TARIFNAME ARIPIPRAZOL MONOHIDRAT FORMULASYONLARININ AGIZDA DAGILAN TABLET Teknik alan Mevcut bulus, aripiprazol monohidrat ve agirlikça %5.0 ile %35.0 arasinda en az bir süper dagitici ve ayrica en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren agizda dagilan bir tablet formülasyonuyla ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Kimyasal adi 7-[4-[4-(2,3-diklorofeniI)-1-piperazinil]bütoksi]-3,4-dihidr0karbostiril olan aripiprazol, dopamin D2 reseptörleri `uzerinde parsiyel agonist etkiye sahiptir. Kimyasal yapisi asagida verilen formül I ile gösterilmektedir. Formül 1 Aripiprazol monohidrat, 10 mg ve 15 mg dozlarinda agizda dagilan tabletler olarak ABlLIFY DISCMELT® markasi altinda Otsuka Pharmaceutical tarafindan pazarlanmaktadir. Yardimci maddeler içerisinde ases'ulfam potasyum, aspartam, kalsiyum silikat, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, creme de vanilla (dogal ve yapay aromalar), magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, silikon dioksit, tartarik asit ve ksilitol bulunur. Boyar maddeler içerisinde demir oksit (sari veya kirmizi) ve FD&C Mavi No. 2 Aluminum Lake bulunur. Aripiprazol diger antipsikotik ilaçlardan biraz farkli bir yolla çalisir. Ozellikle dopamin ve serotonin reseptörleri olmak 'üzere beyindeki çesitli reseptörler üzerinde etki eder. Dopamin ve serotonin, nörotransmitter adi verilen dogal bilesikler olup, beyin hücreleri arasinda mesajlarin iletilmesinde rol alirlar. Psikotik hastaliklarin beyindeki n'orotransmitterlerin (esasen dopamin) aktivitesindeki bozukluklardan kaynaklandigi düsünülmektedir. Aripiprazolün, esasen beyindeki dopamin aktivitesini dengelemek yoluyla çalistigi düsünülmektedir. Bir dopamin D2 reseptörü parsiyel agonisti olarak kabul edilmektedir. Bir dopamin D2 reseptörü parsiyel agonistinin dopamin D2 resept'orüne afinitesi vardir ve endojen tam dopamin agonistinin aktivitesinden daha az intrinsik aktiviteye sahiptir, yani dopamin D2 reseptörüne baglanarak benzer bir reaksiyon setine sebep olabilir, fakat reaksiyonun büyüklügü daha küçüktür. Sonuç olarak, aripiprazol mevcut olan tipik ve atipik antipsikotiklere kiyasla daha güvenli ve tolere edilebilirdir. Aripiprazol molekülü ilk olarak EP367141 B1 patentinde ortaya konmustur. Ayni yayinda aripiprazol, sizofren tedavisinde yararli olarak tanimlanmistir. EP2001450 A2 patent basvurusu bir formülasyon ortaya koymakta ve suda çözünen bir yardimci madde ile kalsiyum silikatin birlikte islemden geçirilmesi ile hazirlanan direkt sikistirilabilir bir bilesigi açiklamaktadir. Mevcut bulus ayrica, birlikte islemden geçirilen bilesigin bir tablet formülasyonuna dahil edilmesini de açiklamaktadir. Agizda dagilan tabletler optimal mekanik mukavemete sahiptir ve agiziçi boslugunda 60 saniye içerisinde dagilir. EP1145711 B1 patenti, aripiprazol içeren flash-melt farmasötik oral dozaj formlarinin üretimi için granüller içeren bir formülasyon ortaya koymaktadir. Bir veya daha fazla ilacin yani sira, granüller bir süper dagitici, bir dispersiyon maddesi, bir dagitma ajani ve bir baglayicidan olusan bir yardimci madde kombinasyonundan meydana gelmektedir ve ayrica tatlandirici ve aroma vericiler gibi baska konvansiyonel bilesenler de içerebilmektedir. Onceki teknikte, konvansiyonel teçhizatlar ile kalsiyum silikat kullaniminin, kalsiyum silikatin bazi metallerle etkilesiminden dolayi nihai dozaj formunda renk kaybina sebep oldugu belirtilmistir. Kalsiyum silikat, hidrofobik ve statik dogasi sebebiyle çok zayif akis özelliklerine sahip karisimlarla sonuçlanir ve bu da tablet haline sikistirma esnasinda agirlik ve içerik degisimlerine sebep olur. Ayrica, dozaj formuna tebesirimsi bir tat katar. Mevcut bulusta aripiprazol monohidratin agizda dagilabilir tablet (ODT) formülasyonlari kullanilarak stabilite sorunlari çözülmekte ve sasirtici sekilde daha iyi stabilite elde edilmektedir. Onceki teknige kiyasla, mevcut bulusta krospovidon yerine süper dagitici olarak kroskarmelloz sodyum kullanilmaktadir. %10'a varan konsantrasyonlarda kroskarmelloz sodyum kullanilarak formüle edilen ODT, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, sodyum nisasta glikolat, özellikle de krospovidon kullanilarak formüle edilen ODTiden daha iyi asinma, dagilma süresi, islanma süresi ve çözünme profili göstermistir. Mevcut bulusta, agizda dagilabilen bir tablet agizda hizli bir sekilde parçalanabilmektedir. Ayrica mevcut bulusun formülasyonlari, düsük dagilma, aci tat ve stabilite sorunlarinin üstesinden gelmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, agizda dagilabilen tabletin agizda hizli sekilde parçalanabilmesi için yüksek bir mekanik mukavemete ve düsük asinmaya sahip bir formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, daha iyi tada sahip bir aripiprazol agizda dagilabilir tablet saglamaktir. Aripiprazolün tadi acidir ve hasta uyuncunun arttirilmasi için oral çözeltideki tadinin maskelenmesi gerekmektedir. Bu amaçla tatlandiricilar içeren bir aroma kombinasyonu kullanilmistir. Mevcut bulusun baska bir amaci belli bir oranda yardimci madde seçimi elde etmek olup, bu; yüksek biyoyararlanim ve ilk geçis metabolizmasinin önlenmesini saglamak açisindan daha büyük öneme sahiptir. Agizda dagilabilir tablet, ilacin suya gereksinim olmadan uygulanmasini mümkün kildigindan, yasli insanlar, bebekler, mental sorunlari olan hastalar ve koopere olmayan hastalar gibi yutma güçlügü bulunan hastalarin yani sira genel popülasyon için de kolaylik saglamaktadir. Agizda dagilabilir tablet, agizda hizli sekilde parçalanabilmektedir. Mevcut bulusun agizda dagilabilir tablet formülasyonlari, akicilik, sikistirilabilirlik ve homojenlik gibi üstün farmakoteknik özelliklerle karakterizedir. Daha ayrintili olarak, mevcut bulusun kati dozaj formlari, parçalanma süresi, çözünme hizi, sertlik, asinabilirlik ve bunlarin yani sira stabilite dahil üstün farmakoteknik özelliklere sahiptir. Ayrica mevcut bulusun yüksek mekanik mukavemete ve düsük asinabilirlige sahip olan agizda dagilabilir tablet formülasyonu en fazla %1, tercihen en fazla %0.8 oraninda asinma sergilemektedir. Tablet sertliginin dagilma süresi üzerinde etkisi vardir. Bu nedenle, istenen zamanda istenen dagilma süresine ulasmayi saglayacak kadar yumusak olan ve ayni zamanda blisterleme isleminin negatif etkilerinin üstesinden gelebilecek kadar sert olan bir agizda dagilabilir tablet elde edilmesi tercih edilir. Bu kosullar sasirtici sekilde, 5 ile 70 N araliginda saglanmakta olup, bu aralik özellikle 10-35 Nidir. Yardimci maddelerin seçimi, raf ömrü boyunca ideal dagilma süresini elde etmek açisindan büyük öneme sahiptir. Ozellikle dagitici seçimi, hem bilesimin sertligi hem de agizdaki hissi üzerinde etkisi oldugundan, agizda dagilan tabletlerin üretiminde önemli bir role sahiptir. Bu nedenle, yüksek bir dagilma hizi elde etmek için uygun bir dagitici ve optimal kullanim seviyesi seçimi kritik önem tasimaktadir. Süper dagitici olarak da bilinen bazi dagiticilar, formülasyonun sisme ve su absorpsiyonu kombine etkisinden dolayi hizli tablet dagilmasina yol açmada özellikle etkilidir. Süper dagiticilar sistiginden, tasiyicinin islanmis yüzeyi artar ve böylelikle sistemin islanabilirligi ve dagilabilirligi arttirilmis ve dagilma ile çözünme iyilestirilmis olur. Bu uygulamaya göre, agizda dagilabilir tablet formülasyonu aripiprazol monohidrat, agirlikça edilebilir yardimci madde içermektedir. Bir uygulamaya göre bilesimde toplam aripiprazol monohidrat miktari agirlikça %3 ile %30 arasinda, tercihen %5 ile %15 arasindadir. Ayrica beklenmedik sekilde, aripiprazol monohidratin süper dagiticilara agirlikça oraninin dagilma süresi üzerinde sinerjistik bir etkisinin oldugu da bulunmustur. Verilen uygulamalara göre, uygun süper dagiticilar, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, sodyum nisasta glikolat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, süper dagitici tercihen kroskarmelloz sodyumdur. Bir uygulamada, kroskarmelloz sodyum miktari toplam bilesimde agirlikça yaklasik %3 ile Mevcut bulus ayrica aripiprazol monohidratin agizda dagilan tablet formülasyonlarinda daha iyi stabilite, tat ve dagilma hizi saglamaktadir. Mevcut bulusa göre, aripiprazol monohidratin agizda dagilan tablet formülasyonlari, önceki teknigin aksine kalsiyum silikat içermemektedir ve kroskarmelloz sodyum kullanilarak stabilite sorunlari çözülmekte ve sasirtici sekilde daha iyi stabilite elde edilmektedir. Ayrica, kroskarmelloz sodyum, kendisini mevcut bulus için ideal uygun dagitici yapan fiziksel ve kimyasal özelliklere sahiptir. Bu da kroskarmelloz sodyumun çok az su veya tükürük içerisinde kolay ve hizli sekilde çözünmesine yardimci olur ve dagilma hizini diger söz konusu yardimci maddelere kiyasla çok daha yüksek kilar. Formülasyon agiziçi boslugunda maksimum 40 saniyede, tercihen 30 saniyede ve daha tercih edilen sekilde ise 15 ila 20 saniyede dagilmaktadir. Baska bir uygulamaya göre, agizda dagilabilir tablet formülasyonu, dagiticilar, dolgu maddeleri, baglayicilar, glidantlar, kaydiricilar ve boyar maddeler, aroma vericiler, tatlandiricilar ve pH düzenleyiciler veya bunlarin karisimlari içerisinden seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Uygun dagiticilar, hidroksipropil nisasta, aljinik asit, kalsiyum aljinat karboksimetilselüloz kalsiyum, karboksimetilselüloz sodyum, toz selüloz, kitosan, dokusat sodyum, guar zamki, mannitol, hidroksipropil selüloz, magnezyum alüminyum silikat, metil selüloz, mikrokristalin selüloz, polakrilin potasyum, povidon, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, nisasta ve prejelatinize nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, tercihen dagitici mannitoldür. Uygun baglayicilar veya dolgu maddeleri, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, pudra sekeri, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, hidrojenlenmis bitkisel yag, izomalt, kaolin, Iaktitol, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincir trigliseritler, mikrokristalin selüloz, guar zamki, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, prejelatinize nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre zamki, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tercihen baglayicilar mikrokristalin selüloz, guar zamki (Avicel CE15) ve prejelatinize nisasta Bir uygulamaya göre, bilesimde toplam mikrokristalin selüloz miktari agirlikça %5 ile %50 arasindadir. Kroskarmelloz sodyum ile mikrokristalin selülozun spesifik kombinasyonu, agizda dagilan tablet formülasyonunun parçalanma süresi ve mekanik mukavemeti üzerinde sinerjistik bir etkiye sahiptir. Bulusun bir uygulamasina göre, kroskarmelloz sodyum, agizda dagilan tabletlerin hazirlanmasinda çok etkili bir yardimci maddedir. Sasirtici sekilde, mikrokristalin selüloz ve kroskarmelloz sodyum belli bir oranda kullanildiginda mevcut bulusun amacina ulastigi görülmüst'ur. Dolayisiyla, kroskarmelloz sodyumun mikrokristalin sel'uloza orani agirlikça 0.01-10.0 araliginda olabilir. Bu oran, mevcut bulusun tabletleri için yeterli dagilma özellikleri saglamakta ve ayni zamanda istenmeyen safsizliklara ayrismayan bir etkin farmasötik bileseni de stabilize etmektedir. Bulusun bu uygulamasina göre, kroskarmelloz sodyumun mikrokristalin selüloza orani Uygun glidantlar, kalsiyum fosfat, kalsiyum silikat, toz selüloz, magnezyum silikat, magnezyum trisilikat, talk, silika kolloidal dioksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, tercihen glidant silika kolloidal dioksittir. Mevcut bulusta kaydirici, agizda dagilabilir tablet formülasyonunun performansini etkileyebilen ek bir yardimci madde olarak kullanilmaktadir. Uygun kaydiricilar, talk, sodyum benzoat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, çinko stearat, gliseril behenat, stearik asit ve gliseril monostearat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tercihen mevcut bulusun bilesimi için kaydirici sodyum stearil fumarattir ve yine tercihen mevcut bulusun kaydiricisi agirlikça yaklasik %025 ile %5 arasinda bir miktarda kullanilmaktadir. Aripiprazolün tadi acidir ve hasta uyuncunun arttirilmasi için oral çözeltideki tadinin maskelenmesi gerekmektedir. Bu amaçla tatlandiricilar içeren bir aroma kombinasyonu kullanilmistir. Uygun aroma vericiler çilek, kiraz, portakal, nane, siyah kusüz'üm'ü, muz, ahududu, vanilya, yabani çilek ve karamel aromasi veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, tercihen aroma verici vanilyadir ve daha tercih edilen sekilde ise mevcut bulusun aroma vericileri agirlikça %4'ten az bir miktarda kullanilmaktadir. Uygun tatlandiricilar fruktoz, sukroz, glikoz, maltoz, sorbitol, mannitol ve ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekte olup, tercihen tatlandiricilar sukroz ve mannitold'ür ve daha fazla tercihen mevcut bulusun tatlandiricilari agirlikça %4'ten az bir miktarda kullanilmaktadir. Uygun boyar madde gida, ilaç, ve kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavi, FD&C yesil, FD&C kirmizi, FD&C sari, FD&C lake), ponceau, indigo drug & cosmetic (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavi, carmoisine indigotin (indigo karmin); demir oksitler (örnegin, kirmizi, sari, siyah demir oksit), kinolin sarisi, alev kirmizisi, brilliant red (karmin), carmoisine, günbatimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan seçilmekte olup, tercihen boyar madde kirmizi demir oksittir. Uygun pH düzenleyiciler sitrik asit, Iaktik asit, malik asit, hidroklorik asit, asetik asit, fosforik asit ve tartarik asit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmekte olup, tercihen Bulusun bir uygulamasina göre, agizda dagilabilir tablet formülasyonu su bilesenleri içermektedir: agirlikça %3 ile %30 arasinda aripiprazol monohidrat, agirlikça %10 ile %25 arasinda mannitol, agirlikça %8 ile %17 arasinda prejelatinize nisasta, agirlikça %5 ile %15 arasinda mikrokristalin sel'üloz ve guar zamki, agirlikça %20 ile %50 arasinda mikrokristalin selüloz, agirlikça %4 ile %20 arasinda kroskarmelloz sodyum, agirlikça %0.1 ile %4 arasinda sukraloz, agirlikça %0.1 ile %0.? arasinda sitrik asit, agirlikça %05 ile %3 arasinda vanilya aromasi, agirlikça %005 ile %3 arasinda kolloidal silikon dioksit, agirlikça %1 ile %5 arasinda sodyum stearil fumarat, agirlikça %0.0001 ile %3 arasinda kirmizi demir oksit. Bulusun bir uygulamasina göre, aripiprazol monohidrat içeren agizda dagilabilir tablet formülasyonu direkt baski yöntemi kullanilarak hazirlanmaktadir. Direkt baski y'ontemi ODT 'üretiminde en yaygin kullanilan yöntemdir, çünkü tablet 'üretiminde en kolay yöntemdir, konvansiyonel üretim aletleri kullanilabilir, kisa prosedüre sahiptir, nispeten ucuzdur, termolabil ve neme duyarli ilaçlarla yüklenebilir ve yüksek dozlarda yapilabilir. Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, mevcut bulusa göre agizda dagilabilir tablet form'ulasyonunun hazirlanmasi için bir proses saglamakta olup, bu yöntem asagidaki adimlari içermektedir; a. aripiprazol monohidrat ve mikrokristalin selüloz pH 112, 5 dakika boyunca karistirilir b. adim (a) karisimina mikrokristalin selüloz ve guar zamki (Avicel CE15), mannitol (DC400), prejelatinize nisasta, kroskarmelloz sodyum, sukraloz eklenir ve 10 dakika daha karistirilir c. adim (b) karisimina sitrik asit, silika kolloidal dioksit, sodyum stearil fumarat, vanilya aromasi, kirmizi demir oksit eklenir ve 5 dakika daha karistirilir d. toz karisim tabletler halinde sikistirilir lçerik Miktar (toplam a"girlikça %) aripiprazol monohidrat 5.0 - 15.0 mannitol (DC400) 15.0 - 22.0 prejelatinize nisasta 10.0 - 14.0 mikrokristalin selüloz ve guar zamki (Avicel CE15) 8.0 - 13.0 mikrokristalin selüloz (PH 112) 25.0 - 35.0 kroskarmelloz sodyum 9.0 - 15.0 sukraloz 0.5 - 2.0 sitrik asit 0.15- 0.50 vanilya aromasi 1.0 - 2.0 sodyum stearil fumarat 2.0 - 3.0 kirmizi demir oksit 0.0001 - 1.00 Agizda dagilabilir tablet form'ülasyonunun hazirlanma prosesi asagidakileri içermektedir; a. aripiprazol monohidrat ve mikrokristalin sel'L'iloz pH 112, 5 dakika boyunca karistirilir b. adim (a) karisimina mikrokristalin sel'üloz ve guar zamki (Avicel CE15), mannitol (DC400), prejelatinize nisasta, kroskarmelloz sodyum, sukraloz eklenir ve 10 dakika daha karistirilir c. adim (b) karisimina sitrik asit, silika kolloidal dioksit, sodyum stearil fumarat, vanilya aromasi, kirmizi demir oksit eklenir ve 5 dakika daha karistirilir d. toz karisim tabletler halinde sikistirilir. TR TR TR TR TR TR TR