SU867308A3

SU867308A3 - Method of preparing chromone derivatives or their salts

Info

Publication number: SU867308A3
Application number: SU772464301A
Authority: SU
Inventors: Нохара Акира; Като Такеси; Каваразаки Тадао; Сава Еичи
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Priority date: 1976-03-26
Filing date: 1977-03-25
Publication date: 1981-09-23
Also published as: DK132577A; JPS52116469A; FI770953A7; FR2345437B1; ES457173A1; BE852921A; FR2345437A1; NO770914L; NL7703173A; SE7703394L; DE2712727A1; ATA210777A; GB1549094A; AT351023B

Abstract

PURPOSE:Reaction of a phenol derivative with a tetrazol-5-yl acetic acid to form a tetrazol-5-yl acetophenone, which is then allowed to react with a formic acid derivative, affording a chromone derivative having anti-allergic activity.

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХРОМОНА Изобретение относитс к способг получени производных хромона форм лы где m - целое число, равное 0,1 или 2; R - атом вЪдорода или галогена нитрогруппа, низша алкоксигруппа, низишй алкил или бутадиенилен (), который образует бензольное кольцо с помощью двух лю бых соседних атомов углерода в поло жени х 5,6,7 и 8, или их солей/ Эти соединени обладают ценными биологически активными свойствами. Известен способ получени производных хромона, формулы I, заключаю щийс в том, что акрилонитрильное Ароизводное бензопирана формулы где и m имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с азидом натри в присутствии безводИЛИ ИХ СОЛЕЙ нрго хлористого алюмини в среде тетрагидрофурана при температуре кипени реакционной среды L1. Недостатком этого способа вл етс то, что используелвлй азид ftatри способствует вьзделению паров азотистоводородной кислоты, вл ющихс взрывчатым и токсичным , что затрудн ет применение этого способа. Цель изобретени - упрощение процесса. . Эта цель достигаетс тем, что соединение формулы )« иСсосн, , I R и Л) имеют указанные значегде атом водорода, низший алкил , ни RJили бензил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой .или ее производным в присутствии минеральной кислотн, основани или галоидного соединени при температуре 20-150 С, и в случае, если R л низший алкил или бензил, удал ют защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.(54) METHOD FOR OBTAINING CHROMON DERIVATIVES The invention relates to methods for producing chromone derivatives of the form where m is an integer equal to 0.1 or 2; R is a hydrogen atom or a halogen nitro group, a lower alkoxy group, a lower alkyl or butadienylene (), which forms a benzene ring by means of two adjacent carbon atoms in the 5,6,7 and 8, or their salts / These compounds have valuable biologically active properties. A known method for the preparation of chromone derivatives, formula I, is that the acrylonitrile aromatic benzopyran of the formula where and m have the indicated meanings, is reacted with sodium azide in the presence of anhydrous aluminum sulphide aluminum chloride in tetrahydrofuran medium at the boiling point of the reaction medium L1. The disadvantage of this method is that the use of ftat azide contributes to the release of nitrous hydrochloric acid vapor, which is explosive and toxic, which makes it difficult to apply this method. The purpose of the invention is to simplify the process. . This goal is achieved by the fact that the compound of the formula и iSCo, IR and L) have the indicated hydrogen atom, lower alkyl, or RJ or benzyl, is reacted with formic acid or its derivative in the presence of a mineral acid, base or halide compound at a temperature 20-150 ° C, and in the case R 1 is lower alkyl or benzyl, the protecting group is removed, followed by isolation of the desired product in free form or as a salt.

Реакцию соединени II с производным муравьиной кислоты предпочтительно провод т в присутствии основани , например метилата натри , этилата натри , трет.-бутилата кали , гидридов натри , кали или кальци , в среде органического растворител , такого как спирт, например метанол, этанол пропанол, бутанол-и т.п., углеводороды , например бензол, толуол, ксилол , и т.п., а также эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, этиловый эфир, диметиловый эфир, этиленгликоль и т.п.При использовании амидного производного муравьиной кислоты его количество не вл етс решающим, хот предпочтительно используют 1-40 мол рных эквивалентов по отношению к соединению формулы II..The reaction of Compound II with a derivative of formic acid is preferably carried out in the presence of a base, for example sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium, potassium hydrides, in an organic solvent such as alcohol, for example methanol, ethanol, propanol, butanol. - etc., hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, etc., as well as ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethyl ether, ethylene glycol, etc. When using an amide derivative of its formic acid number n e is critical, although preferably 1-40 molar equivalents are used with respect to the compound of formula II.

В качестве неорганического галоидного производного предпочтительно используют такие, как хлорокись фосфора , трихлористый фосфор, тетрахлорпирофосфорную кислоту, тионил хлорид , пентахлорид фосфора или фосген. В качестве органического растворител используют амидное производное . Можно также использовать ароматические углеводороды, такие как бензол , толуол м силол или галогенированные углеводороды, например хлороформ , дихлорметан и тетрахлорэтан.As the inorganic halide derivative, it is preferable to use such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, tetrachloropyrophosphoric acid, thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosgene. An amide derivative is used as an organic solvent. Aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene m silol or halogenated hydrocarbons, such as chloroform, dichloromethane and tetrachloroethane can also be used.

В качестве кислоты используют серную , бромистоводородную, иодистоводородную или фосфорную кислоты.Количество муравьиной кислоты не играет решающей роли, поскольку она может представл ть собой растворитель, хот лучше всего использовать соотношение 1-100 мол рных эквивалентов относительно исходного соединени . Температура и врем реакции не играют решающей роли. Обычно-реакцию провод т при температуре от комнатной до в течение 30 мин - 3 дней. Соотношение бромистоводородНой и муравьиной кислот, а также из соответствующие объемы не играют решающей роли, хот предпочтительно,чтобы исходное соединение гомогенно раствор лось при нагревании.Sulfuric, hydrobromic, hydroiodic or phosphoric acids are used as the acid. The amount of formic acid is not critical, since it can be a solvent, although it is best to use a ratio of 1-100 molar equivalents relative to the starting compound. Temperature and reaction time are not critical. Usually, the reaction is carried out at a temperature from room temperature to within 30 minutes to 3 days. The ratio of hydrobromic and formic acids, as well as the corresponding volumes, do not play a decisive role, although it is preferable that the starting compound is dissolved homogeneously upon heating.

Если Необходимо, защитную группу Rл удал ют из соединени , полученного циклизацией соединени формулы tl. Удаление заь итной группы .Р. провод т в присутствии минеральной кислоты или кислоты Льюиса. В качестве примеров минеральной кислоты можно использовать хлористоводородную, бромистоводородную кислоты, бромисты водород, хлористый водород или раствор хлористого водорода Или бромистого водорода в органической кислоте (например, уксусной, иодистоводородной , серной, азотной и фосфорной). Кислота Льюиса может представл ть собой, например, хлористый алюминий, бромистый алюминий, хлористый цинкIf necessary, the protecting group Rl is removed from the compound obtained by cyclization of the compound of formula tl. Deletion of a valid group .Р. carried out in the presence of a mineral acid or a Lewis acid. As examples of the mineral acid, hydrochloric, hydrobromic acid, hydrogen bromide, hydrogen chloride or a solution of hydrogen chloride or hydrogen bromide in an organic acid (for example, acetic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid) can be used. The Lewis acid may be, for example, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride.

или трехфтористый бор. В том случае, когда кислота Льюиса представл ет собой твердое вещество, реакцию обычно провод т в органическом растворителе , например ароматических углеводородах, таких как бензол,толуол и ксилол, а также галогенированных углеводородах, таких как хлороформ , дихлормета:н, дихлорэтан и тетрахлорэтан .or boron trifluoride. When the Lewis acid is a solid, the reaction is usually carried out in an organic solvent, for example aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, as well as halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane n, dichloroethane and tetrachloroethane.

Отношение минеральной кислоты или кислоты Льюиса, используемое в реак ,ции удалени защитной группы Rj предпочтительно составл ет 1-100 мол рных эквивалентов на соль соединени , получаемого циклизацией соединени формулы ,1I. Реакцию обычно провод тThe ratio of mineral acid or Lewis acid used in the reaction to remove the protecting group Rj is preferably 1-100 molar equivalents per salt of the compound obtained by cyclization of the compound of formula 1I. The reaction is usually carried out.

при 40-160С в течение 30 мин 3 дней.at 40-160C for 30 min 3 days.

Соединение формулы II может быть превращено в соответствующую соль органического амина, соль щелочного металла или аммониевую соль,например , в результате нагревани соединени формулы совместно с органическим амином, например этаноламиномThe compound of formula II can be converted to the corresponding salt of an organic amine, alkali metal salt or ammonium salt, for example, by heating a compound of the formula together with an organic amine, for example ethanolamine

dl-метилэфедрином, 1-(3,5-цигидроксифенал )-L-изопропиламиноэтанолом, изопротеренолом, декстрометорфаном, гетразаном (диэтилкарбамазин), диэтиламином , тризтиламином и т.д.-,dl-methylephedrine, 1- (3,5-cyhydroxyphenal) -L-isopropylaminoethanol, isoproterenol, dextromethorphan, hetrasane (diethylcarbamazine), diethylamine, triztilamino, etc.-

гидроокисью щелочного металла (гидроокись натри , кали и т.п.) илиalkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or

аммиаком в подход щем растворителе.ammonia in a suitable solvent.

Пример 1. Раствор, состо щий из этил-(1Н-тетразол-5-ил)-ацетата (1,64 г), трет.-бутанола (1,2 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и концентрированной серной кислоты (0,3мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего его концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют N-вЬдный раствор гидроокиси натри (20 мл) вместе с концентрированным водным раствором гидроокиси натри (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь встр хивают с этилацетатом, водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой И экстрагируют этилацетатом . Экстракт сушат над безводным сульфатом натри и отгон ют растворитель . Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эфир. Согласно описанной методике получают (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусную .кислоту в виде бесцветных кристаллов . Выход 1,01, т.пл. 125-127с.Example 1. A solution consisting of ethyl- (1H-tetrazol-5-yl) -acetate (1.64 g), tert-butanol (1.2 ml), trifluoroacetic acid (4.0 ml) and concentrated sulfuric acid (0.3 ml), stirred at room temperature for 24 hours, after which it is concentrated under reduced pressure. A sodium hydroxide N-solution (20 ml) was added to the obtained residue along with a concentrated aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml), followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was shaken with ethyl acetate, the aqueous layer was acidified with concentrated salt hydrochloric acid And extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue obtained is recrystallized from ethyl acetate-ether. According to the described procedure, (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetic acid is obtained in the form of colorless crystals. Yield 1.01, m.p. 125-127p.

Элементный анализ:Elemental analysis:

Найдено,: С 45,91 Н 6,60 N 30,56.Found: C, 45.91 H, 6.60; N, 30.56.

Вычислено,«: С 45,64; Н 6,57; N 30,42. ; Пример 2. Смесь 3,1 г этил ( 1Н-тетразол-5-ил)-ацетата, 20 мл диметилформамида, 2,8 г бромистого этила 8,9 г триэтиламина перемеши вают при комнатной температуре в те чение 5 ч. растворитель отгон ют и после добавлени 70 мл воды ос-таток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают 20%-ньви водны раствором аммиака и водой, затем этилацетат отгон ют, в результате чего получают 3,0 г бледно-желтого масла. На основании ЯМР-спеЛтра (в дейтерохлороформё) этот продукт идентифицировали как смесь этил (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-ацетата и этил (1-этил-1н-теТраэол-5-ил)-ацетата в соотношении приблизительно 3:1 2,8 г этой смеси нагревают с обратным холодильником с 50 мл 5%-ног спиртЬвого раствора гидроокиси натри в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и остаток встр хивают с эт ацетатом. Водный слой подкисл ют со л ной кислотой. После добавлени хлористого натри масл нистый осадо экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насьпценным вод ным раствором хлористого натри и о гон ют, в результате чего получают 1,6 г кристаллического продукта, ко торый дважды перекристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусную кислоту в виде бесцветных игл,. т,пл. 88-92 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 38,62) Н4,87 N 36,16. csHfl N400. С 38,46г Н 5,16) Вы1ислено,% N 36,88. Пример 3. Смесь 1,56.г этил-(1Н-тетразол-5-ил}-ацетата, 2 м трет.-бутанола, 10 мл трифторуксусно кислоты и 5 капель концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл йт воду Полученный в результате масл нистый оЬадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным водным раствором аммиака , снова водой и отгон ют. По описанной методике получают 1,8 г этил-(2-тpeт,-ayтил-2H-тeтpaзo -5-ил)aцeтaтa в виде масл нистого остатка. Этот остаток нагревают с обратньвл Холодильником с 10 мл 10%-ного спир тивого раствора гидроокиси кали в течение 2 ч после чего растворитель отгон ют. Затем к остатку добавл ют воду, и смесь под1 исл ют хлористоводородной кислотой, в результате чего выпадают кристаллы. Фильтрацией полу чают 1,2 г кристаллов. Затем кристал лы перекрнсталлиэоБывают из этилаЦётата с получением (2-трет.-бутилт2Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 124125 0 . Элементный анализ; Найдено,% С 45,54 Н 6,31 N 30,73. Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. . Пример 4. Согласно способу, описанному в примерах 2 и 3, синтезируют следующие соединени . (1-н-Бутил-1Н-тетраэол-5-ил)-уксусной кислоты, т.п . 114-115 С. элементный анализt Найдено,% С 45,73 Н 6,58 N 30,52. Ст.Н 4М40а Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. (2-Бенэил-2Н-твтразс г-5-ил)-уксусной кислоты,т.пл. 87-88 0. Элементный анализ Найдено,%t С 54,92 Н 4,65 N 25,58. С Н оМлОа о Вычислено,%t С 55,04 Н 4,62 N 25,68. (1-Б0нзил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 150-15lc. Элементный анализ; Найдено,%| С 54,74 Н 4,47 N 26,02. С оН о«40а Вычислено,%: С 55,04 Н 4,62 N 25,68. Пример 5. Смесь 5,0 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты, 4,9 г п тихлористого фосфора и 20 мл бензола перемеишвают при 70-75 0 в Течение 1,5 ч. Растворитель и побочный оксихлорид фосфора отгон ют при пониженном давлении . Согласно описанной методике получают 5,5 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-ацетилхлорида в виде масл -, нистого продукта.. При м е р 6. Смесь 18,4 г (2-трет.-бУтил-2Н-тетразол-5-йл)-уксусной кислоты и 150 мл бензола перемешивают и после добавлени небольшилда поради ми 21,8 г п тнхлордастого фосфора смесь перемешивают при 70-75 С в течение 1,5 ч. Растворитель и побочный ОХСИХЛ01ЖД фосфора отгон ют при пониженном давлении Согласно описанной методике получают 20,0 г 3-(2-трет.-бутил-2Н-тбТразод-5-ил )-ацетатхлорида в виде масл нистой жидкости. ИК-спектр (жидка пленка): 180.0 см-. ЯМР-спектр fCDCIj) ппм: 1,73 (9Н, S) 4,48 (2Н, S). П р и м е р 7. -2,1 г масла, полученного в примере 5, добавл ют кCalculated, ": C 45.64; H 6.57; N 30.42. ; Example 2. A mixture of 3.1 g of ethyl (1H-tetrazol-5-yl) -acetate, 20 ml of dimethylformamide, 2.8 g of ethyl bromide, 8.9 g of triethylamine are stirred at room temperature for 5 hours. The solvent is distilled off and after adding 70 ml of water, the residue is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a 20% aqueous solution of ammonia and water, then the ethyl acetate is distilled off, resulting in a yield of 3.0 g of a pale yellow oil. Based on NMR spectrum (in deuterochloroform), this product was identified as a mixture of ethyl (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetate and ethyl (1-ethyl-1H-teTraeol-5-yl) -acetate in a ratio of approximately 3: 1 2.8 g of this mixture are heated under reflux with 50 ml of 5% alcoholic sodium hydroxide solution for 1.5 hours. The solvent is distilled off and the residue is shaken with this acetate. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid. After adding sodium chloride, the oily precipitate is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and chased, resulting in 1.6 g of crystalline product, which was recrystallized twice from ethyl acetate. According to the described procedure, (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) acetic acid is obtained in the form of colorless needles. t, pl. 88-92 C. Elemental analysis: Found,%: C 38.62) H4.87 N 36.16. csHfl N400. C, 38.46 g; H 5.16); calculated;% N, 36.88. Example 3. A mixture of 1.56.g ethyl- (1H-tetrazol-5-yl} -acetate, 2 m of tert.-butanol, 10 ml of trifluoroacetic acid and 5 drops of concentrated sulfuric acid is stirred at room temperature for one hour. The solvent is distilled off under reduced pressure and water is added to the residue. The resulting oily liquid is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, diluted with an aqueous solution of ammonia, again with water, and distilled off. According to the described procedure, 1.8 g of ethyl- (2-third, -Ayl-2H-terazo-5-yl) acetata as an oily residue. This the residue is heated under reflux with a refrigerator with 10 ml of a 10% potassium hydroxide solution for 2 hours after which the solvent is distilled off. Water is then added to the residue and the mixture is poured into hydrochloric acid, and crystals are precipitated. 1.2 g of crystals are grown.Then crystals are converted from ethyl Metatyl to give (2-tert.-butylt2H-tetrazol-5-yl) -acetic acid as colorless prisms, m.p. 124125 0. Elemental analysis; Found: C 45.54 H 6.31 N 30.73. Calculated,%: C 45.64 H, 6.57 N, 30.42. . Example 4. According to the method described in examples 2 and 3, the following compounds are synthesized. (1-n-Butyl-1H-tetraeol-5-yl) acetic acid, m. 114-115 ° C. Elemental analysis. Found,% C 45.73 N 6.58 N 30.52. St. N 4M40a Calculated,%: C 45.64 N 6.57 N 30.42. (2-Beneyl-2H-tvtraz g-5-yl) acetic acid, so pl. 87-88 0. Elemental analysis Found,% t С 54.92 H 4.65 N 25.58. C H O M O O Calculated,% t C 55.04 N 4.62 N 25.68. (1-B0nzil-1H-tetrazol-5-yl) acetic acid, m.p. 150-15lc. Elemental analysis; Found,% | C, 54.74; H, 4.47; N, 26.02. С ОН о «40а Calculated,%: C 55.04 N 4.62 N 25.68. Example 5. A mixture of 5.0 g of (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetic acid, 4.9 g of p of phosphorus pentachloride and 20 ml of benzene is mixed at 70-75 0 for 1.5 hours. The solvent and the phosphorus side oxychloride is distilled off under reduced pressure. According to the described procedure, 5.5 g of (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetyl chloride are obtained in the form of an oily, pure product. Example 6 A mixture of 18.4 g (2-tert.-butyl -2H-tetrazole-5-yl) acetic acid and 150 ml of benzene are stirred and after adding a little 21.8 g of pt-chordosy phosphorus, the mixture is stirred at 70-75 ° C. for 1.5 hours. The solvent and side OXYHL01RD phosphorus are distilled off. under reduced pressure. According to the described procedure, 20.0 g of 3- (2-tert.-butyl-2H-tbTrasod-5-yl) -acetate chloride are obtained in the form of an oily liquid. IR spectrum (liquid film): 180.0 cm-. NMR spectrum: fCDCIj) ppm: 1.73 (9H, S) 4.48 (2H, S). PRI me R 7. -2.1 g of the oil obtained in Example 5 is added to

смеси 1,4 г п-этиланизола и 20 мл 1,2-дихлорэтана. После этого добавл ют 2,8 г безводного хлористого алюмини . Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натри , снова водой и сушат над безводным сульфатом магни . Этилацетат отгон ют и масл нистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом). Согласно описанно методике получают 1,2 г 2-(2-этил-2H-тeтpaзoл-5-ил )-5-этил-2-мeтoкcиaцeтoфeнoнa в виде масл нистого про|дукта .mixtures of 1.4 g of p-ethylanisole and 20 ml of 1,2-dichloroethane. After that, 2.8 g of anhydrous aluminum chloride is added. The mixture is heated under reflux with stirring for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, a dilute sodium hydroxide solution, again with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate is distilled off and the oily residue is purified by chromatography on silica gel (elution with benzene). According to the described procedure, 1.2 g of 2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-methoxyacetate is obtained as an oily product.

Смесь 0,7 г этого масла и 7 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты нагревают с обратным холодильнике в течение 1 ч после чего добавл ют воду. Полученный в результате масл нистый осадок экстрагируют бензолом и бензольный слой промывают разбавленым водным раствором аммиака и водои , затем сушат над безводным сульфатом магни . Бензол отгон ют и к твердому остатку добавл ют н-гексан. В результате фильтрации получают 400 мг кристаллического вещества. Перекристаллизаци из смеси бензола и н-гексана дает 2- (2-этил-2Н-тетразол-5-ил-5-этил-2-оксйацетофенон в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 6869 С .A mixture of 0.7 g of this oil and 7 ml of 47% hydrobromic acid is heated under reflux for 1 h after which water is added. The resulting oily residue is extracted with benzene and the benzene layer is washed with a dilute aqueous solution of ammonia and water, then dried over anhydrous magnesium sulphate. The benzene is distilled off and n-hexane is added to the solid residue. As a result of filtration, 400 mg of crystalline substance is obtained. Recrystallization from a mixture of benzene and n-hexane gives 2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl-5-ethyl-2-oxyacetophenone as colorless flakes, mp. 6869 ° C.

Элементный анализ: Найдено,%: С 59,87; Н 6,28; N 21,64.Elemental analysis: Found,%: C 59.87; H 6.28; N 21.64.

с аИуьЧО/г.with aIuChO / g.

Вычислено,%: С 59,99; Н 6,20; N 21,53.Calculated,%: C 59.99; H 6.20; N 21.53.

Пример 8. Смесь 6,1 г п-этилфенола , 80 мл 1,2-дихлорэтана и 10 г безводного хлористого алюмини перемешивают при комнатной температуре и по капл м добавл ют смесь хлорангидрида, полученного в примере 6, и 4 мл дихлорэтана в течение 20 мин. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После добавлени воды дихлорэтановый слой отдел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Спои растворител сливают и промывают 5%-ным раствором гидроокиси натри и затем водой Растворители отгон ют с получением 11,5 г коричневого масла.Example 8. A mixture of 6.1 g of p-ethylphenol, 80 ml of 1,2-dichloroethane and 10 g of anhydrous aluminum chloride is stirred at room temperature and a mixture of the acid chloride obtained in Example 6 and 4 ml of dichloroethane is added dropwise over 20 min The mixture is then heated under reflux for 3 hours. After adding water, the dichloroethane layer is separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Solvent solids are drained and washed with 5% sodium hydroxide solution and then with water. The solvents are distilled off to obtain 11.5 g of a brown oil.

Дл удалени побочного продукта п-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетоксиэтилбенэола это масло (11,5 г) и 40 мл 10%-ного спиртовог раствора гидроокиси кали нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и посл добавлени воды масл нистый осадок экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магни . Отгон ют этилацетат и масл нистый остаток очищаю хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол-этилацетат). Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси п-гексана с эти ацетатом. Согласно описанной методике получают 2-(2-тpeт.-бyтил-2н-тeтpaзoл-5-ил )-5-этил-2-pкcиaцeтoфeнoн виде бесцветных хлопьев,т.пл. 7576С .To remove the by-product of p- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetoxyethylbeneol, this oil (11.5 g) and 40 ml of 10% alcoholic potassium hydroxide solution are heated under reflux for 1 , 5 h. The solvent is distilled off and, after adding water, the oily residue is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulphate. The ethyl acetate is distilled off and the oily residue is purified by chromatography on silica gel (elution with a mixture of benzene-ethyl acetate). The crystalline product is recrystallized from a mixture of n-hexane with this acetate. According to the described method, 2- (2-tert. -Butyl-2n-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-pxyacetophenone is obtained in the form of colorless flakes, m.p. 7576C.

Элементный анализ:Elemental analysis:

Найдено,: С.62,56; Н 7,00; . N 19,66.Found: C.62.56; H 7.00; . N 19.66.

C4S-H3oN40iC4S-H3oN40i

Вычислено,%: С 62,48; Н 6,99; N 19,43.Calculated,%: C, 62.48; H 6.99; N 19.43.

Согласно, методике, описанной в примерах 1 и 2, синтезируют следующие соединени .According to the procedure described in examples 1 and 2, the following compounds are synthesized.

2-(1-Этил-1Н-тетразол-5-ил) - 5-ил-5-этил-2-оксиацетофенон ,т.пл. 107108С . 2- (1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl) -5-yl-5-ethyl-2-oxyacetophenone, m.p. 107108С.

Элементный анализ: Elemental analysis:

Найдено,%: С 60,11; Н 6,27; N 21,53.Found,%: C 60.11; H 6.27; N 21.53.

Вычислено,%: С 59.99; Н 6,20; N 21,53.Calculated,%: C 59.99; H 6.20; N 21.53.

2- (1Н-Тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон , т.пл. 172-173с.2- (1H-Tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone, m.p. 172-173s.

Элементный анализ:Elemental analysis:

Найдено,: С 56,93; Н 5,06; N 23,94.Found: C, 56.93; H 5.06; N 23.94.

..

Вычислено,%:С 56,89;Н 5,21;N 24Calculated,%: C, 56.89; H, 5.21; N 24

2-(2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон , т.пл. 8283С .2- (2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone, m.p. 8283C.

Элементный анализ:Elemental analysis:

Найдено,%: С 66,80; Н 5,48 N 17,39.Found,%: C, 66.80; H 5.48 N 17.39.

Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38..Calculated,%: C 67.07; H 5.63; N 17.38 ..

2-(1-Вензил-1Н-тетразол-5-ил)-5--ТИл-2-оксиацетофенон ,т.пл. 97, 598 ,5С. 2- (1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl) -5 - TIl-2-oxyacetophenone, m.p. 97, 598, 5С.

Элементный анализ:Elemental analysis:

Найдено,%: С 56,87; Н 5,52; N 17,75;Found,%: C, 56.87; H 5.52; N 17.75;

Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38.Calculated,%: C 67.07; H 5.63; N 17.38.

2-(2Н-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-э1ИЛ-2-гидроксиацетофенон . ИК-спектр (жидка пленка : 1643 см2- (2H-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-e1IL-2-hydroxyacetophenone. IR spectrum (liquid film: 1643 cm

2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразрл-5-ил )-4-метокси-2-оксиацетофеноНг т.пл. 72-73с.2- (2-tert.-Butyl-2H-tetrazrl-5-yl) -4-methoxy-2-hydroxyacetophenoHg m.p. 72-73c.

2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-хлор-2-оксиацетофенон, т.пл. 133-135С.2- (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-chloro-2-oxyacetophenone, m.p. 133-135C.

1- Окси-2-Г2-(2-тpeт.-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил )-aцeтил - нафталин, т.пл. 129-130 С.1-Oxy-2-G2- (2-tert. -Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetyl - naphthalene, m.p. 129-130 C.

Пример 9. Смесь 1,99 г (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, 2,3 г п тихлористого фосфора и 4 мл дихлорэтана перемешивают при ЗО-бО С в течение 2,5 ч и после охлаждени добавл;1ют 8,0 г п-этиланиэола. Затем по капл м добавл ют ;месь 2,9 г безводного хлористого олова и 3 мл дихло этана. Смесь перемешивают при 8085 С в течение 2 ч, после чего к реакционной смеси добавл ют 10 мл воды и 2 мл концентрированной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Полученный в результате дихлорэтановый слой отдел ют и водный спой экстрагируют свежим дихлорэтаном. Дихлорэтановые слои сливают и промы вают разбавленной сол ной кислотой и водой, а затем разбавленным водным раствором аммиака и водой. Дихлорэтан отгон ют с получением 4,15 г масла. Разбавленный водНый аммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой. Полученный в результате этого кристаллический осгщок экстра гируют этилацетатом с получением 0,44 г кристаллического вещества. Перекристаллизацией из этилацетата получают 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-эти метоксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 159-160с. Элементный анализ: Найдено;%: С 58,54; Н 5,90 N 22,74. с а нОаМд Вычислено, С 5B,52t И 5,73 N 22,75. 4, 15 г описанного масла очищают силикагеле (элюирование смесью н-г сана и этилацетата), Согласно опи санной методике получают 0,2 г 2-( -трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-эт -2-оксиацетофенона и 1,45 г 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-эти -2-метоксиацетофенона. Первое веще хорошо согласуетс с аутентичным ве ществом согласно данным тонкослойно хрсматог1 афии. Последнее вещество кристаллизуетс при сто нии. Перекристаллизацией из смеси н-гексана этилацетата получают бэсцветные при мы, т.пл. 44-46 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 63,56 Н 7,62 N 18,43. (6 Ч 10.. Вычислено,%: С 63/55 Н 7,33 N 18,53. Пример 10. смесь 4,0 г 2- (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона, 30 мл 99%-ной уксусной кислоты и 10 мл 50%--ноЛ серной кислоты нагревают с об1 атным холодильником в течение 16 ч и после охлаждени добавл ют 100 мл воды. Полученный в результате кристаллический осадок эксгграгируют этилацетатом. Этилацетатный 1СЛОЙ встр хивают с разбавленным водным раствором аммиака и разбавленный водноаммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой и затем кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и перегон ют с образованием 2,85 г кристаллов. Перекристаллизаци из этилацетата дает 2-(1Н-тетразол-5- . -ил) -5-этил-2-метоксиацетофенон в виде бесцветных игл,, т.пл. 159-160 с. Пример 11. Смесь 1,5 г 2- (1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона и 8 «л 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 120-130 с в течение 3 ч. После охлаждени добавл ют 100 мл воды. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и этилацетат отгон ют с получением 1,42 г Кристаллов , которые пе екристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают 2- 1Н-тетразол-5-ил )-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 172173 С . Пример 12,. Смесь 0,59 г 2-Д2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона , 1 мл 99%-ной уксусной кислоты и 5 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120 с в течение 6 ч и после охлаждени добавл ют воду. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встр хивают с разбавленным раствором а1 в«1ака. Разбавленйь й водно-аммиачный слой подкисл ют сол ной; кислотой и экстрагируют этилацетатом . Этилацетат промывают водой и отгон ют с получением 0,35 г кристаллического вещества. Согласно ИК-анализу эти кристаллы представл ют собой 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон . Пример 13. Смесь 1,07 г 3- {lH-тeтpaзoл-5-ил)- poмoнa и 20 мл I раствора гидроокиси натри нагревают при при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь подкисл ют сол ной кислотой, и полученный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Согласио описанной методике получают 690 мг 2-(lH-тeтpaэoл-5-ил ) -2-оксиацетофенона в виде бесцветных игл, которые плав тс при 200-201С. Элементный анализ: Найдено,%: С 52,88; Н 3,66; N 27,36.. Сд HB N4 О J Вычислено, %: С 52,94; Н 3,95 N 27,44. . Описанным способом получают сое-, динени , представленные в табл.1.Example 9. A mixture of 1.99 g of (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetic acid, 2.3 g of phosphorus pentachloride and 4 ml of dichloroethane is stirred at 30 ° C for 2.5 h and after cooling by adding; 1 in 8.0 g of p-ethylene ether. A mixture of 2.9 g of anhydrous tin chloride and 3 ml of ethane dichloe is then added dropwise. The mixture was stirred at 8085 ° C for 2 hours, after which 10 ml of water and 2 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the reaction mixture while cooling with ice. The resulting dichloroethane layer is separated and the aqueous solution is extracted with fresh dichloroethane. The dichloroethane layers are drained and washed with dilute hydrochloric acid and water, and then with a dilute aqueous solution of ammonia and water. Dichloroethane was distilled off to obtain 4.15 g of oil. The diluted aqueous ammonia layer is acidified with hydrochloric acid. The resulting crystalline residue was extracted with ethyl acetate to obtain 0.44 g of crystalline substance. Recrystallization from ethyl acetate gives 2- (1H-tetrazol-5-yl) -5-these methoxy acetophenone as colorless needles, mp. 159-160s. Elemental analysis: Found;%: C 58.54; H 5.90 N 22.74. C aBAd Calculated, C 5B, 52t And 5.73 N 22.75. 4, 15 g of the described oil are purified on silica gel (elution with a mixture of n-g of san and ethyl acetate). According to this procedure, 0.2 g of 2- (-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-et -2 is obtained. -oxiacetophenone and 1.45 g of 2- (2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-these -2-methoxyacetophenone. The first thing is in good agreement with the authentic substance, according to thin-layer hsmatog1 data. The latter substance crystallizes on standing. Recrystallization from a mixture of n-hexane / ethyl acetate gives the colorless we, mp. 44-46 C. Elemental analysis: Found,%: C 63.56 N 7.62 N 18.43. (6 × 10 .. Calculated,%: C 63/55 H, 7.33 N 18.53. Example 10. A mixture of 4.0 g of 2- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) - 5-Ethyl-2-methoxy-acetophenone, 30 ml of 99% acetic acid and 10 ml of 50% - L of sulfuric acid are heated under reflux for 16 hours and after cooling, 100 ml of water are added. The resulting crystalline precipitate is extruded ethyl acetate. The ethyl acetate acetate layer was shaken with a dilute aqueous ammonia solution and the dilute aqueous ammonia layer was acidified with hydrochloric acid, and then the crystalline residue was extracted with ethyl acetate. This layer was washed with water and distilled to give 2.85 g of crystals.Recrystallization from ethyl acetate gave 2- (1H-tetrazole-5-. -yl) -5-ethyl-2-methoxyacetophenone as colorless needles, mp. 159-160 C. Example 11. A mixture of 1.5 g of 2- (1H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-methoxyacetophenone and 8 "l of 48% hydrobromic acid is stirred at 120-130 seconds for 3 hours. After cooling, 100 ml of water are added. The resulting crystalline precipitate is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and the ethyl acetate was distilled off to obtain 1.42 g of crystals, which were recrystallized from ethyl acetate. According to the procedure described, 2-1H-tetrazol-5-yl) -5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone is obtained in the form of colorless needles, mp. 172173 C. Example 12 A mixture of 0.59 g of 2-D2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-methoxyacetophenone, 1 ml of 99% acetic acid and 5 ml of 47% hydrobromic acid is stirred at 110 -120 seconds over 6 hours and after cooling water is added. The resulting crystalline precipitate is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was shaken with a dilute solution of a1 in a "1k. The dilute ammonia-water layer is acidified with hydrochloric; acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate is washed with water and distilled to obtain 0.35 g of crystalline substance. According to IR analysis, these crystals are 2- (1H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone. Example 13. A mixture of 1.07 g of 3- {lH-tetrazol-5-yl) -mix and 20 ml of sodium hydroxide solution I was heated with stirring for 1 hour. Then the mixture was acidified with hydrochloric acid, and the resulting precipitate was filtered and recrystallized from ethanol. According to the procedure described, 690 mg of 2- (lH-tetrael-5-yl) -2-oxyacetophenone are obtained in the form of colorless needles, which melt at 200-201 ° C. Elemental analysis: Found,%: C 52.88; H 3.66; N 27.36. Sd HB N4 O J Calculated,%: C 52.94; H 3.95 N 27.44. . In the described way receive soy-, dinene presented in table 1.

Исходное соединениеI формулы IStarting compound I of formula I

2-(1Н-Тетразол-5-ил ) -5-этил-2-оксиацетофенон2- (1H-Tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone

2-(1Н-Тетразол-5-ил ) -З, 5-диметил-2-оксиацетофенон2- (1H-Tetrazol-5-yl) -3, 5-dimethyl-2-oxyacetophenone

1-ОКСИ-2 С2-(1Н-тетразол-5-ил )-ацетилД-нафталин1-OXY-2 C2- (1H-tetrazol-5-yl) -acetylD-naphthalene

2-(1н-Тетраэол-5-ил )-5-НИТРО-2-оксиацетофенон2- (1n-Tetraeol-5-yl) -5-NITRO-2-oxyacetophenone

2-{1Н-Тетразол-5-ил ) -5-н-пр6пил-2-окси-2-ацетофенон2- {1H-Tetrazol-5-yl) -5-n-pr6pyl-2-hydroxy-2-acetophenone

2- (1Н- Тетразол-5-ил )-4-метокси-2-оксиацетофенон2- (1H-Tetrazol-5-yl) -4-methoxy-2-oxyacetophenone

2-(1н-Тетразол-5-ил ) -5-хлор-2-оксисщетофенон2- (1n-Tetrazol-5-yl) -5-chloro-2-hydroxyschistophenone

Пример 14. Смесь 232 г 2- (1Н-тетразол-5-ил) -5-этил-2-гидроксиацетофенона , 0,2 мл трет.-бутансла , 1 МП трифторуксусной кислоты и 2 капли серной кислоты перемешиваю при комнатной температуре в течение 1ч,. после чего её концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют волу/ этилацетат , этилацетатный слой промывают насьоаенным водным раствором кислого карбоната натри , затем I растворомExample 14. A mixture of 232 g of 2- (1H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-hydroxyacetophenone, 0.2 ml of tert-butane, 1 MP of trifluoroacetic acid and 2 drops of sulfuric acid is stirred at room temperature for 1h, after which it is concentrated under reduced pressure. Ox / ethyl acetate was added to the resulting residue, the ethyl acetate layer was washed with a nano aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, then with solution I

Таблица 1Table 1

Т,пл.,С (переII кристаллизаци из растворител )T, mp, C (recrystallization from solvent)

172-173 (Этанол)172-173 (Ethanol)

231-233 (Этанол)231-233 (Ethanol)

261-263 (Диметилформамид)261-263 (dimethylformamide)

235-236 (Этанол)235-236 (Ethanol)

167-168 (Этанол)167-168 (Ethanol)

196-197 (Этанол)196-197 (Ethanol)

207-208 (Этанол)207-208 (Ethanol)

сол ной кислоты и сушат над безводным сульфаюм натри . Затем растворитель отгон ют при пониженнсвл давлении . По описанной методике получают 300 мг 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-этил-2-оксиацетофенона в виде масл нистого остатка.hydrochloric acid and dried over anhydrous sodium sulphate. The solvent is then distilled off under reduced pressure. By the described procedure, 300 mg of 2- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone are obtained as an oily residue.

ЯМР-спектр (CDCIj)A: 4,62 (2Н, S, CHjt); 1,73 (9Н, S, CHj х 3).NMR spectrum (CDCIj) A: 4.62 (2H, S, CHjt); 1.73 (9H, S, CHj x 3).

Описанным способом получают соединени , представленные в табл.2.In the described manner, the compounds shown in Table 2 are obtained.

Таблица 2table 2

2-(2-трет.-Бутил- 108-109-2Н-тетразол-5- (Этанол) -ил) - 3, З-Диметил-2-оксиацетофенон2- (2-tert.-Butyl- 108-109-2H-tetrazole-5- (Ethanol) -yl) -3, З-Dimethyl-2-oxyacetophenone

1-Окси-2-Г2-(2- 129-130 -трет.-бутил-2Н- (Этанол) -тетразол-5-ил)-ацетил -нафталин Пример 15. В 19 мл этанола раствор ют 600 мг металлического ватри и после охлаждени добавл ют 14 мл этилформиата при перемешива- 65 нии. Затем добавл ют 1,-27 г 2-(2-зтил-2Н-тетразол-5-ил )-5 -этил-2 -оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Растворитель отгон ют и посл добавлени воды остаток подкисл ют .сол ной кислотой. Этилацетатный сл промывают водой и сушат над безвод ным сульфатом гагни . Этилацетат о гон ют, остаток выкристаллизовываю в результате добавлени н-гексана этилацетата. В результате фильтрации получают 1,16 г кристаллическо го вещества. Перекристаллизаци из этилацетата н-гексана дает б-этил- (2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 98100 С . Элементный анализ: Найдено,%: С 62,19 Н 5,05; N 20,67. C 4Hi+N.Ol Вычислено,%i С 62,21; Н 5,22; N 20,73. .. Пример 16. В12МЛ этанол раствор ют 400 мг металлического натри . После охлаждени добавл ют 9 мл этилФормиата. Затем добавл ют 900 мл 2-(2-тpeт.-бyтил-ЗH-тeтpaзoл - 5-ил) - Б- этил- 2-оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодил ником в течение. 6 ч. Отгон ют раст воритель и остаток разбавл ют этил ацетатом и водой. Смесь подкисл ют сол ной кислотой Этилацетатный сло промывают водой и сушат над безводным сульфатом маг||и . Этилацетат о гон ют и полученный масл нистый остаток очищают хроматографией на сил кагеле (элюирование смесью бензолэтилацетат ). Согласно описанной методике получают 0,85 г 6-этил-3-(2-тpeт .-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил)-xpoмoн . Этот продукт кристаллизуетс при сто нии, т.пл. 54-56.С. Элементный анализ: Найдено,% с 64,40; Н 6,09; N 19,05. .г Вычислено,%: С 64,41; Н 6-,08; N 18,78. Согласно описанному способу синтезируют следующие вещества. б-Этил-3- (2-бензил-2Н-тетразол- 5-ил)-хромон, .т.пл. 95-9бс. Элементный анализ: Найдено,%: С 68,46; Н 4,68; N 17,17. -(б N+0 Вычислено,%; С 68,66; И 4,85; N 16,96. 6-гЭтил-З-(2-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил ), т.пл. 96-97®С. Элементный анализ: Найдено,%: С 64,54; Н 6,00; N19,09. вычислено,%: С 64,41; Н 6,08; N 18,78. Пример 17. К 2 мл диметилформамидного раствора 210 мг 1-окси-2- f2-(2-трет.-бутил-2Н-тетраз6л-5-ил )-нафталина по капл м добавл ют О,4 мл треххло истого фосфора при охлаждении льдом в течение 5 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переливают в смесь льда с водой и полученный осадок регенерируют фильтрацией и промывают водой. В результате перекристалли .зации из этанола получают,100 мг 3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо (Н)хромона в виде бледно-желтых игл, т.пл. 176-178 с. Пример 18. К 5 мл бензольного раствора, 310 мг l-OKCH-2-f2- (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетил -нафталина добавл ют 0,6 мл триэтиламина. Затем при 5-7с по капл м добавл ют 1 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида в течение 10 мин. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при охлаждении льдом и добавл ют еще 0,3 мл триэтиламина и 0,5 мл ( около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом, поддержива рН равным 2 с помощью 10%-ного раствора НС I и экстрагируют бензолом . Бензольный слой промывают водой и сушат над N3,504 После отгонки растворител остаток кристалли-, зуетс на этаноле. По описанной методике получают 270 мг 3-(2-трет.бутил-2Н-тетразол-5-ил )-бензо-(h)-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 176-1770С. Пример 19. Смесь 370 мг 6-этил-3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-хромона, 2 мл уксусной кислоты и 4 г 60%-ной сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником течение 2,5ч. К реакционной смеси добавл ют воу и полученные в результате крисаллы регене{жруют фильтрацией и ерекристаллизовывают из этанола. По писанной методике получают 6-этил3- (1Н-тетразол-5-ил)-хрЬмон в виде есцветных игл, т.пл. 219-221 с. ЙК-спектр (KBг) этого продукта олностью совпадает со спектром исусственного образца. Пример 20. Смесь 540 мг -этил-3-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)хромона , 5,4 мл 57%-ной иодистовоородной кислоты и 1 мл уксусной ислоты нагревают с обратным холоильнйком в течение 27 ч. Реакционую смесь разбавл ют водой и экстраируют этилацетатом. Этилацетатный лой встр хивают с разбавленным водым раствором аммиака и водный слой; тдел ют, подкисл ют сол ной кислоТОЙ и экстрагируют этилацетатбм. Этилацетат отгон ют и кристаллическ остаток перекристаллизовывают из эт нола. Ло описанной методике получаю б-этил-3-(1Н-тетраэол-5-ил)-хромой в виде бесцветных игл, т.пл. 219221 С ., Пример 21. Смесь 200 мг 6-этил-З-(2-бензил-2Н-тетраэол-5-ил )-хромона. и 2 мл 47%-ной бромист водородной кислоты нагревают с обра Htw холодильником в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавл ют воду и полученный осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-вода. По описанной методике получают б-этил-3-{1Н-тетразол-5-ил )-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 218-22lc. Пример 22. Сырые кристаллы (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, содержащие 25% (1-этил-1Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты, о рабатывают как описано в примерах 5 и 1 с получением смеси 2-(2-этил-2Н -тетразол-5-ил)-этил-2-оксиацетофен на и 2-(l-этил-lfi-тeтpaзoл-5-ил) -этил-2-oкcиaцeтoфeнoнa. Эту смесь обрабатывают как описано в примерах 15 и 20 с получением б-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил}-хромона . Пример 23. В 30 мл этанола раствор ют 1,4 мг металлического на ри и затем добавл ют 1,5 г 2-(1Н-тетразол-5-ил ) -5-этил-2-оксиацетоф нона и 20 г этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, после чего отгон ют этанол. К полученному осадку добавл ют 120 мл I сол йой кислоты и кри таллический осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной методике получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил )-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221°С. Элементный анализ: Найдено,%: С 59,35; Н 4,10; N 23,29. CiaH oN40i С 59,50; Н 4, 16; Вычислено,% 23,13. 24. В 2 мл этанола .Пример раствор ют 35 мг металлического нат ри и затем добавл ют 116 мг 2-(1Н-тетразол-5-ил ) -3, 5 -димeтил-2-oкcиацетофенона и 0,5 мл этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в тече ние 2 ч. К этой реакционной смеси добавл ют раствор 35 мг металлического натри в 2 мл этанола вместе с QfS МП этилформиата, и всю.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и остаток подкисл ют разбав ленной сол ной кислотой. Слаборастворимую фракцию регенерируют фильтр цией и перекристаллизовьшают из диметилформамида . По описанной методике получают 62 мг 6,8-диметил-З-(1Н-тетразол-5 ил )-хромона в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 273-274С (разложение). Пример 25. смесь 3,5 г 2- (1Н-тетразол)-5-этил-2-оксиацетофенона , 35 мл 95%-ной муравьиной кислоты и 3,5 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при 120С в течение 13 ч и после охлаждени к осажденным кристаллам добавл ют 100 мл воды. Кристаллы регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной Методике получают 3,15 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил )-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С. Пример 26. Смесь 1,19 г 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона , 6 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 6 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждени разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встр хивают с разбавленным ве ным раствором аммиака, отдел ют от разбавленного водного аммиака и концентрируют с получением 0,16 г масл нистого остатка. Этот остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью н-гексана и этилацетата),. По описанной методике получают 6-этил-З-(2-трет.--бутил-2Н-тетразап-5-нл )-хромон. ИК-спектр полученного продукта полностью совпадает с искуственным об- разцом. Разбавленный водноаммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой- и полученные кристаллы экстрагируют этилацетатом с получениек 0,87 г кристаллического остатка. В результате перекристаллизации из этанола получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде игл, т.пл. 219-22lc. Методом тонкослойной хроматографии подтверждено, что маточна жидкость содержит 6-этил-З-{1Н-тетразол-5-ил )-5-этил-2-оксиацетофенон. .Пример 27. Смесь О,83 г 2-(1Н-тетразоЛ-5-йл1-5-этил-2-метоксиацетофенона , 4,5 мл б5%-ной му|равьиной кислоты и 4,5 мл 47%-ной |брси 1истоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждени разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом, в результате чего получают 0,8 г кристаллов . На основании тонкослойной хроматографии установлено, что эта смесь представл ет собой 6-этил-З- (1Н-тетразол-5-ил)-хромон и 2-(1Н .-тетразол-5-ил) -5-этилг2-оксиацетофенон . Такую смесь перемешивгиот с 9 мл 95%-ной муравьиной кислоты И |0,7 мл концентрированной серной1-Hydroxy-2-G2- (2- 129-130-tert.-butyl-2H- (Ethanol) -tetrazol-5-yl) -acetyl-naphthalene Example 15. In 19 ml of ethanol are dissolved 600 mg of metallic cotton and after cooling, 14 ml of ethyl formate are added with stirring. Then 1, -27 g of 2- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-hydroxyacetophenone is added and the mixture is heated under reflux for 6.5 hours. The solvent is distilled off and after the addition the residue is acidified with hydrochloric acid. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over the anhydrous gagni sulfate. Ethyl acetate is chased, the residue is crystallized by the addition of n-hexane to ethyl acetate. Filtration yields 1.16 g of crystalline material. Recrystallization from ethyl acetate of n-hexane gives b-ethyl- (2-ethyl-2H-tetraeol-5-yl) -chromone as colorless needles, mp. 98,100 C. Elemental analysis: Found,%: C 62.19 H 5.05; N 20.67. C 4Hi + N.Ol Calculated,% i С 62.21; H 5.22; N 20.73. .. Example 16. V12ML ethanol is dissolved 400 mg of metallic sodium. After cooling, 9 ml of ethyl Formate are added. Then, 900 ml of 2- (2-tert.-butyl-3H-tetrazol-5-yl) -B-ethyl-2-oxy-acetophenone is added and the mixture is heated under reflux. 6 h. The solvent was distilled off and the residue was diluted with ethyl acetate and water. The mixture is acidified with hydrochloric acid. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is chased and the resulting oily residue is purified by chromatography on a force gel (elution with a mixture of benzol ethyl acetate). According to the described procedure, 0.85 g of 6-ethyl-3- (2-tert. -Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -chromone is obtained. This product crystallizes on standing, m.p. 54-56.C. Elemental analysis: Found,% from 64.40; H 6.09; N 19.05. .g Calculated,%: C 64.41; H 6-, 08; N 18.78. According to the described method, the following substances are synthesized. b-Ethyl-3- (2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl) -chromone, m.p. 95-9bs. Elemental analysis: Found,%: C 68.46; H 4.68; N 17.17. - (b N + 0 Calculated,%; C 68.66; And 4.85; N 16.96. 6-g Ethyl-Z- (2-butyl-2H-tetrazol-5-yl), mp 96 -97® C. Elemental analysis: Found,%: C 64.54; H 6.00; N19.09. Calculated,%: C 64.41; H 6.08; N 18.78. Example 17. K 2 ml of dimethylformamide solution 210 mg of 1-hydroxy-2-f2- (2-tert.-butyl-2H-tetraz6l-5-yl) -naphthalene is added dropwise 0, 4 ml of trichloride phosphorus with ice cooling for 5 minutes The mixture is stirred for 30 minutes while cooling with ice and then for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and water and the resulting precipitate is recovered by filtration and washed with As a result of recrystallization from ethanol, 100 mg of 3- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzo (H) chromone are obtained in the form of pale yellow needles, mp 176- 178 pp. Example 18. To 5 ml of a benzene solution, 310 mg of l-OKCH-2-f2- (2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -acetyl-naphthalene, 0.6 ml of triethylamine was added. Then, at 5-7C, 1 ml (about 5 mmol) of the ethereal solution, mixed formic-acetic anhydride is added dropwise over 10 minutes. This mixture was stirred at room temperature for 1 hour, while cooling with ice, and another 0.3 ml of triethylamine and 0.5 ml (about 5 mmol) of an ethereal solution mixed with formic anhydride were added, followed by stirring at room temperature for an hour . The reaction mixture is poured into a mixture of ice water, maintaining the pH at 2 with 10% HCI solution and extracted with benzene. The benzene layer is washed with water and dried over N3.504. After the solvent is distilled off, the residue is crystallized in ethanol. According to the described procedure, 270 mg of 3- (2-tert.butyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzo- (h) -chromone are obtained in the form of colorless needles, mp. 176-1770С. Example 19. A mixture of 370 mg of 6-ethyl-3- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -chromone, 2 ml of acetic acid and 4 g of 60% hydrochloric acid is heated under reflux for 2.5 hours Heu is added to the reaction mixture, and the resulting crystalline regene {is filtered by filtration and recrystallized from ethanol. According to the written procedure, 6-ethyl3- (1H-tetrazol-5-yl) -hrmon is obtained in the form of colorless needles, so pl. 219-221 s. The JK-spectrum (KBg) of this product completely coincides with the spectrum of the artificial sample. Example 20. A mixture of 540 mg-ethyl-3- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) chromone, 5.4 ml of 57% hydroiodic acid and 1 ml of acetic acid is heated under reflux for 27 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate is shaken with a dilute aqueous ammonia solution and the aqueous layer; The mixture is concentrated, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate is distilled off and the crystalline residue is recrystallized from ethanol. By the described method I get b-ethyl-3- (1H-tetraeol-5-yl) -chromium as colorless needles, so pl. 219221 C., Example 21. A mixture of 200 mg of 6-ethyl-3- (2-benzyl-2H-tetraeol-5-yl) -chromone. and 2 ml of 47% hydrobromic acid bromist is heated with Htw reflux for 0.5 hours. Water is added to the reaction mixture and the resulting precipitate is recovered by filtration and recrystallized from dimethylformamide-water. According to the described method, b-ethyl-3- {1H-tetrazol-5-yl) -chromone is obtained in the form of colorless needles, mp. 218-22lc. Example 22. Crude (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) acetic acid crystals containing 25% (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) acetic acid are processed as described in examples 5 and 1 to obtain a mixture of 2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -ethyl-2-oxyacetophene and 2- (l-ethyl-lfi-tetrazol-5-yl) ethyl-2-oxyacetafenone. This mixture was worked up as described in Examples 15 and 20 to give b-ethyl-3- (1H-tetrazol-5-yl} -chromone. Example 23. In 30 ml of ethanol, 1.4 mg of metallic metal was dissolved and then added 1.5 g of 2- (1H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-hydroxyacetophe nona and 20 g of ethyl formate. The mixture is heated under reflux for 2 h, then ethanol is distilled off. 120 ml of hydrochloric acid and crystalline precipitate are regenerated by filtration and recrystallized from ethanol. By the described procedure, 6-ethyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -chromone is obtained as colorless needles, mp 219-221 ° C. Elemental analysis: Found,%: C 59.35; H 4.10; N 23.29. CiaH oN40i C 59.50; H 4, 16; Calculated,% 23.13. 24. In 2 ml of ethanol. Example: 35 mg of sodium metal are dissolved and then 116 mg of 2- (1H-tetrazol-5-yl) -3, 5-dimethyl-2-oxy-acetophenone and 0.5 are added. ml of ethyl formate. The mixture is heated under reflux with stirring for 2 hours. To this reaction mixture is added a solution of 35 mg of metallic sodium in 2 ml of ethanol along with QfS MP ethyl formate, and the entire mixture is heated under reflux for 1.5 h. The solvent is distilled off and the residue is acidified hydrochloric acid. The poorly soluble fraction is recovered by filtration and recrystallized from dimethylformamide. According to the described procedure, 62 mg of 6,8-dimethyl-3- (1H-tetrazol-5 yl) -chromone are obtained as colorless crystals, m.p. 273-274C (decomposition). Example 25. A mixture of 3.5 g of 2- (1H-tetrazole) -5-ethyl-2-oxyacetophenone, 35 ml of 95% formic acid and 3.5 ml of concentrated sulfuric acid is stirred at 120 ° C for 13 hours and after cooling 100 ml of water are added to the precipitated crystals. The crystals are recovered by filtration and recrystallized from ethanol. According to the described procedure, 3.15 g of 6-ethyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -chromone are obtained in the form of colorless needles, mp. 219-221 C. Example 26. A mixture of 1.19 g of 2- (2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-methoxy acetophenone, 6 ml of 85% formic acid and 6 A ml of 47% hydrobromic acid is stirred at 110-120 ° C for 7 hours and, after cooling, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was shaken with a dilute ammonia solution, separated from dilute aqueous ammonia, and concentrated to give 0.16 g of an oily residue. This residue is purified by chromatography on silica gel (elution with a mixture of n-hexane and ethyl acetate). According to the described procedure, 6-ethyl-3- (2-tert .-- butyl-2H-tetrazap-5-nl) -chromone is obtained. The IR spectrum of the obtained product coincides with the artificial sample. The diluted aqueous ammonia layer is acidified with hydrochloric acid and the resulting crystals are extracted with ethyl acetate to obtain 0.87 g of a crystalline residue. As a result of recrystallization from ethanol, 6-ethyl-Z- (1H-tetrazol-5-yl) -chromone is obtained in the form of needles, mp. 219-22lc. Using thin layer chromatography, it was confirmed that the mother liquor contains 6-ethyl-3- {1H-tetrazol-5-yl) -5-ethyl-2-oxyacetophenone. . Example 27. A mixture of O, 83 g of 2- (1H-tetrazol-5-yl-1-5-ethyl-2-methoxy-acetophenone, 4.5 ml of b5% mu | picric acid and 4.5 ml of 47% | Hydrochloric acid is stirred at 110-120 ° C for 7 hours and, after cooling, diluted with water and extracted with ethyl acetate, to give 0.8 g of crystals. Based on the thin-layer chromatography, it is established that this mixture is 6-ethyl H- (1H-tetrazol-5-yl) -chromone and 2- (1H.-tetrazol-5-yl) -5-ethylg2-oxyacetophenone. This mixture is mixed with 9 ml of 95% formic acid and | 0.7 ml of concentrated sulfuric

кислоты при 110-120®С в течение 9 ч и после охлаждени добавл ют воду. Полученный кристаллический осадок регенерируют фильтрацией, а затем перекристалли овмвают из этанола.По описанной методике получают 0,46 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-илУ -х омонз в виде игл, т,пл. 219-221 с.acid at 110-120 ° C for 9 hours and after cooling water is added. The resulting crystalline precipitate is recovered by filtration, and then recrystallized from ethanol. According to the described procedure, 0.46 g of 6-ethyl-3- (1H-tetrazol-5-ylU-x-OMONZ in the form of needles are obtained, t, pl. 219-221 s .

Claims

1. A method for preparing. Chromone derivatives of general formula I

F

-N

where m is an integer; equal to 0.1 or 2; RI is a hydrogen or halogen atom, a nitro group, a lower alkoxy group, a lower alkyl or butadienylene (-CH CH-CH CH-), which forms a benzene ring using any two adjacent carbon atoms at positions 5,6,7 and 8 ,. or their salts, characterized in that, in order to simplify the process technology, the compound of general formula II

by

(p pg-mG - „

coCHf T) Kg

Nn

where R and m have the indicated meanings; - a hydrogen atom, lower alkyl or benzyl, is reacted with formic acid or I

its derivative in the presence of a mineral acid, a base or an inorganic x halogen compound at a temperature of 20-150 0, in the case of R / j lower alkyl or benzyl, the protective fi -rpynny is removed, followed by addition of the desired product in free form or in the form of a salt.

2. The method according to Clause I., of which is carried out in that the processes are carried out in an organic solvent medium.

0

g

3. The method according to Claim 1, I differ by the fact that formic acid amide is used as a derivative of formic acid, such

5 as dimethylformamide, mixed formic acid anhydride or ether. formic acid such as ethyl formate.

4. A method according to claim 1, characterized in that hydrochloric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid is used as the mineral acid.

5. The method according to claim 1, which is based on the fact that sodium methylate or sodium ethoxide is used as a baseline.

6. The method according to claim 1, with the t and l with the fact that, as the halide compound used

0 phosphorus trichloride.

Sources of information taken into account in the examination

1. US patent 3896114, cl. 260-240E, published. 06/22/75

5 (prototype).