kombine edilen hava akisi (4`) ve sürüklenen kuru tozun velositesini arttirir. Bu nedenle kuru tozun partikülleri ve herhangi bir aglomerati türbülans haznesinin (143) duvarina (12") sabit bir sekilde darbe yapar ve birbiriyle çakisir, partiküller ile aglomeratlar arasinda ortak bir ögütme veya parçalama hareketine neden olur. Ayrica valIlerin (26") egik yüzeylerinden (28") saptirilan partiküller ve aglomeratlar ayrica darbelere ve çakismalara neden olur. Türbülans haznesinden (14°) çikmasi üzerine kombine edilen hava akisi (4) ve sürüklenen kuru tozun yönü tekrar çikis portu (32,) üzerinde A" eksenine göre enine bir yöne degistirilir. Kombine edilen hava akisi (4") ve sürüklenen kuru toz, akisin bir türbülans bilesenini tutar böylece hava akisi (4,) ve sürüklenen kuru toz spiral olarak çikis portunun (32,) üzerinde girdap olusturur. Türbülansli akis, bir hasta tarafindan inhale edilmeden önce kalan herhangi bir aglomeratin tekrar parçalanmasina neden olmak üzere çikis portunda (32,) ilave darbelere neden Sekiller 17 ila 22lde gösterildigi üzere deaglomeratör tercihen iki parça halinde düzenlenir: kap benzeri bir taban (407) ve bir kapak (42°). Taban (40°) ve kapak (42°), türbülans haznesini (14") olusturmak üzere baglanir. Kap benzeri taban (40"), duvar (127) ve haznenin ikinci ucunu (20") içerir ve çikis portunu (32") tanimlar. Taban (40") ayni zamanda türbülans haznesinin (14°) giris portlarini içerir. Kapak (42'), valileri (26,) olusturur ve tedarik portunu (22') tanimlar. Taban (40") ve deaglomeratörün kapagi (42`) tercihen polipropilen, asetal veya 02037-P-0001 kaliplanmis polistiren gibi bir plastikten üretilir ancak nietal veya diger uygun materyallerden üretilebilir. Tercihen kapak (42°) anti-statik bir katki maddesi içerir böylece kuru toz, valflere (26,) yapismayacaktir. Taban (40") ve kapak (42`) akabinde parçalar arasinda hava geçirmez bir sizdirmazlik saglayan bir sekilde baglanir. Bu amaca yönelik örnegin isi veya soguk sizdirmazligi, lazerli kaynaklama veya ultra-sonik kaynaklama kullanilabilir. lnhalerin (10) belirli bir deaglomeratör (10°) ile gösterilmesine ragmen inhaler (10), gösterilen deaglomeratörün kullanimi ile sinirli degildir ve deaglomeratörün diger türleri veya basit bir türbülans haznesi ile kullanilabilir. Doz ölçme sistemi, yuvanin (18) içinde iç düzenek (12) üzerine monte edilen birinci bir kelepçeyi (66) ve ikinci bir kelepçeyi (68) içerir ve inhalerin (10) "A" ekseni ile paralel olan dogrusal bir yönde hareketlidir (bakiniz Sekil 2). Bir tahrik yayi (69), kelepçeleri agizliga (24) dogru birinci bir yönde egmeye yönelik yuvanin (18) kapak kismi (26) ile birinci kelepçe (66) arasinda konumlandirilir. Özellikle tahrik yayi (69) birinci kelepçeyi (66) körüklere (40) karsi ve ikinci kelepçeyi (68) agizlik kapaginin (28) üzerine monte edilen kamlara (70) karsi eger (bakiniz Sekil 9). Birinci kelepçe (66), körüklerin (40) bir taç kismini (74) alan ve tutan bir açikligi (72) içerir böylece birinci kelepçe (66), kapak kismina (26) dogru, diger bir ifadeyle tahrik yayina (69) karsi hareket ettiginde körükleri (40) çeker ve genisletir (bakiniz Sekil 2). Ikinci kelepçe (68), birinci kelepçeyi (66) alan bir kayis (76) ve kayistan birinci kelepçenin (66) karsi yönünde (bakiniz Sekiller 3, 11 ve 12) agizlik kapaginin (28) kamlarina (70) dogru uzanan iki kam izleyicisini (78) içerir (Sekiller 9.10). Doz ölçme sistemi ayni zamanda agizlik kapaginin (28) üzerine monte edilen ve açik ve kapali pozisyonlar arasinda kapak (28) ile hareket edebilen iki karni (70) (bakiniz Sekiller 9 ve 10) içerir. Kamlarin (70) her biri, kilifin (20) disa dogru 02037-P-0001 uzanan menteselerinin (82) bunun üzerinden geçmesine ve kapagin (28) birinci girintilerinde (84) alinmasina olanak saglamaya yönelik bir açiklik (80) içerir. Kamlar (70) ayni zamanda disa dogru uzanan ve kapagin (28) ikinci girintilerinde (88) alinan basliklari (86) içerir böylece kapak (28) menteselerin (82) çevresinde döner ve kamlar (70) menteselerin çevresindeki kapak (28) ile hareket eder. Her bir kam (70) ayni zamanda birinci, ikinci ve üçüncü kam yüzeyini (90.92,94) içerir ve ikinci kelepçenin (68) kam izleyicileri (78) tahrik yayi (69) tarafindan kam yüzeylerine karsi egilir. Kam yüzeyleri (90,92,94), kam izleyicileri (78) sirasiyla kapak (28) kapali oldugunda birinci kani yüzeylerini (90), kapak (28) kismi olarak açik oldugunda ikinci kam yüzeylerini (92) ve kapak (28) tam olarak açik oldugunda üçüncü kani yüzeylerini (94) birlestirecek sekilde düzenlenir. Ikinci kam yüzeyleri (92) üçüncü kam yüzeylerine (94) göre menteselerden (82) daha aralikli olurken birinci kain yüzeyleri (90) ikinci ve üçüncü kam yüzeylerine göre inenteselerden (82) daha aralikli olarak yerlestirilir. Bu nedenle kamlar (70), kapak (28) açildiginda birinci, ikinci ve üçüncü pozisyon üzerinde birinci yönde (agizliga (24) dogru) inhalerin (10) "A" ekseni ile paralel tahrik yayi (69) tarafindan kelepçelerin (66, 68) hareket ettirilmesine olanak saglar. Kamlar (70) ayni zamanda kelepçeleri (66, 68) kapak (28) kapatildiginda üçüncü, ikinci ve birinci pozisyon üzerinde `"A" ekseni ile paralel ikinci bir yönde (tahrik yayina (69) karsi ve yuvanin (18) kapak kismina (26) dogru) iter. Doz ölçme sistemi ayrica rezervuarin (14) dagitici portu (44) ile dagitim geçis yolu (34) arasinda hareket edebilen bir kap düzenegini (96) içerir. Kap düzenegi (96), huninin (42) altinda aralayicinin (38) kaydirma kanalinda (52) kayabilir bir sekilde alinan bir kizagin (100) içine monte edilen bir tibbi ilaç kabim (98) içerir (bakiniz Sekiller 5 ve 6). Tibbi ilaç kabi (98), rezervuarin (14) dagitici portundan (44) tibbi ilaci almak üzere adapte edilen ve dolduruldugunda kuru toz haline getirilmis tibbi ilacin önceden belirlenen bir dozunu tutmak üzere boyutlandirilan 02037-P-0001 dagitim geçis yoluna (34) dogru huninin (42) üzerine tutturulan bir kap yayi (104) tarafindan kaydirma kanali (52) boyunca egdirilir (bakiniz Sekiller 4 ve 5). Doz ölçme sistemi ayni zamanda kap kizaginin (100) bir basligini (110) birlestiren ikinci kelepçenin (68) kam izleyicilerinden (78) birinin üzerinde bir (106), esnek bir kanat (112) üzerine monte edilir ve kizagin (100) basliginin bastirmasini ve bunun üzerinden geçmesine olanak saglamak üzere sekillendirilir. Doz ölçme sisteminin çalistirilmasi asagida açiklanir. Rezervuar basinç sistemi, rezervuarin (14) (bakiniz Sekiller 7 ve 8) iç kismi ile akiskan temasinda bir basinç bosaltma olugunu (114) ve huninin (42) basinç bosaltma olugu (114) ile akiskan temasi saglamaya yönelik kaydirma kanalinin (52) (bakiniz Sekiller 5 ve 8) bir duvarinda bir basinç bosaltma portunu (116) Tibbi ilaç kap düzenegi (96), kap düzeneginin dagitim geçis yoluna (34) (bakiniz Sekiller 5 ve 6) hareket ettirilmesi üzere dagitici porta (44) sizdirmazlik saglamak üzere adapte edilen birinci bir sizdirmazlik yüzeyini (118) içerir. Bir sizdirmazlik yayi (120), rezervuarin (14) dagitici portunu (44) sizdirmaz hale getirmek üzere huninin (42) bir alt yüzeyine karsi tibbi ilaç kabinin (98) egilmesine yönelik kizak (100) ve kap (98) arasinda saglanir. Kap (98), kabin rezervuara karsi egilmesine olanak saglayan ancak kabi kizagin (100) içinde tutan klipsleri (122) içerir. bosaltma portunu (116) sizdirmaz hale getirmek üzere adapte edilen ikinci bir sizdirmazlik yüzeyini (124) ve birinci sizdirmazlik yüzeyi (118) dagitici port (44) ile hizalandiginda basinç bosaltma portunu (116) açmak üzere adapte edilen bir çentik (126) (bakiniz Sekil 6) içerir. Basinç sisteminin çalistirilmasi asagida açiklanir. 02037-P-0001 Doz sayma sistemi (16), huniye (42) monte edilir ve yuvanin (18) (bakiniz Sekil 2) içinde saglanan saydam bir cam (130) ile hizali olarak bunun üzerine basili sirali sayilara veya diger uygun isaretlere sahip olan bir serit (128) içerir. Doz sayma sistemi (16), döner bir bobin (132), tek bir yönde dönebilen bir indeksleme makarasi ve bobinin (132) üzerinde yuvarlanan ve alinan ve makaraya (134) tutturulmus birinci bir uca (127) sahip olan serit içerir, burada serit (128) bobinden (132) açilir böylece makara (134) döndürüldügünde veya ilerletildiginde göstergeler sirali bir sekilde görüntülenir. Makara (134), tibbi ilacin bir dozunun rezervuardan (14) dagitim geçis yoluna (34) dagitimini etkilemek üzere kelepçelerin (66, 68) hareketi üzerine dönmek üzere düzenlenir böylece serit (128) üzerindeki sayi, diger bir dozun inhaler (10) tarafindan dagitildigini göstermek üzere ilerletilir. Serit (128), sayilar veya diger uygun göstergeler makaranin (134) dönmesi üzerine artacak veya azalacak sekilde düzenlenebilir. Örnegin serit (128), inhalerin (10) içinde kalan dozlarin sayisini göstermek üzere makaranin (134) dönüsü üzerine sayilar veya diger uygun göstergeler azalacak sekilde düzenlenebilir. Alternatif` olarak serit (128), inhaler (10) tarafindan dagitilan dozlarin sayisini göstermek üzere makaranin (134) dönüsü üzerine sayilar veya diger uygun göstergeler artacak sekilde düzenlenebilir. indeksleme makarasi (134) tercihen indeksleme makarasini (134) döndürmek veya ilerletmek üzere kelepçenin hareketi üzerine ikinci kelepçenin (68) kam izleyicilerinden (78) (bakiniz Sekiller 3 ve 11) birinden uzanan bir tirnak (138) ile birlestirilen radyal olarak uzanan disleri (136) içerir. Özellikle tirnak (138), sadece kapak kismina (26) dogru geri hareket etmesi üzerine disleri (136) birlestirecek ve indeksleme makarasini (134) ilerletecek sekilde sekillendirilir ve düzenlenir. Doz sayma sistemi (16) ayni zamanda doz sayma sistemini huniye (42) tutturan 02037-P-0001 bir sasi (140) içerir ve bobinin (132) ve indeksleme makarasinin (134) alinmasina yönelik saftlari (142, 144) içerir. Bobin safti (142) tercihen çatal biçimindedir ve bobinin (132) saft (142) üzerinde dönüsüne karsi dirençli bir direnç olusturmaya yönelik radyal çikintilari (146) içerir. Bir kavrama yayi (148), indeksleme makarasinin (134) ucu üzerinde alinir ve makaranin (134) sadece tek bir yönde (Sekil 4"te gösterildigi üzere saat yönünün tersine) dönmesine olanak saglamak üzere sasiye (140) takilir. Doz sayma sisteminin (16) çalistirilmasi asagida açiklanir. Sekil 13, agizlik kapagi (28) açildiginda ve kapandiginda kap kizaginin (100) ilgili hareketlerini gösterir. Kelepçelerin (66, 68) birinci pozisyonunda (burada kapak (28) kapalidir ve kam izleyicileri (78) kamlarin (70) birinci kam yüzeyleri dagitim geçis yoluna (34) hareketini önler. Doz ölçme sistemi, kelepçeler birinci pozisyonda oldugunda tibbi ilaç kabinin (98) girintisi (102) rezervuarin (14) dagitici portu (44) ile dogrudan hizali olacak sekilde ve aralayicinin (38) basinç bosaltma portu (116) kap kizaginin (100) ikinci sizdirmazlik yüzeyi (124) tarafindan sizdirmaz hale getirilecek sekilde düzenlenir. Kamlarin (70) ikinci kam yüzeyleri (92) kam izleyicilerini (78) birlestirecek sekilde kapagin (28) kismi olarak açilmasi üzerine tahrik yayinin (69) kelepçeleri (66, 68) dogrusal olarak agizliga (24) dogru ikinci pozisyona hareket ettirmesi ve tibbi ilaç rezervuarinin (14) körüklerini (40) kismi olarak katlamasi saglanir. Kismi olarak katlanan körükler (40) rezervuarin (14) iç kismina baski yapar ve rezervuarin dagitici portundan (44) dagitilan tibbi ilacin önceden belirlenen bir doz saglanacak sekilde tibbi ilacin (98) girintisini (102) doldunnasini saglar. Ancak ikinci pozisyonda mandal (106), kap kizaginin ( 100) dagitim geçis yoluna (34) hareket etmesini önler böylece tibbi ilaç kabinin (98) girintisi (102) rezervuarin (14) dagitici portu (44) ile hizali olarak kalir ve aralayicinin (38) 02037-P-0001 basinç bosaltma portu (116), kap düzeneginin (96) sizdirmazlik yüzeyi (124) tarafindan sizdirmaz hale getirilmis olarak kalir. Üçüncü kam yüzeyleri (94) kam izleyicilerini (78) birlestirecek sekilde kapagin (28) tam olarak açilmasi üzerine tahrik yayinin (69) kelepçeleri (66, 68) agizliga (24) dogru üçüncü pozisyona hareket ettirmesi saglanir. Üçüncü pozisyona hareket ettirildiginde mandal (106) ayrisir veya kap kizaginin (100) basliginin (100) altina düser ve kap kizaginin (100) kap yayi (104) tarafindan hareket ettirilmesine olanak saglar böylece kabin (98) doldurulmus girintisi (102) dagitim geçis yolunun (34) venturisinde (36) pozisyondur ve rezervuarin (14) dagitici portu (44) kap düzeneginin (96) birinci sizdirrnazlik yüzeyi (118) tarafindan sizdirmaz hale getirilir. Ayrica basinç bosaltma portu (116), basinci rezervuardan (14) uzaklastirmak ve körüklerin (40) tekrar katlanmasini ve kelepçelerin (66, 68) üçüncü pozisyona hareketini gerçeklestirmek üzere kizagin ( 100) yan yüzeyinde çentik (126) tarafindan açilir. Inhaler (10) akabinde dagitim geçis yoluna (34) yerlestirilen dozun bir hasta tarafindan inhalasyonuna yönelik hazirdir. Sekil 165da gösterildigi üzere dagitim geçis yolunda yönlendirilen nefes indüklü hava akimi (4") venturiden (36) geçer, tibbi ilaci ekler ve tibbi ilaci inhalerin deaglomeratöre (105) tasir. Diger iki nefes indüklü hava akimi (2", 3") (sadece biri gösterilir) taban tabana zit olan giris portlari (24,, 25") üzerinden deaglomeratöre (10`) girer ve dagitim geçis yolundan (34) tibbi ilacin eklendigi hava akimi (150) ile koinbine edilir. Kombine edilen akislar (4°) ve sürüklenen kuru toz tibbi ilaç akabinde deaglomeratörün çikis portuna (32,) hareket eder ve hasta inhalasyonuna Inhalasyon tamamlandiginda agizlik kapagi (28) kapatilabilir. Kapak (28) kapatildiginda tetikleyici kamlar (70) kelepçeleri (66, 68) yukari dogru ittirir böylece birinci kelepçe (66) körükleri (40) genisletir ve ikinci kelepçenin (68) tirnagi (138), dagitilmis bir dozun görsel bir göstergesinin saglamak üzere doz sayma sisteminin (16) indeksleme makarasini (134) ilerletir. Ayrica kap düzenegi 02037-P-0001 (96), yukari dogru hareket eden ikinci kelepçenin (68) (bakiniz Sekil 13) itici çubugu (108) tarafindan birinci pozisyona geri itilir böylece kap kizaginin (100) basligi (110) birlestirilir ve ikinci kelepçenin (68) mandali (106) tarafindan Mevcut bulusu çalistirmaya yönelik uygun bir inhaler, Teva Pharmaceuticals tarafindan temin edilen Spiromax® DP17dir. Mevcut bulusun inhalerinde kullanilan tibbi ilaç, mikronize budesonid, mikronize formoterol fumarat ve bir laktoz tasiyicinin bir karisimini içerir. Mikronize hale getirme islemi, teknikte bilinen uygun herhangi bir yöntem örnegin jet ögütme ile gerçeklestirilebilir. Tibbi ilaç budesonid içerir. Budesonidin büyük oranda bütün partiküllerinin boyut olarak 10 nm°den az olmasi tercih edilebilir. Bu, partiküllerin hava akiminda etkili bir sekilde tutulmasini ve faaliyet yeri olan sol akcigerde biriktirilmesini saglamaya yöneliktir. Tercihen budesonidin partikül boyutu dagilimi d10 <1 um, edildigi üzere budesonidin partikül boyutu dagilimi d10 <1 tim, d50 : 1-3 tim, d90 = 3-6 mm ve NLT %99 <10 pm seklindedir. Budesonidin dagitilan dozu (hastaya tam olarak dagitilan miktar) tercihen tahrik ug,dir. Mevcut bulusun inhaleri, ±%15 budesonide yönelik dagitilmis doz tekdüzeligi saglar. Tibbi ilaç ayni zamanda formoterol fumarat içerir. Formoterol fumaratin büyük oranda bütün partiküllerinin boyut olarak 10 um"den az olmasi tercih edilebilir. Bu ayni zamanda partiküllerin hava akiminda etkili bir sekilde tutulmasini ve faaliyet yeri olan s01 akcigerde biriktirilmesini saglamaya yöneliktir. Tercihen formoterol fumaratin partikül boyutu dagilimi d10 <1 um. d50 = <5 um, d90 = 02037-P-0001 <10 pm ve NLT %99 < 10 um seklindedir; daha fazla tercih edildigi üzere formoterol fumaratin partikül boyutu dagilimi le 3,5-6 um ve NLT %99 <10 um seklindedir. Formoterol fumaratin dagitilan dozu ("etiketlenmis" iniktar), baz olarak, tercihen tahrik basina 1-20 ug7dir, bunun spesifik örnekleri tahrik basina 4.5 ve 9 ug"dir. Dozlar. mevcut olan formoterol miktarina baglidir (diger bir ifadeyle miktar, karsi iyonun kütlesine katki içermeksizin hesaplanir). Mevcut bulusun inhaleri, ±%15 formoterole yönelik dagitilmis doz tekdüzeligi saglar. tig cinsinden budesonid/formoterolün özellikle tercih edilen dagitilmis dozlari Aktif ajanin dagitilmis dozu, asagidaki yöntem kullanilarak USP <601 basina olacak sekilde ölçülür. Bir vakum pompasi (MSP HCP-S), bir DUSA numune tüpünde (Dozaj Birimi Numune Alma Aparati, Copley) gerekli basinç (Pi) düsmesini ayarlamaya yönelik kullanilan bir regülatöre (Copley TPK 2000) baglanir. Inhaler, hava geçirmez bir sizdirmazlik saglayacak sekilde bir agizlik adaptörüne yerlestirilir. Pi, numune testi amaçlarina yönelik 4.0 KPa (3. degerinde bir basinç düsüsüne ayarlanir. Inhalerin tahrik edilmesinden sonra DUSA çikartilir ve filtre kagidi, bir transfer pipeti yardimiyla içeri itilir. Bilinen miktarda bir solvent (asetonitrilzmetanolzsu (40:40:20)) kullanilarak agizlik adaptörü, DUSA içinde temizlenir. DUSa, numuneyi tam olarak çözmek üzere çalkalanir. Numune solüsyonunun bir kismi, Acrodisc PSF 0.45 um filtre ile donatilan bir 5 mL siringanin içine aktarilir. Filtreden birinci birkaç damla çikartilir ve filtrelenmis solüsyon, bir UPLC viyalinin içine aktarilir. Standart bir UPLC teknigi akabinde DUSASya aktarilan aktif ajanin miktarini belirlemek üzere kullanilir. Inhalerin dagitilmis dozlari, tipik olarak üç farkli günde inhaler kullanim ömrünün baslangicinda, ortasinda ve sonunda toplanir. 02037-P-0001 = TR TR TR TR TR TR