SU634665A3 - Способ получени производных пиперидина или их солей - Google Patents

Description

1

Предлагаетс  способ получени  новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

В литературе широко известны методы дегидратации в кислой среде о

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых производных пиперидина, обладающих фармакологической активностью.

Предлагаемый способ получени  произ- водных пиперидина общей формулы

том случае, когда обозначает атом водорода , R также представл ет собой циклопропилалкильный остаток, содержащий 4-7 атомов углерода,

означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

- атом водорода или алкильпый радикал , содержащий 1т-4 атома углерода.

Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы

Rj ОН R4 б циклогепта Г1,2-с пиридин-6-ола в 30 мл концентрированной сол ной кислоты и ЗО мл воды нагревали в течение 15 мин при тем пературе кипени  с обратным холодильником . Затем реакционную смесь охлаждают, разбавл ют ее 2ОО мл воды и подщелачивают (рН 14), прибавл   2О %-ный раствор гидроокиси натри  Выделившийс  в осадок маслообразный продукт экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым натрием и затем упаривают. Полученный в результате этого маслообразный остаток раствор ют в 2О мл этилового спирта, полученный раствор смешивают с раствором, содержащим 6,0 г фумаровой кислоты в 40 мл этилового спирта, и выделившийс  в виде кристаллического продукта гидрофумарат соединени , указанного как целевой продукт, отфильтровывают после охлаждени  смеси. Полученный продукт перекристаЛлизовьшают из этилового спирта, его т, пл, 215-21бс, Исходный материал может быть получен следующим, образом АО В раствор, содержащий 136 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 125 мл диметилформамида, прибавл ют порци ми при охлаждении льдом 67 г трет-бутилата кали , Реакцонную смесь выдерл шают в течение 1 ч при комнатн.ой температуре и затем смешивают по капл м с раствором 105 г этилового эфира 3-бензил-4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 90 мл абсолютного толуола так, чтобы температура внутри реакционного сосуда не превышала 35 С После завершени  прибавлени  по капл м указанного раствора реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре ТО С затем охлаждают до О-lOc и по капл м охлажденную реакционную смесь смешивают с 40О мл 2,5 н, раствора сол ной кислоты. После разбавлени  8ОО мл бензола смесь дополнительно перемешивают в течение ЗО мин, органическую фазу отдел ют, промывают ее 10°/о-ным раст вором углекислого кали  и водой, сушат над сернокислым, натрием и упаривают,Остаток порегогшют в высоком вакууме, при- чем этиловый эфир 1-зтоксикарбЬнил-З-бензил-4-пиперидилиденуксусной кислоты перегон етс , при 160-165 С О, О 05 мм рт.ст. Б, Раствор, сод жащий 114 г этилово го эфира 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидилвденуксусной кислоты в 120 мл этилового эфира уксусной кислоты, гидрируют в присутствии 15 г 10%-ного паллади  на угле при давлении 10 ати и температуре 50 С в течение 18 ч. После отделени  катализатора растворитель отгон ют от фильтрата при пониженном давлении . Полученный в виде остатка этиловый эфир 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) без дополнительной очистки примен ют на последующей стадии. В, Смесь, состо щую из 114 г этилового эфира 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидинуксусЯой кислоты и 2 л концентрированной сол ной кислоты, нагревают при перемешивании в течение 24 ч при температуре кипени  смеси. Затем полученный раствор упаривают досуха и в течение 2-3 ч остаток сушат в высоком вакууме при 100°Со Полученный в виде остатка неочищенный гидрохлорид З-бензил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) примен ют дл  осуществлени  последующей стадии. Неочищенный продукт может быть перекристаллизован из ацетона, в результате чего может быть получен ос -изомер , 178-179Со Гс Смесь, состо щую из 95 г гидрохлоридй З-бензил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь -изомеров), 30 мл концентрированного раствора аммиака, .90О мл 33%- ного раствора формальдегида и 140 мл 9О%-ной муравьиной кислоты нагревают в течение 18 Ч при температуре кипени  реакционной массы. После охлаждени  до комнатной температуры и смешени  со 120 мл концентрированной сол ной кислоты смесь упаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток сушат в высоком вакууме в течение 5 ч при 1ОО С, Полученный неочищенный гидрохлорид 3-бензилг-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) без даль- ней1дей очистки используют на следующей стадии, Д, Полученный неочищенный гидрохлорид раствор ют в 2,5 л абсолютного этилового спирта, раствор смешивают с 12мл концентрированной серной кислоты, реак-ционнузо смесь нагревают в течение 24 ч при температуре кипени , затем еще раз производ т примешивание 12 мл концентрированной серной кислоты и снова реакционную массу нагревают в течение 24 ч при температуре кипени . Непосредственно йосле этого реакционную смесь упаривают при пониженном давлении приблизительно до 500 МЛ| остаток смешивают с 2 л воды со льдом, массу промывают диэтиловым эфиром и пощелачивают затеме прибавл   концентрированный раствор гидроокиси натри . Выделившийс  в осадок маслообразный продукт извлекают диэти- ловым эфиром, экстракт промывают водой сушат над сернокислым натрием и затем упаривают. Полученный остаток перегон ют в высоком вакууме, причем этиловый эфир 3-бензил-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) перегон етс  при 120-125°С/О,О2 мм рт, ст. Е, К 25О г предварительно нагретой до 1ОО С полифосфорной кислоты медленно прибавл ют 27 г этилового эфира 3- -бензил-1-метил-4-пиперидинуксусной кис лотыа Затем температуру повышают до и реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение. 2 ч. После охлаждени  реакционной массы до комнатной температуры ее выливают в 1 л воды, га)лу{енный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем подщелачивают , прибавл   раствор углекислого капн  (рН 9-1О). Выделившийс  в виде маслообразного продукта 1, 2,3,4,4а,5,11,11а -октагидро-2-метил-бН-бензо 5,б1 цикло- гепта ,2-с|пиридин-6-он экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт промывают водой , сушат над сернокислым натрием, упаривают и полученный остаток перегон ют в высоком вакууме. Температуре кипени  смеси изомеров 135-140 С/0,5 мм рт,ст. Разделение изомеров. Раствор 95 г смеси изомеров в ЗОО мл этилового спир та смешивают с раствором 48 г фумаровой кислоты в 1ООО мл этилового спирта и смесь выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре, причем проиоходит кр к:таллизади  гидрофумарата транс -1,2,3,4,4а,5,11,11а-октагидро-2 метил -6Н бензо Г5,б|циклогепта Г1,2- ;1пиридин-6-она . Температура шювленк  продукта 2О1202 С (после перекристаллизации из этилового спирта). Образовавшийс  после первой перекрис таллизаци  маточный раствор упаривают досуха, остаток смешивают с водой и хло ристым метиленом и смесь подщелачивают , прибавл   гидроокись натри . После отделени  органического раствора водную фазу три раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органичес1ше растворы промывают водой, сушат над углекислым натрием и упаривают. Полученный остаток раствор ют в изопропиловом спирте и продукт перевод т в его гидро- хпоркд под действием эфирного растворп хлористого водорода, Пос:ле вьщержиппни  в течение нескольких часов . гидрохлорид цис-1,2,3,4,4x3,5,11,11а-октагидро-2-метил-6Н-бензо 5,б циклогепта i,2-c пиридин-6-она отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта, его т, пл, 241-243-С, Ж, К суспензии 8,0 г литийалюминийгидрида в 550 мл безводного эфира при комнатной температуре прибавл ют по каП- л м раствор, содержаший 1О,О г транс-1 ,2,3,4,4а,5,11,11а-октагидро-2-мети№-бН-бензо 5,б1циклогепта||1,2-с| пирндин-6 -QHa в 2ОО мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при указанной температуре и затем смешивают по капл м с 15О мл этилового эфира уксусной кислоты при О- 10 С, После прибавлени  по капл м 80 мл воды отфильтровывают неорганический остаток , промывают его диэ илавым эфиром, от фильтрата отдел ют воду и эфирный раствор сушат над сернокислым машием,, После отгонки растворител  полученный транс-2,3,4,4а,5,6,11,11а-октагидро- -2-метил-1Н-бензо 5,6 циклогепта i,2-clпиридин-6-ол можно было перекристаллизовывать из ацетона, его т, пл, 193194°С . Пример 2о Шс-2,3,4,4а,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-бензо 5,6j цикло- гепта 1,2-с пирвдин. Аналогично примеру 1 из 8,5 г цис- -2,3,4,4а,5,6,11,11а-октапщро-2-метил-1Н-бензо| 5 ,бТциклогепта i,2-c7 пиридин-6-ола (получен по аналогии с примером 1Ж посредством восстановлени  цис-1,2, 3,4,4а,11,11а-октагвдро-2-метил-6Н-бен30-5 ,6-цикл о гепта |l,2-cj пиридин-6-она, т, пл, 14О-144с), 26 мл концентрированной сол ной кислоты и 26 мл воды получают указанное соединение, которое выдел ют в виде гидрофумарата с т,-пл, 116- -12ОС (из смеси этилового спирта и диэтилоаого эфира) Пример 3, Транс-2,3,4,4а,11, 11а-гексаг1щро-2,6-диметил-1Н-бензо 5, бДциклогепта Г1, пиридин, 12,5 г транс-2,3,4,4а,5,6,11Д1а-октагидро-2 ,6-диметил-1Н-бензо 5,б7 ЦИКЛО гепта LI,2-с1 пирвдин-6-ола нагревают в течение 15 мин в 18О мл концентрированной сол ной кислоты и 12О мл воды прда температуре кипени  смеси. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении и полученный в виде твердого аешест- ва остаток, представл ющий собой гидрохлорид указанного целевого соединени , два раза перекристаллизовывают из ацетона . Полученный продукт плавитс  при 234- 236 С, Исходное соединение получают следующим образом. А, К раствору 73 мл 2М раствора метиллити  в диэтиловом эфире и 250 мл безводного эфира в течение 1 час прибавл ют при комнатной температуре раствор, содержащий 13,О г транс-1,2,3,4,4а,5, 11,11а-октагидро-2-метил-6Н-бензо , б цнклогепта jl,2-сТпиридин-6-она в 2 50 мл безводного бензола, Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем выливают ее в 70О мл 20%-ного раствора хлористого аммони , органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют хлористым метиленом . Объединенные органические раст воры промывают водой, сушат над сёрнокислым натрием и упаривают. Полученный транс-2,3,4,4а,5,6,.И,11а-октагидро-2,6 -диметил-1Н-бензо Г5,б1 цикпогепта 1,2-с пирвдин-6-ол непосредствегтоподвергают дальнейшей переработке. Пример 4, Транс-2,3,4,4а,И, 11а Гексагидро-2,5,6-триметил-1Н-бензо Г5,б1циклогепта ri,2-cj пиридиНо 7,0 г транс-2,3,4,4а,5,6,11,11а-октагидро 2 ,5,6 триметил-1Н-бензо| 5,б| ди логепта Г1,2-с7 пиридин-6-ола нагревают в iOO мл концентрированной сол ной кислоты и 70 мл воды в течение 30 мин при температуре кипени  реакционной сме си, после чего ее охлаишают до , Не посредственно после этого реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1 и полученное в виде маслообразного ве щества указанное целевое соединение перевод т в гидрофумарат, который затем перекристаллиаовывают. Продукт плавитс  при i84-185 С (из изопропилового спирта ). Исходный продукт получают следующим образом, Ае К предварительно нагретому до 5О раствору 1О,О г транс-1,2,3,4,4а,5,11. На-октагидро-2-метил-бН-бензо 5,б ци логепта 1,2-с1пиридин-6-она в ЗОО мл иклогексана медленно прибавл ют при пеемешивании 5,9 г трет-бутилата кали . Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин, охлаждают затем до 2О С, смешивают по капл м с 7,2 г йодистого метила, и непосредственно после этого дополнительно перемешивают в течение 4 ч при кокшат- ной температуре. После добавлени  ЗОО мл воды и 200 мл бензола отдел5Пот органический раствор, который промывают водой, суша над сернокислым натрием и упаривают . Полученный в виде остатка транс-1 ,2,3,4,4а,5,11,11 а-октагидро-2,5-диметил-бН-бензо 5,6Jцикпогепта 1, пиридин-6-ол два раза перекристаллизовывают из смеси эфира и гексана, бго т.пп. 101-102°С, Аналогично примеру ЗА из 6,5 г указанного раньше продукта в 120мл безводного бензола и 34,5мл 2М метиллити  в эфире и 120 мл безводного эфира получают траис-2,3,4,4а, 5,6,11,11а-октагидро-2, 5,6-тримет-ил-1Н-бензо Ъ,б1циклогепта 1, 2-с1пиридин-6-ол, который в неочищенном виде подвергают дальнейшей переработке, Аналогично примерам 1-4 также получают и другие производные 2,3,4,4а,11, На-гексагидро-1Н-бензо ,б7циклогеп- та 11,2-CJ пиридина посредством отщеплени  воды от соответствующих 2,3,4,4а,5,в,11, 11а-октагидро-1Н-бензо 5, б7циклогепта 1,2-сТпиридин-6-олов, Соединени .приведенные в таблице, могут быть получены аналогично примерам 1-4, но при соблюдении следующих условий: примен ют этанольный, изопропанольный или водный раствор сол ной или серной кислоты и способ осуществл ют при комнатной температуре, примен ют уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты и способ осуществл ют при температуре, лежащей в интервале между 50 С и температурой кипени  реакционной смеси, примен ют хлористый тионил в пиридине и способ осуществл ют при О-20 С,

н

(С

а

.

о, а

О)

ю

н

I

г

ю н

ь

а: I

п;

S

у

CJ

ti

W

о

§ §

5-55 т 1

со со со 1163 Фор.мула изобретени  Способ получени  производных пиперидина общей формулы где обозначает атом водорода, алкипьный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или атом галогена с атомным весом ниже 8О R 2 представл ет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, фенилалкильный остаток, содержащий 7-10 атомов углерода, или в том случае, когда обозначает атом водорода , Ц2, также представл ет собой циклопропилалкильный остаток, содержащий 4-7 атомов углерода; 65 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода; предсташ} ет собой атом водорода или алкильиый радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы В, ОН В4 где-I., К. , и имеют указанные значени I обрабатывают кислым средством, отщепл ющим воду, и целевой продукт выдел ют или перевод т в соль. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1, Вайганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М,, Хими , 1968, с. 801.