SU507239A3 - Способ получени 2-гидразинобензотиазолов - Google Patents

Description

I

Изобретение относитс  к улучшенного способу получени  2 - тидраа нобензотиазолов, которые  вл ютс  ИСХОДНЫМИ проду ктами дл  синтеза биологически актавных соединений.

Известен способ получени  2 - ги/фазинобензогаазолов нагреванием 2 - амииобензотиазолов с водным раствором гидразингидрата при 12Q° С, Однако не со всеми заместител ми удаетс  получить 2- гидразшюбензотназолы. Кроме того, незамещенный 2 - а1Ю1Нобензотиазол дает крогле 2 - гищкшинобензотаазола знашлельные количества о аминотиофенолз , получаемого за счет раскрь1ти  кольцд и выдел емого в виде дасульфида. Только карбоксизамгщенные акшнобензотиазолы дают хороши выход .

С целью повышени  Звыхода целевого продукта и селективности процесса в предлагаемом способе процесс провод т в присутствии кислоты.

Желательно процесс проводить в среде растворител , предпочтительно зтиленгликол  или пропиленгликол .

Можно прнглен ть минеральные кислоты, например сол ную кислоту, бромистсйводородную или серную, органические кислоты, например уксусную, бензойную, муравьиную, малоновую, щавелевую, итолуолсульфокислоту , фенилуксуснун) и лимонную кислоты. Кислоту можно вводить в свободном виде или в виде соли 2 - аминобензотиазольного соединени  или гидразина.

Количество добавл емой кислоты не играет роли; каталитическое количество улучшает выход продукта, однако, и большие количества не мешают проведению процесса. Как правило, реакци  замещени  идет при применении кислоты в количестве р,1-1,.ч. кислотына 1мол.ч.гидразина, предпочтительно 0,33-0,5 мол.ч. кислоты на 1 мол.ч. гидразина.

Лучше процесс проводить в инертном растворителе . Растворитель должен смешиватьс  с гадразином и в смеси среагентами должен перегон тьс  с обратным холодильником при температуре не менее 100°С, лучше при более высокой температуре, например 120-150° С, В качестве растворител  можно использовать алкиленднолы С.д , например этиленгликоль, прошшенгликоль, 1, 4- вутандиол и 2, 3- бутандиол; ди- и три- (этилен- и пропилен гликоли , включа  диэтиленгликотп., триэтш1е} гликоль , дапропиленгликоль и трипропиленгликоль; моно- (алкил- €1-4) - зфиры этилен- и пропиленгликолей , например монометиловый эфир этиленгликол , моноэтиловый эфир этилеигликол , моно « бутиловый эфир эталетлйкол , монометиловь Й эфир пропиленгликол : моно- (Ci-4 алкильный ) - эфмры да- и три- (этилен и проггален) пшколей, например монометиловый эфир диэти- g ленгликол , моноэтиловый эфир диэталенгликсл ,

«

моно- к бутиловый эфир даэтилеш школ , триэтаноламин , сулъфолан и длметилсульфоксид. Хот  вода не  вл етс  растворителем, небольшие количества ее не мешают реакюти. Поэтому можно ю прилжн ть гидразины продажного сорта, в которых содержитс  вода.

Не об зательно примен ть 2 - аминобенэотиазолы и гидразин в каких-то особых отношени х друг к другу. В случае некоторых 2 - аминобензо- 15 таазольных соедине1ШЙ болыш  концентраци  гидразина шособствует образованию-побочных продуктов реаки5 й. Кроме того, поскольку реакци  протекает с эквимол рными количествами реагентов , применение избытка гадразина ,целесообраз- 20 но. Xopoitme |5езультаты были получены при использовашш 1-10мол.ч. гидразина на 1 мол.ч, 2 аминобензотиазола . Луч1иие результаты достчгаютс  при применении 3-5 мол.ч. гидразина на 1 мол.ч. 2 аминобензотиазола.23

Температура проведени  реакции не ограничиваетс . правило, реакци  идет при температуре от 100° С и выше. Хорошие результаты достагаютс  lifW 100-150, ;еще лучше если эта teNmepaTypa составл ет 126-150° С, .30

Обычно целевой продукт вьщел етс  из реакционной смеси в виде кристаллов и отфильтровываетс . можж примен ть и другие способы выделени  продукта. Обычно продукт получают высокой чистоты, в некоторых случа х до 98% 35 чмсготы. В случае необходимости выделе1шый продукт можно очистить обычными способами.

Пример.2- гидразинобензотиазол.

К суспензии 30 г (0,2 мол ) 2 - аминобензО тиазола в 150 мл этиленгликол  добавл ют 23,7 г 40 (0,4 мол ) 85%-ного гидрата гидразина и 13,7 г (0,2 мол ) монохлоргидрага гидразина. Смесь перемешивают в атмосфере и нагревают при 14О°С в течение 2ч. После охлаждени  смеси продукт вьЕКристаллизовывзетс . После добавлени  45 50 мл воды м перемеошвани  вещество фильтруют, оромьшают 100 мл воды трем  порци ми и сушат в вакууме при 60° С. Получают 29,9 г (90,6% от теории) 2- гндразинобензотиазола с т,пл.194-198°С, нашзпо титрованию-97,0%.50

После перекристаллизации из этанола пол).чают 20г. с Т.Ш1. 198-199° С. Кроме того, из второй порции получают еше 4 г с т.лл. 196,5-198,5° С .

Пример 2. 5, 6- Диметил - 2 - гидразино- о бензотиазол55

По методике примера 1 провод т реакцию 5,0 г (0,028 мол ) 5, 6 - диметил - 2 - aNfHno6eH3OTHa3oла , 3,49 г (0,56 мол ) 85%-ного гидрата шдразина и 1,99 г (0,028 мол ) монохлоргидрага гидразина. Получают 82% 5, 6 - диметалгидразикбензотиазол с 60

т.пл. 223-228° С, по анализу титрованием 97,2%. 11ерекристал;газаци  из этанола дает вещество с Т.ПЛ. 235-237°С, (разложение). .

Вычислено,%: С 55,98; Н 5,74; N21,74; S 16,49.

CeHnNjS,

Найдено,%: С 55,96; Н 5,78; Ki 21,55; S 16,72

Пример 3. 4- Хлор - 2 - гидразинобензотназол .

По методике npHivtepa 1 провод т реакцию 1,09 г (0,0543 мол ) 4 - хлор - 2 - аминобензотиазола , 6,45 г (0,109 мол ) 85%-пого гидрата гидразина и 3,72 г (0,109 мол ) монохлоргищ)ата гидразина . Получают 9,77 г (90% от теории) 4 - хлор 2 - гидразинобензотиазола с т.пл. 226-229° С; анализ титрованием дает 96,2% чисгьты. После перекристаллизации из изопропанола получают 7,2 г с т.пл. 239-241° С, ,

Вычислено,%: С 42,11; НЗ.ОЗ; N21,05; S 16,06; СЫТ,76,

С, Не N3 СБ.

Найдено,%: С42,07; Н 2,94;. N 20,82; 516,11; cei7,81.

Пример 4. 4- метокси - 2 - гидразинбензотиазол .

По методике примера 1 провод т реакцию 5,0 г (0,028 мол ) 4 - метокси - 2 - аминобензотиазола, 3,3 г (0,057 мол ) гидфата гидразина и 1,9 г (0,028 мол ) монохлоргидрата ги 0фазина. Получают 4,85 г 4 - метокси - 2 - гидразинобензотиазола с Т.ПЛ. 215-220°С; анализ титрованиел9 дает чистоту 97,1%. Т.ПЛ. аналитического образца 224-226° С (из метанола), ,

Вычислено,%: С 49,21; Н4,65; N21,52; S 16,42.

Се N9 N3 OS.

Найдено,%: С 49,25; Н 4,54; N 21,7; S 16,40.

Пример 5. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол

Смесь 11,05 г (0,049 мол ) 4 - метид - 2 аминобензотиазола бромгищзата и 8,60 г (0,15 мол ) 85%-ного гидрата гидразина в 40 мл эттиленглнкол  нагревают в атмосфере азота при 140° С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной TeNmeратуры и добавл ют 40 мл воды. Вьшавший при охлаждении продукт отфильтровьшают, промьгеают водой и сушат в вакууме при 60 Со Получают 8,30 г (3% от теории) 4 - метил - 2 гидразинобензотиазола с т.пл. 165-168°С. Тонкослойна  хроматографи  сырого продукта показьтает, что он почти чистый и не содержит исходных веществ. Аналитическа  проба имеет тлл. (из этанола).

Вьршслено,%: С 53,61; И 5,06; N23,44; 517,89.

C8H,N35.

Найдено,%: С 53,84; Н4,98; N23,44; 517,68.

Примерь. 6- Метокси - 2 - гидразинобензотиазол .

По методике примера 1 провод т реакцию 2,70 г (0,015 мол ) 6 - метокси - 2 - амннобснзотиазола , 1,77 г (0,03 мол ) 85%-ного тдрата гидразика и 1,03 г (0,015 мол ) монохлоргидрата гидразина . Получают 2,63 г (90% от теории) 6 - метгокси - 2 - , гидразинобензотиазола с т.пл. 172- 175°С. Анализ титрованием показывает чистоту 97,08%. . .

Пример 7. 6- Метилтио - 2 - гидразинобензотиазол .

По методике примера 1 провод т реакцию 10,0 г (0,05 мол ) 6 - метилтио - 2 аминобензотиазола , 6,05 г (0,10 мол ) 85%-ного гидрата гидразина и 3,5 г (0,05 мол ) монохлоргидрата гидразина . Получают 9,95 г (92,5% от теории) 6 метилтио- 2 - гидраэинобензотиазола с т.пл. 173 176°С. Анализ титрованием показывает чистоту 98,0%. Аналитическа  проба имеет т.пл. 178-180С (из этаиола).

Вьгчислепо,%: С 45,57; Н4,29; N19,89; S 30,30.

CgHsNaSj. Найдено ,%: С 45,69; Н 4,30; N19,67; 830,63.

П р и м е р ы 8-14. Согласно изобретению провод т различные реакции бромгидрата 4 - метил- 2 - аминобензотиазола с гидратом гидразина с использованием различных растворителей.

Примен емые растворители, длительность реакции , температура и результаты реакций приведены в таблице.

Прим бензотиазол

10,95 г (0,04 мол ) 4 - метил - 2 - диметил:аминобензотиазола гидробромида, 8,01 г (0,12 мол ) 85%-иого гидрата гидразина и 33 мл згаленгликол  смешивают при комнатной температуре и смесь нагревают до 140° С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 10-15 ч. Через 39 ч реакции реакционную смесь охлаждают, разбавл ют 33 мл воды и фильтруют дл  отделени  4 - метил - 2 - гидразинобензотиазольного соединени . Его промьтают водой и сушат 2ч при 65° С в вакууме. Получают 5,43 г (79%). Продукт анализируют по ЯМР спектру, анализ показывает, что в нем содержитс  5-10% исходного вещества, т.пл. 161-166° С, .

Пример 6. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол .

Смешивают 8,21 г (0,05 мол ) 4 - метил. 2 -аминобензотиазола , 1,14 г (0,017 мол ) монохлоргидрата гидразина, 1,96 г (0,033 мол ) 85%-ного . гидрата гидразина и 41 мл этиленгзшкол . Смесь Нагревают в атмосфере азота до 140 С. Такие услови  реакции держат в течение 15ч. Реакционной смеси дают медленно охладитьс  до комнатной температуры и да  удобства хран т в течение Ю- I 5 ч в aTMocd-ere азота.- Затем к смесн добавл Далее реакционную смесь фильтруют дл  отделени  4 - метил - 2 - гидразинбензотиазольного соеди . нени . Его сушат в вакууме в течение 10-15 ч при .60° С. Выход составл ет 8,0 г (89%); т.пл. 143-151° С. Неводное титрование показьтает, что чистота продукта составл ет 85,8%, .

П р и м е р 17. 4 - Хлор - 2 - гидразинобензотиазол ,i

В 10 мл монометилового эфира дизтилешчш1«ол  раствор ют 2,0 г (0,0108 мол ) 4 - хлор - 2 ал-шнобензотиазола и добавл ют 0,9 мл концентри- рованной сол ной кислоты при перемешивании. Затем к реакционной смеси добавл ют 1,92 г 85%-ното гидрата гидразина и реакционную смесь нагревают при 110° С в атмосфере азота на масл ной бане. Реакци  идет 22 ч, причем конечна  температура реакции 120° С. Продукт 4 - хлор - 2 - гидразинобензотиазол выдел ют добавлением воды и фильтрова1шем . Получают 1,69г (78%),т.пл. 232--235 С,

Пример 8. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол1К суспензии 5,0 г (0,03 мол ) 4 - метил -. 2 - амниоI бсизотиазола и 20 мл этилсигликол  добавл ют 5, (0,09 мол ) 85%--кого гидрата гадразина и 2,75 г

(0,046 мол ) уксусной кислоты. Смесь нагревают

при 126 С в атмосфере ачота в течение 3ч. После

охллждЁи   и разбавлени  приблизительно половинным воды продукт выкристашшзовьшаетс . Получают 4,73 г (87% от теории) 4 -метил - 2 - гидразинобеиэотиазола. IIpoflyKt идентифивдруют тонкослойной хроматографией, установлено , что он почти чистый.

Пример 1.9, 4 - Метил - 2 - гадразинобензотиазол .

К 1,7 л этиленгликол  при перемешиваниидобавл ют 443 г (1,71 мол ) гидробромида 4 - метил - 2 - метиламинобензотиазола. Затем несколькими порци ми добавл ют 400 г (6,75 мол ) гидрата гидразина. Реакционную, смесь нагревают при 130-135° С в атмосфере азота, вьщерживают при этой температуре около 4 ч, а затем охлаждают при перемешивании. Продукт выдел ют добавлением воды, затем его отфильтровывают. Продукт сушат в течение 10-15ч в вакуумной печи, получают 275,5 г (90%) 4 - метил - 2 - гйдразинобензотиазола . ЯМР спектр согласовьшаетс  с этанолом, он указьшает на отсутствие исходных веществ или других примесей. Неводное титрование показьтает, то чистота Продукта составл ет 97,5%.

Claims (2)

1. Способ получени  2 - пцдаазинобензотиазолов общей формулы

4.

,

K;rf I NH-SH,

где R - водород, галоид, низший алкил С) -Сз, алкокси-или алкилтиогруппа, содержаща  1-3 атома углерода: п-О, или 2,

взаимодействием соответствующих 2 - аминобензотиазольных соединений формулы

-шА

где R - водород или метил, с гидразином, о т личающийс  тем, что, с целью повышени  выхода целевого продукта и селективности процесса, последний провод т в присутствии кислоты.

2. Способ поп. J, отличающийс  тем, что процесс провод т в среде растворител , предпочтитель.но эгиленгликол  или пpoпилeнглиkoл .