SU805949A3 - Способ получени производных4-АМиНООлЕАНдОМициНА или иХСОлЕй - Google Patents

Description

При осуществлении данного процес са обычно может примен тьс  от 1 до 10 молей гщетата аммони  или соли с1мина, а количество восстанавливающ го агента -цианборгидрида натри  со тавл ет 2 мол  на моль примен емого кетона. Врем  реакции при восстанов лении продукта колеблетс  в пределах 2-3 ч при комнатной температуре. Но вые производные 4-деэокси т4-г юноолеандомицина представл ют собой смесь двух эпимерных аминов, хот  така  смесь может быть разделена из вестными методами, но из Практически целей удобно использовать смесь в том виде, в котором она выделена из реакции. Оба эпимера данного ;соединёни . про вл ют один и тот же тип активнос ти, т.е. оба  вл ютс  антибактериал ными агентами. Они обладают активностью In vitro против различных 1рамположитвльных микроорганизмов, таких как Staphylpcoccus aureus и Streptococcus {jyogenes, и прйтив некоторых грамотрицательных микроорганизмов , имеющих сферическую и эллипсоидную форму (кокки) . Также многие соединени   вл ютс  активными против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов in vivo. П р и м е p. 1. 2-Ацетил-4-дезокси -4-оксоолеандомицин, Диметилсульфид (0,337 мл) добавл ют к мутному раствору. 467 мг Ы-хло Сукцинимида в 20 мл толуола и б мл бензола, охлаокденному до -5°с и наход щемус  в атмосфере азота. После перемешивани  при 0°С в течение 20ми смесь охлаждают до -25°С и добавл ют 1,46 г 2-ацетилолеандомицина и 15 мл толуола. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при с последующим добавлением 0,46 мл триэтиламина Реакционн5гю смесь выдерживают при 20°С в течение еще 5 мин и затем нагревают до 0°С. Смесь переливают ..при перемешиваний в 50 мл воды и 50 мл этилацетата, рН вс)дной смеси устанавливают равным 9,5 добавлением водного раствора гидроокиси натри . Затем органический слой отдел ют, сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме до белой пены (1,5 г). Растирание в порошок с диэтилевым эфиром дает 864 мг сырого продукта, который два уэл перекристал лизовывают из хло1жстого метилена и диэт шового эфира и получают 212 мг чистого продукта, точка плавлени  183-185,. Найдено,%: С 60,9;Н 8,43 N 1,9. Вьмйслено,%: С 61,1|Н 8,5,N 1,9. Спектр ЯМР (ГсОС1з): 5,60 (1 Н) мультиплет, 3,50 (Зй)сйнглет, 2,73 (2Н) мультиплет, 2,33 (6Н) синглет и 2,03 (ЗН синглет. Пример 2. 4-Дезокси-4-оксоолеандомицин . Раствор 1,0 г 2-aцeтил-4 -дeзoкcи-4-oкcooлeaндoмицинa в 20 мл метанола оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и получгиот желаемый продукт в виде белой пены, выход 937 кг. Спектр ЯМР (tf, COCK): 5,бО(1Н)м, 3,50(ЗН)с, 2,85(2Н)м и 2,26 (бН)с. Пример 3. 11,2-Диацетил-4-дезокси-4 оксоолеандомицин . А. Путем ац тилировани . К 4,0 мл уксусного ангидридзр в атмосфере азота и охлажденного до 0°С на лед ной бане, добавл ют 727 мг 2-ацетил-4-дезокси-4-Ьксоолеандомицина . Через 5 мин добавл ют 0,158 мл пиридина и слегка мутноватую суспензию оставл ют 1ри перемешивании на ночь при комнатной температуре. Полу- . ченный раствор выливают в воду с наход щимс  над ней слоем этилацетата и рН последовательно устанавливают равным 7,2 добавлением твердого бикарбоната натри  и затем равнь1м 9,5, использу  1н. раствор гидроокиси натри . Оиганический слой отдел ют , обильно промывают водой и насьаценным сол ным раствором и сушат над сульфатом натри . Удалением растворител  при пониженном давлении получают 588 мг желаемого продукта . ЯМР ( (-,СОС1э): 3,45 (ЗН)с, 2,63 (2Н)м, 2,26 (6Н)с и 2j06 (6Н)с. Путем окислени . К 4,5 ir N-хлорсукцинимида, 50 мл бензола и 150 мл толуола в сухую колбу,; снабженную магнитной мешалкой и отверстием дл  ввода азота и охлажденную до -5°С, добавл ют 3,36 мл диметилсульфида . После перемешивани  при в течение 20 мин содержимое охлаждают до -25°С и обрабатывают 5,0 г 11,2-диацетилолеандомицина в 100 мл толуола . Охлаждение и перемешивание продолжают в течение 2 ч с последующим добавлением 4,73 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при в течение 15 мин и затем переливают в 500 мл воды, рН устанавливают равным 9,5 1н. водным гидратом окиси натри  и органический слой отдел ют, промывают водой и раствором соли, сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  под вакуумом получают 4,9 г желаемого продукта,идентичного продукту, полученному в примере ЗА, в виде пены. Спектр ЯМР ( б,СОС10: 3,43 (ЗН)с, (2Н)м, 2,23 (бН)с и 2,01(ЗН)с. 580 П р и м е р 4. 11-Ацетйл-4-дезокси-4 оксорлеандомицин . Раствор 4,0 г 11,2-диацетил-4-дезокси-4 -оксоолеандомицина в 75 м метанола оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают продукт в виде пены. После обработки остатка последовательно эфиром гек саном получают 2,6 г продукта в виде белого твердого вещества, точка плавлени  112-117с. ЯМР-спектр ( б .qocio ): 3,48 (ЗН)с 2,61 (2Н)м 2,23 (бН)с и 2,03 (бН)с. П р и Mj е р 5. 11,2-Диацетил-4-дезокси-4-оксоолеандоглицин . Реакционную смесь, содержащую 1,0 г и 11,2 -диацетил-олеандомицина 7,09 мл диметилсульфоксида и 9,44.мл уксусного ангидрида оставл ют на 4 дн  при перемешивании при комнатной температуре. Полученный желтый раствор добавл ют в воду со слоем; бензола над ней,рн постепенно устана вливают равным9,5 1н, водной гидроокисью натри  и органический слой отдел ют,сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме досуха. Желтую масл нистую пену (1,14 г)хроматографируют на 20 г силикагел , использу  в качестве элюата смесь хлороформа и ацетона в отношении 9:1 После удалени  растворител  из фракций получают 800 мл желаемого продук та и 110 мг побочного продукта. Пример 6 , . 2-Ацетил-8,8а-; -дезокси-8,8а-дигидро-4-дезокси-4-оксоолеандомицин , В сухую колбу,снабженную магнитной мешалкой и отверстием дл  подачи азота, содер1жсицую 11,6 г N-хлорсукцинимида , 750 мл толуола и 250 мл бензола и охлажденную до -5°С, добав л ют 6,0 мл диметилсульфида и- полученный раствор оставл ют при перемешивании на 20 мин. Далее температуру понижают; до -20°С и добавл ют 25 г 2-сЩетйл-8,8а-дезокси-8,8а-дигйдроолеандомицина в 500 мл толуола. После перемешивани  в течение 2 ч при добавл ют 11,4 мл триэтиламина И реакционную смесь постепенно нагревают до . Затем ее переливают в 1500 мл воды и рН довод т до 9/5 1н-раствором гидроокиси натри . Органический слой отдел ют, обильно промывают водой (трижды)- и насыщенным солевым раствором (однократно) и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  при пониженном давлении получают пену котора  после перекристаллизации из диэтилового эфира дает 13 г чистого продукт точка плавлени  197-199°С, Спектр ЯМР (f, CDC1,): 5,11(1н)м, 3,51(ЗН)с, 2,25(6Н)с и 2,03(ЗН)с. П р и м е р 7, 11,2-Диацетил-8,8а-дезокси в ,8а метилен-4-дезокси-4-оксоолеандомицин , В сухую колбу, снабженную отверстием дл  подачи азота, ввод т 18 мл метиленхлорида и 1,97 мл диметилсульфоксида и полученный раствор охлаждают до . Постепенно добавл ют ангидрид трифторуксусной кислоты ,. (3,9 мл) и продолжают перемешивание на холоде в течение 10 мин. Реакционную смесъ далее охлаждают до -70°С и добавл ют 5,34 .г 11,2-диацетил-8,8а-дезокси-8 ,8а-мётилейоолеандомицина в 27 МП хлористого метилена по капл м с такой скоростью, что температура не повышаетс  более-50 с. После того, как реакционную смесь снова охлад т до , добавл ют 9,69мл триэтиламина и.продолжают охлаждение в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до -10®С и затем переливают в 75 мл воды, рН устанавливают равным 9,5 1н, раствором гидроокиси натри  и отдел ют метиленхлоП р к м е р 8, 11-Ацетил-4-дезокси-4-аминоолеандомицин , К суспензии из 10 г 10%-ного паллади  на угле в 100 мл метанола добавл ют 21,2 г ацетата аммони  и полученную взвесь обрабатывают раствором 20 г 11-ацетил-4-дезокси-4-оксоолеан омицина в 100 мл того же растворител . Суспензию взбалтывают при комнатной температуре в атмосфере водорода при начальном давлении 3,515 кг/см Через 1,5 ч катализатор отфильтровывают и фильтрат добавл ют к смеси 12QO мл воды И 500 мл хлороформа при перемешивании. Значение рН поддерживают равным от 6,4 до 4,5 и отдел ют органический слой. Водный слой после дальнейшей экстракции 5013 мл хлороформа обрабатывают 500 мл этилацетата и рН довод т до 9,5 1н, ГИДРООКИСЬЮ натри , Этилацетатный слой отдел ют, а водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата объедин ют, сушат над сульфатом натри  и концентрируют .до желтой пены (18,6 г), к рис-;, таллизаци  которой из диизопропилового эфира дает 6,85 г (34,2%) чистого продукта, точка плавлени  157,5-160 С. Спектр ЯМР (.COCli): 3,41 (ЗН)с, 2,70 С2Н)м. 2,36(бН)с и 2,10 (311) с, Другой эпимер, который присутствует в сырой пене в количестве 20-25%, получают постепенным концёнтрирова-нием и фильтрацией маточной жидкости. П р и м е р 9, Примен   процесс, описанный в примере 8, и использу  в качестве исходного материала соответствующий . 4-дезокси-4-оксоолеандЬ мицин, получсиот следующие ш«ины: , ,У(г), U 0(iH5 Cneirt:p ЯЯР { , CDCl 3,43(ЗН)с, 2,70(2Н)м, 2.,30(6Н)си2ДО(бН-)с 5,б(1Н)м, 3,Зб(ЗН)с, 2,83(2Н)ми 2,30(6Н)с Н- сн с- 5,50(1Н)м, 3,43(ЗН)с 2,80(2Н)м, 2,30(бН)с и 2,10(ЗН)с. Приме Р..10. 11-Ацетил-4-деэок си-4-аминоолеандомицин.ч К перемешиваемой суспензии из 50г 11-ацетил-4-дезокси-4-оксоолеандомицина и 53 г ацетата аммони  в 500 мл метанола, охлажденной до -10°С, в те чение 1 ч по кaпл м добавл ют раствор 3,7 г 85%-ного цианборгидрида натри  в 200 МП метанола. После перемешивани  в течение 2 ч на холоде ре .акционную смесь переливают в 2,5 воды и 1 л хлороформа. Значение рН поддерживают равным от 7,2 до 9,5 до бавлением 1 н. гидроокиси натри  и отдел ют органический слой, водный слой отмывают один раз хлороформом и органические слои объедин ют. Хлороформный раствор продукта обрабатываю в 1,5 л вода при рИ 2,5 и водный слой отдел ют, рН водного сло  подде живают от 2,5 до 7,5,а затем до 8,25 с последукадей экстракцией этилацетаТом . рН водного сло  повышают до 9,9 и водный слой экстрагируют (2x825 мл) этилацетатом. Экстракты объедин ют и сушат над сульфатом нат ри . После удалени  растворител  при пониженном давлении получают 23,9 г (47,7%) продукта в виде пены. Спектр ЯМР ( tf.CDCU); 3,41 (ЗН)с, 2,70(2Я)м, 2,36(бН)с и 2,10(ЗН)с. Пр и ме р 11. 4-Дезокси-4 амино олеандомицин. Раствор 20 г 2-aцeтил-4-дeзoкcи-4-oкcooлeaндoмицинa в 125 мл метанола и после перемешивани  при ком натной температуре в течение 1 сут обрабатывают 21,2 г ацетата аммони  Полученный раствор охлс1ладают на вод  ной бане и обрабатывают 1,26 г цианборгидрида натри . Затем охлаждающую ванну удал ют и реакциэнную смесь оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь переливают в 600 мл воды и 600 мл диэтилового эфира и устанавливают рН 8,3-7,5. Эфирный слой отдел ют,.а водный экстрагируют этиладётатом . Экстракты отбрасывают, а рН воды поддерживают равным 8,.25. Повторные экстрс1кты диэтилового эфира и Ътилацетата, полученные при этом значении рН, также отбрасывшот, и рН повышают до 9,9, Полученные при этом рН экстракты диэтилового эфира и этил ацетата объедин ют, промывают доследовательно водой (1 раз) и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натри . Последние экстракты, полученные- при рН 9,9 концентрируют до получени  пены и хроматографируют на 160 г силикагел , использу  хлороформ в качестве заполн ющего растворител  и начального элюента. После получени  11 фракций j объемом 12 мл к 1ЖДа , элюент замен ют смесью из 5%-ного ме танола и 95%-ного хлороформа. При получении 370 фракций элюент замен ют смесью 10% метанола и 90% хлороформа , а после фракции 440 используют смесь из 15% метанола и 85% хлороформа. Фракции 85-260 объедин ют и концентрируют в вакууме досуха Получают 2,44 ,9%) желаемого продукта . Спектр ЯМР (if, CDC U. 5,56 (1Н}м, . . 3,36(ЗН)с, 2,9(2Н)м и 2,26(6Н)с, Пример 12. Раст.вор из 300 мл 2 -ацетил-4-де5окси-4-аминоолеандомицина в 25 мл метанола оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в .вакууме и получают 286 мг(100%) желаемого продукта в виде белой -пены. Спектр ЯМР (6, С DC Ut 5 ,6 1Н) м, з,зб(зн;с, 2,90(2Н)м и 2,26 (6Н)с. П р и м е р 13. 11-Ацетил-В,8а-дезокси-8 ,8а-дигидро-4-дезокси-4-аминооЛеандомицин . Раствор 2,15 г 11-ацетил-8,8а-дезокси-8 ,8а-дигидро-4-дезокси-4-оксоолеандомицина и 2,31 г ацетата аммони  в 15 мл метанола при 20 С обрабатывают 136 мг цианборпедрида натри . После перемешивани  в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 60 мл воды и 60 мл диэтилового эфира и поддерживают рН 8,1-7,5. эфирный слой отдел ют и выбрасывают, а рН водного сло  повышают до 8,0. Добавл ют свежего эфира, взбалтывают с водным слоем и сливают. Повышают рН до 8,5 и повтор ют процесс. В заключение устанавливают рН равным 10,О и добавл ют 60 мл этилацетата. Водный СЛОЙ удал ют а этилацетат обрабатывают 60 мл этилацетата. Водный слой рН водного сло  устанавливают равным 6,0 1н. сол ной кислотой и обрабатываютСЛОЙ этилацетата. Вод ный слой последовательно экстрагируют при рН 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 и 6,5 этилацетатом (60 мп) и органические экстракты удал ют. Наконец, рН устанавливают равны}. 10,0 и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты полученные при рН 8,0, 8,5 и 10,0| объедин ют и концентрируют под вакуумом . Получают 585 мг (27,72%) белой пены, состо щей иэ двух 4-эпимеров . Спектр ЯМР ( (У-, CDCU: 3,38 и 3,35 (ЗН)2 синглетга, 2,31 и 2,28 (бЮ 2 сингле та и 2,03 (ЗН) . П р и р 14. 8,8а-Дезоксй-8,8а -дигидро-4-дезокси-4-аминоолеандомицин . . Цианборогидрид натри  126 мл добавл ют к раствору 1,86 г 8,8а-диэок си-8, 8а-дигидро-4-дезокси-4-оксоолеандомицина и 2,1 г ацетата аммони  в 10 мл метанола при комнатной темпеЧерез 1 ч реакционную смесь ратуре охлаждаю до и оставл ют при перемешивании на 2,5 чi. Реакционную смесь переливают в 60 мл воды и 60 м диэтилового эфира и рН довод т до 7,5. Эфирный слой удал ют, а рН водного сло  довод т постепенно повышают до 8,0 и 8,5, экстрагиру  эфиром при этих значени х рН. рН водного сло  повышают до 10,0 и экстрагируют этилацетатом. Добавл ют свежу воду к этилацетату и рН устанавливают равным 6,0. Этилацетатный слой удал ют,, а рН водного сло  последова тельно увеличивают до 6,5, , 8,0 8,5 и 10,О,при каждом значении экстрагиру  водный слой этилацетатом. Экстракты этилацетата, полученные при рН 7,5, 8,0 и 10,О,объедин ют и концентрируют до пены, которую раство-. р ют снова в этилацетате и экстрашруют свежей водой при рН 5,5. К слаЯ водный слой последовательно подщелачивают , как и прежде, до значений рН 6,0 6,5, 7,0, 8,5, 8,0 и 10,0 экстрагируют при каждом из этих значений диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты при рН 7,5 8,0 и 10,0 объедин ют и концентрируют в вакууме досуха,получа  166 мг (8,9%) желаемого продукта. Спектр ЯМР ( S-f СОСТз ). 5,48(1Н)м. 3,40(ЗН)с и 2,30(6)с. П р и м е р 15. 11-Ацетил-8,8а-дезокси-8 , 8а-метилен-4-дезокси-4-аминоолеандомицин . К раствору 5,0 г 11-ацетил-8,8а-дезокси-8 ,8а-метилен-4-дезокси-4-оксоолеандомицина и 5,2 г ацетата аммони  в метаноле (30 мл) при 20°С , добавл ют 300 мг 1щанборгидрида натри . Реакционную смесь остсшл ют при переманивании при комнатной тегтературе на 1 ч и затем переливают в 120 мл воды и 120-мл диэтилового эфира . Водный слой постепеИнб подщелачивают до рН 7,5, 8,0, 8,5 и 10,0, экстрагиру  при каждом значении рН этилацетатом. Конечный органический экстракт, полученный при рН 10,О, обрабатывают водой и рН устанавливают 6,0. Водный слой снова обрабатывают , как описано выше, довод  рН до , 7,5, 8,0 и 8,5 и 10,0, последовательно экстрагиру  этилацетатом до изменени  рН. Экстракты этилацетата, полученные рри изменении рН 8,0, 8,5 и 10,0 объедин ют, концентрируют в вакууме и получают 1,5г (30%) желаемого продукта. Спектр ЯМР (,СРСК) 3,38 (ЗН)с, 2,ЗОСбН)с, 2,05 .и 0,65(4Юм. П р и м е р 16. 4-Дезокси-4-этиламиноолеандомицин . К 25 мл метанола, содержащего 4,59 г 4-дезокси-4-оксоолеандомицина, 6,6 мл 5 М раствора этиламиНа в этаноле и 1,89 мл уксусной кислоты, прибавл ют 365 мг цианборгидрида порци ми по 50-60 мг. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 110 мл воды и 120 мл этилацетата .1 Величину рН водного сло  последовательно довод т до 7,5, 8,0, 8,5 и 10,0 и провод т экстракцию этилацетатом после каждого изменени  уровн  величины рН. Конечный органический экстракт, доведенный до рН 10,0, обрабатывают водой « величину рН устанавливают на уровне 6. Водный слой . снова обрабатывают, как это описано выше, и величину.рН устанавливают на уровне 7,0, 7,5, 8,0 и 8,5 и 10,0, провод т экстракцию этилацетатом после каждого изменени  рН. Экстракты в этил&цетате, полученные после изменений величины рН до 8,0, 8,5 и 10,0, объедин ют и концентрируют в вакууме дл  получени  пены. Продукт после этого очищают хроматографированием на 75 г силикагел , с испол зованием ацетона в качестве элюента. фракци  62-104, кажда  из которых имеет объем 4 мл,объедин ют и концентрируют при пониженном давлении дл  получени  910 мг целевого продукта .

Claims (1)

1. Формула · изобретения

   Способ получения производных 4-аминоолеандомицина общей формулы J где R и каждый выбирают из группы, состоящей из атома водорода и алканоила, содержащего два углеродных атома;

   R,j, представляет собой водород или алкил, содержащий от одного до шести углеродных атомов;

   R* представляет собой метил, -СН„-СН- или СН-О-, ² или их солей, отличающийс я тем, что проводят конденсацию соединения формулы П в которой R, и R* имеют значения, указанные выше, с солью уксусной кислоты и амина формулы NH₂R₂, где R^ имеет значения, указанные выше, в низшем алканоле и восстанавливают реакционную смесь цианборгидридом натрия или каталитически с последующим, в случае необходимости, гидролизом полученного продукта в метаноле и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.