[go: up one dir, main page]

SU937450A1 - N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность - Google Patents

N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность Download PDF

Info

Publication number
SU937450A1
SU937450A1 SU782626702A SU2626702A SU937450A1 SU 937450 A1 SU937450 A1 SU 937450A1 SU 782626702 A SU782626702 A SU 782626702A SU 2626702 A SU2626702 A SU 2626702A SU 937450 A1 SU937450 A1 SU 937450A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oxo
pyrrolidine
formula
ethyl
elemental analysis
Prior art date
Application number
SU782626702A
Other languages
English (en)
Inventor
Родригез Людовик
Маршаль Люсьен
Original Assignee
за вители
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by за вители filed Critical за вители
Application granted granted Critical
Publication of SU937450A1 publication Critical patent/SU937450A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Изобретение относитс  к новым .биологически активным химическим соединени м, конкретно к N-замещенным лактамам, обладающим фармако.гюгической активностью.
В частности, они обнаруживают активность в мнезических процессах и защитную активность против агрессий типа ГИПОКСИИ; Они мэгут найти п|рименение дл  лечени  расстройства пам ти, св занных с изменени ми клеток, вызываемых как возрастом, так и уменьшением поступлени  кислорода в мозг вследствие первичных или вторичных травм сосудов. Они могут найти применение во многих других област х, например, дл  профилактики и лечени  травм сосудов головного мозга или сердечно-гсосудистых травм, пост-травматических или токсических коматозных состо ний , расстройств пам ти, трудностей, вызванных умственным напр жением и т.д.
Известны N-замещенные лактамы (например, пирацетам-2-оксо-1-пирролидинацетамид ) , обладакщие анало- . гичной терапевтической активностью 11
Однако известное соединение имеет тот недостаток, что оно бывает эффективньш только повьвиенных дозах..
Цель изобретени  - расимрение ассортимента соединений, про вл кад1к активность в мнезических процессах и активность против агрессий типа гипоксии и сердечную активность.
Поставленна  цель достигаетс  свойствами N-зёимещенных лактамов общей форму1Ш
(CttaU
Кб
Rj- C-CO- -CH-CO-N:
к
где R,Ri,R3fR4 5 6 т независимо друг от друга водород, алкильньй радикал , или фенил; Rg - водород, или Rg и Rj образуют вместе радикал этилена или триметилена; п - целое число (от 3 до 5). Соединени  формулы (Г) пол чают известным способом 2.Обычно конденсируют в инертной среде (хлороформ или хлористый метилен), лактам - N-уксусной кислоты общей форму лы (II) со сложным эфиром аминокис СН2 )а R4 c o- -HH-cit-coo тг дик Hj-C-COOH 8 лоты общей формулы (У) в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), а полученный таким образом сложньлй эфир общей формулы (ГЦ) затем ввод т в реакцию с амином общей формулы , в некоторых случа х в присутствии метилата натри  в качестве катализатора. Реакционна  схема может быть представлена следующим образом НККбКу II Кз - С - со.-Т Г-ч;н- ;оо z R. По такой же методике получают следующие соединени  формулы (111) Б) Бенэиловый эфир N-(2-oкco-l-пиppoлидииaцeтил )-глицинa. Т.пл. 92°С. Выход 58%. (Формула (111): , Z-бензил). в) Этиловый эфир N-(d-этил-5,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетил -глицина. Т.пл. 61°С. Выход 68% (формула (111): , Н4-К5-5-мэтил ЕЗ-ЭТИЛ г-этил. пт-3,н -R -5-метил, R -этил, Z-этил 1) Этиловый эфир N-(dL, 5, 5-триметил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-г цина. Т.пл. . Выход 55% (форму ла (111): , ,j-5-метил, тил, Z-этил). d ) Этиловый эфир N- (о1-этил-2-рк со-1-пирролидинацетил)-глицина.Т.п 70°С. Выход 63% (Формула (111):п-3 Rэ-этил, Z-этил). е ) Этиловый эфир W- (cL-метил-2-о со-1-пирролидинацетил)-глицина. Т. 4В°С. Выход 66% (формула (111): п , Z-эт л) . ж) Этиловый эфир 2- 1-(2-оксо-пирролидино )-циклопропанкарОоксам до -уксусной кислоты. Т. пл. . Выход 51% (формула (111): , Rj и Rg- этилeн, Z-этил). Э) Этиловый эфир N-(2-ОКСО-1-ПИ ролидинацетил)-саркозина. Т.пл.160 ( 0,01 мм рт.ст.). Выход 67% (форму ла (111): , R -метил,Z-этил). м ) Бензиловый эфир N-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-саркозина. Сиро Выход 87% (формула (111), R4-м тил, Z-бензил). к ) Метиловый эфир.1а- (2-оксо-1- пиррол иди нацет ил)-а лани на. Сироп. Выход 79% (формула (111): , Rj-Z-метил) . л) Этиловый эфир N-(2-OKCo-l-пирролидинацетил )-2-фенилглицина. Т.пл. 89°С. Выход 80% (формула (111 , R5-фeнил, Z-этил). . м) Этиловый эфир N-(2-оксо-4-фенил-1-пирролидинацетил )-глицина, Т.пл. . Выход 77% (формула (111 Rxi-4-фенил, , 2-этил) . н) Этиловый эфир Ы- (2-оксо-с1-феНИЛ-1-пирролидинацетил )-глицина. Т.пл. 115С. Выход 66% ( ( 111): , Rз-Фeнил, Z-этил). о) Этиловый эфир N-(5-метил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина. Сироп. Выход 100% (формула (Ml) : , Ri-5-метил, Z-этил). П) Этиловый -эфир N-(гeкcaгидpo-2-oкco-lH-aзeпйн- -aцeтил ) -глицина Т.пл. 104С. Выход 61% (формула ( 111): , Z-этил). р) Этиловый эфир N-(eL-H-бутил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина Т.пл. 79°С. Выход 75% (формула ( 111): , Rз-w-бyтил, Z-этил). с) Этиловый эфир N-(3-н-бутил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина. Сироп. Выход 100% (формула (111): П , R -3-н-бутил, Z-этил). Пример 2. Синтез кГислот формулы (1У) . «) N-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицин . Раствор ют 2,.9 г (0,01 моль) бензилового эфира N-(2-бксо-1-пирролидинацетил )-глицина (продукт 1Б) в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют продукт в присутствии палладированного угл  (Pd/C) при комнатной температуре под давлением 4 кг/см . Отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают досуха и растирают в пороиюк полученный таким образом сироп с безводн1Л4 эфиром, получа  jB результате белый пороиюк. Таким образом выдел ют 2 г N-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина. Т.пл. 149-150°С, йлход 100%. Молекул рна  масса 200. Элементный анализ. йлчислено,%: С 48,0; Н 6,0; N 14,0. С Q Найдено,%: С 47,6; Н 6,21; N 13,88. Получают N-(2-oкco-l-ш ppoлидинaцeтил ) -саркозин. Т.пл. . Выход 67% (формула (1У): ,R4-мeтил). &) (2-Оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо -уксусна  кислота (формула (1У) : , Rj и Ra-этилен ) . К ластвору 20,4 г (0,08 моль) этилового эфира (2-оксо-пирролидино ) циклопропанкарбоксамидо -уксусной кислоты в 80 МП метанола приливаютраствор 3,5 г NaOH в 80 мл воды. Нагревают полученный таким образом раствор при 40с в течение 5 ч. Выпаривают спирт, остаток обрабатывают водой и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 1. Выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из воды. Получают 13 г (выход 69%) 2-Cl-(2-оксо-пирролидино )-циклoпpoпaнкapбoкcaмидoJ-уксусной кислоты.Т.пл. . Элементный анализ. Вычислено,%: С 53,14; Н 6,24: N 12,39. С 0 N,04 Найдено,%: С 53,20; Н, 6,30; N 12,36. Пример 3. Синтез лактамов формулы (1). ч) 2-(2-Оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид (формула (1): ,R - водород). Раствор ют 17,1 г (0,075 моль) этилового эфира Ы-(2-оксо-1-пирроидинацетил )-глицина в 350 мл метанола . В насыщенный раствор пропускают NHj (примерно 2 ч) и продолжа перемешивание в течение 3 ч при ко натной температуре. После выпарива ни  досуха реакционной смеси в вак уме остаток быстрр кристаллизуетс  Таким образом получают 14,9 г (выход 100%) 2-(2-оксо-1-пирролидинац тамидо)-ацетамид. Т.пл. 147-148°С. Молекул рна  масса 199. Элементный анализ. Вычислено %: С 48,24; Н 6,53; N 21,10. Найдено,%: С 48,11; Н 6,49; N 21,24. Б) N-н-Бyтил-2-(2-ОКСО-1-ПИРРОл идинацетамидо)-ацетамид. (Формула (1): , R(,-н-бутил) . Кип т т с обратным холодильнико втечение 12 ч 9,12 г (0,04 моль) сложного этилового эфира N-(2-oкco -l-пиppoлидинaцeтил)-глицинa с 7,7 ( 0,1 моль) Н-бутиламина. Потом вып ривают в вакууме досуха и закриста лизовавшийс  остаток промывают эфи ром. Фильтруют , прокывают эфиром и сушат оставшийс  продукт. Таким образом получают 9,9 г (выход 97%) М-н-бутил-2-(2-ОКСО-1- пирролидинацетамидо) -ацета.мида. Т.пл. 105-106 С, молекул рна  масса 255. Элементный анализ, вычислено,%: С 56,51; Н 8,23; N 16,47. Найдено,: С 56,66; Н N 16,36. В) N-Метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо ) -ацетамид. (формула (1): , Е(5-метил) . Прибавл ют 31 г (1 мэль) метиламина к 18,24 г (0,08 моль) этилов го эфира N-(2-oкco-l-пиppoлидинaцe тил) -глицина. Реакционную смесь вы держивают при в течение 8 ч при перемешивании. Потом выпариваю и кристаллизуют остаток из абсолют . ного этанола. При этом получают 15,7 г (выход 92%) N -метил-2-(2-о со-1-пирролидинацетамид6)-аце1амид Т.пл. 139-140°С, молекул рна  масс 213. Элементный анализ. Вычислено,%: С 50,74; Н 7,04; N 19,72. Найдено,%: С 50,80; Н 7,10; N 19,60. г) 2-(2-ОКСО-1-пирролидинацетам до) -N-фенилацетамид. (Формула (1): ПвЗ, )енил) ., В колбе смешивают 23,2 г „. (0,102 моль) .этилового эфира N-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина с 51 мл анилина (0,51 моль) и 10,5 метанола. К этому раствору прибавл ют част ми 0,39 г (0,017 моль) натри . Довод т температуру реакционной среды до . дл  полного растворени  натри , потом 17ч кип т т с обратным холодильником. Затем спирт и прибавл ют 150 Mff безводного толуола. Отфильтровывают образовавшийс  осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Потом выдел ют 7.4г (выход 26,5%) 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-N-фенилацетамид. Т.пл. 200-201°С. Элементный анализ. Вычислено,%: С 61,14; Н 6,18; N 15,28. CмH 7NзOз Найдено,%: С 61,12; Н 6,22; N 15,30. а) 2-(Ы-Метил-2-оксо-пирролидинацетамидо )-N-фенилацетамид. (Формула (1): , R.-метил, К(,-фенил). Прибавл ют раствор 3,8 г ( (0,04 моль) анилина в 40 мл хлористого метилена к суспензии 8,6 г (0,04 моль) N-f2-оксо-1-пирролидинацетилЗ-сакрозина в 60 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают До и прибавл ют туда по капл м 9,2 г (0,044 моль) ДЦК, растворенного в 20 мл хлористого метилена. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре между и 5°С, потом в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают дициклогексилмочевину и прибавл ют к фильтрату 6 мл уксусной кислоты, потом выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, отдел ют нерастворимые продукты фильтрованием (дициклогексилмочевина ) и выпаривают фильтрат досуха. Получают сироп, который перемешивают в толуоле, чтобы сделать его кристаллизующимс . Можно также провести хроматографию на колонке с окисью кремни  (элюент метанол-хлороформ 1/9).. Фильтруют, промывают эфиром и сушат. Таким образом собирают 9.5г (выход 82%) 2- Ы-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо -N-фенилацетамида . Т.пл. 145-14бс, молекул рна  масса 289. Элементный анализ. Вычислено,%: С 62,33; Н 6,57; N 14,54. c gH gNaOj Найдено,%: С 62,50; Н 6,50; N 14,48. е)ы-Изопропил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамкдо )5-ацетамид. Т.пл. , молекул рный вес 241. Элементный анализ. алчислено,%: С 54,81; Н 7,88; N 17,43. C H gNjOj Найдено,%: С 54,80; Н 7,80; N 17,36. 9 ) 2-(е1-Этил-5,5-диметилг-2-оксо-1-пйрролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. .151°С, молекул рный вес 255. Элементный анализ. Вычислено,%: С 56,51; Н 8,23; N 16,47. C fj Hii NjOj Найдено,%: С 56,56; Н 8,29; N16/48. а ) 2-(1-5,5-Триметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид.Т.пл 202°С, молекул рный вес 241. Элементный анализ. Вычислено,%: С 54,82; Н 7,88; N 17,42. C H gNiOj Найдено,%: С 54,9,0; Н 7,72; N 17,45. и) 2-(с1-Этил-5,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-Ы-н-пропилацетамид . Т.пл. 177°С, молекул рный вес 297 Элементный анализ. Вычислено,%: С 60,65; Н 9,09; N14,14. Hij-jN Oj Найдено,%: С 60,59; Н 9,10; N14,18. к) 2-(А-Метил-2-оксо-1-пирролидин ацетамидо)-ацетамид. Т.пл. 119°С, молекул рный вес 213. Элементный анализ. Вычислено,%: С 50,76; Н 7,04; N 19,71. CgH jNjOj Найдено,%: С 50,80; Н 7,12; N19,76. л) 2-(1-Этил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 122с, молекул рный вес 227. Элементный анализ. Вычислено,%: С 52,90; Н 7,49; ( jg 51 С Н N О Найдено,I: c53,i; Н 7,60; N 18,58. ( Л) 2-Г1-(2-ОКСО-ПИррОЛИДИНО)-ЦИКлопропанкарбоксамидо -ацетамид . Т.пл 180°С, молекул рный вес 225. Элементный анализ. Bычиcлeнo,%: С 53,33; Н 6,66; jg gQ С НлЫ О НайДено,%° С Н 6,74; N 18,60, Н) N,N-Димeтил-2-(2-oкco-l-пйppoлидинацетамидо )-ацетамид. Т.пи. Молекул рный вес 227. Вычислено,%: С 52,8б; Н 7,49; N 18,51. Cjo Н-п Найдено,: С 52,80; Н 7,42; N 18,70. . О) 2-(Ы-Метил-2-оксо-1-пирролиIдинацетамидо )-ацетамид.Т.пл. , молекул рный вес 213, 010 Элементный анализ. Вычислено,%: С 50,74; Н 7,04; N 19,72. И« НайденоД: С 50,85; Н б;99; N 19,80. п) Ы-Метил-2-(Ы-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид.Т.пл. 111°С, молекул рный вес 227. Элементный анализ , Вычислено,%: С 52,90; Н 7,49; N 18,51. Найдено,%: С 52,84;.Н 7,45; N 18j30. Р) Ы,Ы-Диметил-2-(Н-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. , молекул рный вес 241. Элементный анализ. Вычислено,%: С 54,81; Н 7,88; 17,43. , Найдено,%: С 54,84; Н 7,79; N 17,36. с) 2-Метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 173с, молекул рный вес 213. Элементный анализ. Вычислено,%: С 50,74; Н 7,04; N 19,71. CgH 5NjOi Найдено,%: С 50,64; Н 7,0; N 19,70. т) 2-(2-Оксо-1-пирролидинацетамид)-2-фенилацетамид . Т.пл. 195С, молекул рный вес 275. Элементный анализ. . Вычислено, %: С 61,14; Н 6,18; N 15,28. Найдено,%: С 60,47; Н 6,11; N 15,07. s) 2-{2-Оксо-4-феиил-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл.1600С, молекул рный вес 275. Элементный анализ. Вычислеио,%: С 61,14; Н 6,18; N 15,28. „ а , , л2 U с 00 Найдено,: с б1,0в; Н 6,-d-J; лС ,с .. -о , 2-{5-Meтил-2-oкco-l-пиppoлидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 131«С, молекул рный вес 213. Элементиый анализ. „ , 19,72, „ , в,, .-,,« . ,6Й; Н 7,10; , , « j , X) 2-(2-Оксо-о1-фенил-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 174с, молекул рный вес 275. Элементный анализ. Вычислено,%: С 61,14; Н 6,18; N 15,29. .tTNjO3 Найдено,%: С 61,10; Н 6,20; N 15,22.
ц) 2-{Гексагидро-1-оксо-1Н-азепин-1-ацетамидо )-ацетамид. Т.пл. , молекул рный вес 227.
Элементный анализ.
Вычислено,%: С, 52,f6; Н 7,50; N 18,51.
.Oj
Найдено,%: С 53,04; Н 7,77; N18,45.
ч) 2-(-н-Бутил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. молекул рный йес 255.
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 56,51; Н 8,23; N 16,47.
C-ioHij NjOj
Найдено,: С 56,23; Н 8,18; N 16,99.
, U1) 2-(3-н-Бyтил-2-oкco- -пиppoлидинaцeтaмидo )-aцeтaмид. Т.пл. 152°С молекул рный вес 255.
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 56,51; Н 8,23; N 16,47.
,N,,Oj
Найдено,%: С 56,61; Н 8,25; N 16,42.
щ) N-трет-бутил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 14 -150с, молекул рный вес 255.
Элементный анализ.
Вычислено, %: N 16,47, Ci,(i-,N,,O,
Найдено,%: 16,02. . Фармакологические результаты.
Продукты подвергнуты фармакологическим испытани м, результаты которых воспроизвод тс  ниже.
1. Действие на мнезические процесы .
Действие на мнезические процессы доказываетс , в первую очередь, способностью соединений улучшать тип запоминани  у крысы. Наблюдают реакцию сжати  лапы у крысы, котора  испытывала возрастающее и количественное давление. Давление, на которое возникает реакци , называетс  порогом реакции. Этот последний выражаес  числом делений на градусы цкалы используемого аппарата (анальдезиметр UGO BASILE-Милан), и соответствует , тйким образом, минимальному давлению, которое накладываетс  на лапу животных, вызывающему сжатие. Оно непосредственно считываетс  на шкале используемого аппарата.
Опыты, проведенные через 24 ч на контрольных животных, не показали никакой видимой задержки предшествующего испытани : устранение наблюдаетс  дл  интенсивности стимулировани , сравниваемой с интенсивность бодрствовани . Напротив, животные, которым было введено вещество,оказывающее положительное действие на мнезические процессы (как, например пирацетам), показывают значительную
степень задержки: раздражитель, с которым крысы реагируют на рефлекс устранени ,статистически ниже раздражител  контрольных животных. Используют минимально 20 крыс на один сЛыт (10 обработанных крыс и 10 контрольных крыс) и определ ют в качестве активной дозы минимальную дозу, понижающую раздражитель ниже 11 делений шкалы.
Подкожное введение некоторых соединений формулы (Т), а именно соединений а) , ) , 3 ) , м ) , к ), л ), м ), )/п),р),с),т),ц) ич) давало в этих услови х действи , показанные
в та бл. 1.
Из табл. 1 следует, -что все соединени  обнаруживают в этом опыте активность , превышающую активность пирацетама, действие которого на
мнезические процессы хорошо известно.
Таблица 1
Действие на мнезические процессы доказываютс  также сокращением времени спинальной фиксации. У крысы, после одностороннего повреждени  мозжечка, имеетс  асимметри  положени  задних лац. Эта асимметри  может продолжатьс  даже после спинального разреза, если животное находилось достаточно продолжительное врем  в этой ситуации. Это врем , называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных услови х, примен емых 5 здесь, составл ет 45 мин.
Напротив, если спинальный разрез производилс  до истечени  этого времени , .например, через 35 мин после установлени  асимметрии, эта последг н   исчезала.
Ни одно животное, обработанное плацебо, не сохран ло асикметрии в этих услови х.
Напротив, любое вещество, позвол ющее крысам сохранить асимметрию (следовательно, осуществл ющее спинальную фиксацию), когда спинальный разрез осуществл етс  через 35 мин, считаетс  активным.
Введение интраперитонеальным путем вещества а) давало эффекты,описанные в табл. 2 . Под числсж животных подразумевают число животных , реагирующее положительно на опыт, по отношению к числу животных, испытываемых при указанной дозе.
Т а б л и ц а 2
II. Защита от агрессий типа гипоксии .
Защита от агрессий типа : гипоксии доказываетс  уменьшением леталь.-. ности, вызываемой кураре с кopoтkим временем действи , хлористым оксидипентонием . При примен емых дозах этот кураре влечет за собой дыхательную депрессию, котора , в свою оче0 редь, вызывает синдром гипоксий-гйперкапнии . BeiqecTBO, способное защитить большой мозг во брем  этого короткого периода гипоксии, обеспечивает выживание. Вещества
5 давались rpynifaiM из 10 млией за один .час до инъекций кураре, параллельно контрольна  группа из 10 мышей получала перед введением кураре физиологический раствор хлористого Натри .
Введение интраперитонеальным путем некоторых соединений формулы (I), а именно веществ а), 5), е),
5 ж ), 3 ), и ), .к), А ) им) .давало -результаты, описанные в табл. 3.
Таблица 3

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    -Замещенные лактамы общей форму-
    Кб к7
    К5 против аноксии.
    1У. Токсичность.
    Испытываемые соединения мало ток-
    сичны. В качестве примера в Табл.5 дана токсичность при внутреннем введении для некоторых соединений изоб- ретения. ! Т а блица 5 Вещество 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 ol I ίΧι 1 R 1 ί ί 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ммоль/кг (у крысы)| мг/кг
    а) >5 >1000 δ> >4 >1020 е) . >3 >723
    35 где R1,R(^,R3, R4,Rg,R^ и R-| - неза. висймо один от других водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода Или фенильную группу;
    R^— водород или Rg и Rj вместе образуют этиленовый остаток или триметилен;
    η - целое число (от 3 до 5), проявляющие мнеэическую, антйгипоксическую и сердечную активность.
SU782626702A 1976-10-22 1978-06-13 N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность SU937450A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB43934/76A GB1539817A (en) 1976-10-22 1976-10-22 N-substituted lactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU937450A1 true SU937450A1 (ru) 1982-06-23

Family

ID=10431009

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772534301A SU805945A3 (ru) 1976-10-22 1977-10-21 Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ
SU782626702A SU937450A1 (ru) 1976-10-22 1978-06-13 N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772534301A SU805945A3 (ru) 1976-10-22 1977-10-21 Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4162325A (ru)
JP (1) JPS5839148B2 (ru)
AT (1) AT352742B (ru)
BE (1) BE859925A (ru)
BG (1) BG28413A3 (ru)
CA (1) CA1095040A (ru)
CH (1) CH625214A5 (ru)
CS (1) CS200231B2 (ru)
CY (1) CY1037A (ru)
DD (1) DD131930A5 (ru)
DE (1) DE2747369A1 (ru)
DK (1) DK461877A (ru)
ES (1) ES463424A1 (ru)
FI (1) FI66600C (ru)
FR (1) FR2368474B1 (ru)
GB (1) GB1539817A (ru)
HK (1) HK2380A (ru)
HU (1) HU174864B (ru)
IL (1) IL53171A (ru)
KE (1) KE3013A (ru)
MY (1) MY8000264A (ru)
NL (1) NL7711414A (ru)
PL (1) PL110679B1 (ru)
SE (1) SE425782B (ru)
SU (2) SU805945A3 (ru)
YU (1) YU251977A (ru)
ZA (1) ZA776260B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0115473A3 (de) * 1983-01-27 1987-01-21 Ciba-Geigy Ag Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FI840260L (fi) * 1983-01-27 1984-07-28 Ciba Geigy Ag Pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN114685342B (zh) * 2020-12-25 2024-05-10 长沙博源医疗科技有限公司 一种左乙拉西坦衍生物、免疫原、抗左乙拉西坦特异性抗体及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121723A (en) * 1955-11-02 1964-02-18 Sterling Drug Inc Lower alkyl n-(tertiary-amino-lower-alkyl) lower alkamates and quaternary ammonium salts thereof
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins

Also Published As

Publication number Publication date
ES463424A1 (es) 1978-07-16
DE2747369A1 (de) 1978-04-27
ATA749677A (de) 1979-03-15
HU174864B (hu) 1980-03-28
MY8000264A (en) 1980-12-31
ZA776260B (en) 1978-07-26
FI66600C (fi) 1984-11-12
FI66600B (fi) 1984-07-31
SE7711667L (sv) 1978-04-23
JPS5353649A (en) 1978-05-16
IL53171A (en) 1982-02-28
US4162325A (en) 1979-07-24
CA1095040A (en) 1981-02-03
JPS5839148B2 (ja) 1983-08-27
CY1037A (en) 1980-08-01
KE3013A (en) 1980-02-01
PL110679B1 (en) 1980-07-31
PL201601A1 (pl) 1979-01-29
BG28413A3 (bg) 1980-04-15
FR2368474B1 (fr) 1980-08-08
SU805945A3 (ru) 1981-02-15
DE2747369C2 (ru) 1987-11-12
NL7711414A (nl) 1978-04-25
IL53171A0 (en) 1977-12-30
FI773069A7 (fi) 1978-04-23
BE859925A (fr) 1978-04-20
FR2368474A1 (ru) 1978-05-19
GB1539817A (en) 1979-02-07
HK2380A (en) 1980-01-25
SE425782B (sv) 1982-11-08
CH625214A5 (ru) 1981-09-15
DK461877A (da) 1978-04-23
AT352742B (de) 1979-10-10
YU251977A (en) 1983-01-21
CS200231B2 (en) 1980-08-29
DD131930A5 (de) 1978-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69932032T2 (de) Inhibitoren der alpha4 vermittelten zelladhäsion
US4297346A (en) Pseudopeptides used as medicaments
DK147706B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf
SU937450A1 (ru) N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность
CZ404091A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
NZ209187A (en) Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
IE920943A1 (en) New heterocycle-substituted alkylamides, process for¹preparing them and pharmaceutical compositions containing¹them
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DK1876169T3 (en) PHENYL-CONTAINING N-ACYL-AMINE AND AMINO ACID DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION OF THEREOF
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
US4124593A (en) Aromatic dicarboximides
EP0408524B1 (en) (Pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamides as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions comprising same
AU2004276812A1 (en) Treating neuropathic pain with neuropeptide FF receptor 2 agonists
DK149269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf
US5340809A (en) New 1-(alkoxybenzyl)piperazine amide compounds
US4551453A (en) 2-(ω-Alkylaminoalkyl)- and 2-(ω-dialkylaminoalkyl-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines
US4216221A (en) 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
US3907864A (en) Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines
US5227496A (en) Pyroglutamic acid derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions comprising same
US3300510A (en) Hydantoins
US3141024A (en) S-trimethoxy benzoyl amino
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
SU751007A1 (ru) 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие
US4101675A (en) Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method