TR201801650T1 - Kontrollü salim propi̇veri̇n formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, oral uygulama için propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kontrollü salım farmasötik kompozisyonları ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut buluş etken maddenin bifazik invitro salım sergilediği oral uygulama için farmasötik kompozisyon olup dokuz saat sonra %50?den az ve 24 saat sonra %85?ten fazla salımı ile karakterize edilir.

Description

TARIFNAME KONTROLLÜ SALIM PROPIVERIN FORMÜLASYONLARI Bulusun ilgili oldugu teknik saha Mevcut bulus, oral uygulama için propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kontrollü salim farmasötik kompozisyonlari ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut bulus etken maddenin bifazik invitro salim sergiledigi oral uygulama için farmasötik kompozisyon olup dokuz saat sonra %50iden az ve 24 saat sonra %85'ten fazla salinii ile karakterize edilir.

Bulusun Geçmisi Propiverin (l-metII-4-piperidil ditenilpropoksiasetat), Formül Fde gösterildigi sekilde bir benzilik asit türevi olup asiri aktif mesane ve üriner inkontinans tedavisinde kullanilan en sik reçete edilen antimuskarinik ilaçlardan biridir. Pazarda mevcut bulunan karsilastirilabilir ilaçlar Oksibutinin, tolterodin tartarat ve trospiyum klorürdür.

Formül I Propiverin hidroklorür için resmi monograf Japon Farmakopesi XVl (2011)'de mevcuttur.

Propiverin BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) Sinif III ilaç olup düsük permeabilite ve yüksek çözünürlük göstermektedir.

Hidroklorür formunda propiverin halihazirda Mictonormß/Detrunormü'fProprinormm ticari isimleriyle Apogepha Arzeneimittel GmbH tarafindan iki kati dozaj formunda pazarlanmaktadir. ör: 1) 15 mg propiverin hidroklorür (13,64 mg propiverine ekivalent] içeren hemen-salim (IR) tabletler; genel doz günde 2-3 kez 1 tablettir. propiverine ekivalent) içeren modifiye-salim (MR) kapsüller; genel doz günde bir kez bir kapsüldür.

Propiverin hemen hemen tamamen gastrointestinal (GI) yoldan absorbe edilir. Genis ölçüde ilk-geçis inetabolizmasina ugrar. Mesane düz kas hücrelerinin üzerindeki etkiler, hizli bir sekilde idrar içine salinan ana bilesik ve üç aktif metabolitten kaynaklanmaktadir. Oral uygulamadan sonra, 2,3 saat sonra ulasilan maksimum plazma konsantrasyonlari ile propiverin GI yolundan hizla emilir, buna karsilik MR kapsülleri için Cmaks 9,5-10 saat sonra ulasilir. IR tabletlerinin ortalama mutlak 23,3'tür.

Besin, propiverinin farmakokinetigini etkilemez. Yemekten sonra propiverinin biyoyararlanimi, açlik kosullarina kiyasla %99`dur. Ana metabolit propiverin-N-oksit için Cmaks degerleri besin ile biraz artti (f = 1.26), buna karsilik absorpsiyon miktari degismedi. Propiverin-N-Oksit, tüm farmakokinetik parametreler için kabul araliklari içindeki% 90 güven araliklarini gösterdi. Besin alimi ile ilgili olarak bir doz ayarlamasi gerekli degildir (Detrunorm XL 30 mg Modifiye Saliin Kapsül KÜB, son olarak güncellenen 23 Eylül 2014].

Propiverin bagirsak ve hepatik enzimler tarafindan genis sekilde metabolize edilir. Birinci! metabolik yol. piperidil-N'nin oksidasyonunu içerir ve plazma konsantrasyonu ana maddeninkinden çok daha fazla olan daha az aktif propiverIn-N-oksit olusumuna neden olur. idrarda dört metabolit belirlendi; IkISI farmakolojik olarak aktiftir ve IR tabletlerinin terapötik etkinligine katkida bulunabilir. -45 mg propiverin hidroklorür oral uygulamasini takiben propiverinin farmakokinetik parametreleri doz ile dogrusal olarak iliskilidir.

Teknigin bilinen durumu propiverin, modiûye-sasim farmasötik formülasyonlari ve kombinasyon forinülasyonlari ile ilgili çesitli sayida patent/patent basvurusu içermektedir.

Propiverin için ana patent DD 106643'tür (Starke C, Thomas C, and Friese J).

W uluslararasi patent basvurusu 4 mg - 60 mg propiverin ve/veya bir veya birden fazla kabul edilebilir tuzlarini içeren uzatilmis-salim farmasötik koinpozisyon saglamakta olup burada kompozisyon gün bir kez oral uygulamaya adapte edilmistir ve 750 ml 0, lN hidroklorik asit içerisinde ilk saat sirasinda Ölçülen ve ardindan 750 ml USP tampon pH = 5,8”de Avr. Farm. sepet metodu 100 rpm ve 37°Cide ölçülen spesifik invitro salim karakteristiklerine sahiptir. bir surfaktan, bir pH ayarlama ajani ve pH'i 6,7 ve 8,0 arasina ayarlanmis suyun ve ardindan suspansiyonun hazirligi için genel ilaveleriyle birlikte karistirilmasiyla elde edilen IyI bir hIS ve hasta uyuncunu garanti eden Oral bir preparat saglamaktadir. içeren, zayif bazik etken (ör. Örnek 5-7*de verilen propiverin] içeren çekirdek, çekirdek üzerine kaplanan bir alkalin tampon katmani ve alkalin tampon tabakasini kaplayan suda çözünmeyen polimer içeren kontrollü salim kaplama içeren çekirdekten olusan farmasötik kompozisyonu açiklamaktadir. agirligin yüzde agirlikça %3-25'i için yavaslatilmis salim tabakalarina sahip homojen partikül boyutunda mikro-tabletler Içeren yavaslatilmis salim kapsülünü açiklamaktadir. kabul edilebilir bir tuzu ve terapötik olarak etkin miktarda pilokarpin (agiz kurulugu tedavisi için bir ilaç) veya kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik kompozisyonu açiklamaktadir. gibi pH bagimli bir jellesme polimeri, pH bagimli olmayan bir polimer ve enterik polimer içeren üç komponentli salim hizini kontrol eden matriks kompozisyonunu açiklamaktadir.

WO , en az bir pH bagimli polimer, en az bir pH bagimli olmayan bir polimer ve en az bir kanal olusturma ajani ve opsiyonel olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir yardimcilar (ör hidrasyon inhibitörü) ile birlikte, burada pH bagimli polimer ve pH bagimli olmayan bir polimer 1le ila 10:1 olan kontrollü salim farmasötik kompozisyonu saglamaktadir.

US sefaklor, hidrofilik polimer, yalasik 5,0 la 7,4 pH araliginda çözünen akrilik polimer içeren bir matriks formülasyonu açiklamaktadir.

US kontrollü salim forinülasyonuna yönlendirilmis olup hidrofilik polimerler, enterik polimer ve diltiazem veya kabul edilebilir tuzu veya esteri içermektedir.

Hidroiilik polimerin enterik polimere orani yakasik 1:] ila yaklasik 15: 1 ”dir, EP , ilaç tableti ve ona uygulanan kaplamayi içermekte olup kapaina temel olarak bir film olusturma polimeri bu polimer suda ve gastrointestinal sivilarda çözünmezdir ve içerisinde terapötik olarak etkin miktarda ilaç etken maddesi içeren rastgele gözenek olusturueu materyal dagitilmis polimer içerniekte olup bu polimer bifazik salim profiline sahip farmakolojik olarak aktif aj anin kontrollü salim formülasyonunu açiklamaktadir.

US 5514531 (SanofI-Synthelabol zolpidemin bifazik salim profili olup burada ilk faz maksimum 30 dakika süreye sahip hemen salim fazidir ve diger faz uzatilmis salim fazidir ve burada toplam zolpidem mitarinin %40 ila 70*i hemen salim fazi sirasinda salinir ve toplam zolpidem miktarinin açiklamaktadir.

Mevcut durumda propiverinin kontrollü salim formülasyonlari, 9 saate kadar %50,den az ve 24 saatte için teknigin bilinen durumunda tartisilan tekniklerden farkli olarak hazirlanmistir.

Bulusun Özeti Teknigin bilinen durumuna göre, bulusun amaci kontrollü salim özellikleri gösteren propiverin içeren farmasötik ompozisyon gelistirmektir.

Mevcut bulusun amaci, bir dozlama seviyeleri araligi hazirlanisinda kulanilabilecek propiverin için kontrollü salim içeren dozaj formülasyonu saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, farkli oranlarda gözenek olusturma ajanlari varliginda pH bagimli ve hisrofIlIk polimer kombinasyonlari ile spesifik pH kosullarinda uygun çözünine hizi özelligine sahip kontrollü salim formülasyonu saglamaktir.

Mevcut bulusun ilave amaci, yirmi dört saat (24 s) periyot gibi tedavilere ihtiyaci olan hastalarda devamli ve terapötik seviyeler saglayabilecek bir propiverin kontrollü salim dozaj formülasyonu saglamaktir.

Daha spesifik olarak, mevcut bulus propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan birini içeren tablet formunda oral dozaj formu ile ilgili olup burada etken madde salinii gözenek olusturma aj anlari varliginda pH kontrollü ve hidrofilik polimerler ile kontrol edilmektedir.

Mevcut bulus, 9. saate kadar %507den az ve 24 saate %85,ten fazla salim hizi ile bifazik salim profili özelligindedir.

Daha Spesifik olarak bulusun esas amaci, ilk saat için 750 ml 0,1N hidroklorik asitte, ardindan 750 ml USP tampon pH 5,8,de dokuz saate kadar ve ardindan 24 saate kadar 750 ml pH 6,8 USP tamponunda, USP Tip I aparati (sepet), 100 rpmide ölçülen, dokuz saat sonra %50,0,den az ve 24 saat sonra kompozisyon içeren oral uygulama için bir farmasötik kompozisyon gelistirmektir.

Bulusun Detayli Açiklamasi Gelistirlen propiverin için kontrollü salim dozaj formülasyonu mevcut bulusun amaçlarinin tümünü karsilamak için asagidaki sekilleri esligiyle resmedilmistir; Sekil 1 Formül-1 ve Formül-2 için çözünme hizi profillerini göstermektedir.

Sekil 2 Formül-3, 4, 5 ve 6 için çözünme hizi profillerini göstermektedir.

Mevcut bulusun kapsaminda, propiverin BCS Sinif III molekül olmasina ragmen, sulu ortamda pH'a bagimli olmayan yüksek çözünme göstermektedir, formülasyonun salim özellikleri farkli pH bagimliliklarina sahip çesitli polimerler kullanilarak modifiye edilmistir.

Mevcut bulusun genel beklentisi, en az bir hidrofilik polimer ve en az bir suda çözünür gözenek olusturan ajan ve en az iki pH bagimli polimer içeren bir karisimdan olusan bifazik in vitro salim karakteristiklerine sahip propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren oral farmasötik kompozisyon saglamaktir.

Mevcut bulusun bir beklentisi, bifazik in vitro salim karakteristiklerine sahip propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren oral farmasötik kompozisyon olup kompozisyon ayrica sunlari içermektedir: et. En az bir hidrofilik polimer, ve b. En az bir suda Çözülebilir gözenek olusturan ajan, ve C. pH 5,5 veya üzerinde çözünen bir pH bagimli polimer ve pH 6,0 veya üzerinde çözünen bir pH bagimli polimer karisimi içeren en az iki pH bagimli polimer. fazla bir Seviyede yavaslatilan bir ikinci faz salim ile bifazik modelde in vitro iki asamali çözünme profili refere edilmektedir.

Mevcut bulusun amaçlari için, “kontrollü salim” terimi uzatilmis periyot süresinde aktif bilesen(ler) salan bir farmasötik dozaj formu refere etmekte olup buradaki durumda 24 saate kadar, ayrica salim”a da refere etmektedir, Burada tartisilan çözünme hizi profilleri ile birlikte kullanildiginda, bulusa göre hazirlanan bir dozaj forinu kismini refere etmektedir.

Bulusun baska bir amacina göre, çözünmenin bifazik bir in vitro profiline göre önceden belirlenmis bir zaman periyodu boyunca propiverin veya bunun bir tuzunu saliverecek sekilde adapte edilmis bir farmasötik kontrollü salim dozaj formu saglanmistir. Mevcut formülasyon, USP Type I aparati (sepet) ile pH 5,8`de dokuz saat sonra ölçülen in vitro çözünme profili sergilemektedir ve daha sonra 24 saat sonra 24 saat içinde Mevcut bulusta, spesifik pH kosullarinda amaçlanan çözünme oranlari, en az iki pH baglimli polimerin, en az bir gözenek Olusturucu maddenin ve en az bir hidrofilik polimerin kombinasyonu ile elde edildi, Çözündürme sirasinda SU, laktoz monohidrat gibi çözünür gözenek Olusturucu eksipiyanlar yoluyla tablete girer ve suda çözünür polimerler suyunu emerlerken kivamlastirarak jel olustururlar.

Sekillendirme jeli, tabletin daha yavas bir salimda propiverin salivermesini saglar. Bahsedilen bulusta suda çözünür gözenek Olusturucu eksipiyanlar, jel olusturan pH bagimli olmayan polimerlerin yani sirajel olusturmada önemli bir rol oynamaktadir.

Mevcut bulusun kontrollü salinim prOpiverin forrnülasyonlarinda, en az bir hidrofilik polimer, en az iki pH bagimli polimer ve en az bir suda çözünür gözenek Olusturucu madde, çözünme serbest birakma profili için çok önemlidir.

Mevcut bulusun kontrollü salim propiverin formülasyonlarinda, propiverin miktari veya karsilik gelen esdeger miktarda propiverin tuzu veya bunlarin bir karisimi 4 mg ila 60 mg arasindadir.

Bulusun tercih edilen örneginde, farmasötik olarak kabul edilebilir polimer bir hidrofilik polimerdir.

Tercihen, hidrofilik polimer, polivinil pirolidin, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, metil selüloz, vinil asetat kopolimerleri, polietilen oksit, karbomer, polisakaritler (aljinat, ksantan zamki, karagin vb.) Polietilen oksit, maleik anhidrid/metil vinil eter kopolimerleri ve bunlarin türevleri ve karisimlari. Daha tercihen, hidrofilik polimer hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz ve türevleri ve bunlarin kombinasyonundan seçilir.

Bulusun tercih edilen örneginde, farmasötik olarak kabul edilebilir gözenek Olusturucu ajan,, suda çözünürdür. Kaplamada bulunan, kaplama tabakasinda çözünen ve gözenek olusturan suda çözünen herhangi bir malzeme, gözenek olusturma maddesi olarak görev yapabilir. Tercihen, suda çözünür gözenek Olusturucu ajan, potasyum klorür, sodyum tuzlari, kalsiyum tuzlari, magnezyum tuzlari, amino asitler, zayif asitler, karbonhidratlar (sukroz, manitol, sorbitol gibi), laktoz (su, susuz, monohidrat, sprey kalsiyum fosfat dihidrat, dibazik kalsiyum fosfat susuz, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat trihidrat, kalsiyum sülfat dihidrat, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, sodyum sülfat, kaolin, selüloz asetat, toz selüloz, ksilitol, polidekstroz veya polivinil pirolidindir. Daha tercihen, suda çözünür gözenek olusturma ajani laktozdur (sulu, susuz, monohidrat, Spray-dried).

Dozaj formundaki gözenek olusturma ajaninin miktari, bilesimin agirlikça %50'den azdir. Gözenek olusturma ajaninin miktari tercihen bilesimin agirlikça %10 ila%50 araliginda degisebilir.

Mevcut bulusun kontrollü salim propiverin formülasyonlarinda, çözünürlük özelliklerinin ve iki pH bagimli polimer oraninin farkli kosullardaki propiverin salimi sirasinda önemli bir rol oynadigi bulunmustur.

Mevcut bulus, birden fazla pH'ta çözünebilen ya da farkli çözünürlüge sahip olan pH bagimli polimerleri içermektedir. Bahsedilen formülasyon, daha düsük pH degerlerinde indirgenmis bir salim elde etmek Için pH bagimli polimerleri içerir. pH bagimli polimerler düsük pH degerlerinde dengeli kalirken, daha yüksek pH degerlerinde çözülmeye ve propiverinin çözünme ortamina birakilmaya baslanmaktadir. Polimerlerin pH bagimliligi ve oranlari, 24 saat içinde ilaç saliminin kontrol edilmesini saglayan modifiye edilmis salim farmasötik formülasyonlarinda gerekli salim Özelliklerine ulasilmasinda önemli bir etkiye sahiptir.

Etkin maddenin yeterli uzatilmis salimi ve 24 saatlik aralik için terapötik olarak etkili kan seviyesi ile uygun oral dozaj forinlarini gerçeklestirmek için su hesaba katilmalidirki, bu tür formülasyonlar ince bagirsak bölgelerinde dogal olarak önemli gözeneksiyonlar seklinde etken madde içerigi saliverirler.

Kabaca, duodenumun pH'i yaklasik 5,5, jejunum yaklasik 6,5 ve distal ileumun yaklasik 7,5'tir.

Mevcut bulus, GI kanalindaki ilaç salimini kontrol edebilir.

Bulusun bir örneginde farmasötik kompozisyon, pH 5.5 veya daha yüksekte çözünen en az bir pH bagimli polimer ve pH 6,0 veya daha yüksekte çözünen en az bir pH bagimli polimer karisimi içeren en az iki pH bagimli polimer içerir. pH bagimli polimer, selüloz asetat, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat trimellitat, selüloz asetat süksinat, hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz) ftalat, hidroksipropil ftalat, hidroksipropil metil selüloz asetat ftalat, hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz) asetat süksinat, EUDRAGIT® L12.5, metakrilik asit/metakrilik asit metil esterler ve bunlarin türevleri ve karisimlarindan polivinil asetat ftalat, içerir.

EUDRAGIT® L100, Ph.Eur (Metakrilik Asit - Metil Metakrilat Kopolimer (111]), USP / NF (Metakrilik Asit Kopolimer, Tip A - NF) ve JP (Metakrilik Asit Kopolimer L) monograflarinda tanimlanmistir. Ortalama molar kütle yaklasik. 125.000 g/ mol ve camsi geçis sicakligi (Tg) 130°C'nin (± 5°CJ üzerindedir.

LlOO'ün Kimyasal/IUPAC adi "P01i(metasilik asit-kO-metil metakrilat) 121" dir. pH 6.0'n1n Üstünde çözünür ve hedef ilaç salim bölgesijejunumdur.

EUDRAGIT® L100-55 Avr. Farm. (Metakrilik ASIt - EtII Akrilat Kopolimer (111] Tip Al, USP I NF (Metakrilik Asit Kopolimer. Tip C - NF) ve JP (Kurutulmus Metakrilik Asit Kopolimer LD) monografinda tanimlanmistir. Ortalama molar kütle yaklasik 320.000 g/mol ve camsi geçis sicakligi (Tgl 96°C (± 5°Cl`dir.

L 1:1" dir. pH 5,5`in üstünde çözünür ve hedef ilaç salim alani duodenumdur.

Tercihen, pH 5,5'ten baslayarak çözünen pH bagimli polimer, bunlarla sinirli olmamak üzere, hipromelloz ftalati hipromelloz asetat süksinat, selüloz asetat ftalat, metilmetakrilik asit kopolimeri ve metilmetakrilat; daha tercihen fakat bunlarla sinirli olmayan, Eudragit® L30D-55, Kollicoat® MEA 3ODP ve K0llICOat® MEA lOOP ve ESTACRYL® 30D (Eastman Chemical), Shin-Etsu® Hypromellose Fthalate NF-55, Shin-Etsu® Hypromellose Asetat Suksinat NF AS-LF ve bunlarin Tereihen, pH 6,0'dan baslayarak çözünür olan pH bagimli polimer, bunlarla sinirli olmamak üzere, metilmetakrilik asit ve metil metakrilat kopolimeri, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat süksinat, hidroksipropil metilselüloz ftalat, hidroksipropil metilselüloz asetat süksinat; daha tercihen fakat bunlarla sinirli olmayan, Eudragit® L100, Shin-Etsu AQOAT® AS-MF, ShIn-Etsu AQOAT® AS- MG ve bunlarin karisimlarindan seçilir.

Tercih edilen bir örnekte, mevcut bulus, pH 5,5'ten baslayarak çözünen en az bir pH bagimli polimer ve pH 6,0'dan baslayarak çözünür olan en az bir pH bagimli polimer karisimini içeren en az iki pH bagimli polimer ve karisimdaki miktari dozaj formu bilesiminin agirlikça en az %20'sidir. Daha da tercih edilen bir örnekte, mevcut bulus, bilesimin agirlikça %4 ila %25 oraninda pH 5,5'ten baslayarak çözünebilen pH bagimli polimer içeren pH bagimli polimerin ve bilesimin agirlikça %10 ila %50 miktarinda pH 6,0'dan baslayarak çözünebilir bir pH bagimli polimerin uygun bir agirlik oranini açiklamaktadir, mevcut bulus pH bagimli polimerlerin uygun agirlik oranini açiklamaktadir.

Bahsedilen bulus, propiverin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile en az iki pH bagimli polimer ve en az bir suda çözünür gözenek Olusturucu ajanin kombinasyonu ile elde edilmis olup ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak yardimci madde içerebilir; bunlarla sinirli olmayan baglayici, kaydirici, seyrelticiler, aroma ajani, tatlandirici, renk ajani, surfaktant, stabilizör ajan, viskozite ajani, film kaplama aj anlari veya herhangi kombinasyonlari arasindan seçilir.

Bulusun bir örneginde farmasötik kompozisyon, kalsiyum stearat, gliserin monostearat, magnezyum stearat, stearik asit, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, hidrojene hint yagi, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum, lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, poloksamer, polietilen glikol, yag asitlerinin sükroz esteri, talk ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen en az bir kaydirici ihtiva eder.

Bulusun bir örneginde farmasötik kompozisyon, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat susuz, kalsiyum fosfat dihidrat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz toz haline getirilmis, silislesmis mikrokristalin selüloz, selüloz asetat, kolloidal silikondioksit, dekstrin, dekstroz, Iaktoz, magnezyum karbonat, maltodekstrin, mannitol, ksilitol, polidekstroz, nisasta, prejelatinize nisasta, kalsiyum fosfat ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen en az bir seyreltici/dolgu maddesi ihtiva eder.

Tercih edilen baska bir örnekte farmasötik kompozisyon, karbomer, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, jelatin, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük sübstitüe hidroksipropil selüloz, etilselüloz, metilselüloz, hipromeloz, magnezyum alüminyum silikat, metil selüloz, povidon, sodyum aljinat, nisasta, prejelatinize nisasta, sivi glukoz, sukroz, kitre (gum benjamin), zein, akasya (arap zamki), aljinik asit, guar sakizi, kopovidon ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen en az bir baglayici ihtiva eder.

Tercihen, en az bir tatlandirici aspartam, asesülfam potasyum, sakarin sodyum, siklamatlar, sukraloz, misir surubu, sorbitol (çözelti), maltitol (surup), oligosakarit, izomaltooligosakkarit, fruktoz, Iaktoz, glikoz, likasin, ksilitol, laktitol, eritritol, mannitol, izomaltoz, polidekstroz, dekstrin veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir.

Bulusun bir örneginde en az bir aroma maddesi, turunçgil, limon, yesil limon, gözenektakal, mandalina, üzüm meyvesi, yesil nane, mavi nane, elma, armut, erik, seftali, kayisi, çilek, ahududu, kiraz, muz, vanilya, karpuz, bal, damla sakizi lezzeti veya bunlarin karisimlari gibi dogal ve / veya yari sentetik veya sentetik lezzet verici ajanlardan olusan gruptan seçilir.

Bulusun bir örneginde, film kaplama maddeleri, bunlarla sinirli olmamak üzere hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, selüloz asetat, polivinil alkoli akrilik ve / veya metakrilik kopolimerler, reçineler, bir veya daha fazla plastiklestirici madde (örn., polietilen glikol, propilen glikol, gliserin, trietil sitrat, dietil ftalat ve bunlarin karisimlarini ihtiva eder.

Bulusun bir örneginde, viskozite ajanlari arasinda bunlarla sinirli olmamak üzere karboksimetil selüloz sodyum, krboksimetil selüloz kalsiyum, kitosan, kolloidal silikon dioksit, jelatin, guar zamki, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksimetil selüloz, hipromeloz, maltodekstrin, polivinil alkol ve benzeri veya kombinasyonlarini ihtiva eder.

Bulusun bir örneginde, stabilize edici ajanlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, antioksidanlar, kelat ajanlri, fotokoruyucu ve alkalilestirici madde veya bunlarin karisimlarini ihtiva etmektedir.

Tercihen surfaktanlar, bununla sinirli olmamak üzere, alkil benzen sülfonlar, alkil sulfatlar, eter karboksilatlar, gliserol/propilen glikol yag asidi esterleri, hegzadesil triamonyum broinür, hidroksillenmil lesitin, laurii karnitin, düsük alkollü yag asidi esterleri, mono/di-gliseritler, polietilen glikol alkil eterler, polietilen glikol yag asidi monoesterleri, polietilen glikol yag asidi diesterleri, polietilen gl,k0I-gliserol esterlerii polietilen glikol fenolleri, polietilen glikol-sorbitan yag asidi esterleri, poligliserit yag asitleri, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerler, propilen glikol yag asidi esterleri, sodyum kolat, sodyum Iauril sülfat, sodyum palmitat, sodyum taurokolat, sorbitan yag asidi esterleri, sterol ve sterol türevleri, seker esterleri, yag ve alkollerin transesterifikasyon ürünleri ve karisiinlarini ihtiva etmektedir.

Bir örnekte mevcut bulus, tablet, film kapli tablet, dagilabilir tablet, agiz yoluyla dagilan tablet, toz, granüller veya bunlarin bir kombinasyonu gibi oral uygulama için uygun bir farmasötik kompozisyondur. Tercih edilen dozaj formu tablettir. Bulusun daha çok tercih edilen bir örneginde, bahsedilen farmasötik kompozisyon, tablet veya film kapli tablet gibi oral uygulama için tek bir dozaj formunda formüle edilir.

Baska bir örnek, propiverin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kontrollü salim formülasyonunu üretmek için bir islemi açiklar. Tablet formülasyonu direk baski, kuru granülasyon ve yas granülasyon teknikleri ile üretilebilir. Bu bulusun tercih edilen Ömeginde, yas granülasyon ve kum granülasyon tekniklerinin yani sira direk baski yöntemi de uygulanabilir. Su, etanol, izopropil alkol ve bunlarin karisiinlari yas granülasyon sirasinda çözücü olarak kullanilabilirler.

Direk baski teknigi, tablet imalati için en düsük sayisina sahip ve endüstri için daha avantajli oldugundan teknigi genellikle yeni bir farrnasötik formülasyon gelistirirken ilk yaklasimdir. Direk baski tozunun, toz akisi, sikistirilabilirlik, homojenlik gibi problemleri varsa, granülasyon teknikleri uygulanir. Söz konusu farmasötik bulus endüstride avantajlidir, çünkü formülasyon harmanlari direk baski teknigi için çok uygundur.

Bahsedilen farmasötik kompozisyon direk baski veya kuru granülasyon veya yas granülasyon sonrasinda tabletler halinde basilir. Tabletler, geleneksel bir sekilde film ile kaplanabilir.

Kontrollü salim forrnülasyonu ayrica bir veya daha fazla ilave aktif bilesen içerebilir.

Bulusu belirli örneklere atifta bulunarak tarif ettikten sonra, diger yapilanmalar, tekniginde uzman kisilerce spesifikasyon göz önüne alinarak anlasilacaktir. Bulusun bazi spesifik yönleri ve düzenlemeleri, yalnizca örnek amaciyla verilmis olan ve bulusun kapsamini herhangi bir sekilde sinirlainaya yönelik olmayan asagidaki örneklerde daha ayrintili olarak anlatilacaktir.

Kompozisyonun hazirlanmasi Bilesim, bilesenlerin karistirilmasiyla geleneksel biçimde üretilebilir. Asagida, içerdigi aktif maddenin çesitli serbest birakma profiline izin veren bilesimin spesifik formlarina örnekler verilmektedir.

Asagidaki kompozisyonlardaki tüm eksipiyanlar karistirilir, elenir ve uygun tablet agirliklari ile tablet halinde basilir.

Onekler Ornek 1 - Çözünme Metodu Çözünme kosullari, agizdan uygulanan kati dozaj formlarinin gastrointestinal yolu dikkate alinarak belirlenmistir, Belirtilen çözünme yönteminde ilk pH durumu mideye benzer olarak pH 1,2 ve duodenum, jejunum ve ileum bölgelerine göre pH 5,8 ve 6,8 kosullari seçilir.

Tabletler, Tablo 2'de gösterilen formül ile Tablo I'de gösterilen prosedürü kullanarak çözülme hizi için test edilmistir.

Ekipman: HPLC Dalga boyu: 220 nm Aparat: USP tip I (sepet) Dönüs hizi: 100 rpm Tamponlar: l. asama 0-1 saat, 0,1N hidroklorik asit, 1 ila 9 saat arasi, pH 5,8 USP tamponu 2. asama 9 ila 24 saat, pH 6,8 USP tamponu Tampon hacmi: 750 ml Sicaklik: 37°C±0,5°C Tablo 2. Tablet Formülasyonlari Içindekiler % % % % % % Propiverin Laktoz spray-dried seluloz Hidroksipropil Hidroksipropil Magnezyum Bazi örneklere referansla uygun formülasyonlar, propiverinin bir bifazik çözünme hizi için ilk saat ile ölçülen dokuz saat sonra tamponu pH 5,8'de dokuz saate kadar, ardindan 750 mL pH 6,8 USP tamponunda 24 saat boyunca saglamaktir. Çözünme hizi sonuçlari asagida Tablo 3'te gösterilmektedir: Tablo 3. Tablo 2'de belirtilen tablet formülasyonlarinin çözünme hizi sonuçlari.

Süre/Kosul Formül-1 Formül-2 Formül-3 Formül-4 Formül-5 Formül-6 Sekil l'deki Formül-1 ve Formül-Z'nin kontrollü salim propiverin formülasyonlarinin örnekleri, 9.

Saatte %50'nin Üzerinde çözünme oranlarini göstermektedir. Bahsedilen iki formülasyon, limitlerin disinda, pH bagimli polimerleri (EUDRAGIT® L 100 ve EUDRAGIT® L 100-55] ve gözenek olusturma maddesini (Laktoz Monohidrat Sprey dried) kapsar, burada iki pH bagimli polimer karisiminin miktari agirlikça %20'den azdir ve gözenek olusturma maddesinin miktari bilesimin agirliginca %50'den fazladir (Sekil 1).

Mevcut bulusun sinirlari içinde pH bagimli poliinerler ve gözenek Olusturucu ajan içeren Formül-3, Formül-4, Formül-5 ve Formül-6'nin kontrollü salim propiverin formülasyonlarinin örnekleri, mevcut bulusun istenilen limitleri düsünüldügünde uygun çözünme hizi profillerine sahiptirler (Sekil 2).

Bulus yukarida belirtilen spesifik düzenlemelere göre açiklanmis olmakla birlikte, ekteki istemlerde tanimlandigi gibi bulusun kapsamina giren tekniginde uzman kisilerce bulusta çesitli modifikasyonlar ve degisiklikler yapilabilecegi bilinmel IdII'.

Claims (16)

ISTEMLER
1. l. Bifazik invitro saliin karakteristiklerine sahip propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir oral farmasötik kompozisyon olup burada kompozisyon dokuz saat sonra %50,0°den tamponda 24 saate kadar ölçülen propiverin çözünme hizi profiline sahip olup sözü edilen koinpozisyon ayrica; 21. en az bir hidrofilik polimer b. en az bir suda çözünür gözenek Olusturucu ajan, ve C. pH 5,5 veya üzerinde çözünen pH bagimli bir polimer ve pH 6,0 veya üzerinde çözünen pH bagimli bir polimer karisimi içeren en az iki pH bagimli bir polimer içerir.
2. 2. Istem lle göre oral farmasötik kompozisyon olup suda çözünür gözenek Olusturucu ajan, potasyum klorür, sodyum tuzlari, kasliyum tuzlari, magnezyum tuzlari, amini asitler, zayif asitler, karbonhidratlar, laktoz (sulu, susuz, moiiohidrat, spray dried), amino ve/veya asitli polimerler, mikrokristalin selüloz, silidifiye edilmis mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, modifiye nisasta, kalsiyum fosfat dihidrat, dibazik kalsiyum fosfat, susuz tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfattrihidrat, kalsiyum sülfat dihidrat, kalsiyum karbonat, kaolin, selüloz asetat, toz selüloz, ksilitol, polidekstroz, polivinil pirolidon ve herhangi kombinasyonlarini içeren gruptan seçilir,
3. 3. Istem 2,ye göre oral farmasötik kompozisyon olup suda çözünür gözenek Olusturucu ajan laktoz sulu, laktoz susuz, laktoz inonohidrat, laktoz spray-dried ve herhangi kombinasyonlarindan seçilir.
4. 4. Önceki istemlerden herhangi birine göre oral farmasötik kompozisyon olup suda çözünür gözenek Olusturucu ajankompozisyonun %10 ila %50`si araligindadir.
5. 5. Istem 1”e göre oral farmasötik kompozisyon olup pH 5,5,ten baslayarak çözünen pH bagimli polimer, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, selüloz asetat ftalat, metilmetakrilik asit ve metilmetakrilatkopoliineri; daha tercihen Eudragit® LlOO-55, Eudragit® L30D-55, Kollicoat® MEA 30DP ve Kollicoat® MEA lOOP ve ESTACRYL® 30D (Eastman Chemical), Shin-Etsu® Hipromeloz Fthalat NF-55, Shin-Etsu® Hiproineloz Asetat Suksinat NF AS-LF ve bunlarin kombinasyonlari arasindan seçilir.
6. 6. Istem Sie göre bir oral farmasötik kompozisyon oluppH 5,5”ten baslayarak çözünen pH bagimli
7. 7.Istem 17e göre oral farmasötik kompozisyon olup pH 6,0,dan baslayarak çözünen pH bagimli polimer, inetilmetakrilik asit ve metilmetakrilatkopolimeri, selüloz asetat ftalat, selüloz asetat süksinat, hidroksipropilmetil selüloz ftalat, hidroksipropilmetil selüloz asetat süksinat; daha tercihen Eudragit® LlOO, Shin-Etsu AQOAT® AS-MF, Shin-Etsu AQOAT® AS-MG ve herhangi kombinasyonlari arasindan seçilir.
8. 8. Istem Tye göre oral farmasötik kompozisyon olup pH 6,0”dan baslayarak çözünen pH bagimli polimer Eudragit® L100,dür.
9. 9. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir oral farmasötik kompozisyon olup pH 5,5”ten baslayarak çözünen pH bagimli bir polimer ve pH 6,0,dan baslayarak çözünen pH bagimli bir polimer karisimi kompozisyonun agirlikça en az %20”si miktarindadir.
10. 10. Istem 9,a göre oral farmasötik kompozisyon olup karisim, pH 5,5,ten baslayarak çözünen pH bagimli bir polimerikompozisyonun agirlikça %4 ila %25? miktarinda ve pH 6,0,dan baslayarak çözünen pH bagimli bir polimerikompozisyonun agirlikça %10 ila %50,si iniktarinda içermektedir.
11. 11. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir oral farmasötik kompozisyon olup kompozisyon ayrica bir veya daha fazla ilave yardimci madde(ler) içerir.
12. 12. Istem llse göre oral farrnasötik kompozisyon olup dozaj form tablet veya film kapli tablettir.
13. 13. Istem 12`ye göre oral farmasötik kompozisyon olup tablet veya film kapli tablet tek dozaj formundadir.
14. 14. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir oral farmasötik kompozisyon olup 4 mg ila 60 mg propiverin veya ona ekivalent miktarda propiverin tuzu veya karisimi içerir.
15. 15. Istem l4”e göre oral farmasötik kompozisyon olup kompozisyon propiverin hidroklorür içerir.
16. 16. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir oral farmasötik kompozisyon olup asiri aktif mesane veya üriner inkontinans tedavisi için kullanilir.