SU695558A3 - Способ получени производных 5-ароил1,2-дигидро-3н-пиррол(1,2-а)-пиррол-1карбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ-ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРОИЛ-1,2 . -ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛ 1,2-а ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОП ,. КИСЛОТЫ или их СОЛЕЙ

братнамйЬлбдй ьнийбм в течение ,-,...-.. риблизительно30 мим. Соеданёни  формулы I, представл юиесобой рацемические смеси,Могут быть разделены с целью получени  соответствующих индивидуальных изомеров.

Изомерные ()-кислоты ,и (3)-кис- , 5 оты соединений формулы I могут быть получены при помощи известного метоа жидкостной хроматографии при высоком давлении (ВДЖХ) поотношёййю к oi-фенетилдиастереоизомерным слож- Ю ным эфирам соединений формулы 1с последующей промывкой кислотой,

Соли, полученныхсоединений формулы I и их изомерных кислот,- полу- . . чаютПутем обработки этих свободных 15 кислот соответствующим количеством основани . Представител ми оснований  вл ютс  гидроксид натри , гЙД1:) калй , гидроксйд лйтй у МдрЬкЬЙд ; йммони , гйдро.ксид кальци , гидрок- 20 сйд магни , гидроксид железа (II), гидроксйгд цинка/ гидроксидмеди;- .

гидроксид марганца (II), гйдройсид ал,юмйни , гидроксид железа (Ili) , гидроксид марганца (III) , изопропил- амин, триметиламин, диэтиламин,триэтил-, ,трйпрбпиламип, эт аноЯамйи, V; 2-диметилащнэт.нол, 2-диэтидаминоэтМбл7трЪШтамин , лизин, аргинин,, .

гистйдйн, кофеин;, Прокаин, гидрабамин ,холйн, бета:ин, этилендиамин, 3D гЛ окб8а1у йн, мётилглюкамйн, тебромин, :, пурины,, пипёразин, пиперидин, N- , ,и,п Ридан, ПОЛИаминовые смолы и т .ii, Рёйкци  проводитс  В воде v . , или в смеси в 6Ды;с йнертным смеши- .35 вающимс  с йодой ор.ганическим раство- ; рйтелвм при температуре:. зи .тёльно от О до , прёдпочтйтель- ноПри комнатной температуре. К ти- пичным инертным, смешивающимс  с во- 0 дои органическим раствор тел м относ тсй метанол, этанол, изопропанол, . бутанол, ацетон, диоксан или тетратидрофуран . Мол рное отношение сое- - динёний формулы (I) или их изомерных кислот к примен емому основанию вы- 45 бирак)т ..вз.ависимости от . требуемой . конкретной соли. Например, дл  получени  кальциевыхсолей или магниевых солей соединений формулы I или их изомерных исход на  50. свободна  кислота может быть обрабртана пй йеньшей мере полумол рным эквивалентом основани  дл  получени  - нейтральной соли. Дл  по- 1,лyчeJ и  алюминиевых соединений. jt I или ихизомерных .кислот npjHMeHHroT. по., меньшей мере одну 1/3 -MOjfb-эквивалента основани  дп.  обраэбвани  нейтральной соли .

Согласно предпо.чтительной методике кальциевые соли и магн:иевые соли 60 сбе Дйнёний формулы I и их .изомерные кислоты могут быть получены путбм обработки их соответСт.бующйх натрйевыхили калиевых солей по меНьЬей inepe 1/2-моль-эквивалента хлорида . .65

695558

:.кальци  или хлорида магни  соответственно в водном растворе или в смеси с инертным, смешивающимс  с водой органическим растворителем при температуре приблизительно от 20 до . Предпоч.тительно алюминиевые соли приведенных соединений быть получены путем обработки соответствующих свободных к.ислот по меньшей мере 1/.3 моль-эквивалента алкоксида алюмини , например, тризтоксида алюмини , трипропоксида алюмини  и т.п., в углево цородном растворителе, например бензоле, ксилоле, циклогек сане и т.п., при. темпеоатуре приблизительно от 20 до 115 С. Аналогична  методика может быть использована дл  получени  солей неорганических оснований , которые недостаточно растворимы дл  .рбе.спечени  легкого протекани реа йй: . . - Выделение описанных соединений может быть осуществлено любым подход щим способом отделени  иди очистки наПример, Экстракцией, фильтрованием выпариванием, перегонкой, кристалли зацйёй, тонкосл.ойной или колончатой хрогЗ атографиёй, .жйдкостНоЙ хроматографией при высоком давлении (ВДЖХ) :или.сочетанием этих способов. - Методика приготовлени I. Трёхгорла  крУглоДОнна  кол. емкостью , обс5ЬУДО ванна  магнитной меша .лкой и хлоркальциевой трубкой, не посредственно соединена (через одно из горлышек) припомощи приемного . аллонжа и короткого вод ного конден . сатора (3 дюйма, 76,2 мм) С Прибором дл  пиролиза ацётал . Этот прибор. СО.стоит изкруглодонной колбы емко.стью .100 мл (в которую прёдварит.ель.НО загружено 15,6 г-дигидрата щавелевой кислоты и 11,82Т диэтилацетал  бромацетальдегиДа, полученного из .винилаце.тата) над которой нахо , дитс  6-Дюймова  (152,4 мм) колонка Вигре, снабжённа  термометром и соединенна  СКонденсатором. .. ; . В трехгорлую колбу помещают .3,36 г этаноламина, охлаждаемого ; а ЛёД Ной бане при температуре- от. О до ,- и добавл ют по капл м .при перем.ешивании 8,7 гдиметил-1 ,3-ацетоНДикарбоксилата. Сразу же образуютс ,, метил-3-карбоме.токсимет .ил-3 (2-оксиэтил) -аминакрилат. Пб Ькончаний добавлени  лед ную баню убирают и добавл ют .100 мл .сухого ацетонитрила. ЧГасть при(5ора, в которой осуществ.л етс  пиролиз, помещают .на масл ную баню, и температуру ее повышают до 150-160°С. Образующийс  раствор .бромаце т альдегида отгон ют (т.кип. 8р-83°С/ /580 ммрт.ст.) непосредственно в раствор виниламина, перемешиваемый магнитной мешалкой. Когда температура перегонки опускаетс  ниже , прибор дл  ПИрОлиза оТключают и замен ют его обратным холодильником.

снабженным хлоркальциевой трубкой. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1ч удал ют растворитель при пониженном давлении и затем к остатку добавл ют 200 мл метанола и 20 г силикагел . Эту смесь выпаривают досуха под вакуумой и помещают в верхнюю часть колонны, наполненную 200 г силикагел  в гексане . Затем колонну элюируют смесью гексан-этилацетат (80:20x500 мл) и гексан -этилацетат (1:1:9x500 мл), . Фракции 2 и 3 содержат незначительное количество пол рных примесей и диметил-1 ,3-ацетондИкарбоксилат, фракции 4-8содержат 4,1 г метил-М-(2-: -оксиэтил)-З-карбометоксипиррол-2-ацетат , который после перекристаллизации из смеси эфир-гексан имеет температуру плавлени  52-54 С.

Методика II. К перемешиваемому раствору 4,1 г метил-М-{2-оксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата в 35„мл сухого дихлорметана, охлаждаемого до , добавл ют 2,64 мл триэтиламина , после чего по капл м добавл ют 1,46 мл метансульфонилхлорида , поддержива  температуру рейкцион ной смеси в интервале от -10 до -5 С Протекание реакции контролируют при помощи тех с применением в качестве элюента смеси хлороформ-ацетон (90:10 Когда установлено, что реакци  окончена (приблизительно через 30 мин после окончани  добавлени  мётансульфонилхлорида ) медленно добавл ют 10 мл воды. Органическую фазу отдел ют , промывают водой (ЗхЗР мл) ,ВЫсушивают над сульфа гом натри  и вцпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из смесИ дихлорметан-гексан получают 4,75 г (77,7%) мётил-N(2-метилоксиэтил)-3-карбомётоксипиррол-2-ацетата; т,пл. 99-101С,

Методика III, Раствор 785 мг метил-Ы-(2-метилоксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата и 1,83 г иодда натри  в 10 мл ацетонитрила нагре вают с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растирают с водой. Нерастворимые вещества отдел ют фильтрованием и сушат на воздух при этом получают 840 мг (97%) метил -N- (2-иодэтил)-З-карбометоксипиррол-2-ацётата; т,пл, 137-138 С,

Методика IY, Раствор 1 г метил-N- (2-иодэтил)-З-карбометоксипиррол-ацетата с 5 мп сухого диметилформамглда перемешивают в атмосфере аргона с 137 г 50%-ного раствора гидрида натри  в минеральном масле, Рёакционную смесь поддерживают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают путем смешени  со 100 мл холодной воды. Продукт экстрагируют этиладетатом (3x50 мл), соединенные экстракты промывают водой,

высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха. После хроматографии остатка на 20 г силикагел  с прменением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (4:1) получают 500 мг (80%) диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а)пиррол-1,7-дикарбо .силата; т,пл, 70-71 С,

Раствор 1,80 г диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а}пиррол-1,7-дикарбоксилата в 20 мл метанола обрабатывают раствором 4,48 г гидросида кали  в 20 мл воды и реакционную смесь нагревают, с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденный раствор выпаривают досуха и остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натри , Полу:чённый раствор подкисл ют 6 н, сол ной кислотой и экетрагируют этИлацетатбм (3x50 мл), Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 1,51 г (95%) 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1 ,7-дикарбоновой кислоты; т,пл, (без разложени ),.

Методика Y, Раствор 1,34 г 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1 ,7-дикарбоновой кислоты в 50 мл изопропанолй , О5слаждённый в лед ной бане, насыщают газ:ообразным хлористым водородом поддержива  температуру реакционной смеси ниже 50с, Затем лед нуто баню убирают, реакционую смесь перемешивают в течение 1,5 часов при -комнатйой температуре и выпаривают досуха при пониженном давлении 10 мп бензола добавл ют к остатку и paipTBOp снова вьзпариваю в вакууме, повтор   эту процедуру три ра:за дл  полного удалени  избытка хлористого водорода, при этом получают 1,58 г (96) изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,-2-а иррол-1 -карбоксилат- -карбоновой кислоты, который после кристаллизации из сМеси метанолэтилацетат имеет температуру плавлени  144-145 С, Аналогичным образом, но замен   изопропанол на метанол, этанол,пропанол и н-бутанол получают соответственно по вышеописанной методике следующие соединени : -

метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоковой кислоты;

этил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты;

: пропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол

1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты;

бутил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты соответственно.

Методика YI, 1,054 г изопропил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты нагреваютдо температуры 240-250 с JB сухой круглодонной колбе емкостью 10 мл, отгон   непосредственно продукт реакции из реакционной колбы. Таким образом получено 745 мг ) йзопропил-Д,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пйррол-1-карбоксилата, который представл ет собой бледно-желтое масло со следующими физическими константами,. УФ-спек р: Дмакс 215 нм (8 6020) ЙК-спектр Т макс 1725 см ЯМР: 122 (дублет D 7 Гц, бН); 2,40-2,90 (мультиплет, 2Н) 3,60 4,2{) (мультиплет, 2Н) ; 4,65-5,2. (мультиплет, 1Н); 5,73-5,92 (мультиппет , 1Н) ; 6,10 (триплет, J 3 Гц, 1Н); 6,43-6,53 м.д. (мультиплет,1Н). Методика YII, В трехгорлую кругло донную колбу емкостью 100 мл, оборуд ванную конденсатором, трубкой дл  по дачи азота и барботером, за ужйют 5,0 г изЬпрЬпил-1,2-дигйдро-ЗН-пирро 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислотгы. Прибор тщательно продувают азотом и затем подачуайста прекращают. Прибор погружают масл  ную баню, .нагретую до теМпературМ 270°С, и протекание реакции контроли руют lip скорости выделени  двуокиси углерода (газовый барботер) и при ПрмЬй1И тезе на силикагеле. с применё ШЩ 1сйШёст1ё п)6ШЛ5Йоще1 о растворител  смеси бензол-диоксан-уксусна  кислота (90 :10:1). Через 45 мин реакции почти прлностыо заканчиваютс Через 1 ч° иолбу снимают с масл ной , бани исодержимое реакционной колбы перенос т в круглодонную колбу, соде жащую 500 МП ацетона. Растворитель удё1Л  1отпрй пониженном давлений и бстатокочищают методом колон атрй ; . хроматографии на 100 г силйкагеЛ . Фракций элюируютс1Иес ми гексан-:бензол (70:30) и гексан бёйзол (50:50), по еле чего получают 2., 77 г (68%) изопропйл-,2-дйгидро-ЗН-пиррол 11,2-а пиррол-1-карбоксилатН в вйде масла7 физические константы. которого приведены дл  У1. ., Методика vrilw РастйОр 179 мг ; N,I-йй iёз ил-п-тoлyoламида и 0,li мл хлорангидрида фосфористой кислоты в 2 мл и 1,2-дихлорэтана нагревают с обратным холодильником в-течение 30 мин. К этому раствору добавл ют раствор 193 мг изoпpoпил-l,2-дигидpo-ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбок . силдта в 2 МП 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратным холйдильйиком в атмосфере аргона в течение 8 ч, обрабатывают 405 мп ацетата натри  и нагревают с обратным холодильником в:течение еще 5 ч. Затем полученную смесь выпаривают досуха, и остаток .хроматографируют на 12 г сили-кагел  и элюируют смесью гексан-этилацетат (3:1), в результате получают 208 мг (66%) изопропил-5-п-толуол-1 2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксИлата в виде масла, обладающего ..следующими физическими константами. УФ-спектр: Л .а 256,312 нм (g 8700, 19500) . ИК-спектр: .ькс. 35, 1620, - -- -1 макс 1605 см . ЯМР: с т1лс1,23 (дублет, J 7 Гц, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН) ; 2,5-3,0 (мультиплет 2Н); 3,75-4,10 (мультиплет , 1Н); 4,2-4,60 (мультиплет, 2НГ; 4,85-5,20 (мультиплет, 1Н); 5,95 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 6,70 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 7,10 (дублет, J 8 Гц, 2И); 7,60 м.д. (дублет, J 8,Гц, 2н). ; А. Раствор 336 мг изопропил-5-п-толуол-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната кали  в 5 мп воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в .10 мл 10 %-ного водного раствора : с6.л н6й кислоты и 50 мл воды 1 получённую смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка , из этилацетатгекСан получают 238 мг (89%) 5-.п-тЬлуоЛ-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-Карбоновой кислоты, т.пл. 182-183 С. .Б. Раствор 25Q мг йзопропил-5-п-толуол-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пирролкарбоксилата в 8 мл метанола обрабатывают в атмосфере азота раствором .200. мг гидроксида нат ри  в 1 МП воды, поддержива  реакционную смесь прикомнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем метанол отгон ют при пониженном давлений и оставшийс  щелочный раствор разбавл ют 5 мл йоды и экстрагируют эфиром дл  удалени  всех нёомыл емых продуктов. Водный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют трижды этилацетатом. Соединенные экстракты высуши.вают и выпаивают дОсуха при пониженном давлений , остаток кристаллизуют из смеси этил-ацетат-гексан и получают 5-п- . -толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а иррол-1-карбоновую кислоту, иденичную продукту, полученному в приере 1.: . .; Методика 1Х. По методике YI или 11, остальные соединени  получены о методике Y, превращают соответственно в Следующие соеДЙнёни : метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; этил-1,2-дйгидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; пропил-1,2-дигидро-ЗН-пйррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, бутил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. .

После конденсаций этих соединений с Ы,Н-диметил-п-толуамидом в соответствии с методом VIII получены соответственно; .

метил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

этил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-aIпиррол-1-карбоксилат;

пропил-5-п-толуоил-1,1,2-дигидро-ЗН-пиррол С1,2-а1 пиррол-1-карбоксила

бутил-5-п-толуоил-1,2-гидриро-ЗН-пиррол{1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат.

В. По методике приготовлени  YIII с применением вместо М,Ы-диметил-п-толуамида от 1,1 до 5 миль-эквивалентов:

К,Ы-диметилбензамид;.

N, К-диметил-о-долуоламид ; Ы,Ы-диметил-м-толуамид;

Ы,Ы-дйметил-п-этйлбензамид;

Ы,Ы-диметил-о-пропилбензамид;

Ы,Ы-циметил-м-бутйлбензамид

Ы,Ы диметил-о-метоксибензамид;

N,N-димeтил-п-мeтoкcибёнзaмид;

Ы,К-диметил-п-этоксибензамид;

М,Ы-диметил-п-изопропоксибензамид; . . , , - ; ; Н,Ы-диметил-о-хлорбензамид;

Ы,Ы-диметил-м-хлорбензамид;

N,N-диметил-п-хлорбензамид;

Ы,Н-диметил-о-фтЬрбёнзало1д;

Ы,К-диметил-п-фторбензало1д;

11,Ы-диметил-м-бромбензамид;

Ы,Ы-диметил-о-бромбензамид и при контролировании хода реакции при помощи тех получены соответственно: . . . .

изопропил-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат , светло-желтое масло, обладшощее следующими физическими константами ,меон

УФ-спектр Л луокс 245,311 нм

(е 7230, 17800)...

ИК-спектр Г акс1735, 1620 см

ЯМР:с. 1,24 (дублет, бН, (СН,)„СН); 2,50-3,13 (мультиплет, 2Н, Н-2); 3,97 (дублеты, IH, Н 1); 4,18-4,70 (мультиплет, 2Н, Н-3);

5,00 .(септет, 1Н, (СН5)2СН); 6,00 (дублет, 1Н, Н 7); 6,86 (дуплет, 1Н, Н б); 7,10-7,90 м.д. (мультиплет 5Н, фенильные протоны).

Масс-спектрометри : м.е. 287 (М), .изопропил-5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксйла в виде масла, обладающего следующими физическими константами.

УФ-спёктр 2,52, 303 нм

.Г 4460. 1910оГ.

ИК-спектр:. 1735, 1720 см 1,18 (дуплет, бН, (СНз)2СН) 2,28 (синглет, ЗН-о-СН,) ; 2,50-3,13 (мультиплет, 2Н-Н2); 3,92 (дублеты, 1Н, Н 1); 4,17-4,70 (мультиплет , 2Н,ЛЗ); 4,98 септет (1Н, (СН5)2СН); 5,92 (дублет, 1Н, Н 7) ; 6,43 (дублет, 1Н-Н6) ; 6,,45 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны).

Изопропил 5-м-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пирро .л 1, 2-а пиррол-1-карбоксилат в виде масЛа, обладающего следующими физическими константами.

УФ-спектр Лмаёс 250-251, 310-312, нм ( 6460, 17400);

ИК-спектр ГмаЙ; 1735, 1620 см

ЯМР: СРТМС 1,25 (дублет, 6Н, (CHj)2:CH); 2,27 (синглет, ЗН, CHj); 2,52-3,13 (мультиплет, ЗН, Н2); 3,92 (дублеты, 1Н, Hi); 4,134 ,70 (мультиплет, 2Я, НЗ); 4,95 (септет 1Н, (СНз).2СН); 5,95 (дублет, 1Н, Н7); 6,67 (дублет, 1Н, Н6); 7,037 ,57 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны).

Изопропил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат;

Изопропил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат;

Изопропил-5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пйррол 1, 2-а Пиррол-1-карбоксилат; .

Изопропйл-5-о-мётЬксибёнзоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол..1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

-. ИзоПропил-5-п-мет6ксибензоил-1 , 2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,-а пиррол-. -I-карбоксилат, имеющие следующие физические константы.

УФ-спектр А м§ЙГ 218, 27D-284 (плечо) ; 314 нМ (9780, 9320, 22400). .,

ЙК-спектру. .1730/ 1605 см . .. ЯМР:СРТМ 1,2 (дублет, 6Н, J 6 Гц, (СНз)2.СН); 2,50-3,10 (мультиплет, 2Н, Н 2) ; 3,78 (синглет, ЗН, ) ; 3,93 (дублеты,- 1Н, Эдх 6 Гц, g 7 Гц, Н 1); 4,13-4,60 (мультиплет , 2Н, Н 3) ; 4,95. (септет., 1Н, 6 Гц, (СНз)2СН); 5,95 (синглет, 1Н, J 4 Гц, Н 7); 6,68 (ублет, 1Н, J 4 Гц, Н 6); 6,70-7,90 м.д. (мультиплет, 4Н,- фенильные протоны). Масс-спектроскОпи  .м.е. 327 (М) .

Изопропил-5-п-этокси6ен.зоил-1,2-дигидро-ЗН-пи .ррол 1,2-а пиррол-1карбоксилат; т.пл, 94-95°С;

изопропил-5-п-изопропоксибензойл-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол1-карбоксилат; ,

изопропил-5-о-х)11Орбензоил-1,2дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1карбоксилат , масло, обладающее слеующими физическими константами.

УФ-спектр: Л 251, 306 нм (8 , 16600) .

ИК-спёктр-гг; 1735, 1625 см

ЯМР: (У CDCe. 1,22 (дублет, 6Н, (.СН5)2СН)-; 2,55-3., 05 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублеты, 1Н, Н 1); 4,17-4,70 (мультиплет, 2Н, Я 3); 4,97 (септет), 1Н, (CHg) СН)г 5,93 (дуплет, 2/ЗН); 6,00 (дублет, 1/ЗН, Н 7); 6,42 (дублет, 2/ЗН); 6,67 (дублет, 1./ЗН, Н 6) 7,07-7,80 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны). Изопррпйл-5-м-хлбрбёнзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат , масло, обладающее сле ДУйщимйфизическими константами. УФ-спектр . 211, 313 нм 6600, 15100) .ИК-спектр CMCEj 1735, 1620, 1570 см- ЯМР: С 1,27 (дублет, 6Н, (СН) 2,50-3,18 (мультиплет, 2Н, Н 2); -3,93 (дублеты, 1Н, Н 1), 4,10-4,63 (мультиплет, 2Н, Н 3); 4,9 (септе 1Н, (СНз)„СН); 5,98 (дублет, 1Н, Н 6,67 (дуйлет, 1Н, Н 6); 7,07-7,08 (мультиплет, 4Н, фенильные протоны Масс-спектроскопи  т.е. 331338 (М-) Изопропил-5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карббксилат; т.пл. 80,5-81С; изопропил-5-о-фторбензоил-1,2- -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; ---- изопропил-5-п-фторбензоил-1,2-д гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-кар боксилат; т.пл. 72-72,5°С; , изопропил-5-м-бром6ензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиppoл-l -карбокс илат ; изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дйгйдро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1 -карбоксилат. , . - После гидролиза изопропиловой группы сложМйго эфйрй по методикам 1 или 2 получанзт соответствующие ,с бодные кислоты; 5-бёнзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбонова  кисйОТа т.пл. 160-161°С; 5-О-ТОЛУОИЛ-1/2-дигидро-ЗН-пирролП 2-а пиррол-1-карбонова  кислота , масло, обладающее следующим физическим константами. ИК-спектр:-г Jf l 1720, 16.20 см ЯМР:-jfJ J ТМС 2,32 (синглет, ЗН, CHj); 2,53-3,03 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублет, 1Н, Н 1) ,4 ,17-4,67 (мультиплет, 2Н, Н 3) ; 6,92 (дублет , 1Н, Н 7) ; 6,40 (дублет , 1Н,Н 6); 6,83-7,37 (мультиплет , 4Н, фенильные протоны) ; 8,60 м.д. (уширенный синглет, 1Н, СООН). . . . . 5-м-Толуоил-1,2-дигидро-.3№-пирр 1,2-alпиррол-1-карбонова  кислота 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН -пирролI1,2-а пирров-1-карбонова  кислота; 3-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗНгпирррл 1 ,2-а пиррол-1-карбонО ва  кислота;., - 5 м-бyтилбeнзoил-l,2-дигидpo-З -пиppoл .1 ,2-а пирррл-1-карб6нова  ккслбта; J 5-9-метоксибензоил-1,2-дигйдро -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоно ва  кйслотн; ™;г: 2H,xij,I,.5: ---.-- -- -- З-ДгВё бксибензойл- , 2-дигидрЬ -ЗН-пиррол 1,2-а1пиррол-1-карбоно ;;вай кислота;- т.пл. 187-187,5С 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидроЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоноа  кислота; т.пл. 169, 5-170С; 5-п-изопропоксибензоил-1,2дигйдро-Зн-пиррол 1 ,2-а пиррол-. 1-карбонова  кислота; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоноа  кислота, имеюща  следующие фиические константы. о УФ-спектр .с 250, 307,5 нм 4360, 174000). , ИК-спектр: А) 1715, 1620 см ЯМР: d ТМС 2,60-3,15 (мультиплет, Н, Н 2); 4,02 (дублеты, 1Н, Гц, Гц, Н 1); 4,20-4,70 (мультиплет, Н, Н 3); 5,98 (дублет, 1Н, J 4 Гц,{ 7); 6,42 (дублет, 1Н, J 4 Гц, Н 6); ,00-1,П (мультиплет, 4Н, фенильые протоны); 8,67 м.д. (ширенный инглет, 1Н, СООН). . 5-м-Хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбонова  кислота; т.пл. 180-l8lC; 5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а ПИРРОЛ-1-карбонова  кислота; т.пл. 201,.5-202, . 5-о-фторбензоил-1,2-диТидро-ЗН-пиррол{1 ,2-а пиррол-1-карбонова  кислота; 5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбонова  кислота; т.пл. 179 , 5-180, 5 С;5-м-бромбензойл-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбонова  кислота. . Г. К раствору 300 .мг 5-бен,зоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбрновой кислоты в 25 мл сухРго бензола добавл ют 0,58 г ангидрида трифторуксуснрй кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, полученный pacTJBop охлаждают до температуры 0-5°С, добавл ют 1,4 г сухого триэтиламина и сразу же добавл ют 0,5 г Е -ot-фенилэтилового спирта . Полученный таким образом реакционный раствор перемешивают при комнатной температурев течение 15 мин и выливают в 20 мл воды, содержащей 1 Мл триэтиламина, а затем экстрагируют этилацетатом. Этиладётатный экстракт высушивают Над сульфатом натри , затем y aл ют растворитель и избыток (i)-о -фенилэтилового спирта в вакууме, в результате получают 0,42 г смеси (Е)-с6-фенилэтилового эфира ()-5-беНзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты и (6 )-cd-фенилэтилового эфира (d)-5-бензоил-1,2-. -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновЬй кислоты, которую раздел ют метрдом жидкостной хроматографии при высоком давлении (с применением 4% смеси этилацетат-гексан в колонке разМёром 11 мм х 50 см, 10 м Лихрозорд S 1-60) и получают 180 мг брлее пол рного сложного эфи13 pa; - 145,7° и 178 мг менее пол рного сложного эфира; +128,6 148 мг более пол рного сложного эфира раствор ют в 8 мл сухого бе зола. Раствор охлаждают до 15-20 с добавл ют 5 мл трифторуксусной кис лоты и раствор перемешивают при ком натной температуре в течение 1ч 10 мин. Реакционный раствор выливают в 60 мл сухого бензола и растворители удал ют в вакууме при температуре окружайщей среды. Очистку осуществл ют методом жидкостной хроматографии при высоком давлении {с применением колонны, аналогичной описанной выше колонне, за исключением того, что вместо 4% смеси этилацетат-гексан применен 35% этил ацетат-гексан в О,5%-ной уксусной кислоте) и получают 63 мг (t)-5-бензоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2пиррол-1-карбоновой .кислоты, облада щей 153,7° ит.пл. 153155 .С. Аналогично пойле отделени  менее пол рного сложного эфира согласно вышеописанному методу отделени  бол пол рного сложного эфира получают 85 мг (d)-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбонрвой кислоты, характеризующейс  лЗт +155,1° и т.пл. 154-156°С. -Полученна  таким образом изомерна  (d)-кислота может быть при желании рацемизирована и подана на рециркул цию согласно способам, известным в данной области техники, Аналогично другие (de) -соединени  могут быть превращены в соответстёу щие (6)-изомеры и (d)-изомеры Методика X. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабженную магнитной мешалкой и хлоркальциевой трубкой, наполненной хлоридом кал-ьци , загружают 3,36 г ртаноламино, охлажденного на лед но бане до температуры , и прибавл ют по капл м при пёремешива-, НИИ 8,7 г диметил-1,3-.ацетонди- карбоксилата. Мгновенно образуетс  метил-З-карбометоксиметил-3-(2 -ок .сиэтил)-аминокрилат. По окончании прибавлени  удал ют .лед ную баню и прибавл ют 80 мл сухого ацетонитрила. Затем к реакцион ной смеси по капл м прибавл ют 6,75 г бромацетальдегида в 20 мп ацетонитрила, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2.4. Затем удал ют растворитель при пониженном давлений и к остатку добавл ют 200 мл метанола и 20 г силикагел -. Эту смесь выпаривают досуха в вакууме и помещают на верх колонны, заполненной 200. г силика ,гел  в гексане, элюиру  колонну смес ми гексан-этилацетат. Инфракци элюированных смесью, гексан-этилацет ( 1:1) получают метил-N-(2-оксиэтил)

695558

14 -3-карбометоксипиррол-2-ацетат, идентичный продукту, полученному в примере А.. Методика XI.- К раствору 6 мп этаноламина в 5 мл воды добавл ют 1,74 г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата . Полученную смесь быстро охлаждают до температуры и в течение 15 мин добавл ют по капл м при перемешивании 1,67 мл 1-бромацетона , поддержива  температуру реакционной смеси не выше 40с. После окончани  добавлени  темную реакционную.смесь перемешивают в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем выливают в смесь сол ной кислоты со льдом, .насыщенную твердым хлоридом натри , и экстрагируют этилацетатом (3x100 мп). Соединенный органический экстракт промывают холодной водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом натрит и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографии остатки на 30 г силикагел  с примёТнё.нйем смесигексан-этилацетат (70:30) в качестве элюента получают 890 мг кристаллического метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетата , который после перекристаллизации из смеси метилёнхлорид-тексан плавитс  при 78 С. Вычислено дл  С Н., N ,%: С 55,45; Н 6,72. ° Найдено,%: С 55,41; Н 6,73. Аналогичным образом, но с применением стехиометрических количеств 1-бром-2-бутанона, 1-бром-2-пентанона и 1-бр6м-2-гексанона вместо 1-бромацетона получены соответственно: . метил-N-(2-оксйэтил)-3-карбометокси-4-этилпиррол-2-ацетат , метил-N- (2-о.ксиэтил) -3-карбометокси-4-пропилпиррол-2-ацетат и метил-N- (2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат . Методика XII. По.способам методик II-YI мети.п-К-(2-оксиэтил) -3-. -карбометокси-4-метилпирролт2-ацетат, превращают последовательно в: метил-N-(2-мезилоксиэтил)-3-карбометоксй-4-метилпиррол-2-ацетат; метил-N-(2-иодэтил)-3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетат , диметил-1 ,2-дигидр6-5-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоксилат; 1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбонова  кислота; изопропил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбокси.пат-7-карбонова  кислота; изопропил-1,2-дигидpo-6 -мeтил-ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. Аналогичным образом, -примен   вместо метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбоиетокси-4-метилпиррол-2-ацет .таметил-N- (2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-этилпиррол-2-ацетат , метил-N-(2|-оксиэтил )-З-карбрметокси-4-пропилпиррол-2-ацетат и метил-М(2-оксиэтил )-З-карёометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат получают соответственно следующие конечные продукты: изопропил-1,4-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат изопропил-1,2-дигидро-6-пропил-З -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат изопропил-1,2-дигидро-б-ЗН-пирро 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. Методика XIII. По методике YIIIИзопропил-1 2-дигидро-б-метил-ЗН-пйррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат подвергают реакции конденсации с Ы,Н-диметил-п-толуамидом дл  получений изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пир }ол-1-карбоксилата; -.----.-Аналогичным образом, но с приме нением вместо Н,К-диМ19ТИл-п-тЬл.уами Ы Ы -демитилариламидоё, перечисленны . в методике XII, соответственно полу . чают: .,,;:- - : ; - ., изопропил-5-6ензоил-1,2-дигйдро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1 -карбоксилат : ... . . , ; , ;; йзрпропил-5-о-т6луоил-1 ,.;2-дигид ро-б-метил-ЗН-пирр6л 1,2-а Шрролкарбоксилат . .;/.;. - -..:.; ; изoпpbпил-5-м-т6лy oил-i,2-да± йд po-6-мeтил-ЗH-пиppoл 1 ,2-а пиррбл-карбоксйлат; .-:;..-...;-. . - изопропил-5-п-этйл6ензоил-1 ,.2-Дигидро-б-метил-ЗН-пиррол I/2-a пиррол-1-карб6,ксилат; -;, , ; изопропил-5-6-проПиЛбензоил--1 2 -дигидро-б метил-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбоксилат ;. : ; йзопропил-5-м-бутйлбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а- пирр6л-1-карб6ксилат; .; : .: ,; . и-зопропил-5-тО-мет,оксибензоил -1 ,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол . ,1, 2-а пиррол-1-карбоксилат , , из6Пропил-5-п-мётрксибенз-ойЛ .-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2 пиррол-1-карбокси-лат ; , изопрог1ил-5-п-этоксибензоил-1,2 -дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;. :; изопропил-5-п-зтоксй,бензойЛ-1,2 -дигйдро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбЬксилат;-. ..-.. изопропил-5-п-изопропбксйбёнзЬи -1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирр6л 1,2 пиррол-1-карбоксйлат ; .. изопропил-5-Ь-хлЪрбензЬйл-1,2-дигйдро-б-метил-Зн-пиррол 1 ,2-а пиррЬл-1-карбоксилат; , изопропил-5-м-хлорбензоил-1;3-дигидро-б-метил .-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-п-хлорбензойл-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карб6ксилат; изопропил-5-о-фторбензоил-1,2 дигиДро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксил.а.т; / 816 изопропил-5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, имеющий следующие физические константы. УФ-спектр: Д. j..,- 250, 315 (g 6170, 14 100) Л ; f-спектр 1734,. 1.605, 1593 см ЯМР: сР ТМ 1,25- (дублет, бН, J б Гц, СНд группы СЛОЖНОГО эфира) ; 1,.83 (синглет, ЗН, СН кольца) ; 2,,00 (мультиплет, 2Н, CHj,) 3,90 (триплет, 1Н, J 7,4 Гц, СНСО); 4,10-4,23 (мультиплет, 2Н, N-CH); 4,98 (септет, 1н, J б Гц, СН сложного зфира); 5,84 (синглет, 1Н, Н 3)j 7,00 .(триплет 2Н, 8,4 Гц Гц, Н 3) ; 5,7 5,5 к.вадруплет, 2Н, JOPTO 8,4 Гц, а.др 5,5Гц, Н 2,6) : .. ,. Масс-спектроскопи : м,е. 329 25 (М-) ; 242 ТОО М -СО- СН (СИ.)о ;. 123 36. . . Изопропил-5-м-бромбензоил-1,2 .-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат; . изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат. .. Аналогичным образом остальные конечные продукты, полученный пр. МетЪдике XII, превращают в соответствующие 5-ароилзамещенные производ- -. ные. ПредставитёлытыМи соединени ми, полученными таким образом,  вл ютс  следующие: . из6пропил-5-бензоил-1, 2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксйл:ат; 7.. : изопрОпил-5-бёнзоил-1,2-дигидро-б--пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат ,;;.;-. . . . . . . и.з6пропил-5-бензоил 1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-ка рбоксйлат; изопропил-З-п-толу оил-, 2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карЬоксилат;- .. изопропйл-5-п-зтилбензрил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пнррРл 1,./ пиррол-1-карбоксилат; .- йзс )прРПил-5-о-метоксибензРил-1 ,2-дигидро-б-бутил.-ЗН-пирррл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; . изопропил-5-п-этоксибензоил-1,2-дигиДро-б-зтил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат; . .изопропил-5-о-хло.рб.ензоил-1,2 .-дИгидрр-б-пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол 1-карбоксйлат; изопропил-5-м-хлорбензоил-1,2-дигидрр-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а . пиррол-1-карбрксилат; изрпропил-5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-п-фторбензоил-1,2дигидро-6-пропил-ЗН-пиррол 1 ,2-а Пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-п-бромбенэойл-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 , рол-1-карбоксилат. Д, Раствор 500 г изопропил-5-п-толуоил-1 ,2-дигидро-6-метил-ЗН-пи рол 1f2-a пиррол-1-кар6оксилата в 15 мл метанола обрабатывают раство ром 1,05 г карбоната кали  в 8 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфе азота в течение 30 мин, охлаждают, и выпаривают досуха. Остаток раств р ют в.10 мл 10%-ного водного раст ра сол ной кислоты и 50 воды и полученную смесь экстрагируют этил ацетатом (3x50 мл). Соединенные эк стракты высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха при пони женном давлении, з результате получают 5-п-толуоил-1,2-дигиДpo-б-мeтил-ЗH-пиppoл 1 2-а пиррол-1- -карбоновую кислоту. Аналогичным образом или методом гидролиза, описанным в примере 2, остальньге сложные изопропиловые эфиры, превращают в свободные кисло . ты, а именно:. 5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-О-ТОЛУОИЛ-1,2-дигидpo-6-мeтил -ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-м-толуойл-1,2-дигидро-б-метил -ЗН-пиррол 1,2-а}пиррол-1-карбонову кислоту; 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро- ме тил-З -пиррол- 1,2-аj пиррол-1-карбо вую кислоту; 5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-6 -метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-м-бутилбензоил-1-, 2-дигидро-б-метил- ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-метаксибензоил-1,2-йигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-метоксйбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,-а пиррол-1-ка1эбоновую кислоту; 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррЬЛ-1-карбоновую кислоту; 5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-б -метил- ЗН-пйррол 1,2-а пиррол- 1-карбоновую кислоту; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-Метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а -пиррол-1-карбоновую кислоту;. 5-м-хлорбёнзоил-1,2-дигид:эо-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-ка . бо.новую кислоту; 5-п-хЛорбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-aIпиррол-1-карбоновум кислоту; 5-п-фторбенздил-1, 2-дигидро-: - б-мети л-ЗН-.пиррол 1, 2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; т.пл. . , 5-м-бромбензоил-1, 2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-бензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-бензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1.,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-бензоил-1,2-дигидро-б-бутйл-ЗНпиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-толуоил-1 ,2-дигидро-б-э.тил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоно-вую кислоту; . 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-п11ррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пйррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррОл 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую киилоту; б-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-бгбутил-ЗН-пиррол I ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-о-фторбензЬил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-фторбензоил-i,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1- -карбоновую кислоту; 5-п-бромбёнзоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновую кийЯОту. Методика XIY. 710 мг 50%-ной суспензии гидрида натри  вминеральном масле промывают безводным гексаном в атмосфере азота, затем суспендируют в 50 МП диметилформамида. Суспензию охлаждают до -5 С и добавл ют 4,5 г метил-N-(2-мезилоксиметил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата , перемешивают реакционную смесь при температуре от -5 до 0°С в течение 1 ч. Затем ее выливают в лед ной раствор хлорида натри  и экстрагируют несколько раз бензолом. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают дойух при пониженном давлении. После кристаллизации твердого остатйа из эфира получают диметил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоксилат, идентичный продукту, полученному по методике lY.Методика ХУ. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженнуй краном Дл  выравнивани  давлени  . и содержащую 10,08 г этаноламина.

добавл ют по капл м при перемешивании 26,1 г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата в течение 30 мин, поддержива  температуру ниже 30°С.- Образующийс  метил-З-карбометоксиметил-3-(2-оксиэтил )-аминакрилат разбавл ют 20 мл ацетонитрида и хлорацетальдегида, предварительно приготовленных путем нагревани  смеси 27,4 г диэтилацетеш  хлор ацетэльдегида с 46,8 г гидрида щавелевой кислоты при температуре 150-160С и добавл ют при перемешивании в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодиль;ником в течение 5-10 мин, после чего

реакци  заканчиваетс , что устанавливаетс  при помощи тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси ацетон-хлороформ (10:90). Растворитель удал ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют .250 мл бензола и 250 мл гептана, и осуществл ют перегонку при пони- . женном давлении. Масл нистый остаток

после йёрёгрнки суспендируют в 50 мл метйленхлорида и добавл ют 20 г силйкагел . Метиленхлоридную смесь

выливают в колонку, содержащую 200 г силикател  в смеси этилаце ат-гексан (20:80), Колонку сначала элюируют 6 л смеси этилацётат-гексан (20:80) , затем 4 л смеси этилацетат-гёксан (50:50). Фракции, элюированнЕЛе смесью

этйлацётат-rejccaH (SO ;50) , соёдин  ют и выпаривают. Получают 12,8 г масла, из /которого после растирани  его с 20 мл петролейного эфира (SO-SO e) и последующего удалени  раствйрйтёл  при. пониженном давлег Кий пблучают 11,89 г (32,9% от теоретического выхода) метилгН-(2-оксиэтил )-3-карбометоксипиррол-2-ацетата; . 51-54 с, тот же продукт, когорни получен по методике I.

Е. Раствор 200 г 5-бензоил-1,2- . -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислрты в 5 мЛ дйхлорметана обрабатывают избытком эфирного диазометана и реакционную смесь выдерживают при комнатной темпеЕ атуре в течение 30 мин. Растворители и йзёыток реагента удал ют при пойиженнбм давлении, остаток крис . та лиэуют из смеси этилацетат-метанол и получают -метил-б-бензоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол- 1-карбоксилат .

Прдобным образом, но с приме не нием вместо диазометана диазоэтана к диа зопропана получены соответственно этйл-5-бензол-1,2-дигидро-Зн-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбок силат и пропил-5-бензоил, 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат . .

Аналогичным образом остальные свободные кислоты, полученные по примерам Б и В, а также кисЛоты, полученные по примеру Д, превращают в

соответствующие метиловый, этиловый и пропиловый эфиры.

Ж. Раствор 300 мг 5-п-толуоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Спуст  24 ч избы- . ток спирта отгон ют в вакууме и Остаток очищают методом хроматографии на глиноземе, получают изоамил-5- -п -толуоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол

1, 2-а пиррол-1-карбоксилат.

Аналогичным образом получают другие сложные эфиры,. например пентиловый , гексиловый, октйловый, нониловый , додециловый и т.п., 5-п-толу5 оил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гекСИЛОВЫМ , ОКТИЛОВЫМ, Н ОНИЛОВЫМ, ДО0 Дециловым спиртом и т.п.

Таким же способом, этерифицируют свободные кислоты, полученные в примерах Б и Д, соответствующим 5 спиртом, получают следующие соответствующие сложные эфиры: изоамил-5-бензрил-1,2-дигидро- -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

пёнтил-5-м-толуоил-1,2-дигйдро .. -ЗН-пирр6л 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

гексил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат; „ йзоамил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- 1 ,2-а пиррол-1; -карбоксилат;

,октил-5-п-метоксибензойл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,.2-а пиррол-1-карбоксилат;

0 нонил-5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат; .

додецил-5-с-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбо5 ксилат;.

изоамил-5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол- 1 -карбоксилат ;

додецил-5-о-фторбензоил-1,2-диQ гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

гексил-5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; . . . йонил-5-п-бромбензоил-1,2-дигид-. 5 рЬ-ЗН-п-иррол 1 г 2-а пиррол-1-карбоксилат; .

изоамин-5-бензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат; .

0 гексил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пирроЛ-1-карбоксилат;

нонил-5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол- 1-карбоксилат;

21

додецил-5-и-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол (1,2-а пиррол-1-карбоксилат;

нонил-5-бензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат;

изоамил-5-п-этоксибензоил-.1,2-дигидро-б этил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол- 1-карбоксилат ;

пентил-5-п-фторбензрил-1,2-дигидpb-б-пppпил-ЗH-пиppoлtl ,2-а пиррол-1-кар6оксилат ,. .

гексил-5-м-хлорбенэоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пйррол-1-карбоксилат; .

додецилт5-п-бромбензоил-1,2-диГидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбрксилат ,

Пример б. К раствору 300 м 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты, в 5 Mji этанола добавл ют 1 моль-экввалент гидроксида натри  в виде 0,1 н. раствора. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток раствор ют в 2 мл метанол осаждают эфиром и получают неочи- ; щенный 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат натри ,, который кристаллизуют из смси этилацетатгексан.

Аналогичным образом получают . другие соли, например аммониевую и калиевую 5-п-толуоил-If2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбонойо кислоты, путем замены гидроксида натри  гидроксидом аммони  и гидроксидом кали . О.

Подобным образом 5-замещенные 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновые кислоты, полученные в примерах Б-Д, Могут быть пребращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли .

Представительными соедйнени -Noi, полученными таким рбразом,  вл ютс  еле дующие :.-. . 5-о-толуоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол{1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат натри ;

5-бензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиРРОл-1-карбоксилат натри ;

об -5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат натри ;

. 5-п-этилбензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карб6ксилат кали ;;

5-о-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат кали ;

5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксил натри ;

5-п-хлорбензоил-1I2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат аммони ;

5-о-фторбензоил-1, 2-ди.гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммони ;-.

22

695558

5-п-бромбензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат кали ;

5-бензоил-1,-2-дигидро-6-этил- -ЗН-пиррол 11,2-а пиррол-1-карбоксилат натри ;

5-толуоил-1,2-дигидро-5-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пйррол-1-карбоксилат кали ;

5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-10 -карбоксилат аммони ;

5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-6прОпил-ЗН-цйррол 1 ,2-а пиррол-1карбоксзлат натри ;.

5-м-хлорбёнзоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-15

.-карбоксилат кали .

П р И мер 3. К раствору 175 мг 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол

, 2-aI пиррол-1-карбо,новой кислоты в 5 МП ,метанола добавл ют 1 моль0

{эквивалент гидроксида кали  в виде

jO, н. раствора и получают раствор,

содержащий 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилата кали . Готов т буферный

5 раствор путем растворейи  40 мг кар:бона а кальци  в мийимальнрм количестве 1 н. срл нрй кислоты, необ- . ходимом дл  растворейи  карбоната Ксшьци , и 100 мг твёрдогс хлорида

0 аммони  и последующего добавлени  5 мл воды. Полученный таким обраэом буферный кальциевый раствор добавл ют К pac; iop;y 5-п-толуоил-1,2 .-дигидрр-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбЬкРила:та кали , отдел ют фильт5 рованием образующийс  осадрк, промы вают . его 1водрй« сушат .на воздухе и : получают 5-ПТолуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррРл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат Ксшъци .

0

Подобным образо;м, замен   карбонат кальци  карбонатом магни , получают 5-п-толуоил-1 2-дигидро45 -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат магни ,.. .

Аналогичным рбраз Ьм путём замены 5-п-т.6луойл 1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-кар боновой кислоты гл 5-бензоил-1,2-дйгидро-ЗН-пиррол

1,2-а пиррол-1гкарбоновой кислотой

ot -5-бен ЗОИ л-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновой кислотой;

5-rt-xлopбeнзoил-l, 2-дигидро-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой

кислотой;

5-о-метоксиб.ензоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-Г-карбоново

кислотой;

6Q Б-п-метоксибензоил-,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоново

кислотой;

5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоновой Й5 кислотой;