[go: up one dir, main page]

TR201816159T4 - Bir pürin türevinin kristal formları. - Google Patents

Bir pürin türevinin kristal formları. Download PDF

Info

Publication number
TR201816159T4
TR201816159T4 TR2018/16159T TR201816159T TR201816159T4 TR 201816159 T4 TR201816159 T4 TR 201816159T4 TR 2018/16159 T TR2018/16159 T TR 2018/16159T TR 201816159 T TR201816159 T TR 201816159T TR 201816159 T4 TR201816159 T4 TR 201816159T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
salt
compound
disorders
crystalline
pattern
Prior art date
Application number
TR2018/16159T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Skead Benjamin
Peter Worrall Christopher
Charles Christian Atherton Jonathan
Scott Northen Julian
Fernandes Philippe
Original Assignee
Cyclacel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyclacel Ltd filed Critical Cyclacel Ltd
Publication of TR201816159T4 publication Critical patent/TR201816159T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F1/00—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow
    • G01F1/05—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow by using mechanical effects
    • G01F1/10—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow by using mechanical effects using rotating vanes with axial admission
    • G01F1/115—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow by using mechanical effects using rotating vanes with axial admission with magnetic or electromagnetic coupling to the indicating device
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01P—MEASURING LINEAR OR ANGULAR SPEED, ACCELERATION, DECELERATION, OR SHOCK; INDICATING PRESENCE, ABSENCE, OR DIRECTION, OF MOVEMENT
    • G01P3/00—Measuring linear or angular speed; Measuring differences of linear or angular speeds
    • G01P3/42—Devices characterised by the use of electric or magnetic means
    • G01P3/44—Devices characterised by the use of electric or magnetic means for measuring angular speed
    • G01P3/48—Devices characterised by the use of electric or magnetic means for measuring angular speed by measuring frequency of generated current or voltage
    • G01P3/4802—Devices characterised by the use of electric or magnetic means for measuring angular speed by measuring frequency of generated current or voltage by using electronic circuits in general
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01P—MEASURING LINEAR OR ANGULAR SPEED, ACCELERATION, DECELERATION, OR SHOCK; INDICATING PRESENCE, ABSENCE, OR DIRECTION, OF MOVEMENT
    • G01P5/00—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft
    • G01P5/02—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft by measuring forces exerted by the fluid on solid bodies, e.g. anemometer
    • G01P5/06—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft by measuring forces exerted by the fluid on solid bodies, e.g. anemometer using rotation of vanes
    • G01P5/07—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft by measuring forces exerted by the fluid on solid bodies, e.g. anemometer using rotation of vanes with electrical coupling to the indicating device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Aviation & Aerospace Engineering (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, mükemmel anti-tümör etkinliği sergileyen bir pürin türevinin yeni kristal formları ile ilgilidir. Buluş aynı zamanda bir etken madde olarak söz konusu kristal formları ihtiva eden bir farmasötik bileşim ve bunun hastalığın önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanılması ile ilgilidir. Buluş ayrıca kristal formların hazırlanması için bir işlem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR PÜRIN TÜREVININ KRISTAL FORMLARI Mevcut bulus, bir pürin türevinin kristal formlari ile ilgilidir. Bulus ayni zamanda, etken madde olarak söz konusu kristal formlari ihtiva eden bir farmasötik bilesim, ve bu bilesimin hastaligin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanilmasi ile ilgilidir.
Bulus ayrica, kristal formlarin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir.
BULUSUN ALT YAPISI Formül (l) ile temsil edilen, belgenin geri kalaninda “bilesik (l)" olarak ifade edilen pürin içerisinde bildirilmistir. ilamin0)pentan-2-ol kimyasal ismine sahip bilesigin (l), güçlü CDK inhibe edici etkinlik sergiledigini ve böylece proliferatif bozukluklarin, immün aracili ve enflamatuar bozukluklarin, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklarin, böbrek bozukluklarinin, kardiyovasküler bozukluklarin, oftalmik bozukluklarin, nörodejeneratif bozukluklarin, psikiyatrik bozukluklarin, viral bozukluklarin, metabolik bozukluklarin ve solunum bozukluklarinin tedavisinde potansiyel terapötik uygulamalara sahip oldugunu ortaya koymustu r.
Avantaj saglayacak sekilde, bilesik (l), hücresel toksisite çalismalarinda bir dizi farkli hücre dizisinde sasirtici derecede yüksek potens göstermektedir.
Mevcut bulus, bilesigi (l) kristal formda saglamayi amaçlamaktadir. Özellikle bulus, bilesigin arzu edilen farmakolojik etkinligini muhafaza eden kristal formlari saglamayi amaçlamaktadir. Daha spesifik olarak, ancak münhasir olmamak kaydiyla, mevcut bulus, amorf forma göre bir veya daha fazla gelismis özellik sergileyen bilesigin (l) kristal formlarini saglamayi amaçlamaktadir.
BULUSUN DURUMU Bulusun bir özelligi, bilesigin (l) bir kristal formu ile ilgilidir, burada söz konusu bilesik, serbest baz veya bir solvati formundadir.
Burada açiklanan kristal formlar tipik olarak amorf forma göre bir veya daha fazla gelismis özelligi ortaya koyar. Uygun özellikler, örnegin, daha iyi saklama kararliligini, daha yüksek isleme kolayligini (akiskanlik, sikistirilabilirlik, kararlilik), daha kolay saflastirmayi ve daha kolay sentetik büyütmeyi içerir.
Bulusun ikinci bir açisi, bir aktif bilesen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici, eksipiyan veya tasiyici olarak yukarida açiklandigi üzere bir kristal formu içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir.
Bulusun üçüncü bir açisi, tipta kullanilmak üzere yukarida açiklandigi üzere bir kristal form ile ilgilidir.
Bulusun dördüncü bir açisi, proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik olarak yukarida açiklandigi üzere bir kristal form ile ilgilidir.
Bulusun bir besinci açisi, proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik olarak bir ilacin hazirlanmasinda yukarida açiklandigi üzere bir kristal formun kullanimi ile ilgilidir.
Ayrica burada açiklanan, proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir, söz konusu yöntem, yukarida açiklandigi üzere farmakolojik olarak etkili miktarda bir kristal formun ihtiyaç sahibi bir denege uygulanmasini içerir.
Bulusun yedinci bir açisi, yukarida açiklandigi üzere kristal formlarin hazirlanmasina yönelik prosesler ile ilgilidir.
DETAYLI AÇIKLAMA Bulusun kristal formlari, x-isini toz kirinimini ve diferansiyel tarama kalorimetresini içeren bir dizi farkli analiz teknigi ile karakterize edilebilir. Bu teknikler ve cihazlar ile ilgili daha ayrintili bilgiler, ekli örnekler bölümünde belirtilmistir.
Burada kullanildigi sekliyle “solvat" veya “solvatlanmis form” terimi, kristal yapinin içsel bir parçasi olarak bununla baglantili bir veya daha fazla çözücü molekülüne sahip olan bir kristali ifade eder. Tercihen, solvat veya solvatlanmis form hidrattir.
Genel olarak, kullanilan kristallestirme kosullarinin degistirilmesi yoluyla ayni bilesigin çok sayida farkli kristal formlari (polimorflari) üretilebilir. Bu farkli kristal formlar, farkli üç boyutlu yapilara ve farkli fizikokimyasal özelliklere sahiptir. Ancak, polimorflarin varligi dogal olarak kestirilemez ve polimorflari tahmin etmek için teorik hesaplamalar oldukça güvenilmezdir, söyle ki, uygulamada, tahmin edilen polimorf sayisi, fiili olarak izole edilebilecek olan polimorf sayisindan çok daha fazla olmaktadir.
Tercihen, bulusun kristal formlari en az %95 saftir (kristal formun safligi olarak), daha tercihen en az %97 saftir. ve hatta daha tercihen en az %98 veya %99 saftir (örnegin HPLC ile analiz edildiginde). Yine daha da tercihen, bulusun kristal formlari en az % 99,5 saftir.
Mevcut bulus, bilesigin (I) serbest bazinin kristal formunu kapsar. Burada ayrica L- tartarat, sitrat, benzensülfonat, mesilat, maleat, L-malat, fumarat, gentisat, hidroklorür, hidrobromür ve bilesiginin (I) fosfat tuzlarinin kristal formlari açiklanir. Çesitli kristal formlarin ve bunlarin özelliklerinin bir kisa açiklamasi asagidaki tabloda verilmektedir. Herform, asagida daha ayrintili olarak incelenmektedir.
Form Tanimi Kristal Form Serbest baz Fosfat (I PAydan) Fosfat (etanolden) Benzensülfonat Hidroklorür Hidroklorür J Hidrobromür K Hidrobromür L Mesilat Gentisat Gentisat Fumarat Solvatlanmis? Erime baslangici (°C) Hidrat* 1 16 Hidrat# 123 Hidrat 85 Hidrat 90 Form Tanimi Kristal Form Solvatlanmis? Erime baslangici (°C) Q L-malat Hayir 83 R L-malat Hayir 103 *Form B fosfat (lPA'dan), 67°C'de dehidrate olarak 116°C`de eriyen bir anhidröz form form verir.
Seçilen kristal formlarin kisa açiklamasi: Tuz/Serbest Kisa açiklama Serbest baz Anhidröz kristal serbest baz Biri yüksek erime sicakligina sahip termodinamik olarak L-tartrat kararli forma kolayca dönüsen yari kararli düsük erime sicaklikli bir form olmak üzere iki farkli kristal polimorf 2'si izopropanolden ve 2'si etanolden elde edilen dört farkli fosfat tuzu. Her çözücüden, düsük sicaklikta var olan, daha Fosfat - _ . sonra isitildiginda su kaybederek hidratlanmamis bir form veren hidratlanmis bir form mevcuttur Sitrat Anhidröz mono-Sitrat tuzu Benzensülfonat Anhidröz mono-benzen sülfonat tuzu Dört farkli XRPD paterni gözlendi; karakterize edilmis biri hidratlanmis ve biri anhidröz süpheli mono-klorür tuzui ve iki Hidroklorür karakterize edilmemis form. Anhidröz form, 40°C/%75 Bagil Nemde saklandiginda süpheli hidrata dönüsür Iki farkli XRPD paterni gözlendi; karakterize edilmis biri süpheli hidrat ve biri anhidröz mono-bromür tuzu. Anhidröz Hidrobromür __ form, 40°C/%75 Bagi! Nemde saklandiginda supheli hidrata dönüsür Tuz/Serbest Kisa açiklama Mesilat Anhidröz mono-mesilat tuzu Maleat Anhidröz mono-maleat tuzu Iki farkli XRPD paterni gözlendi; yari kristal mono gentisat Gentisat tuzu; Kristal mono tuz Fumarat Anhidröz mono fumarat tuzu Iki farkli XRPD paterni gözlendi; her ikisi de anhidröz mono- L-malat malat tuzu. Bir form, 40°C/%75 Bagil Nemde saklandiginda daha yüksek erime sicaklikli forma dönüsür Hidroklorür tuzu, daha yüksek bagil nemde gözlenen sivilasma veya form degisiklikleri esliginde dört XRPD paterninin gözlenmesiyle çesitli formlar sergiledi. Hidrobromür tuzunun iki formda bulundugu görüldü, biri higroskopik form, digeri de sadece daha yüksek bagil nemde saklama yoluyla gözlenen form. Mesilat tuzu, hem 25°C/%97 bagil nemde hem de 40°C/%75 bagil nemde sivilasma sergiledi. Maleat tuzunun 40°C/%7O bagil nemin üzerinde higroskopik oldugu ispatlandi. L-malat, iki kristal form sergiledi, biri 40°C/%75 bagil nemde sivilasma sergilerken digerinin higroskopik olmadigi ispatlandi. Gentisat tuzunun iki formda bulundugu görüldü, biri yari kristal form ve digeri bir asetonitril solvat olabilen bir kristal mono tuz.
Kristal serbest bazin (Form A), bilesigin (I) 132°C`de eriyen, higroskopik olmayan ve 0,33 mg/ml'lik su içerisinde çözünebilen solvatlanmamis bir formu oldugu görüldü.
Basvuru sahibi tarafindan yapilan arastirmalar, iki fosfat tuzunun (Formlar B ve C), isitma ve/veya ortam neminin indirgenmesiyle sirasiyla iki ek anhidröz form verecek sekilde dehidrate olabildigini göstermistir. Dehidrasyon adimi sogutmayla ve/veya nemin arttirilmasiyla tersine çevrilebilir. Iki fosfat tuzundan Form C'nin, en kararli hidrat oldugu, düsük higroskopisite, 100°C altinda tam dehidrasyon sergiledigi, ilgili anhidröz Formun 125°C`de eridigi ve suda çözünebilirliginin yüksek oldugu (> 20 mg. ml“i) kesfedildi.
L-tartrat tuzunun (Form D), tartarik aside ve bilesige (I) iliskin olarak hidratlanmamis, solvatlanmamis bir 121 tuz oldugu görüldü. 147°C'de erime sergiler, suda çözünebilirligi yüksektir (> 20 mg. ml'l) ve sadece %70 bagil nem üzerinde higroskopiktir. Form D yari kararlidir ve kolaylikla Form E polimorfuna dönüsür. L-tartrat tuzunun (Form E), tartarik aside ve bilesige (I) göre hidratlanmamis, solvatlanmamis bir 1:1 tuz oldugu görüldü. 178°C`de erime sergiler, suda çözünebilirligi yüksektir (> 43,9 mg. ml'1) ve sadece biraz higroskopiktir. Iki tartrat tuzdan Form E, daha yüksek bir erime noktasina sahip en kararli formdur. Form E ayrica daha az higroskopiktir.
Sitrat tuzunun (Form F), sitrik aside ve bilesige (I) iliskin olarak hidratlanmamis, solvatlanmamis bir 1:1 tuz oldugu görüldü. 145°C`de erime, ardindan bozunma sergiler, suda çözünebilirligi yüksektir (> 15 mg. ml'l) ve sadece %70 bagil nem üzerinde higroskopiktir.
Benzensülfonat tuzunun (Form G), benzensülfonik aside ve bilesige (I) iliskin olarak hidratlanmamis, solvatlanmamis bir 1:1 tuz oldugu görüldü. 147°C'de erime sergiler, suda çözünebilirligi yüksektir (> 20 mg. ml'1) ve %75 bagil nem üzerinde ileri derecede higroskopiktir. Özellikle, hidratli olmamalari, ileri derecede higroskopik olmamalari ve makul düzeyde yüksek erime noktalari sergilemeleri nedeniyle kristal serbest baz Form A ve L-tartrat tuzu Form E tercih edilir.
Yüksek bir erime noktasina sahip olmasi, iyi bir suda çözünebilirlik degerine sahip olmasi ve sadece hafif düzeyde higroskopik olmasi nedeniyle en çok Form E L-tartrat tercih edilir. Fumarat (Form P) ayni zamanda bazi nedenlerden ötürü ileri düzeyde tercih edilir.
Burada açiklanan çesitli formlar, asagida oldugu üzere tercih sirasina göre listelenebilir: 1. L-tartrat (Form E) ve kristal serbest baz (Form A); 2. fumarat (Form P); 3. L-malat Formu (Form R): 4. Sitrat (Form F), fosfat (Form C) (etanolden); . fosfat (Form B) (IPA'dan); 6. benzen sülfonat (Form G), maleat (Form M), mesilat (Form L); 7. L-malat [Form Q], tartrat [Form D]; 8. hidroklorürler, hidrobromürler, gentisat. (H, I, J, K, N, O Formlari) Bilesigin (I) kristal formlari atmosfere açik olacak sekilde bekletildiginde veya su veya bir çözücü ile karistirildiginda, su veya bir çözücü abzorbe ederek bir hidrat veya solvat olusturabilir. Mevcut bulus bu hidratlari ve solvatlari ve bunun yani sira anhidröz/solvatlanmamis formlari kapsar. bölümünde tarif edilen revize edilmis bir prosedürle hazirlanabilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulusun kristal formlari, asiri doygun bir çözeltiden elde edilebilir. Asiri doygun çözelti, bilesigin (I) uygun bir çözücü içerisinde çözülmesi, söz konusu çözeltinin istege bagli pH'inin ayarlanmasi, söz konusu çözeltinin konsantre edilmesi, söz konusu çözeltinin sogutulmasi, bilesigin (I) kolayca çözünebilir oldugu bir çözücü içerisindeki bir bilesik (I) çözeltisine, bilesigin (I) hafif düzeyde çözünebilir oldugu bir çözücünün ilave edilmesi yoluyla hazirlanabilir.
Baska bir tercih edilen uygulamada, uygun bir çözücü içerisinde bir kristal veya amorf kati bilesigin (i) bir süspansiyonu bir sulu karisima dönüstürülür ve daha sonra karistirilarak alternatif bir kristal forma dönüstürülür. Bu islem, çözücü aracili dönüstürme olarak adlandirilir.
Baska bir tercih edilen uygulamada, kristallerin çökelmesi spontan olarak reaksiyon kabinda gerçeklesebilir ya da bir kristal tohum ilave edilerek, ultrasonik dalgalarin kullanilmasi gibi mekanik uyarimla ya da reaksiyon kabinin iç tarafinin kazinmasi yoluyla baslatilabilir veya hizlandirilabilir.
Bilesigin (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kristallesme sicakligi tipik olarak yaklasik O°C ila yaklasik 100°C arasinda, tercihen yaklasik 5°C ile yaklasik 75°C arasindadir. Çökelmis olan kristaller filtrasyon, santrifüjleme veya dekantasyon yoluyla toplanabilir.
Izole edilmis kristaller uygun bir çözücü ile yikanabilir. izole edilmis kristaller tipik olarak yaklasik 10°C ila yaklasik 100°C arasindaki, tercihen yaklasik 30°C ila yaklasik 50°C arasindaki bir sicaklikta, kristallerin agirligi sabit hale gelene kadar, gerekiyorsa silika jel veya kalsiyum klorür gibi bir kurutucu madde varliginda ve istege bagli olarak düsük basinç altinda kurutulur.
Kurutulmus kristaller, yaklasik 10°C ila yaklasik 30°C arasindaki sicakliklarda yaklasik sicakliklarda yaklasik %50 ila %80 arasindaki bagil nem kosullarinda, kristal agirligi sabit hale gelene kadar su abzorbe edilebilir.
Bulusa göre elde edilen kristaller, yeniden kristallestirme veya sulu karisimin saflastirilmasi yoluyla daha da saflastirilabilir.
Yeniden kristallestirme islemi, asagidaki yöntemler dahil olmak üzere teknikte uzman kisilerce bilinen teknikler kullanilarak gerçeklestirilebilir: (1) Sogutma yöntemi: bilesik (l) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, sicak bir çözücü içerisinde çözülür ve olusan çözelti sogutulur; (2) Konsantrasyon yöntemi: bilesigin (l) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun çözeltisi konsantre edilir; (3) Çökeltme yöntemi: içerisinde bilesigin (l) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hafifçe çözünebildigi bir çözücü, içerisinde bilesigin (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kolayca çözünebildigi bir çözücü içerisinde bilesigin (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun çözeltisine ilave edilir. 8qu karisimi saflastirma islemi tipik olarak, bilesigin (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, uygun bir çözücü içerisindeki bir süspansiyonunun karistirilmasini içerir.
Bilesigin (I) kristal formlarinin hazirlanmasinda kullanilan çözücüler ICH sinif 2 veya tercihen sinif 3 çözücüleri içerir. Örnegin, etil asetat gibi esterler, etanol gibi alkoller, metil etil keton gibi ketonlar, metil t-bütil eter gibi eterler, heptan gibi alkanlar ve su. Bu çözücüler tek baslarina veya karisimlar halinde kullanilabilir. Tercih edilen çözücüler izopropanolü, etil asetati, metil asetati, izopropil asetati, suyu, heptani, TBME'yi, THF'yi, MEK'i, metil izobütil ketonu, nPrOH”u ve nBuOAc'yi içerir.
Mevcut bulus, yukarida açiklandigi üzere ayri kristal formlarini ve bunlarin bir veya daha fazla diger kristal formu ile karisimlarini kapsar. Ilerleyen sayfalarda, (*) ile belirtilen kristal formlar sadece referans amaciyla verilmistir.
Bilesigin (l) Kristal Serbest Bazi (Form A) Bulusun tercih edilen bir düzenlemesi, bilesigin (l) serbest bazinin kristal formu ile ve 20.20 ± 0.2'den seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha bile tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin en az 7, 8, 9, durumuna göre karakterize edilir. ,57 ± 0,27den seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim piki içeren bir x- isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üçüne, dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Çok tercih edilen bir düzenlemede kristal form, pik konumlarinin, Sekil 5'te gösterilen veya Tablo 1'de listelenen paternin pik konumlari ile büyük ölçüde uyumlu oldugu bir x- isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, yaklasik 130°C ve yaklasik 140°C, daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik 132°C ile yaklasik 138°C arasinda, daha fazla tercih edildigi üzere, yaklasik 135°C ile yaklasik 138°C arasinda, yine daha fazla tercih edildigi üzere, yaklasik 136°C ile yaklasik 138°C arasinda bir sicaklikta maksimum endotermik piki gösteren, dakikada 20°C bir isinma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetri izi ile karakterize edilir. Çok tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 6'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir diferansiyel tarama kalorimetri izi ile karakterize edilir. Çok tercih edilen bir düzenlemede kristal form, birim hücre boyutlari a = 15.19 ± 2 Â, b Bulusun bir diger açisi, kristal formda serbest baz bilesiginin (l) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, amorf bilesigin (l) metil t-bütil eterden (MTBE) kristallestirilmesini içerir.
Tercih edilen bir düzenlemede serbest bazin kristal formu, asiri doygun bir solüsyondan elde edilir.
Tercihen, Islem, MTBE içerisindeki bilesigin (I) geri akisa kadar isitilmasini, karisimin oda sicakliginda sogumaya birakilmasini, bu sekilde meydana gelen katinin filtrelenmesini, katinin MTBE ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir.
Daha tercihen, geri akitma sonrasi reaksiyon karisimi, geri akistan daha düsük bir sicaklikta (örnegin 45-50°C) 1 ila 3 saatlik bir süre boyunca bekletilir ve ardindan oda sicakliginda sogumaya birakilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Sitrat Tuzu (Form F) Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, kristal form, bilesigin (I) bir sitrat tuzudur. fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form F].
Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha bile tercihen, kristal form, yukarida 21 'ine veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. kirinim piki içeren bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form F]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üçüne, dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha bile tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 6 veya 7'sine sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 7'te gösterilen veya Tablo 3'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir uygulamada, kristal form yaklasik 145°C ila yaklasik 155°C arasindaki ve yaklasik 165°C ila yaklasik 200°C arasindaki bir sicaklikta bir maksimum endotermik pikler gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yaklasik 146°C ila yaklasik 152°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 147°C ila yaklasik 151 °C arasindaki bir sicaklikta bir birinci maksimum endotermik pik ile, ve yaklasik arasindaki daha genis ikinci bir maksimum endotermik pik ile karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 8'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olan bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bilesigin (l) sitrat tuzunun kristal formu, asiri doygun bir çözeltiden elde edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (I) sitrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, sitrat tuzunun etil asetattan kristallestirilmesini içerir.
Daha tercihen, bulus, bilesigin (l) sitrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), sitrik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan kristal sitrat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, bilesigin (I) ve sitrik asidin etil asetat içerisindeki bir karisiminin ortam sicakliginda karistirilmasini, karisimin en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (60°C/oda sicakligi, 4 saat) tabi tutulmasini, bu sekilde olusan katinin filtrelenmesini, katinin etil asetat ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Fosfat Tuzu (Formlar B ve C) Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, kristal form bir fosfat tuzudur.
Basvuru sahibi tarafindan yapilmis olan çalismalar, kristal fosfatin, kristallestirme islemi için kullanilan çözücüye bagli olarak en az iki farkli formda bulundugunu ortaya koymustur. Sirasiyla, bu iki farkli formdan her biri hidrate ve anhidröz formlarda bulunarak en az dört farkli kristal forma yol açar. Ortam sicakliginda ve neminde, iki form, Formlar B ve C olarak belirtilir.
Tercih edilen bir uygulamada, fosfat tuzu, propan-2-ol'den (Form B) kristallestirilir.
Tercih edilen baska bir uygulamada, fosfat tuzu, etanolden kristallestirilir (Form C).
*Kristal Fosfat Tuzu - Propan-2-ol hazirlanmasi (Form B) degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form B]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha veya 15'ine veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. fazla kirinim piki içeren bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form B].
Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üçüne, dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 6, 7 veya 8'sine sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 11'te gösterilen veya Tablo 6'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir uygulamada, kristal form yaklasik 65°C ila yaklasik 90°C arasindaki ve yaklasik 114°C ile yaklasik 130°C arasindaki bir sicaklikta bir maksimum endotermik pikler gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir. Tercihen, kristal form, yaklasik 70°C ila yaklasik 88°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 75°C ila yaklasik 85°C arasindaki bir sicaklikta bir birinci maksimum endotermik pik ile karakterize edilir. Tercihen, kristal form, yaklasik 118°C ila yaklasik 125°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 120°C ila yaklasik 125°C arasindaki bir sicaklikta ikinci bir maksimum endotermik pik ile karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 12'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olan bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Mevcut bulus, anhidröz ve hidrate formlardaki kristal fosfat tuzlarini kapsar.
Tercih edilen bir uygulamada, bilesigin (l) fosfat tuzunun kristal formu çökeltme yoluyla elde edilebilir_ Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (I) fosfat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, fosfat tuzunun bir propan-2-ol çözeltisinden kristallestirilmesini içerir.
Daha tercihen, bulus, bilesigin (I) kristal fosfat tuzunun hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), propan-2-olü ve su içerisindeki bir fosforik asit çözeltisini içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan fosfat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen islem, bir soguk su banyosu içerisinde, su içerisindeki bir fosforik asit çözeltisinin, oda sicakliginda bilesigin (I) propan-2-ol içerisindeki bir karisim çözeltisine eklenmesini içerir. Daha tercihen, islem, karisima daha fazla propan-2-0I eklenmesini ve en az 1 saat boyunca karistirilmasini, ardindan bu sekilde olusan katinin filtrelenmesini, katinin propan-2-ol ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir. Tercihen kati, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edilir.
Tercihen, su içerisindeki fosforik asit çözeltisi %85`Iik bir çözeltidir (agirlikça).
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Fosfat Tuzu - Etanol hazirlanmasi (Form C) seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form C]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 veya 15'ine veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. veya daha fazla kirinim piki içeren bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 6, 7, 8 veya 9'una sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 13'te gösterilen veya Tablo 5'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form yaklasik 66°C ila yaklasik 90°C arasindaki ve yaklasik 120°C ila yaklasik 135°C arasindaki bir sicaklikta bir maksimum endotermik pikler gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi. Tercihen, kristal form, yaklasik 70°C ila yaklasik 88°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 80°C ila yaklasik 87°C arasindaki bir sicaklikta bir birinci maksimum endotermik pik ile karakterize edilir. Tercihen, kristal form, yaklasik 125°C ila yaklasik 135°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 130°C ila yaklasik 135°C arasindaki bir sicaklikta ikinci bir maksimum endotermik pik ile karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 14'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olan bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Mevcut bulus, anhidröz ve hidrate formlardaki kristal fosfat tuzlarini kapsar.
Tercih edilen bir uygulamada, bilesigin (I) fosfat tuzunun kristal formu çökeltme yoluyla elde edilebilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (I) fosfat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, fosfat tuzunun etanolden kristallestirilmesini içerir.
Daha tercihen, bulus, bilesigin (I) kristal fosfat tuzunun hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), etanolü ve su içerisindeki bir fosforik asit çözeltisini içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan fosfat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen islem, bir soguk su banyosu içerisinde, su içerisindeki bir fosforik asit çözeltisinin, oda sicakliginda bilesigin (I) etanol içerisindeki bir karisim çözeltisine eklenmesini içerir. Daha tercihen, islem, karisimin en az 2 saat daha oda sicakliginda karistirilmasini, ardindan bu sekilde olusan katinin filtrelenmesini, katinin etanol ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir. Tercihen kati, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edilir. Tercihen kati, örnegin en az 40°C'lik bir sicaklikta en az 12, daha tercihen 24 saat boyunca bir vakum firini içerisinde kurutulur.
Tercihen, su içerisindeki fosforik asit çözeltisi %85'Iik bir çözeltidir (agirlikça).
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal L-Tartrat Tuzu Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, kristal form bir tartrat tuzudur, daha tercihen L-tartrat tuzudur. Basvuru sahibi tarafindan yapilan çalismalar, tartrat tuzunun, belgenin ilerleyen kisimlarinda Form D ve Form E olarak tanimlanmis en az iki farkli form halinde mevcut oldugunu ortaya koymustur.
*L-Tartrat Tuzu (Form D) 0,2 ve 28,73 ± 0,2'den seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form D]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim olma durumuna göre karakterize edilir. veya daha fazla kirinim piki içeren bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 6, 7, 8 veya 9'una sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 3'te gösterilen veya Tablo 2'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir uygulamada, kristal form yaklasik 145°C ila yaklasik 154°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 148°C ila yaklasik 153°C arasindaki, daha bile tercihen yaklasik 150°C ila 152°C arasindaki bir sicaklikta bir maksimum endotermik pik gösteren, °C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 4'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olan bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bilesigin (I) tartrat tuzunun kristal formu çökeltme yoluyla elde edilebilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (l) L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, L-tartrat tuzunun bir etil asetat çözeltisinden kristallestirilmesini içerir.
Daha tercihen, bulus, bilesigin (I) L-tartrat tuzunun bir kristal formunun hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form D) izole edilmesi.
Tercihen islem, bir L-tartarik asit, bilesik (I) ve etil asetat karisiminin ortam sartlari altinda en az 1 saat boyunca, daha tercihen en az 2 saat boyunca karistirilmasini, ve bu sekilde olusan çökeltinin izole edilmesini, etil asetat ile yikanmasini ve bir vakum firini içerisinde kurutulmasini içerir. Tercihen çökelti, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edilir. Tercihen çökelti, en az 40°C7lik bir sicaklikta en az 12, daha tercihen 24 saat boyunca kurutulur.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*L-Tartrat Tuzu (Form E) 0,2 ve 34,49 ± 0,2'den seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir (Form E). Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 7, 8, 9, 10 38'ine veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. degerlerinde iki veya daha fazla kirinim piki içeren bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir (Form E). Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üçüne, dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 6, 7, 8, 9 veya 10”una sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 1'te gösterilen veya Tablo 7'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form yaklasik 176°C ila yaklasik 185°C arasindaki, daha tercihen yaklasik 178°C ila yaklasik 184°C arasindaki, daha bile tercihen yaklasik 180°C ila 183°C arasindaki bir sicaklikta bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 2'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olan bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, Form E L-tartrat tuzu, bilesigin (l) Form D L-tartrat tuzunun, bir etanol ve asetonitril karisimindan yeniden kristallestirilmesi yoluyla elde Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (l) L-tartrat tuzunun (Form E) kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, L-tartrat tuzunun (Form D) bir etanol ve asetonitril karisimindan kristallestirilmesini içerir. Tercihen, L- tartrat tuzu (Form E), bir etanol ve asetonitril karisimindan yeniden kristallestirilir.
Böylece, bulusun bir özelligi, bilesigin (I) Form E L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form D) izole edilmesi; (iii) bir etanol ve asetonitril karisimindan, adimda (ii) elde edilmis kristal L-tartrat tuzunun (Form D) yeniden kristallenmesi; ve (iv) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form E) izole edilmesi.
Tercihen, adim (iii), adimda (ii) elde edilen kristal L-tartrat tuzunun (Form D) etanol içerisinde bir süspansiyonunun olusturulmasini, en az 60°C'de isitilmasini, karisima asetonitril eklenmesini ve karisimin bir çözelti elde edecek sekilde geri akista isitilmasini içerir. Tercihen, çözelti daha sonra sicak filtrelenir ve oda sicakliginda, daha tercihen yaklasik 5-10°C/saat'lik bir hizda sogumaya birakilir. Tercihen, olusan süspansiyon daha sonra oda sicakliginda en az 12 saat karistirilir, ardindan filtrelenerek kati kisimdan arindirilir, etanol ile yikanir ve kurutulur. Tercihen kati, en az 50°Cilik bir sicaklikta en az 12, daha tercihen 24 saat boyunca bir vakum firini içerisinde kurutulur. Bu islem ilerleyen bölümlerde “ekimsiz” islem olarak ifade edilmektedir.
Tercihen, etanol/asetonitril orani yaklasik 3:1 ila yaklasik 10:1 arasindadir. Daha tercihen, etanol/asetonitril orani 4:1 veya 6:1”dir. Hatta daha tercihen, etanol/asetonitril orani 4:1, 521 veya 6:1'dir.
Baska bir uygulamada, Form E L-tartrat tuzu, bilesigin (I) bir Form D L-tartrat tuzu ile bilesigin (l) Form E L-tartrat tuzu karisiminin sulu karisima dönüstürülmesiyle hazirlanir.
Böylece, bulusun baska bir özelligi, bilesigin (I) Form E L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) yukarida tarif edilen islem ile kristal L-tartrat tuzunun (Form D) hazirlanmasi; (ii) yukarida tarif edilen islem ile kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasi; (iii) etil asetattan, propan-2-ol`den, IMS'den ve asetonitrilden seçilen bir çözücü içerisinde L-tartrat tuzunun (Form D) ve L-tartrat tuzunun (Form E) bir sulu karisiminin olusturulmasi; ve (iv) sulu karisimdan, kristal L-tartrat tuzunun (Form E) izole edilmesi.
Tercih edilen bir uygulamada, adimda (iii) yer alan sulu karisim, L-tartrat tuzunun (Form D) agirlikça %50-99”su ile L-tartrat tuzunun (Form E) agirlikça %1-50'sinin bir karisimidir. Daha tercihen, adimda (iii) yer alan sulu karisim, L-tartrat tuzunun (Form D) ve L-tartrat tuzunun (Form E) bir 50:50 karisimidir.
Tercihen, sulu karisim, en az 24 saat, daha tercihen en az 48 saat boyunca en az 40°C'Iik, daha tercihen en az 45°C'Iik bir sicakliga isitilir, ardindan filtrasyon yoluyla izole edilir, yikanir ve vakum altinda kurutulur.
Tercih edilen bir uygulamada, Form E L-tartrat tuzu, Form E L-tartrat tuzunun bir veya daha fazla kristali ekilerek, bir etanol ve asetonitril karisimindan Form D L-tartrat tuzunun yeniden kristallestirilmesi yoluyla elde edilir.
Böylece, bir özellik, tercihen Form E L-tartrat tuzunun bir veya daha fazla kristalinin kullanildigi ekim islemi yaparak, bir etanol ve asetonitril karisimindan Form D L-tartrat tuzunun yeniden kristallestirilmesini içeren bir Form E L-tartrat hazirlama islemi ile Böylece, daha tercihen, bulus, bilesigin (I) Form E L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) yukarida tarif edilen islem ile kristal L-tartrat tuzunun (Form D) hazirlanmasi; (ii) yukarida tarif edilen islem ile kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasi; (iii) bir etanol ve asetonitril karisimi içerisinde adimda (i) elde edilmis kristal L- tartrat tuzunun (Form D) çözülmesi, ve buna kristal L-tartrat tuzunun (Form E) tohumlanmasi; ve (iv) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form E) izole edilmesi.
Bu islem ilerleyen bölümlerde “ekimli” islem olarak ifade edilmektedir. Bu özelligin tercih edilen uygulamalari, yukarida “ekimsiz” islem için belirtilen adimlara özdestir.
Bulusun yine baska bir özelligi, bilesigin (I) Form E L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) yukarida tarif edilen islem ile kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasi; (ii) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (iii) adimda (ii) elde edilen karisima kristal L-tartrat tuzunun (Form E) ekilmesi; (iv) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form E) izole edilmesi.
Böylece, bir özellik, tercihen Form E L-tartrat tuzunun bir veya daha fazla kristalinin kullanildigi ekim islemi yaparak, bir etil asetat çözeltisinden Form E L-tartrat tuzunun kristallestirilmesini içeren bir Form E L-tartrat tuzu hazirlama islemi ile ilgilidir.
Tercih edilen bir uygulamada, Form E L-tartrat tuzu, serbest baz formunda bilesikten (I) hazirlanir. Tercihen, Form E L-tartrat tuzu, serbest baz formunda bilesigin (l), su/etanol içerisindeki bir tartarik asit çözeltisi ile isleme tabi tutulmasi, ve elde edilen çözeltiye, burada tarif edilen yöntemlerin herhangi biri ile elde edilen Form E L-tartrat tuzunun bir kristalinin ekilmesi ile elde edilir.
Böylece, bulusun özellikle tercih edilen bir özelligi, bilesigin (I) Form E L-tartrat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) etanol içerisinde serbest baz bilesigi (l) içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) su/etanol içerisindeki tartarik asit çözeltisinin, adimda (I) elde edilmis reaksiyon karisimina eklenmesi; (ii) adimda (ii) olusturulan reaksiyon karisiminin filtrelenmesi; (iii) filtrata, yukarida tarif edilmis olan yöntemlerin herhangi birine göre hazirlanmis olan kristal L-tartrat tuzunun (Form E) ekilmesi; ve (iv) reaksiyon karisimindan kristal L-tartrat tuzunun (Form E) izole edilmesi.
Tercihen, bu uygulama için, adimda (i) olusturulan reaksiyon karisimi geri akista isitilir.
Tercihen, sicaklik geri akista muhafaza edilirken su/etanol içerisindeki tartarik asit çözeltisi ilave edilir. Tercihen, adim (ii), reaksiyon karisiminin perdahlanarak filtrelenmesini ve ardindan yaklasik 70°C'ye sogutulmasini içerir. Tercihen, tohum kristali ilave edildikten sonra, karisim, en az 1 saat boyunca en az 70°C'Iik bir sicaklikta karistirilir ve ardindan oda sicakligina sogutulur. Tercihen, karisim, filtreleme öncesi en az 1 saat, daha tercihen en az 2 saat boyunca karistirilir. Tercihen, filtrasyon adiminda elde edilen ürün etanol ile yikanir ve kurutulur.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islemler ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Benzensülfonik Asit Tuzu (Form G) Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, kristal formu, bir benzensülfonat tuzudur. kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üç veya daha fazlasina, dört veya daha fazlasina, bes veya daha fazlasina, veya alti veya daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim göre karakterize edilir. daha fazla kirinim piki içeren bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form G]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin üçüne, dördüne veya besine sahip olma durumuna göre karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, durumuna göre karakterize edilir.
Oldukça tercih edilen bir uygulamada, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 9'te gösterilen veya Tablo 4'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, yaklasik 145°C ve yaklasik 155°C, daha fazla tercih edildigi üzere yaklasik 146°C ile yaklasik 154°C arasinda, yine daha fazla tercih edildigi üzere, yaklasik 147°C ile yaklasik 154°C arasinda bir sicaklikta maksimum endotermik piki gösteren, dakikada 20°C bir isinma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetri izi ile karakterize edilir. Çok tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 10'da gösterilen ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir diferansiyel tarama kalorimetri izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bilesigin (I) benzensülfonik asit tuzunun kristal formu, asiri doygun bir solüsyondan elde edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesigin (I) benzensülfonik asit tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, benzensülfonik asit tuzunun metil t-bütil eterden (MTBE) kristallestirilmesini içerir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesige (I) ait benzensülfonik asit tuzu kristal formda hazirlamak amaciyla yapilan bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), benzensülfonik asidi ve metil t-bütil eteri (MTBE) içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan benzensülfonik asit tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, MTBE içerisindeki bir bilesik (I) ve benzensülfonik asit karisiminin ortam sicakliginda en az 24 saat boyunca karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (60°C/oda sicakligi, 4 saat) tabi tutulmasini, bu sekilde olusan katinin filtrelenmesini, katinin MTBE ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Hidroklorür Tuzu (Form H) Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, bilesigin (I) kristal formu, bir hidroklorür kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4 22 veya 23'üne sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 19'te gösterilen veya Tablo 8'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 51°C, yaklasik 84°C, yaklasik 97°C ve yaklasik 144°C”lik bir baslangiç sicakliginda endotermik pikler gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, kristal formdaki bilesigin (I) hidroklorür tuzunun (Form H) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, hidroklorür tuzunun (Form H) metil t-bütil eterden (MTBE) kristallestirilmesini içerir.
Bulusun bir diger açisi, kristal formdaki bilesigin (l) hidroklorik asit tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari (i) serbest baz formunda bilesigi (l). hidroklorik asidi ve metil t-bütil eteri (MTBE) içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan hidroklorik asit tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, MTBE içerisindeki bir bilesik (I) ve hidroklorik asit karisiminin ortam sicakliginda karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (40°C/0da sicakligi, 4 saat) tabi tutulmasini, bu sekilde olusan katinin filtrelenmesini, katinin MTBE ile yikanmasini ve vakum altinda kurutulmasini içerir. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Hidroklorür Tuzu (Form l) Tercih edilen diger bir düzenlemede, hidroklorür tuzunun kristal formu, 4.9 ± 0.2, 6.4 ± 0.2'den [Form I] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya 9'üne sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 20'te gösterilen veya Tablo 9'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 98°C'Iik ve yaklasik 130°C`Iik baslangiç sicakliklarinda endotermik pikler gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, kristal formdaki bilesigin (I) hidroklorür tuzunun (Form l) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, etil asetattan hidroklorür tuzunun (Form I) kristallestirilmesini içerir.
Bulusun bir diger açisi, kristal formdaki bilesigin (l) hidroklorik asit tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari (i) serbest baz formunda bilesigi (I), hidroklorik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan hidroklorik asit tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, etil asetat içerisindeki bir bilesik (I) ve hidroklorik asit karisiminin ortam sicakliginda karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (40°C/0da sicakligi, 4 saat) tabi tutulur. Tercihen, bu sekilde olusan kati filtrelenir, etil asetat ile yikanir ve vakum altinda kurutulur. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Hidrobromür Tuzu (Form J) Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, bilesigin (I) kristal formu bir hidrobromür pikine sahip olan bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form J]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8'ine sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 21'de gösterilen veya Tablo 10'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal formu yaklasik 138°Cllik sicakliklarda endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 20°C'Iik bir isitma hizinda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, kristal formdaki bilesigin (l) hidrobromür asit tuzunun (Form J) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, hidrobromür asidin (Form J) tuzunun etil asetattan kristallestirilmesini içerir.
Bulusun bir diger açisi, kristal formdaki bilesigin (I) hidrobromür asit tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari (i) serbest baz formunda bilesigi (I), hidrobromik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (il) reaksiyon karisimindan hidrobromik asit tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, etil asetat içerisindeki bir bilesik (l) ve hidrobromik asit karisiminin ortam sicakliginda karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (40°C/0da sicakligi, 4 saat) tabi tutulur. Tercihen, bu sekilde olusan kati filtrelenir, etil asetat ile yikanir ve vakum altinda kurutulur. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Hidrobromür Tuzu (Form K) Tercih edilen bir düzenlemede, bilesigin (I) kristal formu, yaklasik 51°C ve 90°C'Iik sicakliklarda maksimum endotermik piki gösteren, dakikada 20°C'Iik bir isitma hizinda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. veya daha fazla kirinim pikine sahip olan bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form K]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 veya 10'una sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 28'de gösterilen veya Tablo 17'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, esas olarak Sekil 29'e uygun bir DSC/TGA izi ile karakterize edilir.
Bulusun bir diger açisi, Form J hidrobromik asit tuzunun, 7 gün boyunca en az % 75 bagil nemde en az 40°C sicakliga tabi tutulmasini içeren, kristal formdaki bilesigin (I) (Form K) hidrobromür asit tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesigin (I) hidrobromür asit tuzunun (form K) kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), hidrobromik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) reaksiyon karisimindan hidrobromik asit tuzunun (form J) izole edilmesi; (iii) adimda (ii) elde edilen kristal hidrobromik asit tuzunun (form J), kristal hidrobromik asit tuzu (form K) verecek sekilde 40°C/%75 bagil nemde saklanmasi.
Tercihen, adim (iii), kristal hidrobromik asit tuzunun (form J) uzun bir süre, daha tercihen en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat, daha bile tercihen en az 7 gün saklanmasini içerir. Kristal ürün daha sonra filtrelenir, yikanir ve vakum altinda kurutulur.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
Tercih edilen bir düzenlemede, bilesigin (l) kristal formu, bir mesilat tuzudur. daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form L]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, ...... 25iine sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 2'de gösterilen veya Tablo 11'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 126°C'Iik bir baslangiç sicakliginda bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 30 ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir DSC/TGA Izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesigin (I) mesilat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir; söz konusu proses, meselat tuzu ile TBME'den kristallestirilmesini içerir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesigin (I) mesilat tuzunun kristal formda hazirlamanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari (i) serbest baz formunda bilesigi (I), metansülfonik asidi ve TBME'yi içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan mesilat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, TBME içerisindeki bir bilesik (l) ve metansülfonik asit karisiminin ortam sicakliginda en az 12 saat boyunca, daha tercihen en az 16 saat boyunca veya en az 24 saat boyunca karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 40°C'ye isitilir ve en az 1 saat karistirilir, ardindan oda sicakligina sogutulur ve en az 12 saat karistirilir. Tercihen, karisima THF ilave edilir ve karistirma islemi en az 2 saat daha sürdürülür. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (40°C/oda sicakligi, 4 saat) tabi tutulur. Tercihen, karisima TBME ilave edilir ve olusan kati filtrelenir, TBME ile yikanir ve vakum altinda kurutulur. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Maleat Tuzu (Form M) Tercih edilen bir düzenlemede, bilesigin (I) kristal formu bir maleat tuzudur. 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form M]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6 ..... veya 28`ine sahip olma durumuna göre karakterize Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 23'de gösterilen veya Tablo 12'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 116 °C'Iik bir baslangiç sicakliginda maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 31 ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir DSC/TGA izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesigin (I) maleat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, TBME'den maleat tuzunun kristallestirilmesini içerir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesige (I) ait maleat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari (i) serbest baz formunda bilesigi (I), maleik asidi ve TBME'yi içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan maleat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, TBME içerisindeki bir bilesik (I) ve maleik asit karisiminin ortam sicakliginda en az 12 saat boyunca, daha tercihen en az 16 saat boyunca karistirilmasini içerir. Tercihen, bu sekilde olusan kati filtrelenir, TBME ile yikanir ve vakum altinda kurutulur. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
*Kristal Gentisat Tuzu (Form 0) Tercih edilen bir düzenlemede, bilesigin (I) kristal formu, bir gentisat tuzudur. ve 23,77 ± 0,2'den seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form O]. Daha tercihen, kristal form, daha fazlasina sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 24'de gösterilen veya Tablo 13'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 92°C'Iik bir baslangiç sicakliginda bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 32 ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir DSC/TGA izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesige (I) ait gentisat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses, gentisat tuzunun asetonitrilden kristallestirilmesini içerir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesigin (I) kristal formundaki (Form O) yumusak tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), gentisik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan bilesigin (I) gentisat tuzunun izole edilmesi; (iii) adimda (ii) olusturulan gentisat tuzunun asetonitrilden kristallestirilmesi.
Tercihen, islem, etil asetat içerisindeki bir bilesik (I) ve gentisik asit karisiminin ortam sicakliginda karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat boyunca bir isitma/sogutma çevrimine (40°C/0da sicakligi, 4 saat) tabi tutulur. Daha tercihen, karisim, isitma/sogutma çevrimi boyunca bir çalkalayici içerisinde bekletilir. Tercihen, karisim daha sonra en az 24 saat boyunca yaklasik 5°C'ye ve ardindan en az 24 saat boyunca yaklasik -18°C'ye sogutulur. Tercihen, adim (ii) olusturulan gentisat tuzu vakum altinda kurutulur ve asetonitrilden kristallestirilir. Daha tercihen, adimda (ii) olusturulan gentisat tuzuna asetonitril ilave edilir ve karisim en az 6 saat boyunca yaklasik 26°C'de bir çalkalayici içerisinde bekletilir. Tercihen, karisim daha sonra en az 12 veya 16 saat boyunca °C`ye ve ardindan en az 24 saat boyunca -18°C'ye sogutulur. Tercihen, formül (I) ile temsil edilen kristal gentisat tuzu, asetonitrilin yavas buharlastirilmasiyla elde edilir.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
Tercih edilen bir uygulamada bilesigin (I) kristal formu bir fumarat tuzudur. degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form P]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....veya 26'sina sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 25'de gösterilen veya Tablo 14'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 140°C`Iik bir baslangiç sicakliginda bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, kristal form, Sekil 33 ile büyük ölçüde uyumlu olan bir DSC/TGA ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir uygulamada, bulus, bilesigin (I) fumarat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem, fumarat tuzunun etil asetattan kristallestirilmesini içerir.
Bulusun diger bir özelligi, bilesigin (l) fumarat tuzunun kristal formda hazirlanmasi için bir islem ile ilgili olup söz konusu islem asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), fumarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan fumarat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, etil asetat içerisindeki bir bilesik (I) ve fumarik asit karisiminin ortam sicakliginda en az 12 saat boyunca karistirilmasini, daha tercihen en az 16 saat boyunca karistirilmasini içerir. Tercihen, bu sekilde olusan kati filtrelenir, etil asetat ile yikanir ve vakum altinda kurutulur.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
Tercih edilen bir düzenlemede, bilesigin (l) kristal formu, bir L-malat tuzudur. degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir [Form Q]. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....veya 19,sina sahip olma durumuna göre karakterize edilir.
Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 26'de gösterilen veya Tablo 15'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 81°C'lik bir baslangiç sicakliginda bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 34 ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir DSC/TGA izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesigin (l) L-malat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses L- malat tuzunun etil asetattan kristallestirilmesini içerir.
Bulusun bir diger açisi, bilesigin (I) L-malat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-malik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) reaksiyon karisimindan L-malat tuzunun izole edilmesi.
Tercihen, islem, etil asetat içerisindeki bir bilesik (I) ve L-malik asit karisiminin ortam sicakliginda en az 24 saat boyunca karistirilmasini içerir. Tercihen, karisim daha sonra yaklasik 40°C'lik bir sicakliga isitilir ve en az 1 saat karistirilir, ardindan oda sicakligina sogutulur ve en az 12 saat karistirilir. Tercihen, karisim daha sonra en az 72 saat boyunca yaklasik 5°C`ye sogutulur ve ardindan en az 30 saat boyunca yaklasik - 18°Ciye sogutulur. Tercihen, karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir. ardindan bu sekilde olusan kati filtrelenir, etil asetat ile yikanir ve vakum altinda Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
R] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. Daha tercihen, kristal form, yukarida belirtilen kirinim piklerinin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....veya 30'una sahip olma durumuna göre karakterize Tercihen, kristal form bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir, burada pik pozisyonlari büyük ölçüde, Sekil 27'de gösterilen veya Tablo 16'de listelenen paternin pik pozisyonlari ile uyumludur.
Tercihen, kristal form yaklasik 104°C`Iik bir baslangiç sicakliginda bir maksimum endotermik pik gösteren, 20°C/dakikalik bir isitma hizinda kaydedilmis bir diferansiyel tarama kalorimetre izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede kristal form, Sekil 35 ile büyük ölçüde uyumlu olmak üzere bir DSC/TGA izi ile karakterize edilir.
Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bilesigin (I) L-malat tuzunun (Form R) kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir; söz konusu proses, L-malat tuzunun (form Q) 7 gün boyunca en az % 75 bagil nem altinda en az 40°C'Iik bir sicakliga tabi tutulmasini içerir.
Daha fazla tercih edildigi üzere bulus, bilesigin (I) (Form R) L-malat tuzunun kristal formda hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), L-malik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) reaksiyon karisimindan L-malat tuzunun (form Q) izole edilmesi; (iii) adimda (ii) elde edilen kristal L-malat tuzunun (form Q), kristal L-malat tuzu (form R) verecek sekilde 40°C/%75 bagil nemde saklanmasi.
Tercihen, adim (iii), kristal hidrobromik asit tuzunun (form J) uzun bir süre, daha tercihen en az 24 saat, daha tercihen 48 saat, daha bile tercihen 72 saat, daha da tercihen en az 7 gün saklanmasini içerir. Kristal ürün daha sonra filtrelenir, yikanir ve vakum altinda kurutulur.
Bulusun baska bir özelligi, yukaridaki islem ile elde edilebilen veya elde edilen bir ürün ile ilgilidir.
Terapötik Kullanim Bilesigin (I); proliferasyonu, transkripsiyonu ve sitoskelet organizasyonu regüle eden siklin bagimli kinazlar üzerinde güçlü inhibe edici etkinlik sergiledigi ispat edilmis olup bu nedenle proliferatif bozukluklarin (kanser ve alopesi gibi), immün aracili ve enflamatuar hastaliklarin (graft-versus-host hastaligi (GVHD), transplant rejeksiyonu ve psoriyazis gibi), otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklarin (Hashimoto tiroiditi, pernisyöz anemi, Addison hastaligi, tip I diyabet, romatoid artrit, sistemik Iupus eritematozus, dermatomiyozit, Sjögren sendromu, ilaca bagli Iupus eritematoz, multipl skleroz, miyasteni gravis, Reiter sendromu ve Grave hastaligi, pemfigus vulgaris gibi), böbrek rahatsizliklarinin (glomerulonefrit ve polikistik böbrek hastaligi gibi), kardiyovasküler rahatsizliklarin (restenoz ve kardiyomiyopati gibi), oftalmik bozukluklarin (glokom, eksüdatif yasa bagli maküla dejenerasyonu ve proliferatif diyabetik retinopati gibi), nörodejeneratif bozukluklarin (Alzheimer hastaligi ve felç gibi), psikiyatrik bozukluklarin (manik depresif bozukluk gibi), viral bozukluklarin (insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes simpleks virüsü tip 1 (HSV-i), insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ve varisella zoster virüsü (VZV) gibi), metabolik bozukluklarin (tip II diyabet, diyabetik nöropati), ve solunum bozukluklarinin (idiyopatik pulmoner fibroz, kistik fibroz ve kronik obstrüktif pulmoner bozukluk gibi) tedavisinde faydali oldugu düsünülmektedir.
Dolayisiyla bulusun bir açisi, tipta kullanilmak üzere yukarida açiklandigi gibi bir kristal form ile ilgilidir.
Bulusun bir diger açisi, yukarida açiklandigi üzere, bir proliferatif bozuklugun önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik bir kristal form ile ilgilidir.
Bulusun bir diger açisi, yukarida açiklandigi üzere bir kristal formun, bir proliferatif bozuklugun önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir ilacin hazirlanmasinda kullanilmasi ile ilgilidir.
Bulusun bir diger açisi, bir proliferatif bozuklugun önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir, söz konusu yöntem, yukarida açiklandigi üzere bir kristal formunun farmakolojik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir denege uygulanmasini içerir. Tercihen, denek sicakkanli bir hayvandir, daha fazla tercih edildigi üzere bir insandir.
Burada kullanildigi sekliyle ”bir ilacin hazirlanmasi" ifadesi, yukarida tarif edilen formlardan birinin veya daha fazlasinin, bunlarin ayrica baska anti-proliferatif ajanlar için bir tarama programinda veya böyle bir ilacin üretiminin herhangi bir asamasinda kullanilmasina ilave olarak, dogrudan ilaç olarak kullanilmasini içerir.
Burada tanimlandigi sekilde, bu bulusun kapsamina giren bir anti-proliferatif etki, bir in vitro tüm hücre analizinde hücre proliferasyonunu inhibe etme kabiliyeti ile ortaya konabilir. Bu analizler kullanilarak, bir bilesigin mevcut bulus baglaminda anti- proliferatif olup olmadigi tayin edilebilir.
Tercih edilen bir uygulama, bulusun bir veya daha fazla bilesiginin, proliferatif bozukluklarin tedavisinde kullanimiyla ilgilidir. Tercihen, proliferatif bozukluk bir kanser veya lösemidir. Proliferatif bozukluk terimi burada genis bir anlamda, hücre döngüsünün kontrolünü gerektiren herhangi bir bozuklugu, örnegin, restenoz ve kardiyomiyopati gibi kardiyovasküler bozukluklari, polikistik böbrek hastaligi gibi genetik proliferatif hastaliklari içerecek sekilde kullanilir.
Tercih edilen bir uygulamada, proliferatif bozukluk bir kati tümördür.
Bir baska tercih edilen uygulamada, proliferatif bozukluk bir hematolojik kanserdir.
Tercihen, hematolojik kanser lösemidir, daha tercihen ileri lösemiler veya miyelodisplastik sendromlardir (MDS). Diger örnekler akut miyelojenik Iösemiyi (AML), akut Ienfositik Iösemiyi (ALL) veya kronik Ienfositik Iösemiyi (CLL) içerir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, proliferatif bozukluk glomerülonefrit, romatoid artrit, sedef hastaligi ve kronik obstrüktif akciger rahatsizligi arasindan seçilir.
Bulusa ait bilesikler, çesitli oftalmik bozukluklarin tedavisi için ilaçlarin hazirlanmasinda da yararlidir. Tercihen, oftalmik bozukluk glokom, eksudatif yasa bagli maküler dejenerasyon (AMD) veya proliferatif diyabetik retinopatidir (PDR).
Farmasötik Bilesim Bulusun kristal formlari bir ilaç olarak, tercihen proliferatif bozukluklarin tedavisi veya önlenmesi için bir ajan olarak kullanildiginda, kristal form, tek basina veya kristal formun uygun bir farmakolojik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar) ve/veya seyreltici(ler), ve/veya tasiyici(lar) ile olan bir karisimi olarak uygulanabilir.
Dolayisiyla bulusun bir diger açisi, yukarida açiklandigi üzere bir kristal form ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici, eksipiyan veya tasiyici içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir.
Mevcut bulusa göre bilesimler; oral, topikal (örnegin sedef hastaligi için) veya parenteral uygulamaya yönelik tabletler, kapsüller, granüller, tozlar, suruplar, enjeksiyonlar, merhemler, solüsyonlar, süspansiyonlar, aerosoller, haplar veya benzeri gibi birim dozaj formunda olabilir.
Farmasötik tasiyici, eksipiyan veya seyrelticinin seçimi, planlanan uygulama yoluna ve standart farmasötik uygulamaya göre yapilabilir. Farmasötik bilesimler tasiyici, eksipiyan veya seyreltici olarak veya bunlara ilave olarak herhangi bir uygun baglayici(lar), kayganlastirici(lar), süspanse edici(ler), kaplayici(lar), çözündürücü(ler) içerebilir. Farmasötik bilesimler insan ve hayvan tibbinda insan veya hayvan kullanimina yönelik olabilir.
Farmasötik bilesimler; eksipiyanlar, baglayicilar, parçalayicilar, kaydiricilar, stabilize ediciler, korrigentler, süspanse ediciler, seyrelticiler ve çözücüler gibi katki maddeleri kullanilarak bilinen bir sekilde hazirlanabilir.
Burada tarif edilen farmasötik bilesimlerin çesitli formlarina yönelik bu gibi uygun eksipiyanlarin örnekleri, "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Editör: A Wade ve PJ Weller” içerisinde bulunabilir. Bir eksipiyanin örnegi; Iaktoz, sükroz, glikoz, manitol veya sorbitol gibi bir seker türevini; misir nisastasi, patates nisastasi, alfa-nisasta, dekstrin, karboksi metil nisasta gibi bir nisasta türevini; kristal selüloz, düsük oranda sübstitüe hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, karboksimetiI-selüloz, kalsiyum karboksimetilselüloz, iç çapraz bagli sodyum karboksimetilselüloz gibi bir selüloz türevini; akasyayi; dekstrani; pullulani; hafif silik asit anhidrid, sentetik alüminyum silikat, magnezyum alüminat metasilikat gibi bir silikat türevini; kalsiyum fosfat gibi bir fosfat türevini; kalsiyum karbonat gibi bir karbonat türevini; kalsiyum sülfat gibi bir sülfat türevini; vb.'yi içerir.
Terapötik kullanim için kabul edilebilir tasiyicilar veya seyrelticiler farmasötik teknikte iyi bilinmektedir, ve örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.'da (A. R. Gennaro edit., 1985) tarif edilmektedir. Uygun tasiyicilarin örnekleri vb'yi içerir. Uygun seyrelticilerin örnekleri etanolü, gliserolü ve suyu içerir.
Bir parçalayicinin bir örnegi, daha önce tarif edilmis olan bir eksipiyani, sodyum çapraz-karmeloz, sodyum karboksimetil nisastasi, çapraz bagli polivinilpirolidon veya benzeri gibi kimyasal olarak modifiye edilmis bir nisasta veya selüloz türevini içerir.
Farmasötik bilesimde koruyucular, stabilizatörler, boyalar ve hatta aromalandiricilar bulunabilir. Koruyucularin örnekleri, sodyum benzoati, sorbik asidi ve p-hidroksibenzoik asit esterlerini içerir. Antioksidanlar ve süspanse ediciler de kullanilabilir.
Bir stabilizatörün bir örnegi; metilparaben, propilparaben gibi bir para-hidroksibenzoik asit ester türevini; klorobutanol, benzil alkol, fenetil alkol gibi bir alkol türevini; benzalkonyum klorürü; fenol, kresol gibi bir fenol türevini; timerosali; asetik anhidriti; sorbik asidi; veya benzerlerini içerir. Bir korrigentin bir örnegi, hepsi olagan sekilde kullanilan tatlandirici, eksitioi ve aromalandirioi maddeleri, vb.'yi içerir.
Bir çözücünün örnegi suyu, etanolü, gliserini veya benzerini içerir.
Uygun baglayicilarin örnekleri daha önce tarif edilen bir eksipiyani; jelatini; polivinilpirolidonu; makrogolü; glikoz, anhidröz Iaktoz, serbest akisli Iaktoz, beta-laktoz, misir tatlandiricilari gibi dogal sekerleri, akasya, kitre veya sodyum aljinat gibi dogal ve sentetik sakizlari, karboksimetil selülozu ve polietilen glikolü içerir.
Bir kayganlastiricinin bir örnegi, talki; stearik asidi; kalsiyum stearat, magnezyum stearat, sodyum stearat gibi bir metal stearat türevini; koloidal silikayi; veegumu; balmumu veya ispermeçet gibi bir balmumunu; borik asidi; bir glikolü; fumarik asit, adipik asit gibi bir karboksilik asit türevini; sodyum benzoat gibi bir sodyum karboksilati; sodyum sülfat gibi bir sülfati; Iösini; sodyum Iauril sülfat gibi bir lauril sülfati veya magnezyum lauril sülfati; silik asit anhidrit, silisik asit hidrat gibi bir silisik asit türevini; bir eksipiyan olarak yukarida tarif edilen bir nisasta türevini; sodyum oleati, sodyum asetati, sodyum klorürü veya benzerlerini içerir.
Uygulama Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri oral, rektal, vajinal, parenteral, intramüsküler, intraperitoneal, intraarteriyel, intratekal, intrabronsiyal, subkütan, intradermal, intravenöz, nazal, bukkal veya sublingual uygulama yollarina uyarlanabilir.
Oral uygulamaya özel kullanim sikistirilmis tabletlerden, haplardan, tabletlerden, jelüllerden, damlalardan ve kapsüllerden ibarettir. Tercihen bu bilesimler doz basina 1 ila 250 mg ve daha tercihen 10 ila 100 mg etken madde ihtiva eder.
Diger uygulama sekilleri intravenöz, intraarteriyel, intratekal, subkütan, intradermal, intraperitoneal veya intramüsküler olarak enjekte edilebilen, ve steril veya sterilize edilebilir solüsyonlardan hazirlanan solüsyonlari veya emülsiyonlari içerir. Bu bulusun farmasötik bilesimleri ayni zamanda fitiller, pesanlar, süspansiyonlar, emülsiyonlar, da olabilir.
Transdermal uygulamaya alternatif bir yol, bir deri yamasinin kullanilmasidir. Örnegin etken madde, polietilen glikollerin sulu bir emülsiyonundan veya sivi parafinden meydana gelen bir kreme dahil edilebilir. Etken madde ayni zamanda, agirlikça %1 ila birlikte bir beyaz mumdan veya beyaz yumusak parafin bazindan meydana gelen bir merheme katistirilabilir. ihtiva edebilir.
Bilesimler birim dozaj formunda, yani bir birim dozu ya da bir birim dozun çoklu veya alt birimini ihtiva eden ayrik bölümler formunda formüle edilebilir.
Dozlam Bilesigin (I) kristal formunun dozu; semptom, vücut agirligi ve hastanin yasi gibi faktörlere bagli olacaktir. Uygun bir dozlam seviyesi günde 0,1 mg (tercihen 1 mg) ila günde 100 mg (tercihen 50 mg) arasindadir. Formül (I) ile temsil edilen bilesiginin kristal formu ya tek bir birim dozaj olarak verilebilir ya da arzu edilirse, dozlam, hastanin semptomlarina bagli olarak, gün boyunca bir ila birkaç kez uygulanan uygun alt birimlere bölünebilir.
Teknikte normal uzmanliga sahip bir kisi, gereksiz deneme yapma geregi olmaksizin, vakaya uygulanacak hazir bilesimlerin birinin uygun bir dozunu kolaylikla belirleyebilir.
Tipik olarak, bir hekim, bireysel bir hasta için en uygun olan fiili dozlami tayin edecektir ve bu dozlam, kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi, bu bilesigin metabolik stabilitesi ve etki süresi, yas, vücut agirligi, genel saglik durumu, cinsiyet, uygulama sekli ve zamani, bosaltim hizi, ilaç kombinasyonu, spesifik durumun siddeti ve kisinin tedavi almasi gibi çesitli faktörlere bagli olacaktir. Burada tarif edilen dozlamlar, ortalama bir vaka için örnek niteligindedir. Elbette, daha yüksek veya daha düsük dozlam araliklarindan yararlanilan bireysel durumlar olabilir ve bunlar bu bulusun kapsami içerisindedir.
Mevcut bulus, asagidaki sekillere dayali olarak daha ayrintili tarif edilmektedir. Yildiz isareti (*) ile gösterilen sekiller sadece referans amaciyla verilmistir.
*Sekil 1, Örnek 5.2 ile elde edilen sekilde bilesigin (I) L-tartrat tuzunun E Formuna ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, kristal ürünün bir PANalytical kirinim ölçeri kullanilarak isinlanmasiyla elde edildi.
*Sekil 2, 20°C.dakika'1'lik bir isitma hizinda bir PerkinElmer DSC4000 kullanilarak elde edilen bilesigin (l) L-tartrat tuzunun Form E'sine ait bir DSC termogramidir. Maksimum pik, 182.40°C'de gözlenmektedir.
*Sekil 3, Örnek 4 ile elde edilen bilesigin (l) L-tartrat tuzunun Form D`sine ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS CZ GADDS kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 4, 20°C.dakika'1'lik bir isitma hizinda Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 4 ile elde edilen bilesigin (I) L-tartrat tuzunun Form D'sine ait bir DSC termogramidir.
Maksimum pik, 151.83°C'de gözlenmektedir.
Sekil 5, Örnek 1 ile elde edilen bilesigin (l) kristal serbest bazina (Form A) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, kristal ürünün bir PANalytical kirinim ölçeri kullanilarak isinlanmasiyla elde edildi.
Sekil 6, 20°C.dakika'1'lik bir isitma hizinda (maksimum pik 137,63°C`de gözlenmektedir) bir PerkinEImer Pyris 6 kullanilarak, Örnek 1 ile elde edilen bilesigin (l) kristal serbest bazina (Form A) ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, °C.dakika"1”lik bir isitma hizinda bir Pyris 1 TGA kullanilarak ölçülen ayni tuz TGA'sini göstermektedir. 250°C`ye kadar kayda deger bir kütle kaybi gözlenmemis olup 369,39°C'de baslangiç gözlendi.
*Sekil 7, Örnek 2 ile elde edilen bilesigin (I) sitrat tuzuna (Form F) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS C2 GADDS kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi. gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 2 ile elde edilen bilesigin (l) sitrat tuzuna (Form F) ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika' 1'lik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 9, Örnek 3 ile elde edilen bilesigin (I) benzensülfonik asit tuzuna (Form G) ait X- isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS C2 GADDS kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 3 ile elde edilen bilesigin (l) benzensülfonik tuzuna (Form G) ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika' 1'lik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 11, Örnek 7 ile elde edilen bilesigin (l) fosfat tuzuna (Form B) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS CZ GADDS kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi. gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 7 ile elde edilen bilesigin (I) fosfat tuzuna (Form B) ait Form 1lin bir DSC termogramidir (alt iz). Üst iz, 10°C.dakika'1'lik bir isitma hiziyla bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 13, Örnek 6 ile elde edilen bilesigin (I) fosfat tuzuna (Form C) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS C2 GADDS kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi. gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 6 ile elde edilen bilesigin (l) fosfat tuzuna (Form C) ait Form 2'nin bir DSC termogramidir. Üst iz, 10°C.dakika'1'lik bir isitma hiziyla bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
Sekil 15, bir Hiden lsochema nem sogurum analiz cihazi kullanilarak ölçülen, Form A için bir izoterm grafigini (% agirlik degisimine karsi % bagil nem) göstermektedir.
Sekil 16, Form A'nin (%) agirlik degisimine karsi zaman ve % bagil nemi gösteren bir kinetik grafigidir.
Sekil 17, GVS sonrasi Form A'nin XRPD analizini göstermektedir.
Sekil 18, çözünebilirlik çalismasi öncesi ve sonrasi Form A'nin XRPD analizini göstermektedir.
*Sekil 19, Örnek 8 ile elde edilen bilesigin (I) hidroklorür tuzuna (Form H) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 20, Örnek 9 ile elde edilen bilesigin (l) hidroklorür tuzuna (Form I) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 21, Örnek 10 ile elde edilen bilesigin (I) hidrobromür tuzuna (Form J) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 22, Örnek 12 ile elde edilen bilesigin (l) mesilat tuzuna (Form L) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 23, Örnek 13 ile elde edilen bilesigin (I) maleat tuzuna (Form M) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 24, Örnek 15 ile elde edilen bilesigin (I) gentisat tuzuna (Form O) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS DB Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 25, Örnek 16 ile elde edilen bilesigin (I) fumarat tuzuna (Form P) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 26, Örnek 17 ile elde edilen bilesigin (I) L-malat tuzuna (Form Q) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 27, Örnek 18 ile elde edilen bilesigin (I) L-malat tuzuna (Form R) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim paterni, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 28, Örnek 11 ile elde edilen bilesigin (l) bromür tuzuna (Form K) ait X-isini toz kirinim paternini göstermektedir. Kirinim patemi, Bruker AXS D8 Advance kullanilarak, kristal ürünün isinlanmasi ile elde edildi.
*Sekil 29, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 74 ve 95°C'de gözlendi) Mettler D80823e kullanilarak, Örnek 11 ile elde edilen bilesigin (I) HBr tuzu Form K”sine ait bir DSC termogramini (alt Iz) göstermektedir. Üst iz. 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 30, 10°C.dakika-1,lik bir isitma hizinda (maksimum pik 132°Clde gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 12 ile elde edilen bilesigin (I) mesilat tuzu Form L'sine ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 31, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 123°C'de gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 13 ile elde edilen bilesigin (l) maleat tuzu Form M'sine ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 32, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 99°C'de gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 15 ile elde edilen bilesigin (I) gentisat tuzu Form O'suna ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 33, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 143°C”de gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 16 ile elde edilen bilesigin (l) fumarat tuzu Form Pisine ait bir DSC termogramini (alt Iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 34, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 92°C'de gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 17 ile elde edilen bilesigin (I) L-malat tuzu Form O'suna ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'lik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 35, 10°C.dakika-1'lik bir isitma hizinda (maksimum pik 114°Clde gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 18 ile elde edilen bilesigin (l) L-malat tuzu Form R'sine ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'lik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir. gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 8 ile elde edilen bilesigin (l) HCl tuzu Form H'sine ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1`Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir. gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 9 ile elde edilen bilesigin (I) HCI tuzu Form l'sina ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
*Sekil 38, 10°C.dakika-1'Iik bir isitma hizinda (maksimum pik 142°C`de gözlendi) Mettler DSC823e kullanilarak, Örnek 10 ile elde edilen bilesigin (I) HBr tuzu Form J'sine ait bir DSC termogramini (alt iz) göstermektedir. Üst iz, 10°C.dakika-1'lik bir isitma hizinda bir Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak elde edilmis ayni tuz TGA'sini göstermektedir.
Mevcut bulus, asagidaki sinirlandirici olmayan Örneklere dayali olarak daha ayrintili tarif edilmektedir. Yildiz isareti (*) ile gösterilen örnekler sadece referans amaciyla verilmistir. ÖRNEKLER Cihaz ve Metodoloji Bilgileri X-lsini Toz Kirinimi (XRPD) Burada belirtilen tüm XRPD paternleri bakir K-alfa isimasi kullanilarak elde edilmektedir. Burada kullanilan sekliyle, ekli tarifnamede. sekillerde veya tablolarda tarif edilen XRPD degerleri yaklasik degerleri ifade etmektedir. Tablolarda listelenmis olan XRPD degerlerine atifta bulunuldugu hallerde, bunlar, tablolarda listelenen pik siddeti veya benzeri gibi diger parametrelerden bagimsiz olarak 2-teta degerlerini ifade etmektedir.
Fosfat (Form B, C), sitrat (Form F), benzensülfonik asit (Form G) ve L-tartrat (Form D) tuzlarina iliskin XRPD, asagida tarif edildigi gibi bir Bruker AXS C2 GADDS kirinim ölçeri kullanilarak gerçeklestirildi.
Hidroklorür (Formlar H, I), hidrobromür (Formlar J, K), mesilat (Form L), maleat (Form M), gentisat (Form O), fumarat (Form P), ve L-malat (Formlar Q, R) tuzlari üzerinde asagida tarif edildigi gibi bir Bruker AXS D8 Advance kirinim ölçer kullanilarak XRPD gerçeklestirildi. Bilesigin (I) serbest bazi (Form A) ve L-tartrat tuzu (Form E) üzerinde, asagida tarif edildigi gibi PANalyticaI kirinim ölçer kullanilarak XRPD gerçeklestirildi.
Bruker AXS C2 GADDS Cu Ka isimasi (40 kV, 40 mA), otomatik XYZ asamasi, otomatik numune yerlestirme için Iazerli video mikroskobu ve bir HiStar 2-boyutlu alan detektörü kullanilarak bir Bruker AXS CZ GADDS kirinim ölçerinde X-Isini Toz Kirinim paternleri toplandi. X-isini optikleri, 0.3 mm'lik igne deligi kolimatörüyle birlestirilmis çok katmanli tekli bir Göbel aynadan olusmaktadir. Isin demeti sapmasi, yani numunedeki X-isini demetinin efektif detektör mesafesi ile bir @-6 sürekli tarama modu kullanildi. Tipik olarak numune, 120 saniye boyunca X-isinina maruz birakildi. Veri toplamak için kullanilan yazilim, GADDS analiz edildi ve sunuldu.
Bruker AXS D8 Advance Cu Ka isimasi (40kV, 40mA), 9-29 goniometre ve V4 ve kesit alma bölgeleri sapmasi, bir Ge monokromatörü ve bir Lynxeye detektörü kullanilarak Bruker D8 kirinim ölçer üzerinde X-Isin Toz Kirinim paternleri toplandi. Cihaz, onayli bir Corundum standardi (NIST 1976) kullanilarak performans kontrolüne tabi tutuldu. Veri toplama için kullanilan yazilim Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 idi ve veriler, Diffrac Plus EVA v bu cihaz üzerinde toplanan XRPD paternleri, XRPD pik listelerini üretmek için kullanildi.
Numuneler, alindigi haliyle toz kullanilarak düz plaka numuneleri olarak ortam kosullarinda yürütüldü. Yaklasik 10 mg numune, perdahlanmis, sifir arka planli (510) silikon plaka içinde kesilmis bir kaviteye yavasça yerlestirildi. Numune, analiz esnasinda kendi düzleminde döndürüldü. Veri toplama detaylari söyledir: - Açisal aralik: 2 ila 42 °26 . Adim boyutu:0,05 °26 Ortam kosullari Ortam kosullari altinda yürütülen numuneler, herhangi bir ögütme yapmadan alindigi haliyle toz kullanilarak düz plaka numuneleri seklinde hazirlandi. Yaklasik 1-2 mg numune, düz bir yüzey elde edecek sekilde bir cam slayda hafifçe bastirildi.
Ortam disi kosullar Ortam disi kosullar altinda yürütülen numuneler. isi iletkici bilesik olmadan bir silikon plakaya monte edildi. Numune daha sonra yaklasik 10 °C.dakika'1”lik bir isitma hizinda uygun sicakliga kadar isitildi ve daha sonra yaklasik 1 dakika boyunca izotermal halde bekletildi, ardindan veri toplama islemi baslatildi.
PANalytical X'Pert PRO Cu Kor isimasi (45kV, 40mA), goniometre, odaklama aynasi, sapma yarigi (1/2”), hem yakinsak hem iraksak isin demetinde (4mm) soller yariklari (4 mm) ve bir PlXcel detektörü kullanilarak bir PANaIytical kirinim ölçer üzerinde X-lsin Toz Kirinim paternleri toplandi. Veri toplama için kullanilan yazilim X'Pert Data Collector, sürüm 2.2f idi ve veriler X'Pert Data Viewer, sürüm 1.2d kullanilarak sunuldu.
Numuneler, ortam kosullarinda yürütüldü ve alindigi haliyle toz numunesi kullanilarak iletim folyosu XRPD ile analiz edildi. Yaklasik 2-5 mg numune, bir poliimid (Kapton, 12.7 pm kalinlik) film üzerinde desteklenen 96 kademeli bir numune plakasina yerlestirildi. Veriler, sürekli tarama (hiz: 0,146°/ s) yapilarak 3 - 40° 2 araliginda toplandi. Numuneler, parçacik örneklemesini maksimize etmek ve tercih edilen oryantasyon etkilerini minimize etmek amaciyla, veri toplama islemi boyunca 2 mm.S' 1'lik bir hizda x düzleminde ± 2 mm'lik osilasyona tabi tutuldu.
Nükleer Manyetik Rezonans (NMR) Bir otomatik numune alma düzenegi ile teçhiz edilmis olan ve bir DRX400 konsolu tarafindan kontrol edilen bir Bruker 400MHz cihazi üzerinde 1H NMR spektrumlari toplandi. Standart Bruker yüklü deneyleri kullanilarak Topspin v 1.3 (yama düzeyi 8) ile çalisan ICONNMR v4.0.4 (yapi 1) kullanilarak otomatik deneyler yapildi. Rutin olmayan spektroskopi için, veriler tek basina Topspin kullanilarak elde edildi. Aksi belirtilmedikçe numuneler dö-DMSO içinde hazirlandi. ACD SpeCManager v 9.09 (yapi 7703) kullanilarak çevrim disi analiz gerçeklestirildi.
Diferansiyel Taramali Kalorimetre (DSC) Fosfat (Formlar B, C), sitrat (Form F), benzensülfonat (Form G), L-tartrat (Form D), hidroklorür (Formlar H ve I), hidrobromür (Formlar J ve K), mesilat (Form L), maleat (Form M), gentisat (Form O), fumarat (Form P), L-malat (Formlar Q ve R) tuzlari üzerinde, bir Mettler DSC 823e kullanilarak asagida tarif edildigi sekilde DSC çalismalari gerçeklestirildi.
Serbest baz (Form A) bilesik (I) üzerindeki DSC çalismalari, asagida tarif edildigi sekilde PerkinEImer Pyris 6 DSC kullanilarak yapildi.
L-tartrat tuzu (Form E) üzerindeki DSC çalismalari, asagida tarif edildigi sekilde PerkinEImer DSC 4000 DSC kullanilarak yapildi.
Mettler DSC 823e DSC verileri, 50 kademeli bir otomatik numune alma cihazi ile teçhiz edilmis bir Mettler DSC 823e üzerinde toplandi. Cihazda, onayli indiyum kullanilarak enerji ve sicaklik kalibrasyonu yapildi. Tipik olarak, her numunenin 0.5-3 mg'i gözenekli bir alüminyum tava içinde, 10°C.dakika'1 hizinda 25°C'den 350°C'ye kadar isitildi. Numune üzerinde 50 ml.dakika'1 hizinda azot süpürme islemi sürdürüldü. Cihaz kontrol ve veri analizi yazilimi STARe v9.10 idi.
PerkinElmer Pyris 6 DSC/DSC 4000 Bir PerkinElmer Pyris 6 DSC veya DSC 4000 üzerinde DSC verileri toplandi. Cihazda, onayli indiyum kullanilarak enerji ve sicaklik tahkiki yapildi. Önceden belirlenmis miktarda bir numune (mg olarak) gözenekli bir alüminyum tavaya konuldu ve °C.dakika'1 hizinda 30°C'den 320°C'ye kadar isitildi. Cihaz kontrol ve veri analizi yazilimi Pyris Software v9.0.1.0174 idi.
Mettler TGAISDTA 851 e TGA verileri, 34 kademeli bir otomatik numune alma cihazi ile teçhiz edilmis bir Mettler TGA/SDTA 851e üzerinde toplandi. Cihazda, onayli indiyum kullanilarak sicaklik kalibrasyonu yapildi. Tipik olarak, her numunenin 5-30 mg'i önceden tartilmis olan bir alüminyum kaba yerlestirildi ve 10°C.dakika'1 hizinda ortam sicakligindan 350°C`ye kadar isitildi. Numune üzerinde 50 ml.dakika'1 hizinda bir azot süpürme islemi sürdürüldü. Cihaz kontrol ve veri analizi yazilimi STARe v9.10 idi.
Pyris 1 TGA TGA verileri, 20 kademeli bir otomatik numune alma cihazi ile teçhiz edilmis bir Pyris 1 TGA üzerinde toplandi. Cihaz, onayli indiyum kullanilarak kalibre edildi. Numunenin 6,329 mg'i önceden tartilmis olan bir alüminyum kaba yerlestirildi ve 20°C.dakika' 1(veya 40°C.dakika'1) hizinda ortam sicakligindan 500 °C'ye kadar isitildi. Numune üzerinde 20 ml.dakika'1 hizinda azot süpürme islemi sürdürüldü. Cihaz kontrol ve veri analizi yazilimi Pyris Software v9.0.1.0174 idi.
Polarize Isik Mikroskopisi (PLM) Numuneler, görüntü yakalama için bir dijital video kamerali bir Leica LM / DM polarize isik mikroskobu üzerinde incelendi. Her numunenin küçük bir miktari, mümkün oldugunca tekli parçalari ayristirarak, immersiyon yagina yerlestirilmis olan bir cam slayt üzerine kondu ve bir cam astar ile kapatildi. Numune, bir A sahte renk filtresine bagli sekilde uygun bir büyütme ve kismi polarize isik altinda görüntülendi.
Mikroskopi Numuneler, görüntü yakalama için bir dijital Video kamerali bir Leica DME polarize isik mikroskobu üzerinde incelendi. Numunenin küçük bir miktari, mümkün oldugunca tekli parçalari ayristirarak bir cam slayt üzerine kondu ve bir cam astar ile kapatildi.
Numune, kristalligi degerlendirmek amaciyla uygun büyütme (10x/O,22) ve tam polarize isik altinda görüntülendi.
Sicak Fazli Mikroskopi (HSM) Sicak Fazli Mikroskopi, bir Mettler-Toledo MTFP82HT sicak fazi ve görüntü yakalama için bir dijital video kamera ile kombine edilmis Leica LM/DM polarize isik mikroskobu kullanilarak gerçeklestirildi. Her numunenin küçük bir miktari, mümkün oldugunca tekli parçalari ayristirarak bir cam slayt üzerine kondu. Numune, bir A sahte renk filtresine bagli sekilde uygun bir büyütme ve kismi polarize isik altinda görüntülendi ve bir yandan da tipik olarak 10-20“C.dakika'1 hizinda ortam sicakligindan isitildi.
Gravimetrik Buhar Sogurumu (GVS) SMS DVS lntrinsic SMS Analysis Suite yazilimi ile kontrol edilen bir SMS DVS lntrinsic nem sogurma analizörü kullanilarak sogurma izotermleri elde edildi. Numune sicakligi, cihaz kontrolleri ile 25°C'de muhafaza edildi. Nem, 200 ml.dakika-1'Iik bir toplam akis hizi ile kuru ve islak azot akimlari karistirilarak kontrol edildi. Bagil nem, numunenin yakininda bulunan kalibre edilmis bir Rotronic probu (dinamik aralik %1,0-%100 bagil nem) ile ölçüldü. Numunenin, % bagil nemin bir fonksiyonu olarak agirlik degisimi (kütle gevsemesi), mikro terazi (dogruluk ± 0.005 mg) ile sürekli olarak Izlendi. Tipik olarak, 5- mg numune, ortam kosullarinda, darasi alinmis bir hasir örgülü paslanmaz çelik sepete kondu.
Numune, %40 bagil nem ve 25°C`de (tipik ortam kosullari) yüklendi ve bosaltildi.
Asagida ana hatlariyla anlatildigi sekilde bir nem sogurma izotermi gerçeklestirildi (1 tam çevrimli 2 tarama). Standart izoterm, %0,5-90'Iik bir bagil nem araliginda %10”Iuk bagil nem adimlariyla 25°C'de yapildi.
SMS DVS Intrinsic Deneyleri için Yöntem Parametreleri: Parametreler Degerler Desorpsiyon - Absorpsiyon - Tarama 2 85 - Kuru, Kuru - 40 Araliklar (%bagil nem) 10 Tarama Sayisi 2 Akis hizi (ml.dakika'1) 200 Sicaklik (°C) 25 Kararlilik (C.dakika'1) 0,2 Sogurum Süresi (saat) 6 saat zaman asimi Numune, izoterm tamamlandiktan sonra geri alindi ve XRPD ile yeniden analiz edildi.
Hiden lsochema Nem Sogurum Analizörü (lGAsorp) lGAsorp Systems Software V6.50.48 tarafindan kontrol edilen bir Hiden lsochema Nem Sogurum Analizörü (lGAsorp) kullanilarak sogurum izotermleri elde edildi. Numune sicakligi, Cihaz kontrolleri ile 25°C'de muhafaza edildi. Nem, 250 ml.dakika'1”lik bir toplam akis hizi ile kuru ve islak azot akimlari karistirilarak kontrol edildi. Cihaz, kalibre edilmis üç Rotronic tuz çözeltisini ölçerek bagil nem içerigi yönünden tahkik edildi (%10-50-88). Numunenin, % bagil nemin bir fonksiyonu olarak agirlik degisimi, mikro terazi (dogruluk ± 0,005 mg) ile izlendi. Numunenin belirlenmis bir miktari ortam kosullarinda, darasi alinmis bir hasir örgülü paslanmaz çelik sepete kondu. Tam deney çevrimi, sabit bir sicaklikta (25°C) ve %10-90'Iik bir bagil nem araliginda %10'Iuk bagil nem adimlariyla yapilan iki taramadan (her nem düzeyi için 90 dakika) meydana geldi.
Karl Fischer Titrasyonu (KF) ile Su Tayini Her numunenin Su içerigi, bir Mettler Toledo DL39 Coulometer üzerinde, Hydranal Coulomat AG reaktifi ve bir argon süpürme islemi kullanilarak ölçüldü. Agirligi ölçülen kati numuneler, su girisini önlemek için bir contaya bagli bir platin TGA tavasi üzerindeki kaba aktarildi. Titrasyon basina yaklasik 10 mg numune kullanildi ve tekrarli tayinler yapildi.
Termodinamik Suda Çözünürlük Suda çözünürlük, bilesigin ana serbest formunun 510 mg.ml'1'lik bir azami nihai konsantrasyonunu verecek sekilde HPLC kalitesinde su içinde yeterli bilesigin süspanse edilmesi yoluyla tayin edildi. Süspansiyon 25°C'de 24 saat boyunca dengelendi ve ardindan pH ölçüldü. Süspansiyon daha sonra bir cam elyaf C filtresinden 96 gözlü bir plakaya filtrelendi. Filtrat daha sonra 101 kat seyreltildi. DMSO içerisinde yaklasik 0,1 mg.ml'1'lik bir standart çözelti referans alinarak HPLC ile miktar tayini yapildi. Standardin farkli hacimleri, seyreltilmis ve seyreltilmemis numune çözeltileri enjekte edildi. Çözünürlük, standart enjeksiyondaki ana pik ile ayni retansiyon süresinde bulunan pikin entegrasyonu ile tayin edilmis pik alanlar kullanilarak hesaplandi. Çözünebilirlik Ölçümleri için HPLC Yöntem Parametreleri Yöntem tipi: Dereceli elüsyon ile ters faz Kolon: Phenomenex Luna. 018 (2) 5um 50 x 4,6 mm Kolon Sicakligi (°C) 25 Standart Enjeksiyonlar (pl): 1, 2, 3, 5, 7, 10 Yöntem tipi: Dereceli elüsyon ile ters faz Test Enjeksiyonlari (pl): 1, 2, 3, 10, 20, 50 Algilama: Dalgaboyu, Bant genisligi (nm): 260,80 Akis Hizi (ml.dakika'1): 2 Faz A: Su içerisinde %Q1 TFA Faz B: Asetonitril içerisinde %0,085 TFA Zaman çizelgesi: Süre (dakika) % Faz A % Faz B 1,0 80 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,4 95 5 Analiz, bir diyot dizi detektörü ile teçhiz edilmis ve ChemStation yazilimi vB.02.01- SR1lnin kullanildigi Agilent HP1100 serisi bir sistem üzerinde gerçeklestirildi.
HPLC ile Kimyasal Saflik Tayini Saflik analizi, bir diyot dizi detektörü ile teçhiz edilmis ve ChemStation yazilimi vB.02.01-SR1'nin kullanildigi Agilent HP11OO serisi bir sistem üzerinde gerçeklestirildi.
Kimyasal Saflik Tayinleri için HPLC Yöntemi Parametreleri Numunenin Hazirlanmasi: Asetonitril: su 1:1 (v/v) içerisinde 0,5mg.mI-1 Kolon: Phenomenex Luna C18 (2), 150x4,6mm. Spm Kolon Sicakligi (°C) 25 Enjeksiyon (pl): 5 Algilama: 255, 90 Dalgaboyu, Bant genisligi (nm): Akis Hizi (ml.dakika-1): 1 Faz A: Su içerisinde %0,1 TFA Faz B: Asetonitril içerisinde %0,085 TFA Zaman çizelgesi: Süre (dakika) % Faz A % Faz B 5 95 ,2 95 5 95 5 Iyon Kromatografisi (IC) Veriler, Ion Chromatography Net yazilimi v2.3 kullanilarak bir Metrohm 761 Sikistirma kromatografisi (katyonlar için) ve bir Metrohm 861 Ileri Sikistirma kromatografisi (anyonlar için) üzerinde toplandi. Dogru sekilde tartilmis numuneler, DMSO içinde stok çözeltileri olarak hazirlandi ve testten önce ya DMSO ya da su ile 1:9 oraninda seyreltildi. Analiz edilen iyonun bilinen konsantrasyonu standart çözeltiler ile karsilastirilarak miktar tayini yapildi.
Anyon Kromatografisi için PLC Yöntemi Parametreleri Yöntem tipi Anyon degisimi Kolon: Metrosep A Supp 5 - 250 (4,0 x 250 mm) Kolon Sicakligi (°C): Ortam Enjeksiyon (pl): 20 Akis Hizi (ml.dakika`1): 0,7 El" t % 5 sulu aseton içinde 3,2 mM sodyum karbonat, 1,0 mM sodyum hidrojen karbonat. pKa Tayini ve Tahmini Veriler, bir D-PAS eklentisine sahip bir Sirius GlpKa cihazi üzerinde toplandi. Ölçümler UV ile 25°C'de sulu çözeltide ve potansiyometri ile metanol su karisimlarinda yapildi. karisimlarinda bulunan degerler, bir Yasuda-Shedlovsky ekstrapolasyonu yoluyla %0 es-çözücüye düzeltildi. Veriler, Refinement Pro yazilimi v2.2 kullanilarak düzeltildi.
Tahmin pKa degerlerinin tahmini ACD pKa tahmin yazilimi v11 kullanilarak yapildi.
Log P Tayini Veriler, üç oktanol orani kullanilarak bir Sirius GlpKa cihazi üzerinde potansiyometrik titrasyon ile toplandi: Log P, Log Pion ve Log D degerleri üretmek amaciyla iyonik kuvvetle ayarli (ISA) su. Veriler, Refinement Pro yazilimi v2.2 kullanilarak düzeltildi.
Log P degerlerinin tahmini ACD v11 yazilimi kullanilarak yapildi.
Bilesik Hazirlama Bilesik (i), wo içerisinde tarif edilen metodolojiye uygun olarak hazirlanabilir.
Alternatif olarak Bilesik (l) asagidaki prosedür vasitasiyla hazirlanabilir: pürin-ö-iI)-amin (30 g), (2R,38)-3-amino-pentan-2-ol ( çözeltisi gece boyunca azot altinda 125°C`de isitildi. (2R,3S) 3-amino-pentan-2-ol'ün (4,99) diger 0,5 esdegerleri ilave edildi ve reaksiyon 6 saat daha karistirildi. HPLC ile 6-il)-aminin kaldigini gösterdi. Bu nedenle reaksiyon, gece boyunca 125°C`de karistirilmaya birakildi. HPLC ile yapilan analiz su an, sadece %0,35 oraninda (4,6- dimetilpiridin-S-ilmetil)-(2-fl0ro-9-izopropil 9H-pürin-6-iI)-aminin kaldigini gösterdi. Bu nedenle reaksiyon oda sicakligina sogutuldu ve etil asetata (2460mL) ilave edildi. Su (1320mL) ilave edildi ve fazlar ayrildi. Sulu faz, etil asetat (2 x 2460mL) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organikler, su (2 x 2460mL) ile yikandi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve soyuldu. Flas kolon kromatografisiyle yapilan saflastirma (elüent olarak DCM içinde 15009 silika, %3 MeOH), bir beyaz kati olarak istenen ürünü verdi. Gece boyunca vakumlu bir firinda kurutma sonucunda %59 verimle bilesik (I) elde edildi (. 1H NMR, ürünün kimligini teyit etti ve HPLC, % 99,16 oraninda bir saflik verdi. Örnek 1: Serbest Baz Bilesigin (I) Form A verecek sekilde Kristallestirilmesi Bilesik (I), asagidaki yöntemle MTBE'den kristallestirildi. MTBE (2 birim hacim) bilesige (I) ilave edildi ve geri akisa kadar isitildi. Karisim, 30-60 dakika boyunca geri akista bekletildi ve ardindan sicaklik 50°C'ye düsürüldü (2 saat boyunca bekletildi) .
Süspansiyon yavas yavas oda sicakligina sogumaya birakildi ve ardindan filtrelendi ve MTBE (3 x 1 birim hacim) ile yikandi. Katilar, istenen kristal serbest bazi verecek sekilde (kütle geri kazanimi %84,5, LC safligi % 97,4) vakum firininda 40°C'de 8 saat süreyle kurutuldu.
Form A ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 1`de verilmistir.
Form A üzerinde Gravimetrik Buhar Sogurumu 511,254mg numune, ortam kosullarinda, darasi alinmis bir hasir örgülü paslanmaz çelik sepete kondu. Tam deney çevrimi, sabit bir sicaklikta (25°C) ve %40-90'Iik bir aralikta %10'luk bagil nem adimlariyla yapilan iki taramadan (her nem düzeyi için 180 dakika) meydana geldi (sorpsiyon ve desorpsiyon). Yaklasik 0,09mg'lik (~%O,8) kütle artisi ve bagil neme göre yüzeysel alis ve kayip, numunenin sadece yüzey nemi ile sönümlenen bir higroskopik olmayan nitelik tasidigini gösterir. Sekil 15, Form A için bir izoterm grafik verirken (% agirlik degisimine karsi % bagil nem), Sekil 16, % agirlik degisimine karsi zaman ve % bagil nemin kinetik bir grafigini vermektedir. GVS uygulamasi sonrasi numunenin analizi, XRPD tarafindan herhangi bir degisim olmadigini gösterdi (Sekil 17).
Form A'nin Termodinamik Suda Çözünürlügü Suda çözünürlük, bilesigin ana serbest formunun 510 mg.ml'1'lik bir azami nihai konsantrasyonunu verecek sekilde HPLC kalitesinde su içerisinde yeterli bilesigin süspanse edilmesi yoluyla tayin edildi. Süspansiyon 24 saat boyunca 25°C”de dengelendi. Süspansiyon daha sonra birfiltre içerisinden bir HPLC flakonuna filtrelendi.
Filtrat daha sonra uygun bir oranda seyreltildi. 1 mL asetonitriI/su (1:1) içerisinde 0,5 mgilik bir standart çözelti baz alinarak HPLC ile miktar tayini gerçeklestirildi. Standardin farkli hacimleri, seyreltilmis ve seyreltilmemis numune çözeltileri enjekte edildi. Çözünürlük, standart enjeksiyondaki ana pik ile ayni retansiyon süresinde bulunan pikin entegrasyonu ile tayin edilmis pik alanlar kullanilarak hesaplandi. Suda çözünürlük degeri 0,329mg/mL olarak tayin edildi. Çözünürlük çalismasi sonrasi Form A'nin analizi XRPD tarafindan herhangi bir degisim olmadigini gösterdi (Sekil 18). *Örnek 2: Bilesigin (l) Sitrat Tuzunun (Form F) Hazirlanmasi etil asetat (1ml, 10 birim hacim), bir flakona dolduruldu ve 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi - yapiskan katinin küçük bir yigini çözülmemis halde kaldi.
Karisim, bir isitma/sogutma çevriminde 68 saat boyunca bir çalkalayicida (60°C/oda sicakligi, 4 saat) bekletildi. Elde edilen beyaz çökelti, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi. EtOAc (2 x 500ul, 2x5 birim hacim) ile yikandi ve beyaz bir kati halinde sitrat tuzu verecek sekilde (53mg,%40 verim) 16 saat boyunca 30°C'de bir vakumlu firin içinde kurutuldu.
Sitrat tuzunun 1H NMR spektrumu yapi ile uyumluydu ve sitrat anyonuna karsilik gelen bir diastereotop pikler kümesi mevcuttu.1H NMR analizi ayrica rezidüel etil asetat varligini teyit etti. XRPD analizi, maddenin kristal formda oldugunu teyit etti. DSC analizi iki endotermik olay gösterdi: 145°C baslangiçli erime noktasina tekabül eden bir dik pik, ve 165°C baslangiçli genis spektrumlu olay. TGA analizi, erime öncesinde veya esnasinda sifir agirlik kaybi ve bunun ardindan 180°C üzerinde bozunma göstererek, DSC'de ikinci endotermik olayin muhtemelen bozunma oldugunu teyit etti. TGA analizi ayni zamanda maddenin bir solvat olmadigini kanitladi. Ürünün bir numunesi, 3 gün süreyle 25°C'de ve %94 bagil nemde bir nem odasinda bekletildi, ardindan madde, sivilasmis olmamasina ragmen hafifçe yapiskandi. Bu maddenin XRPD analizi, ilk ürün için elde edilenle ayni paterni kayda deger bir amorf haloya sahip olacak sekilde gösterdi. Nem odasinda 25°C'de ve %75 bagil nemde 70 saat süreyle ikinci bir numune bekletildi, bu süre sonrasinda numunenin degismeden kaldigi görüldü ve bu madde için elde edilen XRPD paterni ilk ürünün paterniyle uyumluydu. Maddenin %70 bagil nem üzerinde higroskopik oldugu ispat edilmesine ragmen GVS analizi, yüksek bagil nemde hiçbir hidrat olusmadigini teyit etti.
Sitrat tuzu ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 3'te verilmistir.
Sitrat tuzu için elde edilen sonuçlarin kisa açiklamasi: Erime baslangici HPLC safligi Suda çözünürlük 145°C %99,9 > 15 mgml'1 *Örnek 3: Bilesigin (l) Benzensülfonik Asit Tuzunun (Form G) Hazirlanmasi Ortam sartlarinda bir flakona bilesik (I) (100mg, 0,25mmol, 1 esdeger), benzensülfonik dolduruldu ve karistirma islemi baslatildi, karisim hiç çözelti haline gelmedi. Karisim 30 dakika karistirildi, daha sonra numune, yapiskan katinin kayda deger bir miktarini ihtiva etti. Karisim 23,5 saat daha karistirildi ve hiçbir degisim sergilemedi. Karisim, bir isitma/sogutma çevriminde 68 saat boyunca bir çalkalayicida (60°C/oda sicakligi, 4 saat) bekletildi. Elde edilen beyaz çökelti, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, TBME (3 x 500ul, 3x5 birim hacim) ile yikandi ve beyaz bir kati halinde benzensülfonik asit tuzu verecek sekilde (65mg,%47 verim) 16 saat boyunca 30°C'de bir vakumlu firin içinde kurutuldu.
Benzensülfonat tuzunun 1H NMR spektrumu, açik bir sekilde benzensülfonata karsilik gelen aromatik pikler gösterdi. Öte yandan, bilesige (l) karsilik gelen piklerin büyük bir kismi, muhtemelen sülfonik asit grubunun varligindan ötürü genis multipletler olarak görüldü, ve basarili çalismada soru isaretleri yaratti. Ayrica, kayda deger miktarda rezidüel TBME de görüldü, bunun solvattan ziyade bagli olmayan bir çözücü oldugu düsünüldü. XRPD analizi, maddenin kristal formda oldugunu teyit etti. DSC analizi, baslangiç sicakligi 147°C olan sadece tek bir endotermik olay gösterdi, ve sicak faz mikroskopisi bu olayin bir eriyik oldugunu teyit etti. TGA analizi, DSC'de bir endotermin eslik etmedigi, 75 ila 120°C arasinda %1,1'Iik bir agirlik kaybi sergilemis olup bu kaybin, bagli olmayan çözücü kaybindan kaynaklandigi düsünülmekte, maddenin solvatlanmamis oldugunu ispat etmektedir. 25°C'de ve %94 bagil nemde 2 saat boyunca bir nem odasinda bekletme sonrasi ürünün bir numunesinin sivilasmasi gözlendi. Ürünün ikinci bir numunesi, 70 gün süreyle 25°C'de ve %75 bagil nemde bir nem odasinda bekletildi, bu süre sonrasinda numune hafifçe yapiskan hale geldi. Bu madde için elde edilen XRPD paterni, biraz daha büyük amorf halo olmasi disinda orijinal ürünün paterniyle uyumluydu.
Benzensülfonik asit tuzu ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 4'te verilmistir.
Benzensülfonik asit tuzu için elde edilen sonuçlarin kisa açiklamasi: Erime baslangici HPLC safligi Suda çözünürlük 147°C %98,9 > 20 mgml'1 *Örnek 4: Bilesigin (l) L-Tartrat Tuzunun (Form D) Hazirlanmasi esdeger) ve etil asetat (5ml, 10 birim hacim), bir siseye dolduruldu ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi, 1 saat içerisinde çökelme meydana geldi. Beyaz çökelti, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, EtOAc (3 x 0,5ml, 2x1 ml) ile yikandi ve beyaz bir kati halinde L-tartrat tuzu verecek sekilde (565mg, %82 verim) 16 saat boyunca 40°C'de bir vakumlu firin içinde kurutuldu.
Tartrat tuzunun 1H NMR spektrumu yapi ile uyumluydu ve tartrat anyonuna karsilik gelen 4,31 ppm'de bir singlet sergiledi. XRPD analizi, maddenin kristal formda oldugunu teyit etti. DSC analizi, baslangiç sicakligi 147°C olan bir tekli endotermik olay gösterdi, ve sicak faz mikroskopisi bu olayin bir eriyik oldugunu teyit etti. TGA analizi, erime öncesinde veya esnasinda sifir agirlik kaybi ve ardindan 200°C'nin üzerinde bozunma gösterdi, bu durum, bu maddenin bir solvat olmadigini ortaya koymaktadir. Ürünün bir numunesi, 70 saat süreyle 25°Cide ve %94 bagil nemde bir nem odasinda bekletildi, ardindan madde, sivilasmis olmamasina ragmen hafifçe yapiskandi. Bu maddenin XRPD analizi, asil ürün için elde edilen paterne karsilik gelen bazi piklerin var oldugunu gösterdi, öte yandan su alimindan ötürü kayda deger bir amorf halonun oldugu da görüldü. Ürünün ikinci bir numunesi, 4 gün süreyle 25°C'de ve %75 bagil nemde bir nem odasinda bekletildi, bu süre sonrasinda numune degismedi. Bu madde için elde edilen XRPD paterni orijinal ürünün paterniyle uyumluydu. Maddenin %70 bagil nem üzerinde higroskopik oldugu ispat edilmesine ragmen GVS analizi, yüksek bagil nemde hiçbir hidrat olusmadigini teyit etti.
L-tartrat tuzu (Form D) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 2'te verilmistir.
L-tartrat tuzuna (Form D) ait sonuçlarin kisa açiklamasi: Erime baslangici HPLC safligi Suda çözünürlük 147°C %99,4 > 20 mg.ml'1 *Örnek 5: Bilesigin (l) L-Tartrat Tuzunun (Form E) Hazirlanmasi (a) Bilesigin (I) etanol (12 ml) içindeki bir Form D L-tartrat tuzu süspansiyonu (1,0 9) geri akista isitildi. Asetonitril (3 ml) bölümler halinde 30 dakika boyunca eklendi. Bu ilaveden sonra bir çözelti elde edilmedi. Bir çözelti elde edilinceye kadar daha fazla etanol (4,5 mi) ve asetonitril (1 ml) kisimlari ilave edildi. Çözelti perdahlanarak filtrelendi (sicak), ardindan 10°C/saat hizinda oda sicakligina sogutuldu (~65°C'de kristallenme basladi). Gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, olusan kati filtrelendi, soguk etanol (5 ml) ile yikandi ve kurumaya birakildi. 50°C'de bir vakumlu firinda daha da kurutma yapilmasi beyaz bir kristal kati (0,725 9, %73) olarak istenen ürünü verdi. 1H NMR analizi, bir 1:1 tuzu teyit etti ve XRPD, Form E'yi teyit etti.
°C'de bir çözünürlük arastirmasi, Form E için 43,905 mg/ml'lik bir çözünürlük gösterdi (sabit karistirmayla suda 24 saat inkübe inkübasyon). Geride kalan kati kurutuldu ve XRPD analizi, sulu karisimdan sonra toz paterninde herhangi bir farklilik göstermedi. Çözünürlük sonrasi çözeltinin pH'si pH 5 oldu.
Form E için bir TGA çalismasi da yapildi (24 saat boyunca 100°C'de bekletildi).
Sonuçlar, maddenin bu sicaklikta kararli oldugunu gösterdi, ve TGA kararlilik çalismasi ardindan yapilan XRPD analizi, toz paterninde herhangi bir farklilik olmadigini ortaya L-tartrat tuzu (Form E) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 7'de verilmistir.
Bilesigin (I) etanol (120ml) içindeki bir Form D L-tartrat tuzu süspansiyonu (10,29) 65°C'ye isitildi. Asetonitril (20ml) ilave edildi ve süspansiyon 10 dakika süreyle geri akista isitildi, bu süre sonrasinda bir çözelti elde edildi. Çözelti 2-3 saat boyunca oda sicakligina sogutuldu, ve ~50°C'de kristallesme basladi. Olusan süspansiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Olusan kati filtrelendi, etanol (10ml) ile yikandi ve kurumaya birakildi. 50°C'de bir vakumlu firinda daha da kurutma yapilmasi beyaz bir kristal kati (8,769, %88) olarak istenen ürünü verdi. 1H NMR analizi, bir 1:1 tuzu teyit etti ve XRPD, Form E'yi teyit etti. *Örnek 5.3 - Sulu Karisim Dönüsümü Bilesigin (I) L-Tartrat tuzunun Form E'si ayrica dört farkli çözücüden (etil asetat, IPA, lMS veya asetonitril) sulu karisim dönüsümü yapilarak hazirlandi. D: Form E L-Tartrat tuzunun agirlikça bir 1:1 karisimi (toplam 200 mg) 2 ml çözücü içerisinde 48 saat boyunca 45°C'de isitildi, ardindan filtrasyon ve analiz yapildi. Her sulu karisimda Form E üretildi (saflik 5%98). *Örnek 5.4 - Ekim Bilesigin (l) etanol (120ml) içindeki bir Form D L-tartrat tuzu süspansiyonu (10,29) 65°Ciye isitildi. Asetonitril (20ml) ilave edildi ve süspansiyon 10 dakika süreyle geri akista isitildi. Karisim, HPLC filtre firitleri içerisinden perdahlanarak filtrelendi. Islem sirasinda çökelme gözlenmedi. Madde daha sonra geri akistan sogutuldu ve her 1,5 saatte 10°C hizinda sogutularak 70°C'de Form E L-tartrat tuzu (yukarida hazirlandigi gibi) ekildi. Ilk tohum tamamen çözüldü ve ekim islemi 60°C'de tekrarlandi. Tohum kaldi ve çözelti çok sönük opak bir faza dönüstü. Yaklasik 50°C'de kristallesme basladi. %80'Iik bir izole edilmis madde verimi elde edildi. *Örnek 5.5 - Bilesigin (l) Serbest Bazindan Olusum CY0065 serbest baz Form A'si (0,2 9), etanol (9 birim hacim, içerisinde çözüldü ve geri akista isitildi. Su (1.7 birim hacim, / etanol (1 birim hacim, sicaklik geri akista muhafaza edilerek damla damla ilave edildi. Elde edilen çözelti daha sonra perdahlanarak filtrelendi ve ardindan 70°C'ye sogutuldu. Bulanik bir çözelti verecek sekilde bir Form E tohumu ilave edildi. Yigin, 1 saat süreyle 70°C'de karistirildi ve ardindan oda sicakligina sogutuldu. Oda sicakliginda 2 saat karistirildiktan sonra kati filtrelendi, etanol (2 x ile yikandi ve kurumaya birakildi. 50°C'de bir vakumlu firinda daha da kurutma islemi yapilmasi beyaz bir kristal kati (0,29, %72) olarak CYCOöö-L-tartrat tuzu Form E'sini verdi. 1H NMR, bir 1:1 tuz çözeltisini teyit etti ve HPLC, %97,97 oraninda bir saflik degeri gösterdi. XRPD ve DSC Form E'yi teyit etti. *Örnek 6: Bilesigin (l) Fosfat Tuzunun (Form C) Etanolden Hazirlanmasi Bilesigin (I), oda sicakliginda bir soguk su banyosu içerisinde bir etanol (6,5ml, 10 birim hacim) içindeki bir karistirma çözeltisine (650 mg, 1,64 mmol, 1 esdeger), 2 dakika esdeger) ilave edildi, karisim, ekleme islemi boyunca açik sari bir çözelti olarak kaldi.
Su banyosu uzaklastirildi ve karisim 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirildi, ve elde edilen beyaz çökelti, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, etanol (2 x 1,3ml, 2x2 birim hacim) ile yikandi ve beyaz bir kati halinde fosfat tuzu verecek sekilde (641 mg, %66 verim) 16 saat boyunca 40°C'de bir vakumlu firin içinde kurutuldu. Ürün için elde edilen XRPD paterni, IPAidan kristallestirilen (bkz, Örnek 7) ilgili maddeye özdes olmasa da benzerdi. Bu sonuçlar, etanolden yapilan kristallestirmenin, verdigini göstermektedir. DSC analizi, baslangiç sicakliklari 67°C ve 125°C olan iki genis çapli endotermik olay gösterdi. Ilk endoterm, IPA'da olusan maddenin (bkz, Örnek 7) DSC izleri içerisinde gözlenen birinci olaya benzerdi. Sasirtici sekilde, ikinci endoterm, yine farkli bir kati formun varligini düsündürecek sekilde, IPA'dan elde edilen benzer maddeye göre (116°C) kayda deger derecede daha yüksek bir baslangiç sicakligina (123°C) sahip oldu.
Elde edilen 1H NMR spektrumu yapi ile uyumluydu ve küçük miktarda bir rezidüel etanol gösterdi.
TGA analizi, DSC içerisindeki birinci endoterme karsilik gelen 45°C ila 98°C arasinda kaybindan kaynaklandigini teyit etti. Bu asamada, bu çözücü kaybinin IPA kaybindan mi, su kaybindan mu yoksa her ikisinin bir karisimindan mi kaynaklandigi teyit edilmedi. TGA analizi, DSC'de gözlenen ikinci olay ile baglantili herhangi bir agirlik kaybi göstermezken bunu takiben 220°C'de bozunma gösterdi. Sicak fazli mikroskopi, DSC'de gözlenen ikinci endotermin bir eriyik oldugunu teyit etti.
°C'de GVS analizi yapildi ve bu analiz, %60 ila %90'Iik bagil nem arasinda agirlikça TGA'da gözlenen agirlik kaybindan küçüktür.
DSC'de gözlenen çözücü kaybinin bir form degisiminden mi kaynaklandigini açiga kavusturmak amaciyla bir Form C numunesi üzerinde degisken sicaklikli XRPD analizi yapildi. Numune her sicakliga isitildi, 3 dakika boyunca dengelenmeye birakildi ve bir XRPD paterni toplandi. Madde 10'ar derecelik artislarla 100°C'ye getirildi, bir patern toplandi, numune 15 dakika boyunca 100°C`de bekletildi ve ikinci bir patern toplandi.
Numune oda sicakligina geri sogutuldu ve nihai bir referans paterni elde edildi.
Hem sogutma öncesinde hem de sogutma sonrasinda oda sicakliginda elde edilen XRPD paternleri ile 100°C`de elde edilen patern arasinda hafif degisiklikler gözlendi.
Bu durum, çözücü kaybinin formda bir degisime yol açtigini ve bu islemin, hava varliginda tersine çevrilebilir oldugunu ortaya koymaktadir. Numune VT XRPD analizine girdikten sonra yapilan DSC analizi, baslangiç sicakligi 67°C ve 124°C olan iki genis çapli endoterm gösterdi ve VT XRPD deneyine girmeden önce numune için elde edilmis olan DSC iziyle benzesikti. Bu sonuç, çözücü kaybinin havada tersine çevrilebilir oldugunu teyit etmekte, böylece ürünün, ortam kosullari altinda bir alkolik solvat olarak degil bir hidrate form olarak bulunduguna isaret etmektedir.
Bu hipotezi daha da güçlendirmek amaciyla, bir isitma/sogutma isitma DSC analizi yapildi. Bu deneyde bir ürün numunesi 100°C'ye isitildi, 10 dakika bekletildi, 30°C'ye sogutuldu, 5 dakika bekletildi ve daha sonra yine 250°C'ye isitildi. Beklendigi gibi, ilk isi, su kaybina karsilik gelen istenen endotermi gösterdi. Ikinci isi, anhidröz formun erimesine karsilik gelen tekli bir endoterm sergilemis olup böylece, su kaybinin, bir inert azot atmosferi altinda tersine çevrilebilir oldugunu teyit etmektedir.
Etanolden hazirlanan fosfat tuzu (Form C) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 5'te verilmistir.
Etanolden hazirlanan fosfat tuzuna ait sonuçlarin kisa açiklamasi: Dehidrasyon Erime TGA HPLC Suda % H20 Karl baslangici baslangici agirlik safligi çözünürlük Fischer Tüm rezidüel etanol, ya 24 saat süreyle 60°C'de (76mg skala, Numune A) ya da 68 saat süreyle 50°C'de (346mg skala, Numune B) vakum içerisinde kurutularak uzaklastirildi. 1H NMR, HPLC saflik, XRPD ve DSC analizlerinin tümü, kuru maddelerin baslangiç ürününe benzesik oldugunu ve kurutma islemi esnasinda bozunmadigini teyit etti. Su esdegerlerini hesaplamak için TGA ve Karl Fischer analizleri kullanildi.
Dehidrasyon Erime TGA HPLC Esdeger % H2O baslangici baslangici agirlik safligi HgO Karl kaybi Fischer *Örnek 7: Bilesigin (l) Fosfat Tuzunun (Form B) Propan-2-ol'den Hazirlanmasi Bilesigin (l), oda sicakliginda bir soguk su banyosu içerisinde bir izopropanol (5 ml, 10 birim hacim) içindeki bir karistirma çözeltisine (SOOmg, 1.26mm0l, 1 esdeger), 2-3 esdeger) ilave edildi. Ekleme esnasinda bir disk seklinde yapiskan beyaz bir madde olustu. Karisim 30 dakika kuvvetli sekilde karistirildi, bu süre sonrasinda karisim koyu sari bir çamur haline geldi ve karistirma zayifladi. Ayrica 750 pl IPA ilave edildi ve karisim 1 saat daha karistirildi. Elde edilen beyaz çökelti vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, IPA (2x1,5 ml, 2x3 birim hacim) ile yikandi ve emis altinda kurutuldu. Kek içerisinde malzemenin iki farkli tipi belirgin olarak görüldü - dis taraf etrafinda kuru beyaz bir toz halinde kati, ve ortada yapiskan. beyazimsi bir kati. Kuru kati. beyaz bir kati olarak fosfat tuzu verecek sekilde (110mg, %15 verim) izole edildi. Ürünün 1H NMR spektrumu yapi ile uyumluydu, ayrica az miktarda bir rezidüel IPA da fark edildi. XRPD, ürünün kristal formda oldugunu teyit etti. DSC izi, baslangiç sicakliklari 67°C ve 116°C olan iki olay gösterdi ve TGA, DSC içerisindeki ilk endotermik olay esnasinda bagli çözücü kaybina karsilik gelen 45°C ila 98°C arasinda su kaybindan mu yoksa her ikisinin bir karisimindan mi kaynaklandigi teyit edilmedi.
TGA, DSC'deki ikinci olay ile baglantili herhangi bir agirlik kaybi göstermezken bunu takiben 220°C`de bozunma gösterdi. Sicak fazli mikroskopi, DSC'de gözlenen ikinci endotermin bir eriyik oldugunu teyit etti.
Propan-2-ol'den hazirlanan fosfat tuzu (Form B) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 6”da verilmistir.
Propan-2-ol'den hazirlanan fosfat tuzuna ait sonuçlarin kisa açiklamasi: Dehidrasyon baslangici Erime baslangici TGA agirlik kaybi HPLC safligi DSC'de gözlenen çözücü kaybinin bir form degisiminden mi kaynaklandigini açiga kavusturmak amaciyla ürün üzerinde degisken sicaklikli XRPD analizi yapildi. Numune her sicakliga isitildi, 3 dakika boyunca dengelenmeye birakildi ve bir XRPD paterni toplandi. Madde 10'ar derecelik artislarla 100°Clye getirildi, bir patern toplandi, daha sonra numune 15 dakika boyunca 100°C`de bekletildi ve ikinci bir patern toplandi.
Numune oda sicakligina geri sogutuldu ve nihai bir referans paterni elde edildi.
Oda sicakliginda ve 100°C'de elde edilen XRPD patemlerinde sadece oldukça küçük degisikler olurken öte yandan, yeniden oda sicakligina sogutma sonrasi farklarin ortadan kaybolmasi itibariyle bunlarin tersine çevrilebilir oldugu görülmektedir.
VR XRPD analizinden hareketle, ürünün, tersine çevrilebilir sekilde kaybolabilen ve daha sonra isitma ile birlikte yeniden su alabilen bir hidrat olabildigi yönündeki düsünce dikkate alinarak, bir inert azot atmosferi altinda bir isitma/sogutma/isitma DSC deneyi yapildi. Bir ürün numunesi 100°C`ye isitildi, 10 dakika bekletildi, 30°C'ye sogutuldu, 5 dakika bekletildi ve daha sonra yine 250°C`ye isitildi. Birinci isi, beklendigi gibi çözücü kaybi gösterdi. Ancak ikinci isi, çözücü kaybina karsilik gelen herhangi bir endotermik olay göstermedi, böylece bu islemin bir inert azot atmosferi altinda tersine çevrilebilir oldugunu ortaya koydu.
Fosfat tuzunun, ortam kosullari altinda hava varliginda sicaklikta tersine olacak sekilde dehidrate olabilen bir hidrat olarak var olup olmadigini arastirmak amaciyla, maddenin ortam kosullari altinda ne kadar hizli yeniden hidrate oldugunu açiga kavusturmak için bir dizi TGA deneyi yapildi. Bir dizi numune 100°C'ye getirildi, daha sonra TGA ekipmani kullanilarak azot altinda 25°C'ye sogutuldu. Numuneler ortam kosullarinda (havada oda sicakliginda) degisen sürelerle bekletildi, ve daha sonra TGA deneyi yeniden yürütüldü. Bir karsilastirma olarak, TGA kullanarak bir inert azot atmosferi altinda bir isitma/sogutma/isitma deneyi gerçeklestirildi; bir numune 100°C'ye isitildi, °C,ye sogutuldu ve ikinci kez 100°C'ye isitildi.
Bu sonuçlar, fosfat tuzunun ortam kosullari altinda (yaklasik 25°C ve %40 bagil nem olarak kabul edildi) kolayca yeniden hidrate oldugunu gösterdi. 30 dakika içinde, açik bir TGA tavasinda 8 mg'lik bir ürün numunesi tamamen yeniden hidrate oldu. Bu sonuç, kurutma isleminde suyun bir kisminin veya tamaminin numuneden kaybolmasina ragmen ortam kosullarinda bekletildiginde yeniden hidrate olacagini göstermesi itibariyle herhangi bir potansiyel ölçekte umut vericidir. Ürünün bir numunesi, 88 saat süreyle 25°C'de ve %94 bagil nemde bir nem odasinda bekletildi, bu süre esnasinda herhangi bir sivilasma gözlenmedi. Bu madde için elde edilen XRPD paterni, ana bilesigin paterninden ziyade etanolden kristallestirilen fosfat tuzu (bkz, Örnek 6) için elde edilen paterne uyum gösterdi. DSC analizi, IPA'dan kristallestirme ile üretilen kristal forma ve etanolden üretilen kristal forma karsilik gelen iki ayrik eriyik sergiledi, burada etanol eriyiginin baskin oldugu görüldü. 25°Csde GVS analizi yapildi ve bu analiz, %80 bagil nem üzerinde sadece agirlikça ~ %1,5'Iuk bir kademeli su alimi gözlendiginden, maddenin higroskopik olmadigini gösterdi. Sasirtici sekilde, %0 bagil neme getirildikten sonra, TGA'da gözlenen >%2'lik degere kiyasla sadece %0,5'lik bir su kaybi oldu. Bu madde için elde edilen XRPD paterni, ana bilesigin paterninden ziyade etanolden kristallestirilen üründen için elde edilen paterne uyum gösterdi. DSC analizi, yine de tek bir olay olarak görülse de, erimeye karsilik gelen endotermin genislemesini ortaya koydu.
Tam su kaybinin yalnizca yüksek sicaklikta olusabilecegi kabul edildi, bu nedenle 40°Clde ikinci bir GVS deneyi yapildi. 40°C'de ürün, %80 bagil nem degerinin üzerinde agirlikça ~%2,Iik bir kademeli su alimi sergiledi; bu da yine maddenin higroskopik olmadigini kanitlamaktadir. Bu uygulamada, %0 bagil nem degerine getirildiginde, madde agirlikça ~%2,6 su kaybetti, bu deger, TGA'da gözlenen kütle kaybina yakin bir tutarlilik ortaya koymaktadir. Bu madde için elde edilen XRPD paterni, ana bilesigin paterninden ziyade etanolden kristallestirilen üründen için elde edilen paterne uyum gösterdi. DSC analizi, IPA'dan kristallestirme ile üretilen kristal forma ve etanolden üretilen kristal forma karsilik gelen iki ayrik eriyik sergiledi, burada etanol eriyiginin baskin oldugu görüldü. *Örnek 8: Bilesigin (l) Hidroklorür tuzunun (Patern 1; Form H olarak tanimlanmistir) hazirlanmasi HCI (su içerisinde agirlikça %37) (88pl, 0,88mm0l, 1 esdeger), oda sicakliginda TBME 0,88mmol, 1 esdeger), girdaplama yaparak damla damla ilave edildi, aninda bir yapiskan beyaz kati olustu. Numune, bir isitma/sogutma çevriminde (her birinde 40°C/oda sicakligi, 4 saat) 63 saat boyunca bir çalkalayicida bekletildi. Karisim, olgunlasma esnasinda asil hacmin yaklasik 1/3'üne konsantre oldu. Elde edilen kati, vakum filtrasyonu yoluyla izole edildi ve TBME (2x5ml) ile yikandi. Kati, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 20 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak beyaz bir kati olarak hidroklorür tuzu verdi (mono-klorür tuz olusumuna dayali olarak 158,69mg, Bilesigin (l) hidroklorür tuzuna (Form H) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz 1H NMR VT-XRPD Karl Fischer Degisimler tuz olusumu ile uyumlu, HCI Patern 2'ye göre farkli (Form I) HCI Paterni 1 ile uyumlu (Form H) Yeni paterne dönüsüm >80°C, numune amorf hale geldi >100°C 2,2 klorür esdegeri dört genis çapli endoterm (sirasiyla AH 3, 1, 8 ve 18) 45°C'den 105°C'ye yükseliste %3,4'Iük agirlik kaybi 0,8 esdeger suya esittir 130°Ciden 170°C'ye yükseliste %2,6'Iik agirlik kaybi - TBME kaybi? 60°C'de çift kirilim kaybi / 85°C'den itibaren çözücü kaybinin eslik ettigi bir sakiz olusumu Suda Çözünürlük 75mg.ml'1, pH 2,2 40°C / %75 bagil Bilesigin (I) hidroklorür tuzu (Form H) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 8 ve Sekil 19'de verilmistir. Ürünün analizi, HCI Patern 2 (Form l) maddesinin, HBr Patern 1 ile izoyapisal oldugu görülen bir mono-klorür tuzu oldugunu teyit etti. HSM, DSCide gözlenen genis çapli min - Sivilasma endotermlere karsilik gelen bir eriyik gösterirken VT-XRPD'de görülmedi. Ürünün XRPD analizinin HCI Paterni (1) (form H) olusumunu önerdigi görülür, ancak iyon kromatografisi sonuçlari, iyon kromatografisi sonuçlari, daha önce bir mono-klorür oldugu düsünülen HCl Paternine (1) (Form H) yönelik elde edilenlere göre tutarsizdir.
Beklenmedik sonuçlar ortaya çikmistir ve HCI Paterninin (2) (Form l. mono klorür tuzu) 40°C/ %75 RH'de muhafaza edildikten sonra HCI Paternine (1) (Form H) dönüstügünü gösteren gözlemler ile uyusmaz.
Bir bis-HCI tuzunun olusumunu dogrulamak amaciyla, hidroklorür tuzu (Form H) (25.99 mg) örnegi EtOAc (1.3ml, 50 bagil hacim) içerisinde % 3 suda sulu karisim haline getirilmistir ve karisim 72 saat boyunca bir isi / soguk döngüsünde (40°C / RT, 4 saat) bir çalkalayicida muhafaza edilmistir. Renksiz bir sakiz elde edilmistir. Izole edilmis materyalin stokiyometrisini dogrulamak üzere iki diger girisimde, hidroklorür tuzu numuneleri (Form H) EtOAc veya TBME (3 x 750ul) ierisinde % 3 su ile yikanmis ve vakum ile kurutulmustur. Aksi gibi, her bir durumda istenen kati yerine yapiskan bir kati izole edilmistir. Ürünün VT-XRPD analizi, 100°C`nin üzerinde kristalligin tamaminin kaybedilmesinin ardindan, 80°C'nin üzerinde olmak üzere HCI Paterninin (1) (Form H) yeni bir paterne (HCI Patern 4) dönüstürülmesini önerir. VT-XRPD için kullanilan numunenin görsel analizi, uçucu maddenin (muhtemelen TBME veya asiri HCI) bir kaybinin göstergesi olarak, kristalligin kaybolmasinin ardindan yüksek sicakliklarda bir köpük olusumunu göstermistir. TGA, 0.8 esdeger HzO'ya esdeger olmak üzere 45 ila 105 ° C'de % 3.4'Iük bir agirlik kaybi ortaya koyar ve gözlemlenen TBME seviyelerinden daha büyüktür.
Agirlik kaybi, VT-XRPD tarafindan gözlemlenen farkli forma desolvcasyon yapan bir solvatin varligini gösterebilir. Nitekim HSM, 85°C'den çözücü kaybi ile birlikte oldugu üzere, erime ile takip edilen desolvasyonu ya da silikon yaginin varligindan kaynaklanan bir sakiz olusumunu gösterebilen, 60°C civarinda bir çift kirilma kaybini ortaya koymustur. Bu sonuçlar, HCI Patern (1) (Form H) materyalinin bir solvat olabilecegini ifade eder, bununla birlikte TBME'nin, NMR araciligiyla varligindan ve TGA araciligiyla iki agirlik kaybindan dolayi, materyalin bir TBME solvati veya hidrattan hangisi oldugu dogrulanamaz. *Örnek 9: Bilesigin (l) Hidroklorür tuzunun (Patern 2; Form l olarak tanimlanmistir) hazirlanmasi HCI (su içerisinde agirlikça %37) (95pl, 0,95mmol, 0,9 esdeger), oda sicakliginda EtOAc (12ml, 30 bagil birim hacim) içerisindeki bir serbest baz bilesige (I) (399,72mg, 1,01mmol, 1 esdeger), girdaplama yaparak damla damla ilave edildi, aninda bir yapiskan beyaz kati olustu. Numune, bir isitma/sogutma çevriminde (her birinde 40°C/0da sicakligi, 4 saat) 63 saat boyunca bir çalkalayicida bekletildi. Elde edilen kati, vakum filtrasyonu yoluyla izole edildi ve EtOAc (2x3ml) ile yikandi. Kati, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 20 saat boyunca 30°C/3mbar`da kurutularak sari bir kati olarak hidroklorür tuzu (Form I) verdi (mono-klorür tuz olusumuna dayali olarak 151,71mg, %35).
Bilesigin (l) hidroklorür tuzuna (Form l) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz 1H NMR VT-XRPD Suda Çözünürlük 40°C / %75 bagil nem Degisimler tuz olusumu ile uyumlu, HCI 1'e göre farkli (Form H) %50 rezidüel EtOAc (~0,2 esdeger) Yari kristal, HCl Patern 2 ile uyumlu (Form I), HBr Patern 1 ile eslesik (Form K) 120°C'ye kadar degisiklik yok, 140°C`de erime 1,0 klorür esdegeri Iki örtüsen endoterm 100°C'den 140°C'ye yükseliste %3,6'lik agirlik kaybi - EtOAc kaybi? 109°C baslangiç sicakliginda genis çapli erime, 125°C üzerinde bir miktar bozulma >79mg.ml'1, pH 4,4 7 d - Yapiskan kati, XRPD, HCI Patern 1*e dönüsüm (Form H) gösterdi Bilesigin (I) hidroklorür tuzu (Form I) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 9 ve Sekil 20”de verilmistir. Ürünün analizi, HCI Patern 2 (Form I) maddesinin, HBr Patern 1 ile izoyapisal oldugu görülen bir mono-klorür tuzu oldugunu teyit etti. HSM, DSC'de gözlenen genis çapli endotermlere karsilik gelen bir eriyik gösterirken VT-XRPDi erime öncesi formda bir degisiklik göstermemektedir. Bu sonuçlar, maddenin solvatsiz oldugunu, dolayisiyla NMR'de gözlenen rezidüel çözücünün, TGA'da gözlendigi gibi muhtemelen kristal kafes içine hapsolacagini ve erimeyle birlikte kaybolacagini öne sürmektedir. HC1 Patern 2 (Form I) maddesinin 40°C / %75 bagil nemde tutulmasi, maddenin yüksek bagil nem seviyeleri altinda kararsiz oldugunu gösterdi.
HCI Patern 1'in (Form H) Analizi HCI Patern 2 (Form I), 40°C/%75'de bekletme sonrasi HCI Patern 1'e (Form H) dönüsüm gösterdi. Bu sonuç, HCI Patern 1`in (Form H) muhtemelen bir mono-klorür tuzu olduguna isaret edebilir. Örnek 8'e ait analiz numunesi, rezidüel TBME varligi ve olasi asiri HCI tarafindan karmasiklastirildigindan, HCI Patern 1 (Form H) maddesinin özelliklerini açiga kavusturma amaciyla bu numune üzerinde proton NMR ve TGA analizleri yapildi. Proton NMR rezidüel TBME varligini teyit ederken TGA, 1,2 su esdegerine karsilik gelen %4,6'Iik bir asamali agirlik kaybi gösterdi. Bu sonuçlar, HCI Patern 1 (Form H) maddesinin, bilesigin (I) bir mono-hidratli mono-klorür tuzu oldugunu ortaya koymaktadir. *Örnek 10: Bilesigin (l) Hidrobromür tuzunun (Patern 1; Form J olarak tanimlanmistir) hazirlanmasi HBr (su içerisinde agirlikça %48) (77ul, 0,45mmol, 0.9 esdeger), oda sicakliginda EtOAc (10ml, 50 bagil birim hacim) içerisindeki bilesigin (l) bir serbest bazina (200,46mg, 0,50mmol, 1 esdeger), girdaplama yaparak damla damla ilave edildi, aninda bir yapiskan beyaz kati olustu. Numune, bir isitma/sogutma çevriminde (her birinde 40°C/oda sicakligi, 4 saat) 18 saat boyunca bir çalkalayicida bekletildi. Elde edilen yapiskan kati, vakum filtrasyonu yoluyla izole edildi ve EtOAc (2x2ml) ile yikandi. Kati, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 14 saat boyunca °C/3mbar'da kurutularak sari bir kati olarak hidrobromür tuzu verdi (mono-bromür tuz olusumuna dayali olarak 86,54mg, %40).
Bilesigin (l) hidrobromür tuzuna (Form J) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç Degisimler tuz olusumu ile uyumlu, %5 rezidüel EtOAc 1H NMR Yari kristal, HBr Patem 1 (Form J) ile uyumlu HCI Patem 2 (Form I) ile eslesik DSC Genis çapli endoterm 138,2°C (AH 35J.g'1) HSM 119°C`Iik baslangiç sicakliginda erime gözlendi TGA 105°C`den 150°C`ye yükseliste %2,2'lik agirlik kaybi, EtOAc kaybi? Suda Çözünürlük >30mg.ml'1, pH 4,7 153 - Sivilasma gösterdi; HBr 2 (Form K) Bilesigin (I) hidrobromür tuzu (Form J) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 10 ve Sekil 21'de verilmistir.
Analiz, HBr Patem 1'in (Form J), HCI Patem 2 (Form I) ile izoyapisal oldugu görülen bir yari kristal mono bromür tuzu oldugunu teyit etti. HSM ve DSC analizleri, yaklasik 138°C'Iik bir baslangiç sicakliginda bir erime oldugunu öne sürmektedir. HCI Patern 2'de (Form I) oldugu gibi, maddenin solvatli olmadigi, ve TGA'da gözlenen agirlik kaybinin, erimeyle birlikte kristal kafesi içerisine hapsolan çözücü kaybindan kaynaklandigi öne sürülmektedir. 40°C/%75 bagil nemde bekletme, yeni bir Paterne - HBr Patem 2 (Form K) dönüsüm gösterdi. *Örnek 11: Bilesigin (l) Hidrobromür tuzunun (Patern 2; Form K olarak tanimlanmistir) hazirlanmasi HBr Patern 1 (Form J) 40°C/%75 bagil nemde bekletildikten sonra HBr tuzuna karsilik gelen yeni bir XRPD paterni elde edildi. HBr Patern 1 (Form J), 15 saat sonra sivilasma gösterdi, ancak 7 günlük uzun bir bekletme sonrasi kristallesme gözlendi.
Bilesigin (l) hidrobromür tuzuna (Form K) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç XRPD HBr paterni 1'den (Form J) farkli - HBr Patern 2 (Form K) (HCI 1 (Form H) ile uyumsuz) DSC Genis çapli endoterm 51,0°C (AH 70J.g'1) ve hemen ardindan gelen keskin bir endoterm 90,3°C (AH 75J.g'1) TGA 45°Clden 70°C'ye yükseliste %3,0'Iük agirlik kaybi 0,8 esdeger suya Analiz, HBr Patern 27nin (Form K) mono-hidratli bir mono-bromür tuzu oldugunu, yaklasik 50°C'lik bir baslangiç sicakliginda dehidrasyon sergiledigini öne sürmektedir.
Bu gözlemlerin ayrica teyit edilmesi için bu maddenin ölçeginin ve analizinin arttirilmasi faydali olabilir. *Örnek 12: Bilesigin (l) Mesilat Tuzunun (Form L) Hazirlanmasi Oda sicakliginda TBME (20ml, 50 bagil birim hacim) içerisindeki baz bilesigin (I) bir karisim çözeltisine (400,08mg, 1,0 mmol, 1 esdeger). damla damla metansülfonik asit (59ul, 0,91 mmol, 0,9 esdeger) Ilave edildi, hemen yapiskan beyaz bir kati olustu - ve karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirildi. Bir çökeltinin olustugu görüldü ve bir molekül parçasi alindi ve vakum filtrasyonu ile izole edildi. Izole edilmis olan numuneden, kurumayla kalitesi artmayan yapiskan bir kati elde edildi. Kalan numune oda sicakliginda 8 saat daha karistirildi. 40°C'ye isitildi ve 1,5 saat daha karistirildi. daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve 14 saat karistirildi. Bir molekül parçasi alindi ve kati, yapiskan bir kati verecek sekilde vakumlu filtrasyon ile izole edildi. Geride kalan karisima THF (1 ml) ilave edildi ve numune 3 saat süreyle karistirildi. Karisim, bir isitma/sogutma çevriminde (her birinde 40°C/0da sicakligi, 4 saat) 63 saat boyunca bir çalkalayicida bekletildi - buharlasma gözlendi. TBME (10 ml) ilave edildi ve kati, vakum filtrasyonu yoluyla izole edildi ve TBME (2x2ml) ile yikandi. Kati, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 20 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak beyaz bir kati olarak mesilat tuzu (Form L) verdi (mono-mesilat tuzu olusumuna dayali olarak 256,73mg, %51).
Bilesigin (l) Mesilat tuzuna (Form L) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1 esdeger metansülfonik asit, %0,4 TBME XRPD Mesilat Patem 1 ile uyumlu lC 0,7 esdeger metansülfonik asit DSC Keskin endoterm baslangici 126,1°C (AH 86J.g'1) TGA Endoterm ile iliskili olarak 110°C'den 135°C'ye yükseliste HSM 121 °C'Iik baslangiç sicakliginda erime gözlendi Suda Çözünürlük 137mg.ml“1, pH 4,53 40 °c / %75 bagil 158 - Sivilasti nem 7g - Degisim yok Bilesigin (I) mesilat tuzu (Form L) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 11 ve Sekil 22'de verilmistir.
Analiz, Mesilat Patern 1'in, yaklasik 126°C'de erimenin gerçeklestigi solvatli olmayan bir mono mesilat tuzu oldugunu ortaya koydu. Suda çözünürlük ~140mg.ml'1 olarak tayin edildi, bu deger, bu çalisma boyunca elde edilen tuzlardaki en yüksek degerdir. 40°Clde ve %75 bagil nemde 15 saat içerisinde sivilasma gözlendiginden numunenin *Örnek 13: Bilesigin (I) Maleat Tuzunun (Form M) Hazirlanmasi ( dolduruldu ve oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirildi. Birkaç sari kati kitlesi ile birlikte ince sari bir süspansiyon gözlendi. Bir molekül parçasi alindi, kati vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, emis altinda kurutuldu ve XRPD ile analiz edildi (Maleat Patern 1 ile uyumlu). Geride kalan karisim 8 saat daha oda sicakliginda karistirildi. Kati, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 15 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak sari bir kati olarak maleat tuzu (Form M) verdi (mono-maleat tuz oIUSUmuna dayali olarak 279,67mg, %54).
Bilesigin (l) Maleat tuzuna (Form M) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR ~1 esdeger maleik asit (pik, Bilesik (I) ile örtüsür), %1,3 HSM 112°C'Iik baslangiç sicakliginda erime gözlendi TGA 135°C'den 195°C'ye yükseliste agirlikça %11.1'Iik kayip (~0,4 esdeger Maleik asit) Suda Çözünürlük 73mg.ml'1, pH 3,9 40 °C / %75 bagil . 7d - Yapiskan kati, XRPD Maleat Patern 1 ile uyumlu Bilesigin (I) maleat tuzu (Form M) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 12 ve Sekil 23'de verilmistir.
Analiz, Maleat Patem 1'in, yaklasik 116 °Clde erimenin gerçeklestigi solvatli olmayan bir mono maleat tuzu oldugunu ortaya koydu. Maleat Patem 1'i veren maddenin %75 bagil nem üzerinde higroskopik oldugu görülmektedir, 25°C/%97 bagil nemde sivilasma gözlendi ve, her ne kadar XRPD ile üretilen Maleat Patem 1 ile uyumlu olsa da 40°C/%75 bagil nemde yapiskan bir kati elde edildi. *Örnek 14: Bilesigin (l) Gentisat Tuzunun (Form N) Hazirlanmasi Bir siseye oda sicakliginda serbest baz bilesik (I) (400,27 mg, 1,01 mmol, 1 esdeger), dolduruldu. Karisim, açik sari bir çözelti verecek sekilde bir isitma/sogutma çevriminde (her birinde 40 °C/0da sicakligi, 4 saat) 63 saat süreyle bir çalkalayicida bekletildi.
Karisim 24 saat süreyle 5°C'ye sogutuldu - çökelme gözlenmedi. Karisim 24 saat süreyle -18 °C'ye sogutuldu - açik sari bir kati olustu. Kati, -18°C`ye sogutulmus olan cam ekipmanlar kullanilarak vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi. Izole etme ve oda sicakligina kadar isitma islemiyle birlikte numune sari renkli bir yag haline geldi. Nemli numune bir vakumlu firin içerisinde 20 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak sari bir köpük olarak gentisat tuzu verdi (mono-gentisat tuz olusumuna dayali olarak 160,61 Bilesigin (l) Gentisat tuzuna (Form N) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1,1 esdeger Gentisik asit, %11,8 EtOAc (~0,5 esdeger) XRPD Amorf mDSC Tg 29°C (sinirlar 14 ve 42°C) Istenen yari kristal Gentisat Patem 1 olusumu gözlenmedi. bunun yerine bir amorf mono-gentisat tuzu olusumu gözlendi. Maddeyi kristallestirmek amaciyla, numuneler küçük bir çözücü araliginda olgunlastirildi. Sonuçlar alttaki tabloda özetlenmektedir. *Örnek 15: Bilesigin (l) Gentisat Tuzunun (Form 0) Hazirlanmasi Örnek 14'teki gibi hazirlanmis amorf gentisat tuzu (Form N) (15 mg), oda sicakliginda bir çözelti verecek sekilde asetonitril (20 birim hacim) içerisinde çözüldü. Çözücü, kristal gentisat tuzu (Form O) verecek sekilde asil hacmin yarisina kadar yavas yavas buharlasmaya birakildi.
Bilesigin (l) Gentisat tuzuna (Form O) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1,0 esdeger Gentisik asit, %5,3 MeCN (~O,5 esdeger) DSC Endoterm, baslangiç sicakligi 92,1°C (AH 54 J.g'1) TGA 85°C'den 115°C'ye yükseliste agirlikça %1,7 kayip Bruker AXS C2 GADDS cihazinin kullanildigi Gentisat Patern 2 için XRPD pik listesi ve etiketlenmis XRPD kirinim ölçeri sirasiyla altta Tablo 13 ve Sekil 24'te bulunabilir.
Bu sonuçlar, Gentisat Patern 2 (Form 0) maddesinin, bir endotermik olay ile baglantili olarak kaybolan yaklasik 0,5 esdeger asetonitril ihtiva eden bir mono Gentisat asit tuzu oldugunu öne sürmektedir. Numunenin bir yari solvat olup olmadigini veya hapsolmus çözücü ihtiva edip etmedigini açiga kavusturmak için ayrica analiz yapilmasi, üretilen maddenin miktarinin küçük olmasi nedeniyle mümkün olmadi. *Örnek 16: Bilesigin (l) Fumarat Tuzunun (Form P) Hazirlanmasi oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirildi. Oldukça koyu, beyaz bir süspansiyon elde edildi. EtOAc (2ml) ilave edildi ve bir molekül parçasi alindi. Kati vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, emis altinda kurutuldu ve XRPD ile analiz edildi (Fumarat Patern 1 ile uyumlu). Geride kalan karisim 3 saat daha oda sicakliginda karistirildi. Kati, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, EtOAc (3x2 ml) ile yikandi, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 15 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak sari bir kati olarak fumarat tuzu verdi (mono-fumarat tuzu olusumuna dayali olarak 261,35mg, %50).
Bilesigin (l) Fumarat tuzuna (Form P) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1,0 esdegerfumarik asit, rezidüel çözücü yok XRPD Fumarat Patern 1 ile uyumlu DSC Keskin endoterm 139,5°C (AH 102J.g'1) Analiz Sonuç TGA 170°C`den 250°C'ye yükseliste agirlikça %16,3'Iik kayip (~O,7 esdeger Fumarik asit) HSM 135°C`Iik baslangiç sicakliginda erime gözlendi Suda Çözünürlük 54mg.ml'1, pH 4,1 40°C / %75 bagil 7d - Görsel degisim yok, XRPD Fumarat Patern 1 ile nem uyumlu GVS %0 bagil nemden %90'a yükseliste higroskopik olmayan, tersinebilir alis < agirlikça %O,4 Bilesigin (I) fumarat tuzu (Form P) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 14 ve Sekil 25”de verilmistir.
Analiz, Fumarat Patern 1'in, yaklasik 140°C'de erimenin gerçeklestigi solvatli olmayan bir mono fumarat tuzu oldugunu ortaya koydu. Suda çözünürlük yaklasik 50mg.ml' 1olarak tayin edildi ve bu çalisma esnasinda elde edilen tuzlar arasinda en düsügü oldu. GVS analizi, maddenin, bagil nem %O'dan %90'a yükseldiginde agirlikça *Örnek 17: Bilesigin (l) L-malat tuzunun (Form Q) Hazirlanmasi oda sicakliginda 24 saat süreyle karistirildi. Asidin tamamlanmamis çözülmesi gözlendi. Karisim 40°C'ye isitildi ve 1,5 saat karistirildi, daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve 14 saat daha karistirildi. Karisim 72 saat süreyle 5°C”ye sogutuldu - önemli bir çökelme gözlenmedi. Karisim 30 saat süreyle -18°C'ye sogutuldu - bir miktar çökelme meydan geldi. Numune 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilarak bir mobil süspansiyon verdi. Kati, vakumlu filtrasyon yoluyla izole edildi, EtOAc (2x3 ml) ile yikandi, emis altinda ve bir vakumlu firin içerisinde 14 saat boyunca 30°C/3mbar'da kurutularak beyaz bir kati olarak L-malat tuzu verdi (mono-L-malat tuzu olusumuna dayali olarak 325,99mg, %6).
Bilesigin (l) L-malat tuzuna (Form Q) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1,0 esdeger malik asit, %0,6 rezidüel EtOAc XRPD L-malat patern 1 ile uyumlu DSC Endoterm 80,9°C (AH 30J.g'1) 150°Ciden 250°C`ye yükseliste agirlikça %18,7'Iik kayip (~O,7 esdeger Malik asit) HSM 83°C'Iik baslangiç sicakliginda erime gözlendi Suda Çözünürlük 92mg.ml`1, pH 4,3 153 - Sivilasma 40 °C / %75 bagil nem 7d - Beyaz kati, XRPD, yeni bir paternin kristallesmesini gösterdi; L-malat Patern 2 (Form R) Bilesigin (I) L-malat tuzu (Form O) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 15 ve Sekil 26”de verilmistir.
Analiz, L-malat Patern 1 maddesinin, yaklasik 81°C'de erimenin gerçeklestigi solvatli olmayan bir mono malat tuzu oldugunu ortaya koydu. 40°C/%75 bagil nemde 15 saat içerisinde sivilasma meydana gelmesi itibariyle L-malat Patern 1 maddesinin higroskopik oldugu görüldü. Ancak, 40°C/%75 bagil nemde uzun süreli bekletme (72 saat) sonrasi, yeni bir kati formunun kristallesmesi gözlendi. XRPD analizi, bu maddenin L-malat Patern 1 (Form O) ile uyumlu olmadigini teyit etti ve L-malat Patem *Örnek 18: Bilesigin (l) L-malat tuzunun (Form R) Hazirlanmasi bekletildi-2 saat içerisinde Sivilasma gözlendi ve 72 saat içerisinde kristallesme meydana geldi. Numune 18 saat süreyle bir vakumlu firin içerisinde 40°C/3mbar'da kurutularak beyaz bir kati olarak L-malat (Form R) verdi. Form Q'nun 40°C/%75 bagil nemde bekletilmesi esnasinda olusan Form R numunesinin NMR analizi, bunun bir mono-malat tuzu oldugunu teyit etti. Sasirtici sekilde, DSC analizinin. maddenin. L- malat Form Q'dan daha yüksek bir erime noktasina (103,5°C) sahip solvatli olmayan bir form oldugunu öne sürdügü görülmektedir.
Bilesigin (l) L-malat tuzuna (Form R) ait verilerin kisa açiklamasi Analiz Sonuç 1H NMR 1,1 esdeger Malik asit, rezidüel çözücü yok L-malat Patern 2inin daha büyük bir miktarinin olusturulmasi çalisildi. 72 saat boyunca 40°C/%75 bagil nemde bilesigin bir numunesi (75,45mg) bekletildi-2 saat içerisinde sivilasma gözlendi ve 72 saat içerisinde kristallesme meydana geldi. Numune 18 saat süreyle bir vakumlu firin içerisinde 40°C/3mbafda kurutularak beyaz bir kati olarak ürünü verdi.
Bilesigin (l) L-malat tuzuna (Form R) ait verilerin kisa açiklamasi - genisletilmis Analiz Sonuç 1H 1,1 esdeger Malik asit, rezidüel çözücü yok XRPD L-malat Patern 2 ile uyumlu (Form R) DSC Endoterm 103,6°C (AH 84J.g'1) esdeger Malik asit) GVS %0 bagil nemden %90'a yükseliste yaklasik agirlikça %2.5 HzO'Iuk tersinebilir alis Bilesigin (I) L-malat tuzu (Form R) ile ilgili XRPD bilgileri Tablo 16 ve Sekil 27'de verilmistir.
Bu sonuçlarin, L-malat Patern 2'nin (Form R) bir anhidröz mono L-malat tuzu oldugunu teyit ettigi görülmektedir. GVS analizi, maddenin, benzensülfonat ve sitrat tuzlarindan daha az higroskopik oldugunu gösterdi.
Bulusun tarif edilen özelliklerinin çesitli modifikasyonlari ve varyasyonlari, bulusun kapsamindan ve ruhundan ayrilmadan teknikte uzman kisilerce kolayca anlasilabilir olacaktir. Her ne kadar bulus, tercih edilen spesifik uygulamalar ile baglantili olarak tarif edilmis olsa da, istemlerde tarif edilen bulusun, bu spesifik uygulamalar ile makul olmayan sekilde sinirli olmamasi gerektigi anlasilmalidir. Uygulamada, ilgili alanlarda uzman kisilerce kolayca anlasilabilen, bulusu gerçeklestirmenin tarif edilen yollarinin, alttaki istemlerin kapsami içerisinde olmasi amaçlanmistir.
Tablo 1: Bilesigin (l) kristal serbest bazi (Form A) için XRPD pikleri Poz. Yükseklik FWHM d-aralik Rel. Int. Uç genisligi 18,3954 18,6301 18,9784 19,3292 ,2061 Tablo 2: Bilesigin (I) L-tartrat tuzunun (Form D) XRPD pikleri 2-Teta ° ,53 11,39 12,00 13,54 ,15 16,35 16,88 17,37 18,51 18,98 19,77 21,06 22,70 23,47 Yü ksekl ik 1212,49 1666,18 1639,81 475,31 1067,39 0,1023 0,1279 0,1023 0,1023 d-aralik 4,82314 4,76289 4,67626 4,59219 4,39483 100,0 Rel. Int.
Uç genisligi 0,1228 0,1535 0,1228 0,1228 Açi Büyüklük 2-Teta ° % 24,66 43,7 28,73 59,2 Tablo 3: Bilesigin (l) sitrat tuzunun (Form F) XRPD pikleri Açi Büyüklük 2-Teta ° % ,14 21,4 7,73 17,5 ,24 30,8 12,70 19,8 13,06 23,2 14,42 10,0 ,30 22,7 ,98 11,4 16,74 23,9 17,24 33,1 18,05 42,3 19,04 35,8 ,23 17,0 21,04 22,7 22,45 40,3 22,75 37,9 24,01 82,5 ,43 100,0 26,51 29,7 27,48 24,0 Açi Büyüklük 2-Teta ° % 28,77 28,8 29,71 27,0 Tablo 4: Bilesigin (l) benzensülfonat tuzunun (Form G) XRPD pikleri Açi Büyüklük 2-Teta ° % ,72 17,5 11,45 22,8 11,79 24,3 ,56 100,0 16,57 61,1 18,04 63,9 19,14 52,7 ,02 71,1 21,05 57,5 22,80 85,1 23,16 86,6 24,44 68.9 ,40 49,7 28,74 54,7 Tablo 5: Bilesigin (l) etanolden elde edilen fosfat tuzunun (Form C) XRPD pikleri Açi Büyüklük 2-Teta ° % 6,49 100,0 8,91 14,7 Açi Büyüklük 2-Teta ° % 9,75 16,8 ,52 15,6 13,03 7,1 ,44 11,7 16,27 68,6 17,85 15,5 18,29 20,7 19,52 72,1 ,02 32,5 21,11 20,7 22,80 21,1 24,92 47,1 28,33 18,6 29,41 21,4 Tablo 6: Bilesigin (l) lPA'dan elde edilen fosfat tuzunun (Form B) XRPD pikleri Açi Büyüklük 2-Teta° % 6,46 100,0 8,88 15,3 9,87 14,6 ,47 13,3 12,78 9,5 ,33 9,3 16,12 48,1 16,82 9,8 2-Teta° 18,13 19,38 19,95 ,97 24,11 24,83 26,54 28,11 Tablo 7: Bilesigin (l) L-tartrat tuzunun (Form E) XRPD pikleri 6,6675 8,2340 9,7722 11,9598 12,3792 13,0632 13,3777 13,9359 14,9035 ,4032 ,9507 16,2665 16,5423 17,3614 Yü ksekl ik 15483,76 241,15 479,22 926,89 494,24 4104.92 2386.00 413,30 134955 975,17 949,23 488,77 792,08 2687,54 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 0,1023 d-aralik 13,25733 ,73824 9,05118 7,40005 7,15029 6,77739 6,61876 6,35490 ,94439 ,75266 ,55642 ,44926 ,35902 ,10799 Rel. Int. 100,00 26,51 ,41 17,36 Uç genisligi 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 0,1228 17,5690 17,8630 19,6395 19,8636 ,1195 ,7288 21,1373 21 ,5804 225683 22,9541 23,2869 23,5693 24,0730 24,6316 ,2971 26,3772 27,0905 27,6723 27,9727 28,9051 29,2843 ,0801 ,4059 31 ,9006 34,4898 Yü ksekl ik 141091 201,26 175656 777,97 549,42 1423.91 389,18 674,89 459,02 780,05 904,34 1652,40 899,56 316,32 135736 346,67 141,69 474,86 708,87 262,52 136,18 73,71 137,17 27,79 70,18 0,1023 0,1023 0,1023 0,1279 0,1279 0,1535 0,1535 0,1279 0,1023 0,1535 0,1535 0,1791 0,1535 0,1023 0,1023 0,1023 0,1535 0,1535 0,1535 0,1535 0,1279 0,1535 0,2047 d-aralik ,04809 4,96566 4,52032 4,46982 4,41355 4,28518 4,20327 4,11797 3,93989 3,87454 3,81992 3,77478 3,69692 3,61434 3,52074 3,37898 3,29160 3,22371 3,18977 3,08896 3,04982 2,97092 2,93982 2,80541 2,60050 Rel. Int. 11,34 ,67 Uç genisligi 0,1228 0,1228 0,1228 0,1535 0,1535 0,1842 0,1842 0,1535 0,1228 0,1842 0,1842 0,2149 0,1842 0,1228 0,1228 0,1228 0,1842 0,1842 0,1842 0,1842 0,1535 0,1842 0,2456 Tablo 8: Bilesigin (l) Hidroklorür tuzunun (Form H) XRPD pikleri Açi l 2-Teta° Büyüklük/% ,6 100,0 8,6 8,0 9,5 6,2 ,9 10,2 11,2 12,2 12,7 20,5 13,0 8,9 14,3 5,9 16,0 10,9 17,3 8,0 17,7 9,4 18,8 15,9 19,1 9,8 ,3 8,5 ,7 9,4 22,9 8,1 23,6 10,1 24,5 10,7 ,0 8,4 ,5 9,9 ,8 10,2 26,4 8,4 29,1 10,2 Tablo 9: Bilesigin (l) Hidroklorür tuzunun (Form l) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° Büyüklük/% Açi I2-Teta° Büyüklükl% 4,9 41,7 6,4 100,0 7,5 65,5 12,1 19,0 14,4 30,3 19,8 25,1 21,5 31,0 23,4 26,2 ,7 28,8 Tablo 10: Bilesigin (l) Hidrobromür tuzunun (Form J) XRPD pikleri Açi l 2-Teta° Büyüklük/% 6,4 100,0 7,2 57,0 12,0 20,5 14,4 38,7 17,1 22,7 19,6 35,3 21,4 37,9 ,5 40,4 Tablo 11: Bilesigin (l) Mesilat tuzunun (Form L) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° Büyüklükl% 6,3 100,0 7,9 6,4 12,5 18,6 13,4 3,7 Açi IZ-Teta° Tablo 12: Bilesigin (l) Maleat tuzunun (Form M) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° 100,0 Açi /2-Teta° Büyüklükl% ,8 5,8 11,4 8,8 12,2 37,2 ,2 48,5 ,8 11,1 17,0 10,0 18,0 18,1 18,8 13,5 19,4 24,1 ,3 8,9 21,8 8,0 22,8 8,2 23,8 23,2 24,3 22,0 24,8 20,5 28,0 14,7 27,2 10,8 27,9 18,2 28,2 8,8 28,8 4,8 29,9 5,9 ,2 5,0 31,7 5,1 32,7 4,2 33,2 4,7 Tablo 13: Bilesigin (l) Gentisat tuzunun (Form l) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° Büyüklükl% 6,318 20,5 12,161 21,3 12,449 19,6 13,13 59,5 14,414 21,2 14,831 18,5 16,369 17,2 17,122 18,1 18,787 25,7 19,485 19 ,419 17,2 23,371 100 23,769 54,1 Tablo 14: Bilesigin (l) Fumarat tuzunun (Form P) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° Büyüklük/% 3,8 14,1 7,7 100,0 8,1 14,6 8,8 44,6 ,2 11,2 11,3 9,9 13,1 45,4 ,2 28,7 ,5 16,7 16,5 27,1 17,7 60,0 Açi I2-Teta° Tablo 15: Bilesigin (I) L-malat tuzunun (Form Q) XRPD pikleri Açi I2-Teta° 100,0 Açi I 2-Teta° Büyüklükl% 16,5 26,9 17,8 38,2 18,7 56,4 19,5 41,9 19,8 43,9 21,2 28,2 22,5 33,2 23,5 29,4 24,9 37,3 ,7 42,3 Tablo 16: Bilesigin (l) L-malat tuzunun (Form R) XRPD pikleri Açi l 2-Teta° Büyüklükl% 6,773 100 9,851 10,7 12,191 6,9 13,364 39,3 13,587 37,3 14,145 63 ,883 17,5 16,44 22,9 17,331 22,2 17,753 17,8 19,733 27,6 ,118 13,4 ,496 29,8 ,837 15,7 Açi I 2-Teta° Büyüklükl% 21,299 12,4 22,231 29,3 23,273 28,7 23,828 11,5 24,19 15 24,606 11,8 ,182 14,7 ,673 13,6 26,026 23,3 26,31 13,9 26,905 10,2 27,779 9,9 28,775 17,9 31,109 8,9 32,352 7 33,239 9,3 Tablo 17: Bilesigin (l) Bromür tuzunun (Form K) XRPD pikleri Açi I 2-Teta° Büyüklük/% ,732 100 16,386 32,1 17,675 31,8 18,369 46,3 19,633 45,9 ,542 59 24,136 85,3 ,272 59,5 Açi I 2-Teta° Büyüklükl% ,976 454 28,1 19 45,2 Bulus, asagida bulunan numarali maddeler ile daha ayrintili olarak açiklanir: 1. Bilesigin (I) bir kristal formudur, burada söz konusu bilesik, serbest baz veya famtasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya serbest baz veya bunun bir tuz formunun bir solvati formundadir, 2. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir tartarat tuzu, daha fazla tercih edildigi üzere L-taitarat tuzudur. 34.49 ± 0.2'den (Form E) seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 4. Madde 2'ye göre kristal tuz formudur, burada x-isini toz kirinim paterni, 6.67 ± 0.2, .30 ± 0.2'den (Form E) seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikini . Madde 2'ye göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 1'de gösterilen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize 6. Madde 2'ye göre kristal formdadir, bu, yaklasik 176°C ila yaklasik 185°C arasindaki bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 20°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 7. Madde 2'ye göre kristal formdadir, büyük ölçüde Sekil 2'de gösterilene uygun olarak bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. ve 28.73 ± 0.2'den [Form D] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 28.73 ± 0.2'den [Form D] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikini . Madde 2'ye göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 3'te gösterilen veya Tablo 2'de listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 11. Madde 2'ye göre kristal formdadir, bu, yaklasik 145°C ile yaklasik 154°C arasindaki bir sicaklikta maksimum bir endotermik pik gösteren, dakikada 10°C`Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 12. Madde 2'ye göre kristal formdadir, büyük ölçüde Sekil 4`te gösterilene uygun olarak bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 13. Madde 1,e göre kristal formdadir, burada bilesik (l) serbest baz formundadir. kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 16. Madde 13'e göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 5'te gösterilen veya Tablo 1'de listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. sicaklikta bir maksimum endotermik piki gösteren, dakikada 20°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 18. Madde 13'e göre kristal formdadir, Sekil 6'de gösterilenler ile büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir.
. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir sitrat tuzudur. degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir.
F] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikini içerir. 23. Madde 20tye göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 7'de gösterilen veya Tablo 3'te listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 165 °C ve yaklasik 200°C arasindaki bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir.
. Madde 20'ye göre kristal formdadir, Sekil 8'de gösterilenler ile büyük ölçüde uygun olan diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 26. Madde 1'e göre kristal formdadir, burada kristal form bir benzensülfonat tuzudur. iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize 0.2'den [Form G] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikini içerir. 29. Madde 26'ya göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 9'de gösterilen veya Tablo 4'te listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. bir sicaklikta maksimum bir endotermik pik gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 31. Madde 26'ya göre kristal formdadir, Sekil 10'da gösterilen ile büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 32. Madde 1*e göre kristal formdadir, burada kristal form bir fosfat tuzudur. 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 34. Madde 32'ye göre kristal formdadir, burada x-isini toz kirinim paterni, 6.46 ± 0.2, 0.2'den [Form B] seçilen 2[teta] degerindeki iki veya daha fazla kirinim pikini içerir.
. Madde 32'ye göre kristal formdadir, pik konumlarinin Sekil 11'de gösterilen veya Tablo 6'da listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 36. Madde 32yye göre kristal formdadir, yaklasik 65°C ile yaklasik 90°C, yaklasik 114°C ve yaklasik 130°C arasindaki bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 37. Madde 32'ye göre kristal formdadir, Sekil 12'de gösterilen ile büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 29.41 ± 0.2,den [Form C] seçilen 2[teta] degerindeki iki veya daha fazla kirinim pikini içeren bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 39. Madde 32tye göre kristal formdadir, burada x-isini toz kirinim paterni, 6.49 ± 0.2, ve 29.41 ± 0.2'den [Form C] seçilen 2[teta] degerindeki iki veya daha fazla kirinim pikini içerir. 40. Madde 32'ye göre kristal formdadir, burada kristal form, pik konumlarinin, Sekil 137te gösterilen veya Tablo 5'te listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 41. Madde 32'ye göre kristal formdadir, burada kristal form, yaklasik 66°C ile yaklasik 90°C, yaklasik 120°C ve yaklasik 135°C arasindaki bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 42. Madde 32'ye göre kristal formdadir, Sekil 14'te gösterilen ile büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. 43. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir hidroklorürtuzudur. veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 45. Madde 43`e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 19'da gösterilen veya Tablo 8`de listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. ve yaklasik 144°C arasindaki bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 36`ya büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 48. Madde 43'e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 20'de gösterilen veya Tablo 9”da listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 49. Madde 43'e göre kristal formdadir, yaklasik 98°C ile yaklasik 130°C arasindaki bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 37'ye büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 50. Madde 1,e göre kristal formdadir, bu bir hidrobromür tuzudur. veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 52. Madde 50'ye göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 21'de gösterilen veya Tablo 10'da listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 53. Madde 50fye göre kristal formdadir, yaklasik 138°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 38'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 54. Madde 50'ye göre kristal formdadir, yaklasik 51°C ile yaklasik 90°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 29'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 55. Madde 1,e göre kristal formdadir, bu bir mesilat tuzudur. 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 57. Madde 55`e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 22'de gösterilen veya Tablo 11yde listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 58. Madde 55'e göre kristal formdadir, yaklasik 126°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 30'a büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 59. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir maleat tuzudur. 33.2 ± 0.2'den [Form M] seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 61. Madde 59'a göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 23'te gösterilen veya Tablo 12'de listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 62. Madde 59'a göre kristal formdadir, yaklasik 116°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'lik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 31'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 63. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir gentisat tuzudur. kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 65. Madde 63'e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 24'te gösterilen veya Tablo 13'te listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 66. Madde 63`e göre kristal formdadir, yaklasik 92°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 32`ye büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 67. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir fumarat tuzudur. seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 69. Madde 67'ye göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 25'te gösterilen veya Tablo 14ite listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 70. Madde 67'ye göre kristal formdadir, yaklasik 140°C bir sicaklikta bir endotermik pik baslangicini gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 33'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 71. Madde 1'e göre kristal formdadir, bu bir malat tuzudur, daha fazla tercih edildigi üzere L-malattir (L-malik asit). toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 73. Madde 71'e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 26'da gösterilen veya Tablo 15'te listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 74. Madde 71ie göre kristal formdadir, yaklasik 81°C bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 34'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 76. Madde 71`e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 27'de gösterilen veya Tablo 16'da listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 77. Madde 71'e göre kristal formdadir, yaklasik 104°C bir sicaklikta maksimum bir endotermik piki gösteren, dakikada 10°C'Iik bir isitma oraninda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ve ve Sekil 35'e büyük ölçüde uygun olan bir diferansiyel tarama kalorimetresi izi ile karakterize edilir. 78. Maddeler 1 ila 77iden herhangi birine göre kristal formu içeren bir farmasötik bilesimdir ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyandir. 79. Maddeler 1 ila 77'den herhangi birine göre bir kristal formdadir, burada tipta kullanima yöneliktir. 80. Maddeler 1 ila 77`den herhangi birine göre bir kristal formdadir, burada proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yöneliktir. 81. Maddeler 1 ila 77`den herhangi birine göre bir kristal formdadir, burada proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesine yönelik olarak bir ilacin hazirlanmasinda kullanima yöneliktir. 82. Proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir, söz konusu yöntem, söz konusu yöntem, maddeler 1 ila 77'den herhangi birine göre farmakolojik olarak etkili bir miktarda bir kristal formunun, buna ihtiyaç duyan bir denege uygulanmasini içerir. 83. Madde 13'e göre bilesigin (I) kristal serbest bazinin (Form A) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu yöntem, serbest baz Form A'da bilesigin (I) metil t-bütil eterden (MTBE) kristallestirilmesine ait adimlari içerir. 84. Madde 8'e göre bilesigin (I) bir kristal L-tartrat tuzunun (Form D) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal L-tartrat tuzunun (Form D) reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 85. Madde 3'e göre bilesigin (I) bir kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etanol ve suyu içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal L-tartrat tuzunun (Form E) reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 86. Madde 3'e göre bilesige (l) ait bir kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-tartarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal L-tartrat tuzunun (Form D) reaksiyon karisimindan izole edilmesi, ve (iii) adimda (ii) elde edilen kristal L-tartrat tuzunun (Form D) bir etanol ve asetonitril karisimindan yeniden kristallestirilmesi; ve (iv) kristal L-tartrat tuzunun (Form E) reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 87. Madde 3'e göre bilesige (l) ait bir kristal L-taitrat tuzunun (Form E) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) Madde 84'e göre proses araciligiyla kristal L-tartrat tuzunun (Form D) hazirlanmasi; (ii) Madde 85 veya 86'ya göre proses araciligiyla kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasi; (iii) etil asetat, propan-2-ol, IMS ve asetonitrilden seçilen bir solventte L-tartrat tuzu (Form D) ve L-tartrat tuzunun (Form E) bir sulu karisiminin olusturulmasi; ve (iv) kristal L-tartrat tuzunun (Form E) sulu karisimindan izole edilmesi. 88. Madde 3'e göre bilesige (I) ait bir kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) Madde 84'e göre proses araciligiyla kristal L-tartrat tuzunun (Form D) hazirlanmasi; (ii) Madde 85 veya 86'ya göre proses araciligiyla kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasi; (iii) adimda (i) elde edilen kristal L-tartrat tuzunun (Form D) bir etanol ve asetonitril karisimi içinde eritilmesi ve kristal L-tartrat tuzu ile tohumlanmasi (Form E): ve (iv) kristal L-tartrat tuzunun (Form E) sulu karisimindan izole edilmesi. 89. Madde 3'e göre bilesige (I) ait bir kristal L-tartrat tuzunun (Form E) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) etanol içerisindeki serbest baz bilesigini (I) Içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) adimda (i) elde edilen reaksiyon karisimina su/etanol içerisindeki tartarik asit solüsyonunun eklenmesi; (iii) adimda (ii) olusturulan reaksiyon karisiminin filtrelenmesi; (iv) filtratin, maddeler 85-87*den herhangi birine göre hazirlanan kristal L-tartrat tuzu (Form E) ile tohumlanmasi; ve (iv) kristal L-tartrat tuzunun (Form E) reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 90. Madde 20'ye göre bilesige (I) ait bir kristal sitrat tuzunun (Form F) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), sitrik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal sitrat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 91. Madde 26'ya göre bilesige (l) ait bir kristal benzensülfonik asit tuzunun (Form G) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), benzensülfonik asidi ve metil t-bütil eteri (MTBE) içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal benzensülfonik asit tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 92. Madde 33'e göre bilesige (I) ait bir kristal fosfat tuzunun (Form B) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), su içerisinde fosforik asidin bir solüsyonunu ve propan-2-ol içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal fosfat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 93. Madde 38'e göre bilesige (I) ait bir kristal fosfat tuzunun (Form C) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (l), su ve etanol içerisinde fosforik asidin bir solüsyonunu içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal fosfat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 94. Madde 55'e göre bilesige (l) ait bir mesilat tuzunun (Form L) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), metansülfonik asit ve TBME”yi içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal mesilat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 95. Madde 59'e göre bilesige (I) ait bir mesilat tuzunun (form M) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), maleik asidi ve TBMEiyi içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) kristal maleat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 96. Madde 67'ye göre kristal formdaki bilesige (I) ait bir mesilat tuzunun (form P) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), fumarik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal fumarat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 97. Madde 72`ye göre kristal formdaki bilesige (I) ait bir L-malat tuzunun (form Q) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-malik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; ve (ii) kristal L-malat tuzunun reaksiyon karisimindan izole edilmesi. 98. Bulusun bir diger açisi. Madde 75'e göre kristal formdaki bilesige (l) ait bir L-malat tuzunun (form R) hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir, söz konusu proses asagidaki adimlari içerir: (i) serbest baz formunda bilesigi (I), L-malik asidi ve etil asetati içeren bir reaksiyon karisiminin hazirlanmasi; (ii) kristal L-malat tuzunun (form Q) reaksiyon karisimindan izole edilmesi; (iii) kristal L-malat tuzunun (form Q) olusturulmasi amaciyla 40°C / %75 RH'de adimdaki (ii) kristal L-malat tuzunun (form R) muhafaza edilmesi. seçilen 2[teta] degerlerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir. 100. Madde 99'e göre kristal formdadir, pik konumlarinin, Sekil 28 gösterilen veya Tablo 17'de listelenen paternin pik konumlarina büyük ölçüde uygun oldugu bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir.

Claims (4)

  1. ISTEMLER 1.
  2. Bilesigin (I) bir kristal formu olup, burada söz konusu bilesik serbest baz veya bir solvati formundadir. seçilen 2[teta] degerinde iki veya daha fazla kirinim pikine sahip Cu Ka radyasyonu kullanilarak bir x-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir.
  3. 3. istem 2'ye göre bir kristal formdur, burada Cu K0: radyasyonu kullanilarak bir x- 15.57 ± 0.2'den seçilen 2[teta] degerinde iki veya daha fazla kirinim pikini içerir.
  4. 4. Istem 1'e göre bir kristal formdur, burada pik konumlarinin, Tablo 1”de listelenen paternin pik konumlari ile uyumlu oldugu Cu Ka radyasyonu kullanilarak bir x- isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir: Poz. Yükseklik FWHM d-aralik Rel. Int. Uçgenisligi [°2Th.] Poz. Yükseklik FWHM d-aralik Rel.lnt. Uçgenisligi[°2Th.] . Istem 1'e göre bir kristal formdur, 130°C ile 140°C'Iik sicakliklar arasinda maksimum endotermik piki gösteren, dakikada 20°C'Iik bir isitma hizinda kaydedilen bir diferansiyel tarama kalorimetrisi izi ile karakterize edilir. istem 1'e göre bir kristal formdur, burada birim hücre boyutlari a = 15.19 ± 2 Â, uzay grubudur. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir kristal formu içeren bir farmasötik bilesim ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyandir. Istemler 1 ila ötdan herhangi birine göre bir kristal formdur, burada tipta kullanima yöneliktir. Proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik bir ajandir, burada söz konusu ajan, istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir kristal formu içerir. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir kristal form, proliferatif bozukluklar, immün aracili ve inflamatuar bozukluklar, otoimmün ve otoimmün aracili bozukluklar, böbrek bozukluklari, kardiyovasküler bozukluklar, oftalmik bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar, psikiyatrik bozukluklar, viral bozukluklar, metabolik bozukluklar ve/veya solunum bozukluklarinin engellenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir Ilacin hazirlanmasinda kullanilir. Istem 1'e göre bilesigin (I) kristal serbest bazinin (Form A) hazirlanmasina yönelik bir prosestir, söz konusu yöntem bilesigin (I), serbest baz Form A'da metil bütil eterden (MTBE) kristallestirilmesine ait adimlari içerir.
TR2018/16159T 2010-01-22 2011-01-24 Bir pürin türevinin kristal formları. TR201816159T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1001075.9A GB201001075D0 (en) 2010-01-22 2010-01-22 Crystalline forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816159T4 true TR201816159T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=42045946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16159T TR201816159T4 (tr) 2010-01-22 2011-01-24 Bir pürin türevinin kristal formları.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8889861B2 (tr)
EP (2) EP3150602B1 (tr)
JP (2) JP5951506B2 (tr)
KR (2) KR101927083B1 (tr)
CN (2) CN107400134B (tr)
ES (2) ES2694289T3 (tr)
GB (1) GB201001075D0 (tr)
PL (2) PL2526101T3 (tr)
SG (2) SG10201500451TA (tr)
TR (1) TR201816159T4 (tr)
WO (1) WO2011089401A1 (tr)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8608797B2 (en) 2005-03-17 2013-12-17 Valtech Cardio Ltd. Mitral valve treatment techniques
US8333777B2 (en) 2005-04-22 2012-12-18 Benvenue Medical, Inc. Catheter-based tissue remodeling devices and methods
US11259924B2 (en) 2006-12-05 2022-03-01 Valtech Cardio Ltd. Implantation of repair devices in the heart
US9974653B2 (en) 2006-12-05 2018-05-22 Valtech Cardio, Ltd. Implantation of repair devices in the heart
US11660190B2 (en) 2007-03-13 2023-05-30 Edwards Lifesciences Corporation Tissue anchors, systems and methods, and devices
US8382829B1 (en) 2008-03-10 2013-02-26 Mitralign, Inc. Method to reduce mitral regurgitation by cinching the commissure of the mitral valve
CA2728078A1 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Valtech Cardio, Ltd. Annuloplasty devices and methods of delivery therefor
EP3848002A1 (en) 2008-12-22 2021-07-14 Valtech Cardio, Ltd. Adjustable annuloplasty devices and adjustment mechanisms therefor
US8241351B2 (en) 2008-12-22 2012-08-14 Valtech Cardio, Ltd. Adjustable partial annuloplasty ring and mechanism therefor
US8545553B2 (en) 2009-05-04 2013-10-01 Valtech Cardio, Ltd. Over-wire rotation tool
US8715342B2 (en) 2009-05-07 2014-05-06 Valtech Cardio, Ltd. Annuloplasty ring with intra-ring anchoring
US10517719B2 (en) 2008-12-22 2019-12-31 Valtech Cardio, Ltd. Implantation of repair devices in the heart
US8353956B2 (en) 2009-02-17 2013-01-15 Valtech Cardio, Ltd. Actively-engageable movement-restriction mechanism for use with an annuloplasty structure
WO2013069019A2 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Valtech Cardio, Ltd. Controlled steering functionality for implant-delivery tool
US9968452B2 (en) 2009-05-04 2018-05-15 Valtech Cardio, Ltd. Annuloplasty ring delivery cathethers
US10098737B2 (en) 2009-10-29 2018-10-16 Valtech Cardio, Ltd. Tissue anchor for annuloplasty device
US9180007B2 (en) 2009-10-29 2015-11-10 Valtech Cardio, Ltd. Apparatus and method for guide-wire based advancement of an adjustable implant
EP2506777B1 (en) 2009-12-02 2020-11-25 Valtech Cardio, Ltd. Combination of spool assembly coupled to a helical anchor and delivery tool for implantation thereof
US8870950B2 (en) 2009-12-08 2014-10-28 Mitral Tech Ltd. Rotation-based anchoring of an implant
GB201001075D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 Cyclacel Ltd Crystalline forms
US11653910B2 (en) 2010-07-21 2023-05-23 Cardiovalve Ltd. Helical anchor implantation
US10792152B2 (en) 2011-06-23 2020-10-06 Valtech Cardio, Ltd. Closed band for percutaneous annuloplasty
ES2664243T3 (es) 2011-06-23 2018-04-18 Valtech Cardio, Ltd. Elemento de cierre para su uso con una estructura de anuloplastia
US8858623B2 (en) 2011-11-04 2014-10-14 Valtech Cardio, Ltd. Implant having multiple rotational assemblies
CN105662505B (zh) 2011-12-12 2018-03-30 戴维·阿隆 用来捆紧心脏瓣膜环的设备
US9216018B2 (en) 2012-09-29 2015-12-22 Mitralign, Inc. Plication lock delivery system and method of use thereof
US10376266B2 (en) 2012-10-23 2019-08-13 Valtech Cardio, Ltd. Percutaneous tissue anchor techniques
WO2014064694A2 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Valtech Cardio, Ltd. Controlled steering functionality for implant-delivery tool
WO2014087402A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Valtech Cardio, Ltd. Techniques for guide-wire based advancement of a tool
US9681952B2 (en) 2013-01-24 2017-06-20 Mitraltech Ltd. Anchoring of prosthetic valve supports
US9724084B2 (en) 2013-02-26 2017-08-08 Mitralign, Inc. Devices and methods for percutaneous tricuspid valve repair
US10449333B2 (en) 2013-03-14 2019-10-22 Valtech Cardio, Ltd. Guidewire feeder
US9724195B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Mitralign, Inc. Translation catheters and systems
US9796714B2 (en) * 2013-05-20 2017-10-24 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Calcium channel agonists
US10070857B2 (en) 2013-08-31 2018-09-11 Mitralign, Inc. Devices and methods for locating and implanting tissue anchors at mitral valve commissure
US10299793B2 (en) 2013-10-23 2019-05-28 Valtech Cardio, Ltd. Anchor magazine
US9610162B2 (en) 2013-12-26 2017-04-04 Valtech Cardio, Ltd. Implantation of flexible implant
EP4066786B1 (en) 2014-07-30 2025-05-14 Cardiovalve Ltd. Articulatable prosthetic valve
EP3922213A1 (en) 2014-10-14 2021-12-15 Valtech Cardio, Ltd. Leaflet-restraining techniques
CA2973940C (en) 2015-02-05 2022-08-23 Mitraltech Ltd. Prosthetic valve with axially-sliding frames
US20160256269A1 (en) 2015-03-05 2016-09-08 Mitralign, Inc. Devices for treating paravalvular leakage and methods use thereof
CN114515173B (zh) 2015-04-30 2025-01-28 爱德华兹生命科学创新(以色列)有限公司 瓣膜成形术技术
US10828160B2 (en) 2015-12-30 2020-11-10 Edwards Lifesciences Corporation System and method for reducing tricuspid regurgitation
US10751182B2 (en) 2015-12-30 2020-08-25 Edwards Lifesciences Corporation System and method for reshaping right heart
US10531866B2 (en) 2016-02-16 2020-01-14 Cardiovalve Ltd. Techniques for providing a replacement valve and transseptal communication
US10702274B2 (en) 2016-05-26 2020-07-07 Edwards Lifesciences Corporation Method and system for closing left atrial appendage
GB201611910D0 (en) 2016-07-08 2016-08-24 Valtech Cardio Ltd Adjustable annuloplasty device with alternating peaks and troughs
GB201613219D0 (en) 2016-08-01 2016-09-14 Mitraltech Ltd Minimally-invasive delivery systems
EP4523659A3 (en) 2016-08-10 2025-06-04 Cardiovalve Ltd. Prosthetic valve with concentric frames
CN110248943B (zh) * 2017-01-26 2022-09-20 西克拉塞尔有限公司 制备嘌呤衍生物的方法
US11045627B2 (en) 2017-04-18 2021-06-29 Edwards Lifesciences Corporation Catheter system with linear actuation control mechanism
US12064347B2 (en) 2017-08-03 2024-08-20 Cardiovalve Ltd. Prosthetic heart valve
US11793633B2 (en) 2017-08-03 2023-10-24 Cardiovalve Ltd. Prosthetic heart valve
US12458493B2 (en) 2017-09-19 2025-11-04 Cardiovalve Ltd. Prosthetic heart valve and delivery systems and methods
US10835221B2 (en) 2017-11-02 2020-11-17 Valtech Cardio, Ltd. Implant-cinching devices and systems
US11135062B2 (en) 2017-11-20 2021-10-05 Valtech Cardio Ltd. Cinching of dilated heart muscle
EP3743015A1 (en) 2018-01-24 2020-12-02 Valtech Cardio, Ltd. Contraction of an annuloplasty structure
WO2019145941A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Valtech Cardio, Ltd. Techniques for facilitating heart valve tethering and chord replacement
JP7387731B2 (ja) 2018-07-12 2023-11-28 エドワーズ ライフサイエンシーズ イノベーション （イスラエル） リミテッド 弁輪形成システムおよびそのための係止ツール
SG11202112651QA (en) 2019-05-29 2021-12-30 Valtech Cardio Ltd Tissue anchor handling systems and methods
US12364606B2 (en) 2019-07-23 2025-07-22 Edwards Lifesciences Innovation (Israel) Ltd. Fluoroscopic visualization of heart valve anatomy
EP4021551A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Valtech Cardio, Ltd. Low-profile steerable catheter
CA3143225A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Valtech Cardio, Ltd. Anchor channel tip
JP2022551425A (ja) 2019-09-25 2022-12-09 カーディアック・インプランツ・エルエルシー 心臓弁輪縮小システム
AU2020375903B2 (en) 2019-10-29 2025-10-30 Edwards Lifesciences Innovation (Israel) Ltd. Annuloplasty and tissue anchor technologies
GB202000901D0 (en) * 2020-01-22 2020-03-04 Cyclacel Ltd Process
US20230075170A1 (en) * 2020-02-15 2023-03-09 Cipla Limited Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
WO2021236634A2 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Cardiac Implants, Llc Reducing the diameter of a cardiac valve annulus with independent control over each of the anchors that are launched into the annulus
CA3182316A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Edwards Lifesciences Innovation (Israel) Ltd. Self-stopping tissue anchors
US12357459B2 (en) 2020-12-03 2025-07-15 Cardiovalve Ltd. Transluminal delivery system

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72748C2 (en) * 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
WO2003002565A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Cyclacel Limited 2,6,9-substituted purine derivatives and their use n the treatment of proliferative disorders
GB0219054D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
GB0219052D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
GB0706633D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
GB201001075D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 Cyclacel Ltd Crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201500451TA (en) 2015-03-30
KR20180054933A (ko) 2018-05-24
EP2526101A1 (en) 2012-11-28
US20130072504A1 (en) 2013-03-21
US8889861B2 (en) 2014-11-18
JP2016128501A (ja) 2016-07-14
PL3150602T3 (pl) 2019-03-29
EP3150602B1 (en) 2018-08-01
CN102985423A (zh) 2013-03-20
JP6114849B2 (ja) 2017-04-12
EP3150602A1 (en) 2017-04-05
WO2011089401A1 (en) 2011-07-28
ES2613716T3 (es) 2017-05-25
US20150148354A1 (en) 2015-05-28
CN107400134A (zh) 2017-11-28
GB201001075D0 (en) 2010-03-10
CN107400134B (zh) 2020-09-29
PL2526101T3 (pl) 2017-08-31
ES2694289T3 (es) 2018-12-19
KR101927083B1 (ko) 2018-12-10
KR20120124450A (ko) 2012-11-13
JP5951506B2 (ja) 2016-07-13
KR101860806B1 (ko) 2018-05-24
US9573951B2 (en) 2017-02-21
EP2526101B1 (en) 2016-12-07
SG182439A1 (en) 2012-08-30
CN102985423B (zh) 2017-08-08
JP2013518041A (ja) 2013-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816159T4 (tr) Bir pürin türevinin kristal formları.
CA2963581C (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
US11230533B2 (en) Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist
KR102593783B1 (ko) 결정성 화합물
AU2014286047B2 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
CN114026088A (zh) Jak2抑制剂的结晶形式
WO2020065667A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor
CN111499627A (zh) 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型
US20240368157A1 (en) Forms and compositions of a jak2 inhibitor
HK1173732A (en) Crystalline forms of a purine derivative
HK1234747B (zh) 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的盐和多晶型
NZ623344A (en) Polymorphic form of pridopidine hydrochloride