SU622399A3 - Способ получени солей арилсульфониламидоалкиламинов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  солей арилсульфонамидоалкиламииов общей формулы

RSOгNH(CH,)„NH2 -НС (I), где R - фенил, хлорфеппл, толил, нафтил, хлор- или бромнафтил;

.1-5-8,

обл; тающих противотромбозной ак.лвностью , которые могут быть применены в медицин .

Известен способ получени  арилсульфонаМИДОВ формулы

ArSOjNHR,

где Аг - арил, R - алкил путем взаимодействи  арилсульфохлоридов с аминами в волной или водноорганической среде.

Однако таким способом не получали соединени  формулы 1.

С целью получени  арилсульфониламидоалкиламинов предлагаетс  способ получени  соединений формулы путем ацилировани  диамина формулы

NHHCH,NHs (П), где п имеет указанные значени , или его моноацетильного, или монофталоильного производного в водно-органической среде при

20-100°С арилсульфонилхлоридом формулы

RSGsCI (HI),

где R имеет указанные значени , с последующим удалением, в случае необходимости, ацетильной или фталоильной группы, кип чением соответственно с водным раствором щелочи или спиртовым раствором гидразингидрата и выделением целевого продукта в виде соли.

Реакцию соединени  формулы П, которое имеет защитную группу, с арилсульфохлоридом формулы III ведут смешением, предпочтительно, в присутствии растворител .

Мол рное соотношение арилсульфонилхлорида к алифатическому диамину на.ходитс , предпочтительно, в пределах 1:2-10.

Соотношение растворител  к арилсульфонилгалогениду находитс , предпочтительно, в пределах 1:1 -100.

Если в реакции используют дегидрогалогенирующий агент, то количество av ифaтического диамина можно понизить.

В качестве растворител  используюг смесь вода-ацетон, вода-эфир, вода-галогенуглеводород и т.п.

Дегидрогалогеинруюшими агентами могут быть органические н HeoprafiH4ecKHe основани , такие как триэтиламин, иирилии, едка  щелочь, окись магни  и т.п.

Поскольку получающиес  соединени  умеренно растворимы в воде, их очищают путем последовательного промывани  органической фазы разбавленным щелочным раствором , водой, разбавленной кислотой и водой , а затем удал ют растворитель или сначала удал ют растворитель и указанным пор дком промыван т остаток. Затем дл  выделени  продукта обычными методами удал ют защитную группу.

Реакцию соединени  формулы И без защитной группы, т.е. диаминоалкана с арилсульфохлоридом формулы III ведут, смешива , в присутствии растворител .

Мол рное соотнощение арилсульфохлорида к алифатическому диамину находитс  в пределах 1:1-30, предпочтительно 1:2-10.

Отношение количества растворител  к арилсульфохлориду, предпочтительно, находитс  в пределах 1:2-200.

В качестве растворител  используют алифатические спирты, вода-ацетон, диоксан и др

Остаток, получен ый после удалени  растворител , обрабатывают обычным методом дл  выделени  продукта.

Соединени  формулы I со свободной аминогруппой относительно труднорастворимы в воде (умеренно растворимы), поэтому водорастворимые примеси удал ют промыванием водой, а продукт очищают и выдел ют в виде его хлористоводородной соли. Однако , если соединение формулы I, имеюш.ее ацилированную аминогруппу, дезацилируют дл  получени  соединени  со свободной аминогруппой (например, фталимидную группу разлагают гидразингидратом), то трудно полностью удалить побочный продукт 1,4-дикетофт лазин с помощью вышеупом нутого процесса очистки. В этом случае продукт экстрагируют растворителем, таким как хлороформ , 1,2-дихлорэтан и т.п., и избыток диаминоалкана удал ют путем промывани  остатка водой. Побочно образующийс  бисацилдиаминоалкан умеренно растворим в воде или метаноле. Его отдел ют переводом целевого продукта в растворимую хлористоводородную соль.

Если в качестве исходного вещества используют диаминоалкан, то выход целевого продукта ниже, чем в случае когда ис . пользуют диаминоалкан с защитной группой. Однако использование диаминоалкана без защитной группы выгодно с точки зрени  простоты технологии, меньщего числа ста и .й, а также достунности исходных веществ.

Получение хлоргидрата 5-фталимидопентиламина .

32 г е-фталимидокапроновой кислоты смешивают с 80 мл тионила хлористого и смесь

)гг;)влн1от 1 ч при к)мн;п ной гсмптрл i у|)с до тех пор, 111) не njieKpaTnicn ныде.чспме

1азообразного х./юристого водорода и загем нагревают I ч при температуре кипении е

5 обратным холодильником. После охлажде им  смеси продукт концентрируют и сущат, остаток промывают н-гексаном и раствор ют в 100 мл ацетона. Раствор по капл м прибавл ют к раствору 18 г азида натри  в 5р мл воды при 10°С так, чтобы поддерживать температуру реакции 10-15°С. Затем верхний слой смеси отдел ют и по капл м прибавл ют к 100 мл бензола, нагретого до 60°С, и выдерживают при 60°С 2 ч до тех пор, пока не прекратитс  выделение газообразного азота. Смесь концентрируют до 1/3 объема при пониженном давлении, добавл ют 100 мл 2 н. сол ной кислоты и нагревают 2 ч на кип щей вод ной бане. Водный слой отдел ют, концентрируют, высушивают, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 21,6 г (66%) целевого хлоргидрата в виде бесцветных чешуйчатых кристаллов , т.пл. 211-2 3°С.

Вычислено, %: С 58,09; Н 6.38; N 10,43.

CiaHiyN OjCl.

5 Найдено, %: С 58,62; Н 6,44; N 10,45. Получение 6-ацетамидогексиламина. 50,1 г 1,6-диаминогексана смешивают с 20 мл воды и 13,2 этилацетата, раствор выдерживают при комнатной температуре

2дн , воду и этанол отгон ют, остаток пео регон ют при пониженном давлении. После

отгонки 30 г 1,6-диаминогексана в виде фракции с т.кип. 82-84°С/12 мм рт.ст. получают . 14,9 г (65,8/о) целевого амина в виде фракции с т.кип. 170-175°С/7 мм рт.ст.

Хлоргидрат этого продукта представл ет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т.пл. 142-143°С (из этанола).

Вычислено, %: С 49,35; Н 9,84; N 14,39

CgHjgNaOCi. Найдено, %: С 49,18; Н 10,05; N 14,38.

Пример 1. 4,8 хлоргидрата 5-фталимндопентиламина суспендируют в растворе 3,3 г бикарбоната натри ,в 20 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 5 мин и прибавл ют 50 мл хлороформа. К. раствору добавл ют 100 мл хлороформного раствора 5 г 5-бром-1-нафталинсульфонилхлориДа и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч . Хлороформный слой отдел ют, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натри , водой, разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат сульфатом натри  и отгон ют хлороформ. Остаток перекристаллизовывают последовательно из смеси хлороформ-этанол и из 200-кратного объема этанола и получают 7,9 г (96%) 5 N-(5 -фталимндопентнл)-5-брсм-1-нафталинсульфонамида в виде желтых призматических кристаллов, т.нл. 157-158°С.

Вычислено, %: С 55,09; Н 4,22; N 5,59.

C2r,H2,O4N4SBr. Инйлемо, %: С 55,19; И 4,04; N 5,61. 5 г г1о.пученногп нафталиисульфонамида ирибанл ют к 50 мл этанола и нагренают на вод ной бане 20 мин до растворени . К раствору прибавл ют 1 мл 100°/о-ного гилразингидрата, нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником 1.5 ч, .затем концентрируют и сушат. К остатку прибавл ют 15 мл 2 н. сол ной кислоты и. нагревают на кип щей вод ной бане 30 мин. Нерастворимую часть отфильтровывают н промывают гор чей водой. Маточник и промывную жидкость смешивают и к смеси прибавл ют концентрированный раствор аммиака дл  образовани  ш,елочного раствора . Смесь экстрагируют хлороформом, хлороформиый раствор высушивают сульфатом натри , хлороформ отгон от и остаток смешивают с 0,7 мл 2 н. сол ной кислоты, раствор   его при нагревании. Раствор концентрируют и высушивают. Остаток перекристаллиздвывают из этанола и получают 3,5 г (80%) соединени  формулы I, где R 5-бромнафтил-1, п 5, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов, т.пл. 216- 217°С. Вычислено, %: С 44,18; Н 4,94; N 6,87. C.sHjoNiOiSBrCI. Найдено; %: С 44,09; Н 4,79; N 6,85. Пример 2. К водному раствору (71 мл) 8,1 г бикарбоната натри  при перемешивании добавл ют 13,5 г хлоргидрата 5-фталимидопентиламина , затем последовательно прибавл ют 71 мл ацетона и 130 мл ацетонового раствора 11,8 г 5-хлор-1-нафталинсульфоиилхлорида и перемешивают при комиатной температуре 1 ч. Смесь нагревают до 50°С, охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и выливают в 500 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают , последовательно промывают 0,2 н. сол ной кислотой и водой, высушивают на воздухе, перекристаллизовывают из этанола и получают 19,6 г (95,60/0) N-(5-фтал имидопентил ) -5- хлорнафталин -1- сульфонамида в виде бесцветных призматических кристаллов, т.пл. 143-145°С. Вычислено, о/о: С 60,45; Н 4,63; N 6,13. C23Hj,O4N2SC. Найдено, %: С 60,52; Н 4,44; N 6,03. 18,,5 г полученного сульфонамида раствор ют в 195 мг гор чего этанола и прибавл ют 6, г 100%-ного гидразингидрата, смесь нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником 2 ч. После охлаждени  осадок отфильтровывают, промывают этанолом и раствор ют в хлороформе. Хлороформный раствор последовательно промывают 5%-ным раствором едкЬго натра и водой и высушивают сульфатом натри . Хлороформ отгон ют, остаток раствор ют в метаноле, концентрированной сол ной кислотой довод т рН раствора до 2, отгон ют растворитель , продукт перекристаллизовывают из этапола и получак.т 11,2 г (7(),) (.чл -11П1рнин ф рмулы I, где R - Г)-..К1рнаф1и.1-1, /i - 5, в виде бес11ветнь,1х чеп1уйчнтых крист;|,-.111Н, т.пл. 210--21 ГЧ:. Вычислено, %: С 49,59; Н 5,55; N 7,71. CtsHaeNiCJi-SCU. Найдено, %. С 49,76; Н 5,54; N 7,67, Прим, ft 3. К 24 мл водного раствора 4,74 г б-ацетамидогексиламина прибавл к)Т 20 мл эфира, затем при перемешивании поочередно малыми порци ми 6,8 г а-нафталинсульфохлорида и 4 мл 7,5 н. раствора едкого натра, смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, экстрагируют хлороформом , хлороформный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натри , отгон ют хлороформ и получают масл нистый остаток. Последний раствор ютв 50 мл этаиола и прибавл ют к 120 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натри . Смесь нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником 8 ч, охлаждают, концентрированной сол ной кислотой довод т рН до 1, концентрируют и высушивают при пониженном давлении. Остаток смешивают с метанолом, нерастворимую неорганическую часть отдел ют, затем отгон ют метанол, продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5,7 г (55,5%) соединений формулы I, где R нафтил-1, п 6, в виде бесцветных иглоподобных криста, лов; т.пл. 158-160°С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,75; N 8,17. Найдено, %: С 56,15; Н 6,69; N 8,15. Пример 4. Аналогично примеру 3, но с использованием 6,8 г / -нафталинсульфохлорида вместо к-нафталинсульфохлорида, получают 5,2 г (51%) соединени  формулы 1, где R нафтил-2, п 6, в виде бесцветных и/лоподобных кристаллов, т.пл. 156- 157°С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,76; N 8,17. CicHzaNjOzSCl. . Найдено, %: С 56,08; Н 6,79; N 8,23. Пример 5. Аналогично примеру 3, но с использованием 5,7 г п-толуолсульфохлорида вместо а-нафталинсульфохлорида получают 5,1 г (55,5%) соединени  формулы 1, где R п-толил, п 6, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, т.пл. 96--97°С (из этанола-эфира). Вычислено, %: С 50,88; Н 7,56; N 9,13, С|зН2.,Ы2О25С1. Найдено, %: С 51,02; Н 7,46; N 9,42. Пример 6. 6,97 г 1,6-диаминогексана раствор ют в 80 мл диоксана и к раствору при энергичном перемешивании прибавл ют 3,05 г порошкообразного 5-бром-1 -нафталинсульфохлорида при комнатной температуре. Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, нагревают 30 мин на кип щей вод ной бане и сушат при пониженном давлении . Остаток смешивают с водой, нерастворимую часть отфильтровывают и высуши