SU860705A3 - Method of preparing crystalline form of d-configuration of diammonium salt of 7-beta-/-alpha-carboxy-alpha-p-oxyphenyl acetamido /-7-alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxydethia-3-cephem-4-carboxalic acid - Google Patents
Method of preparing crystalline form of d-configuration of diammonium salt of 7-beta-/-alpha-carboxy-alpha-p-oxyphenyl acetamido /-7-alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxydethia-3-cephem-4-carboxalic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SU860705A3 SU860705A3 SU802913905A SU2913905A SU860705A3 SU 860705 A3 SU860705 A3 SU 860705A3 SU 802913905 A SU802913905 A SU 802913905A SU 2913905 A SU2913905 A SU 2913905A SU 860705 A3 SU860705 A3 SU 860705A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- alpha
- diammonium salt
- aqueous solution
- acetone
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title 1
- -1 alpha -carboxy-p-hydroxy-phenylacetyl side chain Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229910000570 Cupronickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- YOCUPQPZWBBYIX-UHFFFAOYSA-N copper nickel Chemical compound [Ni].[Cu] YOCUPQPZWBBYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical class [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
парэнтеральмого введени антибиотика , как и в случае большинства р-лактамовых антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины ,parenteral administration of the antibiotic, as in the case of most r-lactam antibiotics, such as penicillins and cephalosporins,
Хот фармацевтически приемлемые соли окса-р -лактамовой кислоты известны , они не были получены в виде кристаллов с достаточной стабильностью . Например, динатриевую соль Qкca-f -лaктaмoвoй кислоты получают в аморфном виле.Although the pharmaceutically acceptable salts of oxa-p-lactamic acid are known, they have not been obtained as crystals with sufficient stability. For example, disodium salt of Qcca-f-lactamic acid is prepared in amorphous wil.
Цель изобретени - повышение стабильности солей окса-р-лактамовых кислот.The purpose of the invention is to increase the stability of salts of oxa-p-lactamic acids.
Эта цель достигаетс способом получени новой кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли .-карбокси-о6- (п-оксифенил ацетамидо/ -7о метокси-3- (1--метилтетразол-5-ил )тиометил-1 оксадетиа-З .-цефем-4-карбоновой кислоты 0 Диаммониевой соли окса-|)-лактамовой кислоты формулы , который заключаетс в гом, что к водному раствору окса-р-лактамовой дикислоты- формулы If добавл ют ацетон, к водноацетоновому раствору указанной кис- лоты при температуре от 15 до 30 С добавл ют гидроокись аммони до тех пор, пока рН раствора не устанавливаетс между 6,0 и 7,5, затем указанный раствор разбавл ют ацетоном до точки помутнени , при этом указанна окса-й Лактамова дикислота находитс в D- или L-эпимерной форме , или в смеси этих форм, и из, раствора кристаллизуют 0-эпимер указанной диаммониевой соли, практически свободный от L-эпимера, и, в случае необходимости Быделенную 0-диаммониевую соль обогащают с помощью жидкостной хроматографии при высоко давлении и, в случае необходимости получают водный раствор диаммониево соли, обогащенной 0-эпимером, или водный раствор ОЛ-эпимерной смеск дигилмониевой соли и его разбавл ют при температуре от 20 до З0с смешиванием с водой органическим раствортелем , предпочтительно изопропиловым спиртом, до точки помутнени и получают кристаллизованный 0-эпимер практически свободный от 1 эпимера.This goal is achieved by a process for the preparation of a novel crystalline form of the D-configuration of the.-Carboxy-o6- (p-hydroxyphenyl acetamido / -7o methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1 oxadethia-3. Cephem diammonium salt. -4-carboxylic acid 0 of the diammonium salt of oxa- | a-lactamic acid of the formula, which consists in that acetone is added to an aqueous solution of oxa-p-lactamic diacid-formula of formula If, to the aqueous acetone solution of the indicated acid at a temperature of from 15 up to 30 ° C, ammonium hydroxide is added until the pH of the solution is set between at 6.0 and 7.5, then this solution is diluted with acetone to the cloud point, with the said oxa-lactamic diacid being in the D- or L-epimeric form, or in a mixture of these forms, and from the solution 0- is crystallized the epimer of the indicated diammonium salt, practically free of L-epimer, and, if necessary, the B-isolated 0-diammonium salt is enriched using high pressure liquid chromatography and, if necessary, an aqueous solution of the diammonium salt enriched with 0-epimer or an aqueous solution of OL - epilimeric mixture of digilmo a nium salt and it is diluted at a temperature of from 20 to 3 ° C by mixing with water an organic solvent, preferably isopropyl alcohol, to a cloud point, and a crystallized 0-epimer is obtained that is practically free from 1 epimer.
При кристаллизации из водных органических растворителей по способу предлагаемого изобретени кристалическа D-диаммониева соль может быть получена в виде тетрагидрата. Кристаллический тетрагидрат имеет следующую рентгенограмму порошка, полученную при медно-никелевом излучении 1,54 А, где d представл ет собой межплоскостные рассто ни „ а 3/JJ - относительную интенсивностBy crystallization from aqueous organic solvents according to the method of the invention, the crystalline D-diammonium salt can be obtained in the form of a tetrahydrate. The crystalline tetrahydrate has the following powder X-ray diffraction pattern obtained with copper-nickel radiation of 1.54 A, where d is the interplanar spacing and 3 / JJ is the relative intensity
UJ 10Uj 10
d I/I.100 dd I / I.100 d
15 1015 10
1one
3,36 3.36
9,60 3,21 9.60 3.21
50 50 8,79 50 50 8.79
5 3,10 8,115 3.10 8.11
7,25102,97107.25102.9710
6,6262,82106.6262.8210
5,92352,71 .55.92352.71 .5
5,10102,6255,10102,625
4,58402,414.58402.41
4,351002,35b4.351002.35b
3,40152,3013,40152,301
3,67102,1913.67102,191
3,5412,0513,5412,051
По те идиоме Tpt-гчес кое титрование диаммониевой соли в 66% диметилформамиде дает исходные значени рН 7,38 и рКа 5,0(), 6,2(), 9,5 (2МН) и 12,9 (п-окси-группа)iAccording to the idiom, Tpt-titrated titration of the diammonium salt in 66% dimethylformamide gives the initial pH values 7.38 and pKa 5.0 (), 6.2 (), 9.5 (2MN) and 12.9 (p-oxy). group) i
Кристаллическа D-диаммониева соль представл ет собой фармацевти ческк приемлемую форму, устойчивую при обычных значени х температуры и влажности о Соль можно хранить в боль ших количествах до дальнейшего использовани , например, при приготов лении дозированных форм в ампулах. Диаммониева соль кристаллизуетс в 0-эпимерной форме, практически свободной от 1 эпимерной формы. 0-эпииер про вл ет более высокое антибаксериальное действие по отношению к некоторым грамм-отрицательным бактери м , например в отношении Е s с he г i с h; со i , чем D,L-формы соли.The crystalline D-diammonium salt is a pharmaceutically acceptable form that is stable at normal temperatures and humidity. Salt can be stored in large quantities until further use, for example, when preparing dosage forms in ampoules. The diammonium salt crystallizes in a 0-epimeric form, practically free of 1 epimeric form. 0-epiier exhibits a higher antibacterial effect with respect to some gram-negative bacteria, for example, with respect to E s and he g i with h; with i than D, L-form salt.
В соответствии со способом предлагаемого изобретени окса-р-лактамовую дикислоту формулы IF раствор ют в воде, раствор разбавл ют ацетоном в количестве 10% по объему, рН раствора довод т до 6-7,5 гидроокисью аммони , и затем продолжают разбавл ть ацетоном, пока не наступает погЛ тнение раствора из которого при сто нии кристаллизуетс О-диаммониева соль в виде кристаллов, которые отдел ют от маточного раствора.In accordance with the method of the invention, the oxa-p-lactam diacid of formula IF is dissolved in water, the solution is diluted with acetone in an amount of 10% by volume, the pH of the solution is adjusted to 6-7.5 with ammonium hydroxide, and then further diluted with acetone, until the solution from which the O-diammonium salt crystallizes on standing in the form of crystals, which is separated from the mother liquor, does not occur.
Дикислота может находитьс в L -эпимерной форме, или в виде любой смеси D- и L-форм.The dicid can be in the L-epimeric form, or in the form of any mixture of D- and L-forms.
Концентраци раствора дикислоты в воде составл ет предпочтительно 10%, однако можно также использовать концентраци меж,цу 5 и 15%. Прежде чем добавл ть гидроокись аммони , водный раствор днкислоты разбавл ют ацетоном предпочтительно до 10% по объему, хот можно примен ть большее или меньшее разбавление ацетоном.The concentration of the diacid solution in water is preferably 10%, but concentrations between 5 and 15% can also be used. Before adding ammonium hydroxide, the aqueous solution of dynacid is diluted with acetone, preferably up to 10% by volume, although more or less dilution with acetone can be used.
Желательно использовать концентрирован ую гидроокись аммони , поскольку более разбавленные растворы основани привод т к большим объемам кристаллизационного раствора и требует добавлени большого количества ацетона, наиболее предпочтительно 28% водный раствор. Дл доведени рН водного раствора дикислоты можно добавл ть раствор гидроокиси аммони в ацетоне, предпочтительно с концент .рацией 1-1,5 и,It is desirable to use concentrated ammonium hydroxide, since more dilute solutions of the base lead to large volumes of the crystallization solution and require the addition of a large amount of acetone, most preferably a 28% aqueous solution. An ammonium hydroxide solution in acetone can be added to adjust the pH of the aqueous solution of the diacid, preferably with a concentration of 1-1.5 and
Неооходимое значение рН можно полу 1ить также пропусканием аммиака в водный раствор дикнслоты при охл дении, Предпочтительно доводить рН до значени 6,5. После добавлени гид окиси аммони дл поддержани рН, продолжают раствор разбавл ть ацетоном до тех пор, пока раствор не станет мутным. Кристаллическа диаммониева соль кристаллизуетс из раствора в виде D-эпимера, практически свободного от L-эпимера, Кри таллы собирают фильтрованием .или центрифугированием или другим подход щим способом отделени , отмыва от маточного раствора и высушивают Выходы D-диаммониевой соли, получа щейс по этому способу, составл ют обычно не менее 85%. Способ провод т обычно при темп ратуре между 15 и и предпочти тельно при 25°С, При этих значени х рН и темпера ры окса-р-лактамова дикислота и диаммониева соль дикислоты, образующа с в растворе, подвергаютс быстрой рацемизации по хиральному центру ci-карбокси-п-оксифенилацети ной части цепи. Если даже исходна дикислота имеет L-конфигурацию, он или диаммониева соль в растворе п вергаетс быстрой рацемизации до равновесной смеси D- и L-эпимеров. Равновесие нарушаетс выпадением в осадок кристаллов D-диаммониевой с ли по схеме 0-эпимер - ,, L-эпимер кристаллическа D - диамгЛониева соль Соответственно поскольку кристал лическа D-диаммониева соль вл етс наименее растворимым эпимером быстра рацемизаци , происход ща в растворе в соответствии с уравнением ,, дает дополнительное количество кристаллической О-диаммониевой соли Описанна выше быстра рацемизаци предпочтительна при температуре способа от 15 до и лучше всего осуществл етс при 25с. Когда температура понижаетс , скорость рацемизации уменьшаетс , что приводит к более медленной кристаллизации и более низким выходам 0-диамглониевой соли. Хот снижение температуры понижает растворимость О-диаммониев ой соли, однако ее меньше поставл етс раствором из-за понижени скорости рацемизации. В услови х предлагаемо го способа получают большие выходы кристаллической D-диаммониевой соли поскольку происходит быстра рацеми заци , в то врем как D-эпимер диаммониевой соли практически нераств рим. При температурах, превьпигш цих температуры, указанные в способе, скорость рацемизации возрастает. однако увеличиваетс растворимость 0-эпимера, что приводит к более низким выходам вЕДдел емой кристаллической соли. В способе О-эпимер окса-й-лактамовой диаммониевой соли получают в виде, практически свободном от L-эпимера. Термин практически свободный от L-эпимера в том виде, как он употребл етс здесь, означает, что продукт содержит по крайней мере 95% D-эпимера. Процент D-эпимера в кристаллическом диаммониевом солевом продукте опредеТшетс жидкостной хроматографией при высоком давлении (ЖХВД)., .Одна из систем ЖХВД, позвол ющих определить процентное содержание О- и L-эпимеров следующа : колонка водный Бонопак С-18 (Bonopak С-18), скорость потока 3 мл/мин, растворитель: 0,1 ацетат аммони (100 ч,) в метиловом спирте (б ч.) , растворитель образца: рН 7,4 фосфатный буфер, концентраци образца: 1 мг/мл, объем образца: 15 микролитров. D , L-OKca-li-лактамова дикислота, используема дл приготовлени соли, может быть разделена ЖХВД на обогащенные D- и L-эпимеры дл использовани в предлагаемом способе. Предпочтительно использовать 0,1-дикислоту . В другом аспекте насто щего изобретени получают кристаллическуюВдиаммониевую соль повышенной эпимерной чистоты из некристаллической диаммониевой соли, в которой присутствует в основном L-эпимерна форма. Этот аспект изобретени заключаетс в применении способа кристаллизации О-диаммониевой соли, который включает растворение диаммониевой соли в воде, добавление смешивающегос с водой органического растворител до точки помутнени , такого как этиловый спирт, н-пропиловый спирт, ацетонитрил . При сто нии в точке помутнени из раствора кристаллизуетс D-диаммониева соль практически свободна от L-диаммониевой соли. Кристаллизацию провод т при температуре между 20 и 35°С. Отличительной чертой кристаллизации вл етс то, что D-эпимер диаммониевой соли избирательно кристаллизуетс из водного раствора. Некристаллическа иаммониева соль, используема в ристаллизации, может представл ть обой смеси D- и L-эпимеров в разичных соотношени х. Например, диоль можно обогащать р-эпимерной ормой использу ЖХВД, или она может редставл ть собой смесь приблизиельно 50:50% двух эпимеров. Концентраци водного раствора неристаллической эпимерной смеси диммониевой соли не вл етс сущест-The required pH value can also be obtained by passing ammonia into an aqueous solution of dixoil during cooling. It is preferable to adjust the pH to 6.5. After the addition of ammonium hydroxide to maintain the pH, the solution is continued to be diluted with acetone until the solution becomes cloudy. The crystalline diammonium salt crystallizes from the solution in the form of a D-epimer, practically free of L-epimer, the Crystals are collected by filtration or by centrifugation or another suitable separation method, washed from the mother liquor and dried. The outputs of the D-diammonium salt obtained by this method is usually at least 85%. The method is usually carried out at a temperature between 15 and, preferably, at 25 ° C. At these values, the pH and temperature of the oxa-p-lactam diacid and diammonium salt of the diacid formed in the solution undergo rapid racemization at the chiral center of the ci- carboxy-p-oxyphenylacetic part of the chain. Even if the initial diacid has the L-configuration, it or the diammonium salt in solution n will be rapidly racemized to an equilibrium mixture of D- and L-epimers. The equilibrium is disturbed by precipitation of D-diammonium crystal crystals according to the scheme 0-epimer - ,, L-epimer crystalline D - diamgLonium salt. Accordingly, since crystal D-diammonium salt is the least soluble epimer of racemization occurring in solution in accordance with by the equation, gives an additional amount of crystalline O-diammonium salt. The above described racemization is preferred at a process temperature of from 15 ° C and is best carried out at 25 s. When the temperature decreases, the rate of racemization decreases, resulting in slower crystallization and lower yields of the 0-diamglonium salt. Although a decrease in temperature decreases the solubility of O-diammonium salt, it is less supplied with a solution due to a decrease in the racemization rate. Under the conditions of the proposed method, large yields of crystalline D-diammonium salt are obtained, since fast racemate occurs, while the D-epimer of diammonium salt is practically insoluble. At temperatures exceeding the temperatures specified in the method, the rate of racemization increases. however, the solubility of the 0-epimer increases, resulting in lower yields of the isolated crystalline salt. In the method of O-epimer oxa-y-lactam diammonium salt is obtained in the form, practically free from L-epimer. The term practically free of L-epimer as used herein means that the product contains at least 95% D-epimer. The percentage of D-epimer in the crystalline diammonium salt product is determined by high pressure liquid chromatography (HPLC). One of the HPLC systems that determine the percentage of O and L epimers is as follows: Bonopak C-18 aqueous column (Bonopak C-18 ), flow rate 3 ml / min, solvent: 0.1 ammonium acetate (100 h) in methyl alcohol (b h), sample solvent: pH 7.4 phosphate buffer, sample concentration: 1 mg / ml, sample volume : 15 microliters. The D, L-OKca-li-lactam diacid used to prepare the salt can be divided by HPLC into enriched D- and L-epimers for use in the proposed method. It is preferable to use 0,1-diacid. In another aspect of the present invention, a crystalline Vd-ammonium salt of increased epimeric purity is obtained from a non-crystalline diammonium salt in which the mainly L-epimeric form is present. This aspect of the invention consists in applying the crystallization method of the O-diammonium salt, which involves dissolving the diammonium salt in water, adding a water-miscible organic solvent to a cloud point, such as ethyl alcohol, n-propyl alcohol, acetonitrile. Upon standing at the cloud point, the D-diammonium salt crystallizes from the solution and is practically free of the L-diammonium salt. The crystallization is carried out at a temperature between 20 and 35 ° C. A distinctive feature of crystallization is that the D-epimer of the diammonium salt crystallizes selectively from an aqueous solution. The non-crystalline ammonium salt used in the remodeling may be a mixture of D- and L-epimers in different ratios. For example, a diol can be enriched in p-epimeric form using HPLC, or it can be a mixture of approximately 50: 50% of two epimers. The concentration of an aqueous solution of a non-crystalline epimeric mixture of a dimmonium salt is not significant.
венным фактором, однако, если примен ть слишком малые объемные количества органического растворител , то выходы обычно снижаютс . Удобной вл етс концентраци между 0,1 и 0,5 г/мл воды,However, if too small volumes of organic solvent are used, the yields are usually reduced. Concentrations between 0.1 and 0.5 g / ml water are convenient.
D-Диаммониева соль кристаллизуетс из водного раствора в виде тетрагидрата . Анализ продукта с помощью ЖХВД демонстрирует, что продукт, полученный по способу кристаллизации , содержит по крайней мере 95% 0-эпимерного соединени .The D-diammonium salt crystallizes from the aqueous solution as a tetrahydrate. Analysis of the product by HPLC shows that the product obtained by the crystallization method contains at least 95% 0-epimeric compound.
Пример 1. к раствору 5 г 1-окса-р-лактамовой дикислоты (40:6 ОД-смесь) в 15 мл 90:10 ацетон: вод {по объему) добавл ют при комнатной температуре при интенсивном перемешивании 1,4 н. раствор гидроокиси г1ммони в ацетоне до тех пор, пока рН раствора не достигнет 6,5. К раствору добавл ют ацетон до тех пор, пока раствор не станет мутным, и затем в раствор внос т затравку 0-дис1ммониевой соли и оставл ют кристаллизоватьс . Кристаллическую D-диаммониевую соль отдел ют фильтрацией , промывают водным изопропиловым спиртом (1:9, вода:изопропанол , объемное отношение) и сушат. Высушенные кристаллы вес т 4,5 г. Кр юталлическа соль содержит 97% 0-эпимера по данным ЖХВД.Example 1. To a solution of 5 g of 1-oxa-p-lactam diacid (40: 6 OD-mixture) in 15 ml of 90:10 acetone: water (by volume) is added 1.4 n at room temperature with vigorous stirring. gmmmonium hydroxide solution in acetone until the solution pH reaches 6.5. Acetone is added to the solution until the solution becomes cloudy, and then the solution is seeded with a 0-dismmonium salt and allowed to crystallize. The crystalline D-diammonium salt is separated by filtration, washed with aqueous isopropyl alcohol (1: 9, water: isopropanol, volume ratio) and dried. The dried crystals weigh 4.5 g. The Kr salt contains 97% 0-epimer according to the HPLC data.
Пример 2. Перекристаллизаци 0-диаммониевой соли.Example 2 Recrystallization of the 0-diammonium salt.
Некристаллическую окса-р-лактамова диаммониевую соль весом 100 кг.Non-crystalline oxa-p-lactam diammonium salt weighing 100 kg.
наход щуюс в основном в D-конфигурации ,обогащенную D-эпимером с помощью ЖХВД с использованием О,1 Нс ацетатно-аммониевого буфера в качестве элюента, раствор ют в 0,5 мл воды. Раствор медленно разбавл ют изопропиловызм спиртом до точки помутнени и оставл ют при комнатной температуре if течение нескольких часов . Периодически добавл ют небольшие дополнительные порции изопропилового спирта, чтобы убедитьс в полноте кристаллизации. Кристаллы промывают водой:изопропанолом (1:9 в объемном отношении) и сушат в вакууме в течение нескольких часов. 5 Кристаллическа диаммониева соль по данным ЖХВД на 98% представл ет собой О-эпимер.predominantly in the D configuration, enriched in D-epimer by HPLC using O, 1 Hc ammonium acetate buffer as eluent, dissolved in 0.5 ml of water. The solution is slowly diluted with isopropyl alcohol to a cloud point and left at room temperature for several hours. Small additional portions of isopropyl alcohol are added periodically to ensure complete crystallization. The crystals are washed with water: isopropanol (1: 9 in volume ratio) and dried under vacuum for several hours. 5 According to the HPLC data, 98% of the diammonium crystalline salt is O-epimer.
Указанную выше методику повтор ют дл ее четырех порций некристаллических диаммониевых солей, имек цих содержание 0-эпимера соответственно 98, 85, 82 и 76%, и получают аналогичные результаты.The above procedure is repeated for its four portions of noncrystalline diammonium salts, with the content of the 0-epimer, respectively 98, 85, 82 and 76%, and similar results are obtained.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/035,037 US4252953A (en) | 1979-05-01 | 1979-05-01 | Antibiotic crystalline epimer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU860705A3 true SU860705A3 (en) | 1981-08-30 |
Family
ID=21880235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802913905A SU860705A3 (en) | 1979-05-01 | 1980-04-29 | Method of preparing crystalline form of d-configuration of diammonium salt of 7-beta-/-alpha-carboxy-alpha-p-oxyphenyl acetamido /-7-alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxydethia-3-cephem-4-carboxalic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252953A (en) |
| EP (1) | EP0018811B1 (en) |
| JP (1) | JPS55153788A (en) |
| KR (1) | KR840000078B1 (en) |
| AR (1) | AR230450A1 (en) |
| AT (1) | AT370108B (en) |
| AU (1) | AU538283B2 (en) |
| BE (1) | BE882980A (en) |
| BG (1) | BG34905A3 (en) |
| CA (1) | CA1138867A (en) |
| CH (1) | CH646434A5 (en) |
| CS (1) | CS226013B2 (en) |
| DD (1) | DD150352A5 (en) |
| DE (1) | DE3061751D1 (en) |
| DK (1) | DK177980A (en) |
| EG (1) | EG14719A (en) |
| ES (1) | ES8105316A1 (en) |
| FI (1) | FI801345A7 (en) |
| FR (1) | FR2455605A1 (en) |
| GB (1) | GB2047707B (en) |
| GR (1) | GR68202B (en) |
| HU (1) | HU184750B (en) |
| IE (1) | IE49775B1 (en) |
| IL (1) | IL59912A (en) |
| IT (1) | IT1141935B (en) |
| LU (1) | LU82411A1 (en) |
| MY (1) | MY8500601A (en) |
| NZ (1) | NZ193528A (en) |
| PH (1) | PH15596A (en) |
| PL (1) | PL125579B1 (en) |
| PT (1) | PT71140A (en) |
| RO (1) | RO79684A (en) |
| SU (1) | SU860705A3 (en) |
| ZA (1) | ZA802475B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (en) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | Isomerization method of malonylmethyl group |
| ATE464196T1 (en) * | 2003-10-08 | 2010-04-15 | Behr Gmbh & Co Kg | COMPONENT, IN PARTICULAR HYBRID CARRIER FOR A VEHICLE, AND USE OF SUCH A COMPONENT |
| DE502004011342D1 (en) * | 2003-10-08 | 2010-08-12 | Behr Gmbh & Co Kg | METHOD AND DEVICE FOR PRODUCING A COMPONENT, PARTICULARLY A HYBRID COMPONENT FOR A CROSS-SECTION OF A VEHICLE AND COMPONENT AND USE OF A COMPONENT |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CY1158A (en) * | 1976-03-25 | 1983-01-28 | Shionogi & Co | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4124762A (en) * | 1977-11-07 | 1978-11-07 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives |
| US4148997A (en) * | 1977-11-07 | 1979-04-10 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |
| US4125715A (en) * | 1977-11-25 | 1978-11-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives |
-
1979
- 1979-05-01 US US06/035,037 patent/US4252953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-21 PH PH23927A patent/PH15596A/en unknown
- 1980-04-24 ZA ZA00802475A patent/ZA802475B/en unknown
- 1980-04-24 CA CA000350600A patent/CA1138867A/en not_active Expired
- 1980-04-24 PT PT71140A patent/PT71140A/en unknown
- 1980-04-24 IL IL59912A patent/IL59912A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 AT AT0220980A patent/AT370108B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 FR FR8009241A patent/FR2455605A1/en active Granted
- 1980-04-24 NZ NZ193528A patent/NZ193528A/en unknown
- 1980-04-25 FI FI801345A patent/FI801345A7/en not_active Application Discontinuation
- 1980-04-25 BE BE1/9799A patent/BE882980A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 DK DK177980A patent/DK177980A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-04-25 PL PL1980223753A patent/PL125579B1/en unknown
- 1980-04-25 HU HU801040A patent/HU184750B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 JP JP5611080A patent/JPS55153788A/en active Granted
- 1980-04-26 RO RO80100971A patent/RO79684A/en unknown
- 1980-04-28 EP EP80301392A patent/EP0018811B1/en not_active Expired
- 1980-04-28 DE DE8080301392T patent/DE3061751D1/en not_active Expired
- 1980-04-28 GB GB8013972A patent/GB2047707B/en not_active Expired
- 1980-04-29 GR GR61808A patent/GR68202B/el unknown
- 1980-04-29 AR AR280840A patent/AR230450A1/en active
- 1980-04-29 LU LU82411A patent/LU82411A1/en unknown
- 1980-04-29 IT IT21697/80A patent/IT1141935B/en active
- 1980-04-29 SU SU802913905A patent/SU860705A3/en active
- 1980-04-30 CH CH335480A patent/CH646434A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 BG BG047588A patent/BG34905A3/en unknown
- 1980-04-30 IE IE882/80A patent/IE49775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AU AU57914/80A patent/AU538283B2/en not_active Ceased
- 1980-04-30 ES ES491085A patent/ES8105316A1/en not_active Expired
- 1980-04-30 DD DD80220809A patent/DD150352A5/en unknown
- 1980-04-30 EG EG268/80A patent/EG14719A/en active
- 1980-04-30 CS CS803045A patent/CS226013B2/en unknown
- 1980-05-01 KR KR1019800001756A patent/KR840000078B1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY601/85A patent/MY8500601A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE59613B1 (en) | A crystalline oral cephalosporin hydrate and its compositions | |
| SU860705A3 (en) | Method of preparing crystalline form of d-configuration of diammonium salt of 7-beta-/-alpha-carboxy-alpha-p-oxyphenyl acetamido /-7-alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxydethia-3-cephem-4-carboxalic acid | |
| US4727070A (en) | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative | |
| HU190544B (en) | Process for preparing crystalline sodium cephoperazone | |
| US3985747A (en) | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR840000036B1 (en) | Method for preparing D-sesquisodium salt of oxa-β-lactam diacid compound | |
| KR920003902B1 (en) | Stable hydrate of penicillin derivative and process for preparing same | |
| KR880001299B1 (en) | Process for preparing sodium 7beta-(2d-2amino-2-carboxyethlthioacetamido)-7alpha-methoxy-3-(-methyl-1h-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-ateheptahydrate | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| US4115439A (en) | Process for the preparation of optically active α-phenylglycine and intermediates thereof | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| CA1210387A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| CA2188529C (en) | Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same | |
| JPH0552836B2 (en) | ||
| JPH0665254A (en) | Ceforanide derivative | |
| JP2653480B2 (en) | Cephem derivative crystal | |
| KR840002143B1 (en) | Method for Preparing N-carboxy Sephaxyl Disodium Salt | |
| PL89838B1 (en) | ||
| JPS6052751B2 (en) | Cephalexin monohydrate with a novel crystalline form |