SU1715205A3 - Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом - Google Patents
Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом Download PDFInfo
- Publication number
- SU1715205A3 SU1715205A3 SU874355029A SU4355029A SU1715205A3 SU 1715205 A3 SU1715205 A3 SU 1715205A3 SU 874355029 A SU874355029 A SU 874355029A SU 4355029 A SU4355029 A SU 4355029A SU 1715205 A3 SU1715205 A3 SU 1715205A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- product
- stage
- estr
- ethyl acetate
- diene
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 145
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- NJLYCNZOTQCQMC-UHFFFAOYSA-N 2-hexa-2,4-diynyl-1,6-dioxaspiro[4.4]non-3-ene Chemical compound C1=CC(CC#CC#CC)OC11OCCC1 NJLYCNZOTQCQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 200
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 74
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 68
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 32
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N furan-3-one Chemical compound O=C1COC=C1 LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LAOZHKKMOJSCKC-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ANYFQCILKQBMST-XJESQWQHSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 ANYFQCILKQBMST-XJESQWQHSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- DGCZBBRJQVSFEG-LXZKKBNFSA-N (8S,13S,14R)-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@H](CCC3)CC3)C3=C21 DGCZBBRJQVSFEG-LXZKKBNFSA-N 0.000 description 2
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOQLPFZINZLWGE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylsulfanylethoxy)benzene Chemical compound CSCCOC1=CC=C(Br)C=C1 WOQLPFZINZLWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- NTPOQYZRDMWOFJ-VEXUQBRISA-N (8S,10S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3CCCC[C@@H]3C1=CC2 NTPOQYZRDMWOFJ-VEXUQBRISA-N 0.000 description 1
- DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N (8S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N 0.000 description 1
- FWCVMOWZZHIBLT-LLYCSVOZSA-N (8s,10s,13s,14s)-13-methyl-1,2,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 FWCVMOWZZHIBLT-LLYCSVOZSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(Br)=C1 NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GXWMQSSSRSHOBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 GXWMQSSSRSHOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDSIOSLHQWFOU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylidenecyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1=C1CCCCC1 TYDSIOSLHQWFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBOZWGQLGHLQZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C)CC2=C1 NSBOZWGQLGHLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- OYYTXGADBOLAIW-UHFFFAOYSA-M [Br-].N1(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)[Mg+] Chemical compound [Br-].N1(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)[Mg+] OYYTXGADBOLAIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJCYRKYVCZBFDK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 OJCYRKYVCZBFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LHRSMZZXPVKEKR-UHFFFAOYSA-N chloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClC.CCOC(C)=O LHRSMZZXPVKEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZSQFSQIEVZDMA-UHFFFAOYSA-N potassium;sulfane Chemical compound S.[K] ZZSQFSQIEVZDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лыН.. Г -О'где RI - диалкил Ci-C4 аминофенил, С1-С4-алкоксифенил, ацетил фен ил, СтС^-алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-C1-C4-aлкилдигиДpoиндoл, пирролиди- нилфенил, С1-Сб -алкилтиофенил, возможно окисленный; На + Ra образуют углерод-углеродную св зь или эпоксигруппу; волниста лини спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находитьс в а- или ^-положении; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углеродную св зь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретени - разработка способа получени указанных соединений. Получение ведут циклизацией 3-кеталь- или' 5 а-гидрокси.Л 9
Description
бладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - получение новых производных стероидов, обладающих фармакологическими преимуществами перед известными структурными аналогами того же действи .
П р и м е р 1. (17 R) 4 ,5 -Дигидро 11 -(4-)диметиламино фенил(спиро)эстр-4,9диен-17 ,2(ЗН)фуран 3-он.
Стади А:у-Лактон 5 а, 17/3-дигидрокси 11 )8-(4-)диметиламинофенил(3,3-)1,2-этан диил{бисокси)19-нор 17 «-прегн-9-ен-21карбоновой кислоты.
В 60 см 15%-ного раствора бутиллити в гексане (1,6 М) при -70° С ввод т 60 см тетрагидрофурана, а затем при -60° С, ввод т капл по капле 9,2 см Ы,,Ы,Ы-тетраметилфосфорамидата аллила в растворе в 30 см тетрагидрофурана, перемешивают 45 мин при -10° С, прибавл ют 9,95 г циклического 3,3-(1,2-этан диил)ацетал 11 ;5-(4-)диметиламино (фенил) 5 а-гидрокси эстр-9-ен, 3,17-диона в растворе в 20 см тетрагидрофурана , прибавл ют еще 20 см тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при 20° С.
Реакционную смесь выливают в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты., промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (3:7) и получают 3,9 г сырого целевого продукта, которые раствор ют в хлористом метилене, фильтруют , прибавл ют изопропилового эфира к фильтрату, удал ют перегонкой хлористьт метилен, отсасывают, промывают и получают 3,45 г целевого продукта, Тпл 198° С.
Вычислено, %: С 73,34; Н 8,14; N 2,76.
C3lH4l05N (мол.м. 507,67)
Найдено, %: С 73,1; Н 8,3; N 2,8.
Стади Б. Циклический (1,2-этандиил )ацеталь 5, 17/ -дигидрокси 11 /3-(4-)диметиламино (фенил) 17 «-(З-гидроксипропил) эстр-9-ен 3-она.
1,014 г полученного выше продукта раствор ют в 30 см тетрагидрофурана, прибавл ют фракци ми, пропуска азот, и при перемешивании 500 мг алюмогидрида лити , температура поднимаетс до 35° С, перемешивают 1 ч 30 мин при 20° С, прибавл капл по капле этиловый эфир уксусной кислоты, а затем - насыщенный водный раствор хлористого аммони , тогда декантируют верхний органический слой и экстрагируют остаток, перемешива со смесью тетрагидрофуран-этиловый эфир
уксусной кислоты (1:1), промывают соленой водой органические слои, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 993 мг сырого
целевого продукта (Тпл 210° С), который употребл етс в данном виде в следующей стадии.
Аналитическа проба, полученна после очищени хроматографией на двуокиси
кремни , элюиру смесью этиловый эфир уксусной кислоты - этанол (95:5), а затем кристаллизацией в этаноле, плавитс при 234° С.
Вычислено, %; С 72,76; Н 8,86; N 2,73.
(мол.м. 511,7)
Найдено, %: С 72,6; Н 9,0; N 2,7. Стади В: Смесь циклического(1,2-этандиил )ацетал (17R) 4, 5 -дигидрр.11 (4-)диметиламино : фенил 5о:- гидрокси(спиро)
зстр-9-ен-17,2 (ЗН)фуран 3-она (соединение А) и (17R)4 ,5 -дигидро 11 (4-)диметиламино фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран 3-он (соединение В).
Раствор ют 2 г полученного выше продукта в 30 см пиридина, при 3° С, прибавл ют 1,52 г хлористого тозила, оставл ют 40 ч при 20° С, охлаждают реакционную среду до 3° С, прибавл ют воду, а затем раствор бикарбоната натри , экстрагируют
этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, удал ют пиридин азеотррпной перегонкой с толуолом, хроматографируют остаток на
двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексам-этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), и получают 395 мг соединени В и 500 мгсоединени А.
ИК-спёктр(хлороформ), смЧ
отсутствие полосы СО, 50Н 3512;
ароматические соединени 1613, 1557 и 1517. ,
Стади Г: (17В)4,5 -Дигидро 11 (4 диметиламино фенил (спиро) эстр-4,9-диен17 ,2(ЗН)фуран 3-он (соединение В).
500 мг полученного в стадии В соединени А раствор ютс в 15 см этанола, прибавл ют 10 см водного раствора 2 н, сол ной кислоты, оставл ют 45 мин при
20° С, прибавл ют водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом , промывают, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 390 мг сырого соединени В.
Очищение соединени В.Соеди н ют 395 соединени В, полученного в стадии В, и390 мг полученного выше соединени В, хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) и получают 645 мг соединени В. . После перекристаллизации в водном этаноле получают 367 мг целевого продукта (Тпл 100° С, мало точна ). Соединение В: ИК-спектр(хлороформ), см отсутствие ОН, кетон в 3 1653; , ароматическое со19динение 1612, 1597, 1560 и 1518. Вычислено, %: С 80,7; Н 8.64; N 3,24. C29P37N02 (мол.м. 431,62) Найдено, %; С 80,6; Н 8,8; N 3,2. П р и м е р 2. (17R)11 Д-(4-)Диметиламино фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2(5Н)фуран 3-он . 1,425 г (Z)11 (4-)диметиламино(фенил) 17 / -гидрокси 17а- (3-гидрокси 1-пропенил )эстр-4-,9-диен-3-она раствор ют в 30 см пиридина при 3° С прибавл ют 3 г хлори(гого тозила, перемешивают 4 ч при 20° G, охлаждают до 3° С, прибавл ют воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой , сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, делают азеотропную перегонку с толуолом, чтобы хорошо удалить весь пиридин, раствор ют остаток в этиловом эфире, фильтруют, концентрируют досуха и получают 1,37 г целевого кристаллического продукта. После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,23 г чистого целевого продукта. ИК-спектр (хлороформ), 3 кето Д 1655, 1612; ароматическое соединение 1597, 1562 и 1518. Вычислено: %; С 81,08; Н 8,21; N 3,26. СаэНзвМОз (мол.м. 429,60) Найдено. %: С 81,0; Н 8.3; N3,3 Примерз. (17 R)11 уЗ-(4-)Метилтио фенил (спиро)эстр-4-,9-диен-17,2 (5Н)фуран 3он . Стади А. Циклический 3,3-(1.2-этан диил )ацеталь5а, Юа-эпокси, 17 -гидрокси 17 «-(3-тетрагидро-2Н-2-пиранилокси)-1-пропинил-эстр-9 (11)-ен-3-она. В инертной атмосфере перемешивают 5,06 см реактива НС С-СН20ТНР, 30 см раствора бутиллити в гексане (1,65 М) перемешивают 30 мин при 0° С, и в 40 мин ввод т 6,6 г циклического 3,3-(этандиил)ацетал 5сх, Юа-эпокси эстр-9(11)-ен 3,17-диона в растворе в 55 см тетрагидрофурана, перемешивают 16 ч при 20° С, выливают в 10%-ный водный раствор хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 8,3 г целевого продукта, употребл емого в данном виде в следующей стадии. ИК-спектр (хлороформ), см : свободный ОН при 3601 + маленькое поглощение соединенного ОН, при 1640, присутствие ОТНР. Стади Б: Циклический 3,3-(1.2-этандиил )ацеталь5 а, 17/ -дигидрокси 11/(4-)метилтио (фенил) 17 а-(3-)тетрагидро 2Н 2-пиронилокси (1-пропинил)эстр-9-ен-3она . Приготовление магнийорганического соединени . В инертной атмосфере перемешиваютЗ г стружек магни , 3 см тетрагидрофурана, довод т до 45° С. прибавл ют несколько капель следующего раствора: 20,2 г парамробтиоанизола в растворе в 70 см тетрагидрофурана . После возбуждени реакции продолжают введение этого раствора, чтобы выдерживать температуру при около 50° С, нагревают еще 1 ч при 50° С после конца введени . Получают магнийорганическое соеди- нение с титром в 1,1 Н. Конденсаци . В инертной атмосфере перемешивают 80 см раствора магнийорганического соединени , 90 см тетрагидрофурана, 887 мг монохлорида меди, охлаждают до -15° С, ввод т в приблизительно 15 мин раствор. 12,2 г циклического (1,2-этандиил) ацетал 5 а. 10 «.-эпокси 17 Дгидрокси 17 о: -(З)тетрагидро 2Н-2.-пиранилокси(1-пропинил )эстр-9(11)-ен .3-она в 25 см тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при 0° С, выливают в 10%-ный водный раствор хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток, элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 15 г сырого, целевого продукта, кристаллизуют 11 г этого продукта в этаноле, содержащем 50% воды, получают 10,2 г целевого продукта (Тпл 160° С). ИК-спектр (хлоррформ), в 17 при 3600 (свободный) + соединенный в 5 при 3510; ароматические соединени при 1596, 1556, 1492, присутствие ОТНР. Стади В: (г)Циклический(1,2-этан диил) ацеталь 5 и. 17Д-дигидрокси 11/3-(4-)метилтио (фенил) 17 «-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиринилокси (1-пропенил)эстр-9-ен-3-она.
594 мг полученного выше циклического 3.3-(1.2-этан диил) ацетал 5а . 17 Д-дигидрокси 11 Д-(4-)метилтио фенил 17 а- (3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси 1-пропинил эстр-9-ен 3-она раствор ют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавл ют 60 мг гидроокиси паллади в 10% на активированном угле, перемешивают 14 ч в атмосфере водорода, удал ют катализатор фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловь (й эфир уксусной кислоты (1:1), получают 151 мг целевого соединени .
Стади Г: (Z) 17 jS-гидрокси 17«-(3-гидрокси-1-пропенил ) 11 /8-(4-)метилтио(фенил )эстр-4,9-диен 3-он,
2,42 г полученного выше циклического (Z) (1,2-этан диил)ацетал 5а , 17 дигидрокси 11 б-{4-)метилтио(фенил) 17а -(3-)тетрагидро-2Н-2 -пиранилокСи(1-пропенил): эстр-9-ен-З-она раствор ют в 44 см метанола , прибавл ют 20 см 2 н. водного раствора сол ной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 ч 30 мин, разбавл ют водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением , полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 904 мг целевого продукта и 567 кг (Z) 17/б-гидрокси 17 СУ -(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1пропенил ) 1 у5- (4-)метилтио(фенил)эстр-4,9диен-3-она , которые подвергают кислому гидролизу в тех же услови х и получают, после очищени хроматографией, 188 кг целевого продукта.
ПК-спектр (хлороформ), см ОН при 3609 + соединенный, диеном при 1653, 1601; ароматическое соединение 1555 и 1493.
Стади Д: (17R) 11 (4-)МетИлтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран 3он .
Полученные 1,04 г (Z) 17/ -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 /3-(4-)метилтио (фенил)эстр-4,9-диен-3-она раствор ютс в 20 см пиридина, прибавл ют 2,1 г хлористого тозила, перемешивают 2 ч при 20° С, разбавл ют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают разбавленным водным раствором сол ной кислоты, водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под
уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получают 820 мг сырого целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористого метилена и изопропилового эфира, получают 694 мг целевого продукта.
ИК-спектр (хлороформ), см отсутствие
ОН, дианон 1653 и 1601; ароматические соединени при 1555, 1492.
Вычислено, %: С 77,73; Н 7,45; N 7,41,
Найдено, %: С 77,8; Н 7,6; N 7,1.
П р и м е р 4. (17R)4 ,5 -дигидро 11 /3
-(4-)метилтио фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а , 17/ -дигидрокси 11/3 -(4-)метилтио(фенил)17 а -(З-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (пропил) эстр-9-ен 3-она.
2,1 г циклического (1,2-этан диил )ацетал 5а , 17 Д-дигидрокси 11 (4-)метилтио(фенил) 17 а -(З-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил} эстр-9-ен 3-она раствор ют в 21 смбензола . 21 см этанола, прибавл ют 840 мг реактива Вилкинсона хлортрис(трифенилфосфин )роди и подвергают гидрогенизации в течение 16 ч, прибавл ют 420 мг реактива Вилкинсона и подвергают гидрогенизации еще 3 ч, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматиграфируют остаток на двуокиси
кремни , элюиру смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получа- ют 336 мг Этиленового соединени , идентичного с продуктом, полученным в стадии В примера 3, 18& мг смеси этиленового
соединени первоначального продукта и целевого соединени , 1,042 г целевого продукта , употребл емого в данном виде дл следующей стадии.
ИК-спектр (хлороформ), смV- ОН при
3600, 3504: ароматические соединени при 1600, 1492.
Стади Б: 17 гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 Д-(4-)метилтио(фенил)эстр4 ,9-диен 3-он.
1,51 г полученного в стадии А циклического (1,2-этан диил) ацетал 5о: , 17 /3-дигидрокси (4-)метилтио(фенил) 17 (3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси{пропил) эстр-9-ен-З-она раствор ют в 25 см метанола , прибавл ют 11,5 см разбавленного до 1 /2 водного раствора сол ной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере при 20° С в течение 30 мин, разбавл ют водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат. концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюируют смесью эфир-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 768 мг целевого продукта. ИК-спектр(хлороформ), свободный ОН при 3620 4- св занный при 3410; диенон при 1653 и 1601; ароматические соединени 1555 и 1492. Стади В; (17R) 4 ,5 -дигидро 11/5 -{4-)метил тио фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фу.ран -3-он. 1,04 г полученного в стадии Б 17/3-гидрокси 17 «-(З-гидрокси пропил) 11)8 -(4-)ме.тилтио (фен ил)эстр-4,9-диен-3-она раствор ют в 20 см пиридина, прибавл ют 2,1 г хлористого.тозила, перемешивают 1ч при 20° С, разбавл ют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной KWCлоты , промывают разбавленным водным, раствором сол ной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натри , сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют полученный остаток в смеси хлористый метилен-этанол , получают 818 мг целевого продукта Тпл 105° С (не сное). ПК-спектр (хлороформ), -С-0-С-при 1073,1055; диенон при 1653,1602; ароматические соединени 1555, 1493, Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88, C28H3402S (мол.м. 434,64) Найдено, %; С 77,1; Н 8,0. П р и м е р 5. (17R) 11 /3 - 2-Метоксифен .ил(спиро)эстр-4-9-диен-17,2 (5Н)фуран 3-он. Стади А, (Z) Диметил кеталь 5 cf. 10 а-эпокси 17уЗ-гидрокси 17о:-(3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси (1-пропинил)эстр-9(11)ен 3-она. о .400 см раствора бутиллити в гексане (1,6 М) охлаждают до О С, при этой температуре прибавл ют 98 г реактива НС ССН20ТНР в180 см тетрагидрофурана и перемешивают 30 мин при 0° С. Капл по капле прибавл ют 66.4 г 3,3димеТил кетал 5 а, 10 о:-эпокси-эстр-9(11)-ен-3 ,17-диона в растворе в 200 см тетрагидрофурана, перемешивают 2 ч, дава температуре подн тьс до комнатной, выливают в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем хлористым метиленом, соедин ют органичекие слои, промывают их водой, сушат, а затем удал ют растворители под уменьшенным давлением . Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1% триэтиламина). Получают 53 г сырого продукта , который очищают хроматографически на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - ацетон 95:5 с1 % триэтиламина). Стади Б: (Z) Диметил кеталь 5а , 10 а-зпокси 17/ -гидрокси 17 о:-(3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9(11)ен-З-она , В течение 30 мин и при давлении в 1100 мбар подвергают гидрогенизации 2,5 г получен ного в стадии А сырого продукта в 400 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии 25 мг 10%-ного паллади на сернокислом барие и 1 см пиридина. Отфильтровывают катализатор, промывают его этиловым эфиром уксусной кислоты, соедин ют органические слои, удал ют растворители под уменьшенным давлением и собирают 2,5 г сырого продукта, которые оч.ищают хроматографией на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - ацетон 95:5). Получают 728 мг целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), см : ОН 3600, 3400 (F) присутствие эпокси. Стади В: (Z) Диметил кеталь 5 а, 17 /З-дигидрокси 11/3-(2-метокси фенил)17«-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропенил) эстр-9-ен-З-она, Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как и в стадии Б примера 3, исход из магни и ортобромоанизола. Получают раствор титром в 0,72 М/л. Конденсаци . 3 г полученного в предыдущей стадии продукта раствор ют в 60 см тетрагидрофурана в инертной атмосфере, прибавл ют 187 мг монохлорида меди, нагревают до 34± 1° С, в 20 мин ввод т 26,2 см приготовленного выше магнийорганического соединени и перемешивают 16 ч. Дают температуре подн тьс до комнатной, выливают в раствор хлористого аммони , перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водным раствором хлористого натри , сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6,68 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - ацетон 97:8 с 1 % триэтиламина. ИК-спектр (СНС1з)- свободный ОН 3600, св занный 3450, ароматические соединени 1597, 1584 и 1490. Стади Г, (Z) 11 у$-(2-Метоксифенил) 17 Д-. гидрокси 17 а-(3-)гидрокси(1-пропенил )эстр-4,9-диен 3-он.
При комнатной температуре раствор ют 1,08 г полученного в стадии Б продукта в 10 см этанола, прибавл ют 1,08 г гидрогеносульфата кали в 6,5 см воды и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Удал ют этанол, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) получают 0,703 г целевого продукта.
Стади Д: (17R) 2 -Метокси фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н) фуран 3он .
При комнатной температуре раствор ют 0,661 г полученного в предыдущей стадии продукта в 13,2 см пиридина, охлаждают до 0° С и прибавл ют в 5 мин 1,32 г хлористого тозила, дают дойти до комнатаой температуры, перемешивают 1 ч, заново охлаждают до О С и прибавл ют 14 см 6 н. сол ной кислоты. Декантируют, экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремни и элюировани циклогексаном - этиловым эфиром уксусной кислоты (8:2) получают 0,459 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), см диенон 1655, 1597; ароматическое соединение 1488
1080, 1040.
П р и м е р 6. (17R) (4-Хлорофенил) 4 , 5 -дигидро спиро эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Диметилацеталь 5 а, 10 огэпокси 17/5- гидрокси 17 а-(3-) тетрагидро 2Н 2-пиранилокси(пропил)эстр-9(11)-ен-3она .
6 г приготовленного как в стадии А примера 5 3,3-диметокси кетал 5а, 10 а-эпокси 17 Д-гидрокси 17 «-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилок (Си(1 -пропинил)эстр-9(11)-ен-3-она раствор ют в 60 см бензола, а затем подвергают гидрогенизации под давлением в 1860 мбар в присутствии 1,5 г реактива Вилкинсона в течение 7ч, Смесь разбавл ют эфиром, фильтруют,концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением и собирают 7,7 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент петролейный эфир (Ткип 40-70° С) этиловый эфир уксусной кислоты 4:6). Получают 4,95 г целевого продукта.
ИК-спектр (). см свободный ОН 3620. 3600, 1640.
Стади Б: Диметил кеталь 11 (4-хлорфенил ) 5а , 17/3-дигидрокси 17 о;-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси (пропил)эстр-9(11)-ен-3она .
Приготовление магнийорганического
соединени .,
Действуют как в стадии Б примера 3, исход из 1,22 г магни и 3 см раствора, приготовленного исход из 7,65 г парабромхлорбензола в 50 см тетрагидрофурана.
Получают магнийорганическое соединение , титр 0,65 М/л.
Конденсаци : Действуют как в стадии Б примера 3, употребл 23 см раствора магнийорганического соединени , 165 мг монохлорида меди и 2,46 г продукта, полученного в стадии А (предыдущей) в растворе в 12 см тетрагидрофурана. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент петролейный
эфир (Ткип - 40-70° С) - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) собирают 2 г целевого продукта , которые употребл ют в данном виде в следующей стадии.
ИК-спектр (СНС1з), см: ОН в 5 3478. ОН
в 17 макс. 3620. плечо 3600: полосы арома1599 , 1489,
тических соединений
-ОСНз2835. - Стади В. (4-Хлорфенил)17/3-гидрокси 17 «-(З-гидрокси пропил) эстр-4,9-диен3-он ..
15 см 2 н. сол ной кислоты прибавл ют к 1,99 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 смметанола.
Нагревают в течение 45 мин до 50° С, выливают в водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,42 г целевого продукта (Тпл 262° С) .после кристаллизации в смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир.
ИК-спектр (СНС1)з, см свободный ОН 5 3620 + св занный диенон 1655-1602,
СР полосы ароматических соединений 1570-1490, Вычислено %: С73,53; Н 7,54; С1 8,03.
C27H31CI02 (мол,м. 422,99)
Найдено, %: С 73,3; Н 7,8; С1 8,3.
Стади Г: (17R) 11j6l Ч4-)Хлорфенил 4. 5 -дигидро(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран -3-он .
В инетрной атмосфере раствор ют 1 г полученного в стадии В продукта 20 см пиридина, охлаждают до 0-5° С, прибавл ют 2,2 г хлористого тозила и перемешивают
1,5 ч при комнатной температуре. Выливают в лед ную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , отсасывают образованный осадок, сушат и получают 694 мг целевого продукта.
Сушат фильтрат, удал ют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремни (элюент циклогексанэтиловый эфир-уксусна кислота 2:1), Тпл 308° С.
Вычислено, %: С 76,66: Н 7,38; С1 8.38.
С27Н31СЮ2 (мол.м. 422,99)
Найдено, %; С 76,7; Н 7,4; С1 9.
П р и м е р 7. (17R)4 V5 -Дигидро 11 /б- 4-метокси фенил(спиро) эстр--4,9-диен17 ,2 (ЗН)фуран 3-он,
Стади А; Диметил кеталь 5 а, 17;б-дигидрокси (4-метоксифенил) 17а-{3-)тетрагйдро2Н-2-пиранилоксй (пропил)эстр-9-ен-3-она.
Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как и в стадии Б примера 3, исход из 1,45 г магни и 9,15 г параброманизола в 45 см тетрагидрофурана . Получают магнийорганическое соединение , титр 0,9 М/л.
Конденсаци . Действуют как в примере 3, употребл 15 см магнийорганического соединени , которое приготовлено выше, 15 см тетрагидрофурана, 1.65 MI монохлорида меди и 2,4 г приготовленного в стадии А примера 6 продукта. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент петролейный эфир (Ткип 40-70° С) - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), собирают 6 г целевого продукта, употребл емого в данном виде в следующей стадии.
Стади Б: 17/5-Гидрокси 17а-(3-гидроксипропил ) 11/3 -(4-метокСифенил) эстр-4,9диен-3-он .
Действуют как в стадии В примера 6, исход из 6 г полученного в стадии Б продукта . Получают 5 г сырого целевого продукта , который очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - ацетон (7:3).
Стади B:(17R)4 ,5-Дигидро 11 Д- 4-метокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран 3-он..
Действуют как в стадии Г примера 6. исход из 655 мг полученного в стадии Б продукта и 1,4 г хлористого тозила. После хроматографии получают 650 мг сырого продукта, который перекристаллизовывают в смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир. Собирают 500 мг целевого продукта (Тпл 192° С).
Вычислено, %: С 80,34; не. 18.
С28Нз40з (мол.м, 418,58) Найдено, %: С 80,2; Н 8,2. +133,5 ±2,5° (к 1 % СНС1з) П р и м е р 8. (17R) 11 /5- 3-Тиенил(спиро )эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь5а:, 10а-эпокси 17а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр-9(11)ен -3-она.
940 мг продукта, приготовленного в стадии А примера 3, раствор ют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии 5 см пиридина. Прибавл ют 9 мг 10%-ного паллади на сернокислом барие и гидрогенизируют 24 мин при атмосферном давлении. Отфильтровывают катализатор, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты , и концентрируют досуха фильтрат. Получают 965 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2).
Собирают 795 мг целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), см свободный ОН 3600, св занный 3400, Д9-11 1640, эпокси 971.
Стади Б: Циклический (Z) (1,2-этандиил )ацеталь 5(2, 17 б-дигидрокси 17о:-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил) 11 /3-(3-тиенил)эстр-9-ен-3-она.
Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как в примере 3 (стади Б), исход из магни и 3-бромтиофена . Получают раствор титра 0,6 М/л. Конденсаци : Суспензию, содержащую 35.2 см полученного выше магнийорганического соединени в 14 см тетрагидрофурана , охлаждают до -20° С, прибавл ют 0,210 г монохлорида меди и перемешивают 10 мин. Капл по капле ввод т раствор 2,5 г полученного в стадии А продукта в 25 см тетрагидрофурана, выдержива температуру при -20° С, и перемешивают 1 ч. Дают температуре подн тьс до комнатной, прибавл ют капл по капле 10 см хлористого аммони в насыщенном растворе, выливают реакционную среду в 90 см насыщенного раствора хлористого аммони , перемешивают 15 мин, декантируют и экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты. Промыват водой органический слой, сушат его и удал ют растворитбли под уменьшенным давлением.
Получают 4,68 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 6:4, содержащий 1% триэтиламина ). Получают 2,107 г целевого продукта (Тпл 158° С).
ИК-спектр (СНС1з), ОН в 5 3501,
Стади В: (Z) 17 Гидрокси 17а- 3-гидрокси 1-пропенил) 11/ (3-тиенил)эстр-4,9диен -3-он .
В инертной атмосфере раствор ют 2,1 г полученного в предыдущей стадии продукта в 42 см этанола, прибавл ют 6,3 см 2 н. водного раствора сол ной кислоты и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Охлаждают до 5 С, прибавл ют постепенно 42 см воды, перемешивают 30 мин, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности , раствор ют его в хлористом метилене, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,15 г целевого продукта (Т пл 240° С).
ИК-спектр (СНС1з), см : свободный ОН 3611 и св занный диенон 1657- 1603.
Стади Г; (17R) 11Д- 3-Тиенйл(спиро )эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)-фуран -3-он.
Действуют как и в стадии Г примера 6, употребл 1,15 г приготовленного в предыдущей стадии продукта, 25 см пиридина, 2,3 г хлористого тозила и 23 см 6 н. сол ной кислоты.
Получают 1,03 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру хлористым метиленом - ацетоном (98:2), Собирают 0,755 целевого продукта, которые перекристаллизуют в изопропаноле (Тпл 242° С).
Вычислено, %: С 76,49; Н 7,18; S 8,16, ,С2бН28025 (мол.м, 392,565)
Найдено, % :С 76,4; Н 7,3; S 8.0,
Пример9.(17Я)11/Н 4 Ацетилфенил(спиро )эстр-4,9-диен-17,2 (5Н) фуран)3-он.
Стади А: Циклический (Z) (1,2-этандиил) ацеталь 5 а, 17 8-дигидрокси (4-)2-метил1 ,3-диоксалан-2-ил-фенил 17 а -{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9ен-З-она .
Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как и в стадии Б примера 3, исход из 1,45 г магни и 12,1 г этилен кетал парабромацетофенона. Получают суспензию титра 0,8 М.
Конденсаци ; В инертной атмосфере прибавл ют 21 мг монохлорида меди к 8 см охлажденной до 0-5° С суспензии магнийорганического соединени . Перемешивают 15 мин, капл по капле прибавл ют 1 г продукта, приготовленного в стадии А примера 8 в растворе в 15 тетрагидрофурана , и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выливают в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 3.5 г сырого продукта, которые очищают хроматографически (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 1;1).
ИК-сггектр{СНС1з),см;ОНв53500,ОН + соединенный 3600, ароматические соединени 1605, 1502.
Стади Б; (Z) 11yS -(4-Ацетилфенил) 17 / гидрокси 17 т:-(3-)гидрркси (1-пропенил )эстр-4,9-диен-3-он.
2,07 г приготовленного в предьшущей стадии продукта раствор ют в 40 см метанола , прибавл ют 16 смЗ 2 н. водного раствора сол ной кислоты, перемешивают 1,5 ч при 50° С, выливают в водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой , сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,63 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен -ацетон (7;3), а затем кристаллизуют в этаноле. Собирают 1,48 г целевого продукта (Тпл 130° С).
ИК-спектр (СНС1з), 1678, -СНз 1359, + ароматическое соединение 1604, 1565, диенон 1657, свободный ОН 3609, св занный ОН 3410.
Вычислено, %; С 77,99; Н 7,67
С29Н34О (мол,м, 444,57)
Найдено, %: С 78,0; Н 7,7.
Стади В; (17R) 11 4-Aцeтилфeнил (cпиpo)эcтp-4,9-диeн-17,2 -(5Н)фуран 3он ,
В инертной атмосфере раствор ют 0,404 г полученного в предыдущей стадии проду кта в 16 см пиридина. Охлаждают до 0° С, Г1рибавл ют 1,49 г хлористого тозила и перемешивают 2 ч дава дойти до комнатной температуры. Выливают в лед ную воду , перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натри , сушат и упаривают досуха. Получают 0,775 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 1;1), а затем перекристаллизуют в смеси этанол хлористый метилен. Собирают 0,555 г целевого ггродукта. (Тпл 125-130° С).
ИК-спектр {СНС1з), 1678, СНз 1359, + ароматическое соединение 1604, 1565, диенон 1657.
«Ь +231,5 ±3° (к 1 % СНС1з).
Вычислено, % ; С 81,27; Н 7,52.
С29Нз20з (мол.м. 428,57) .
Найдено, %; С 81,1; Н 7,8.
Примерю. (17R) 11 (4-)Метилтио фенил (спиро)эстр-5(10),9(11)-диен-17,2 (5Н)фуран -3-он и (17 R) 11 Д(4-)метилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17Д5Н)фуран}-3-он .
1,5 г продукта, полученного в стадии В примера 3, раствор ют в 30 см метагнола и прибавл ют 15 см 2 н. сол ной кислоты. Заново прибавл ют 30 см метанола, 30 см диоксана и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, концентрируют досуха и получают 1,23 г остатка, которые заново раствор ют в 23 см пиридина. Прибавл ют 1,91 г хлористого тозила, перемешивают 1 ч с половиной при комнатной температуре, выливают в лед ную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водным раствором сол ной кислоты , а затем водным раствором хлористого натри , сушат и концентрируют досуха. Собирают 1,12 г сырого продукта, которые хромотографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), и получают 98 мг целевого продукта и 863 г соответствующего эстр-4,9-диена (одинакового с продуктом , полученным в примере 3, стадии Д).
ИК-спектр (СНС1з) эстр-5(10),9(11)-диена , 1712, + ароматическое соединение 1590, 1492. С С спироцикла 1626.
ИК-спектр (СНС1з) эстр-4,9-миена, см 1653, сопр женна с 1600, ароматическое соединение 1492.
П р и м е р 11. N-окись (17R) 4,5-дигидро 11 Д-(4-)диметиламино фенил(спиро)эстр4 ,9-диен-17,2 -(ЗН)фуран 3-она.
1,43 г приготовленного в примере 1 (продукт В) (17 R)4 ,5 -дигидро 11 -4-диметилиламино фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17.2 (ЗН)фуран 3-она раствор ют в 30 см хлористого метилена, охлаждают до 0-5° С и прибавл ют в 15 мин 0,666 г метахлорпербензойной кислоты в 85%-ный раствор в 15см хлористого метилена.
После 1 ч 30 мин перемешивани при 0-5° С реакционную среду выливают в 100см раствора тиосульфата натри (0,2 н и экстрагируютхлористым метиленом. Промывают водным раствором бикарбоната на-, три , а затем водой, j;ymaT и удал ют растворители. Собирают 1,8 г сырого продукта , которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - метанол 7:3). Получают 1,34т целевого продукта (растворитель содержит хлористый метилен), которые подвергают лиофилизации.
ИК-спектр (СНС1з), смVc 0 1655, и ароматические соединени 1602 - 1498.
{аЬ +12в±2° (к 1 % этанол).
П р и м е р 12. (17R) 4 ,5 -дигидро 11 /3-(4-)1-метилэтил фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17 ,2 -(ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1,2-этан диил )ацеталь 5а, 10а-эпокси 17уЗ-гидрокси 17 а (З-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(пропил )эстр-9(11)ен 3-она.
Действуют как в примере 6 стадии А, употребл 1 г, приготовленного в примере 3 стадии А, циклического, (1,2-этан диил) ацетал 17уЗ-гидрокси 5 а, 10 сс-эпокси 7 а-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил) эстр-9(11)-ен-3-она и 0,25 г катализатора Вилкинсона. Получают 1,28 г целевого продукта .
ИК-спектр (СНС1з), см : ОН свободный 3620, 3605, ОН сильно св занный 3485, 1 643.
Стади Б: Циклический (1,2-этан диил) ацетальБ а, 17/ -дигидрокси 11 Д4-)1-метилзтил{фенил 17а- (3-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси -пропил}эстр-9-ен-3-она .
2,45 г продукта, полученного как в стадии А в растворе в 10 см тетрагидрофурана, охлаждают до 0° С, прибавл ют 110 мг монохлорида меди, перемешивают 10 мин. прибавл ют в 15 мин 32 см бромида (4изопропил )фенил магнийорганического соединени в растворе 0,66 М/л в тетрагидрофуране . Перемешивают 2 ч при 3± 1° С, выливают в лед ной раствор (водный) хлористого аммони , экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением . Получают 4,65 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и употребл ют в данном виде в следующей фазе.
Стади В: 17уЗ-Гидрокси 17 а-(3-гидроксипропил ) 11 (4-)1-метилэтил(фенил)эстр4 ,9-диен-З-он.
2,58 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 См этанола с 5 см 2 н, сол ной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Под уменьшенным давлением концентрируют до малого объема , экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремни (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7).
ИК-спектр (CHCIa), см свободный ОН 3620 + св занный диенон 1655 - 1601, ароматическое соединение 1590.
Стади Г: (17R) 4 ,5 -Дигидро 11 /S-{4-)1метилэтил фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (ЗН)фуран 3-он.
При комнатной температуре перемешивают 1 ч 30 мин 1,15 г полученного выше продукта, 20 см пиридина и 2,1 г хлористого тозила. Разбавл ют с 50 см воды и льда, медленно прибавл ют 20 см концентрированной сол ной кислоты, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,686 г сырого продукта , которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен ацетон 95:5), затем перекристаллизуют в этаноле. Собирают 659 мг целевого продукта . Т „л 114° С.
ИК-спектр (СНС1з), см : сопр женный кетон 1654, ароматическое соединение 1601 1510 .
Вычислено, %: С 83,68; Н 8,89,
СзоНз802 (мас.м. 430,635)
Найдено, %: С 83,8; Н 9,1.
П р и м е р 13. (17R) 11 ;б- (3-)Метилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2-(5Н)фуран 3он .
Стади А; 1Диклический-(1,2-этан диил) ацеталь 5о, 17/8-дигидрокси 11уЗ-(3-)метилтио (фенил)17а -(3-)1-тетрагидро 2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9-ен-3-она.
Действуют как в стадии Б примера 8, употребл 2,5 г продукта, приготовленного в стадии А, примера 8. 110 мг монохлорида меди и 18 см магнийорганического соединени , приготовленного как в примере 3. исход из 3-бромтиоанизола, и имеющего титр в 1,17 М/л. Получают 3 г целевого продукта ,
ИК-спектр (СНС1з), см ; свободный ОН 3600 + св занный 3498 (макс), 3440 (плечо), ароматическое соединение 1587, 1568.
Стади Б: (Z) 17 3-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 (3-)метилтио(фенил )эстр-4,9-диен-3-он.
При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч 3 г полученного выше продукта, 30 см этанола и 5 см 2 н. сол ной кислоты. Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и собирают 1,083 г целевого продукта (Гп « 168° С).
ИК-спектр (СНС1з), см ОН 3613 + св занный 3440, диенон 1656 - 1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1474.
Стади В; (17R)-11)S- (3-)Метилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2-(5Н)фуран 3он .
Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 1,050 г полученного в предыдущей стадии Б продукта, и-получают 592 мг чистого целевого проду та (Тпл 150° С).
ИК-спектр (СНС1з), диенон 1657 1601 , ароматическое соединение 1587, 1569, 1473, -С-О-С 1080 - 1041.
Вычислено, %; С 77,7; Н 7,46; S 7,41.
C28H32S02 (мол,м, 432,62)
Найдено, %: С 77,6; Н 7,4; S 7,1.
П р и м е р 14, (17R) 11 / 4-Хлорфенил (спиро)зстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3 он.
Стади А; Циклический (Z)(1,2-этандиил) ацеталь 11 (4-хлорфенил) 5 а, 17/ -дигидрокси 17« -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9-ен-3-она.
Действуют как и в стадии Б примера 8, исход из 2,5 г приготовленного в стадии А примера 8 продукта, 160 мг монохлорида меди и 18см раствора магнийорганического соединени , приготовленного как в примере 3, исход из 4-хлорбромбензола, иимеющего титр в 0,87 М/л. Получают 3,082 г целевого продукта (чистого).
ИК-спектр, см : ОН 3500 + св занный у 3405, ароматическое соединение 1600 1490 .
Стади Б;( 11/3 -(4-Хлорфенил) 17у5-гидрокси 17« -(3-)гидрокси (1-пропенил)эстр4 ,9-диен-З-он.
При комнатной теспературе перемешивают 3ч 3,05 г продукта, полученного в предыдущей стадии, в 30 см этанола и 30 см воды в присутствии 3 г гйдрогеносульфата кали .
Концентрируют до малого обьема под уменьшенным давлением, разбавл ют в воде, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,54 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни {элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), а затем кристаллизируют в этиловом эфире уксусной кислоты (Тпл 214° С). ИК-спектр(СНС1з): ОН 3611+св занный диенон 1657 - 1602, ароматическое соединение 1013.
Стади В: (17R) 11/3 - 4-Хлорфенил(спиро )эстр-4,9-диен 17,2 - (5Н)фуран 3-он. Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 1,03 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 20 см пиридина, 3 г хлористого тозила и 25 см концентрированной СОЛЯНОЙ кислоты. Получают 726 мг целевого кристаллизованного продукта (Тл 260°С). ИК-спектр (CHCIs). диенон 1654 1602 , ароматическое соединение 1572 (плеО чо), 1490, 1081-1039. Вычислено, %: С 77,03; Н 6,94; С1 8.42. C27H29CI02 (мол.м. 420.98) Найдено. %: С 77,0; Н 6,9; С 8.2. Пример 15. (17R) 11 8-(4-)1-Метилэтокси фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран 3-он. Стади А. Циклический (Z) (1,2-этан диил) а дата ль 5 а, -дигидрокси 11/3 -{4-)1 -метил этокси(фенил) 17 а-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси- (1-пропенил)эстр-9-ен 3-оиа. Действуют как в стадии Б примера 8, употребл 2,5 гпродукта, полученного как это указано в стадии А примера 8,110 мг монЬ:йлорида меди и 35 см магнийорганического соединени , полученного как это указано в примере 3, исход из 1-бром 4-(1-метилэтокси )бензола. Получают 6,764 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты (7:3)с 1% триэтиламина) и собирают 3,173 г целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), ОН в 5 3500; другие ОН 3602 - 3458, (плечо), ароматическое соединение 1608, 1571, 1505. Стади Б: (Z) 17Д-Гидрокси 17а(3-гйдрокси 1-пропенил)) 11 у$-(4-) 1-метилэтокси (фенил)эстр-4,9-диен-3-он. Действуют как в стадии Б примера 13, исход из 3,14 г продукта, полученного в предыдущей стадии А. 20 см этанола и 2 см 2 Н, сол ной кислоты. Получают 1.257 г чистого целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), см: ОН 3612 + соединенный 0 1656, 1608. ароматическое соединение 1585, (плечо) 1506. Стади В: (17R) 11 у(4-)1-Метилатокси фенил (спиро)зстр-4,9-диен-17.2 -(5Н)фуран -3-он . Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 1,22 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 20 см пиридина. 2,1 г хлористого тозила и 25 см концентрированной сол ной кислоты. Получают 849 мг чистого продукта, который кристаллизуетс в этаноле (Тпл 155° С). Вычислено, %: С 81,04; Н 8,16. СзоНзбОз (мол.м. 444,619) Найдено, %: С 81,2; Н 8,0, П р им е р 16. (17R) 11 (4-)1-{Пирролидинил (спиро)эстр-. 4,9-диен-17.2-(5Н)Фуран 3-он , Стади А: циклический (Z) (1,2-этан диил )ацеталь 5 «, 17 /З-дигидрокси 11 /3-{4-) пирролидинил (фенил) 17а -(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр-9-ен 3она . Действуют как в стадии Б примера 8, исход из 1,71 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 180 мг монохлорида меди и 20см бромида 4-{1-пирролидинил)фенил магни , титр 1 М/л. После экстракции эфиром, промывани водой и концентрации под уменьшенным давлением получают 4,39 г сырого продукта , которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и собирают 2,3 г целевого продукта, которые употребл ют в данном виде в следующей стадии. Стади Б: (Z) 17 -Гидрокси 17о:-(3-гидрокси 1-пропенил) 11/5 -(4-)1-пирролидинил (фенил)эстр-4,9-диен-3-он. В течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем 30 мин при 50 С перемешивают 2,3 г полученного в стадии А продукта в 25 см метанола с 10 см 2 н. сол ной кислоты. Охлаждают, разбавл ют водой , подщелачивают, употребл 20 см 1 н, водного раствора гидроокиси натри , а затем - раствор бикарбоната натри . Экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,825 г целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), ОН 3612 + св занный диенон 1054 , ароматическое соединение+-С С 1614, 1559, 1518. Стади В: (17R) 11 уЗ - 4-Х1-Пирролидинил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран}-3-он, ; Действуют как в примере 2. исход из 1,4 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 30 см пиридина, 3 г хлористого тозила, и производ т экстракцию эфиром. Собирают J,25 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты 85:15). Получают 0,9 г целевого продукта. ИК-спектр (CHCt3), см диенон 1654, 1600, полосы ароматических соединений 1614, 1559, 1517, циклический С-О-С 1081,1040. Вычислено, %; С 81,72; И 8,18; N 3.07. C31H37N02 (мол.м. 455.64) Найдено, %: С 81,6; Н 8,2; N 3.0. Пример 17. (17R) 11 /3 -{2-Тиенил(спиро )эстр-4,9-диен-17,2 -{5Н)фуран1-3-он. Стади А: Циклический (Z) (1,2-этан диил ) ацеталь 5 «, 17/5-дигидрокси 17а-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропенил) 11 2-тиенил)эстр-9 ен-З-она. Действуют как в стадии Б примера 8, исход из 2,5 г продукта, приготовленного как и в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 22,2 см магнийорганического соединени , приготовленного как а примере 3, исход Из 2-бром тиофена, титр 1,05 М/л. Получают 3,6 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:4) и собирают 2,196 г целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), ОН 3600 + св занный 3500, тиофен 1520, 852. Стади Б: (Z) 17/3-Гидрокси 17а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 /3-(2-тиенил)эстр-4,9диен-3-он . Действуют как в стадии Б примера 13, исход из 2,1 г полученного выше продукта, 20 см этанола и 2 2 н. сол ной кислоты. Получают 1,1 г целевого продукта. ИК-спектр {СНС1з), см ОН 3600 + св занный диенон 1658, 1604, тиофен 1520. Стади В. (17R) 11р - 2-Тиенил(спиро )эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3-он, Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 1,03 г продукта, полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозила и 25 см концентрированной сол ной кислоты. Получают 984 г чистого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (Тпл 182° С). Вычислено, %: С 76,49; Н 7,19; S 8,16. C25H28S62 (мол.м. 392,564) Найдено, %; С 76,4; Н 7,3; S 8,1. П р и м е р 18. {17R) 11 /3-4-Этилтир фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фурай 3он . Стади А. Циклический (Z) (1,2-этан диил) ацеталь 5 «, 17 /J-дигидрокси 11/ -(4-)этилтио фенил ) 17 а-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9-ен-3-она. Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как в примере 3, исход из 1,125 г магни и 9,3 г. 1-бром 4-этилтио бензола и получают раствор магнийорганического соединени , титр 0,87 М/л. Конденсаци . Действуют как в стадии Б примера 8, употребл 3 г продукта,полученного в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 30 см полученного выше магнийорганического -соединени . После экстракции хлористым метиленом, промывани , сушки и удалени растворителей под уменьшенным давлением получают 10 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), и собирают 3,519 г целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), см: ОН 3600 + св занный 3452, ароматическое соединение 1 592 (f), 1575 (f), 1492 (F). Стади Б: (Z) 11 /5-(4-)Этилтио(фенил) 17 Д-гидрокси 17 а -(3-)гидрокси(1-пропенил )эстр-4,9-диен-3-он. В течение 30 мин перемешивают 3,474 г продукта, полученного в предыдущей стадии , в 60 см метанола с 2 см хлористого метилена и 5 см 2 н. сол ной кислоты. Концентрируют до малого обьема, прибавл ют 10 см водного раствора 1 н. гидроокиси натри и экстрагируют хлористым метиленом . Промывают водой, сушат, удал ют растворители под уменьшенным давлением и получают 2,574 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7), и кристаллизуют полученный остаток в этаноле. Собирают 1,052 г целевого продукта (Тпл ). ИК-спектр (СНС1з), см: ОН 3615 + св -. занный 1654, 1602, 1556, 1492. Стади В: (17RJ 11 Д-(4-)Этилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3он . Действуют как в примере 12 стадии Г, исход из 600 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, 15 пиридина, 1,5 г хлористого тозила. Получают 872 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), и кристаллизуют в этаноле (Тпл 100° С). Вычислено: С 77,98; Н 7,67; 37,19. СзоНз4025 (мол.м. 446,657) Найдено, % : С 77,9; Н 7,7; S 7,1. Пример 19. (17R) 11 (4)4,5-Дигидро 4,4-диметил 2-оксазолил фенил(спиро)эстр4 ,9-диен-17,2 -(5Н)фураН 3-он. Стади А: Циклический (Z) (1,2-этан диил ) ацеталь 11/3-(4,5-дигидро) 4,4-диметил-2оксазолил (фенил)5« ,17)8 -дигидрокси 17 а (3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилоксй(1-пропенил )эстр-9-ен-3-она. Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как в примере 3, исход из 3,5 г магни и 25 г 2(4-бромфенил )4,5-дигидро 4,4-диметил оксазола и полумают раствор титра 0,74 М/л. Конденсаци . Действуют как в примере 3, исход из 80 см раствора магнийорганического соединени , полученного выше, 800 мгмонохлорида меди и 10 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8. После хромотаграфии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) получают 14,3 г целевого продукта , употребл емого в данном виде в следующей стадии.
ИК-спектр (СНС1з), 17-ОН 3605 + св занный 3420, 5-ОН 3505,с м 1646, ароматическое соединение 1609, 1563, 1509.
Стади Б. (Z) 11уб-(4-)4,5-Дигидро4,4-диметил 2-оксазолил(фенил) 17 8-гидрокси 17 «-(З-гидрокси 1-пропенил)эстр-4,9-диен-3он .
В инертной атмосфере раствор ют 13,1 г предыдащего продукта в 130 см диоксана и 130 см 2 н. сол ной кислоты, перемешивают 1 ч, выливают раствор в водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 10,3 г сырого продукта, которые перёкристаллизуют в эфире (Трл 269° G).
Стади В: (17R) (4-)4,5-Дигидро 4,4диметил-2-оксазолил фенил (спиро)эстр-4,9 -диен-17,2 -(5Н)фуран 3-он.
Ввод т в суспензию 0,49 г полученного выше продукта в 10 см пиридина, прибавл ют 1 г хлористого тозила, перемешивают 2,5 ч, разбавл ют лед ной водой, отсасывают осадок и раствор ют его в хлористом метилене, отдел ют органический слой, сушат его и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), и получают 0,41 г целевого продукта (Тпл 250° С).
Вычислено, %: С 79,47: Н 7,71; N 2,89.
C32H37N03
Найдено, %: С 79,5: Н 7,8; N 2,8.
П р и м е р 20. (17R) 11 -(4-)2-СДиметиламино )этокси фенил(спиро)эетр-4,9-17,2 (5Н)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (Z) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17/3-дигидрокси 11;3-(4-)2 (диметиламино)этокси(фенил) 17 а -(3-) тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил )эстр-9-ен-3- на.
Действуют к 1к в стадии Б примера 8, употребл на 75 5 см раствора; магнийорганического сое/ имени , приготовленного из 4-(М,М-димети i амино этокси) бромбёнзола , име титр в ),7 М/л, 0,25 г монохлорида меди и 5 г продукта, полученного как в стадии А примера 8. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент этиловый
эфир уксусной кислоты- триэтиламин 93:2) получают 2,620 г целевого продукта.
Стади Б: (Z) 11/3 -(4-)2-Диметиламиноэтокси (фенил) 17/9-гидрокси 17 о:-(3-гидрокси 1-пропенил)эстр-4.9-диен-3-он.
Охлаждают до 0° С раствор, содержащий 2,62 г полученного выше продукта, в 13 см этанола, прибавл ют 7,9 см 2 н. сол ной кислоты, перемешивают 30 мин, прибавл ют 6 см гидроокиси аммони , прибавл ют 25 см воды и заново перемешивают 30 мин. Отсасывают образовавшийс осадок, раствор ют его в хлористом метилене, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 1,948 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент этиловый эфир-уксусна кислота 8:2), а затем перекристаллизуют остаток в изопропаноле (Т пл 136 С).
Стади В: (17R) 11/ -{4- 2ЧДиметиламино )этокси фенил(спиро)эстр- 4,9-диен-17,2 (5H)фypaн 3-oн.
Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 2,268 г продукта, приготовленного в предыдущей стадии Б, 45 г пиридина, 4,5 г хлористого тозила и 45 см 6 н.сол ной кислоты. После хроматографии (элюент этиловый эфир - уксусна кислота 95:5) и перекристаллизации в изопропаноле получают 0,815 г чистого целевого продукта (Тпл 136° С).
+ 156,5 ±3° (к 0,6% СНС1з).
П р и м е р 21. (17R) 11 б-(4-)2-(Метилтио )этокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)3-он..
Стади А: Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17/ -дигидрокси -(4-)2-(метилтио )этокси(фенил) 17 а -(З-)тетрагидро2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)эстр-9-ен-3 -она.
Приготовление магнийорганического соединени . Действуют как в примере 3, употребл 0,8 г магни и 6,1 г4-бром2-(метилтио )этокси бензола. Получают раствор титра 0,59 М/л.
Конденсаци , Действуют как в стадии Б примера 8, исход из 0,472 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8, 22 мг монохлорида меди и 8,3 см приготовленного раствора магнийорганического соединени . Получают 0,46 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), 17-ОН 3600 + св занный 5-ОН 3505, ароматическое соединение 1608, 1580, 1507.
Употребл емый на исходе 4-бром2-(метилтио )этокси бензол (стади А) получен следующим образом. В инертной атмосфере раствор ют 73,9 г парабромфенола в 430 см нормального водного раствора гидроокиси натри , прибавл ют в 5 мин 47,3 г 2-хлорэтилметил сульфида и нагревают с рефлюксом 18 ч. Охлаждают, отсасывают образовавшийс хлорид натри , промывают этанолом, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Остаток забирают водой, экстрагируют эфиром, органический слой промывают нормальным водным раствором гидроокиси натри , а затем водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 95:5) и собирают 87 г целевого продукта , которые употребл ют в данном виде дл приготовлени магнийорганического соединени .
Стади Б: 17 -Гидрокси 17а-{3-гидрокси 1-пропенил) 11 /3 -(4-)2-(метилтио)этокси (фенил)зстр-4,9-диен-3-он.
Действуют как в стадии Б примера 18, употребл 2,75 г продукта, приготовленного в предыдущей стадии А, 60 см метанола, 10 см хлорида метилена и 6 см 2 н. сол ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - ацетон 85:15) получают 3 г продукта, которые употребл ют в данном виде в следующей стадии.
ИК-спектр (СНС1з), см 1710, ароматическое соединение 1607, 1507, 1572.
Стади В: (17R) 11 /5 -(4-)2-(Метилтио )этокси фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран -3-он,
Действуют как и в стадии Г примера 12, из 1,4 г приготовленного выше продукта , 28 пиридина, 2,26 г хлористого тозила и 28 см 6 н. сол ной кислоты. Получают 1.82 г кристаллизованного целевого продукта.
а Ь 1184,5 ±2° (к 1 % ).
ИК-спектр (СНС1з), 1656, 1608; 866, ароматическое соединение 1508, С-О-С 1082-1042.
.Вычислено, %: С 74,42; Н 7,89; S 6,39.
СзоНзбОзЗ (мол.м. 476.68 с сольватизацией ЕтОН 5%)
Найдено, %: С 74,5; Н 7,9; S 6,4.
П р и м е р 22. (17R) 11 8- 3-Метоксифенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2-(5Н)фуран -3он .
Стади А: (Z) Диметил кеталь 5 -« , 17 Д-дигидрокси 11уЗ-{3-метокси фенил)17-{3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропёнил) зстр-9-ен-З-он.
Действуют как в примере 5, исход из 3 г продукта, приготовленного как в примере Б Б, 190 мг монохлорида меди и 19 см раствора магнийорганического соединени , приготовленного исход из 3-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремни {элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3 с 1% триэтиламина) получают 1,522 г целевого продукта.
Стади Б: (2) 17 уЗ- гидрокси 11а-{3-гидрокси 1-пропенил) 11/3-(3-метоксифенил )эстр-4,9-диен-3-он.
Действуют как в примере 5 Г, исход из
0 1,5 г полученного выше продукта и 1,5 г бисульфата кали . После хроматографии на двуокиси кремни (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7: 3) получают 0,8 г целевого продукта (Тпл 167-168° С).
5 Стади В: (17R) 11 /8 - 3-Метоксифенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3он .
Действуют как в стадии Д примера 5, употребл 0,77 г полученного в предыдущей стадии Б продукта, 20 см пиридина, 2,7 г хлористого тозила и 25 см концентрированной сол ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) пол5 учают 0,624 г целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (Тпл 170° С). Вычислено, %: С 80,73; Н 7.74. С28Нз20з (мол.м. 416,565) Найдено, %: С 80,4; Н 6,9.
Пример 23. (17R) 11 4-метоксифенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н):фуран 3-он.
Стади А: (Z) Диметил кеталь 5 «. 17 -дигидрокси 11 4-метоксифенил) 17о:-(3-)тетра5 гидро-2Н-2-пиранилокси(1-пропенил)эстр9-ен-З-она .
Действуют как в стадии В примера 5, употребл на исходе 3 г продукта, приготовленного в стадии Б примера 5, 190 мг
0 монохлорида меди и 19 см раствора магнийорганического соединени , приготовленного исход из 4-броманизола и имеющего титр в 1 М/л. Послехроматографии на двуокиси кремни (злюент петролей5 ный эфир (Ткип 40-70° С) - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3 с 1 % триэтиламина) получают 1.078 г целевого продукта и 0,625 г изомера 5 /З-гидрокси 11 а-(4-метоксифенил ) (соответствующий).
Стади Б: (7.) 17/3-Гидрокси 17а-(3-гидрокси-1-пропенйл ) 11 -(4-метоксифенил )эстр-4,9-диен-3-он.
Действуют как в примере 5 стадии Г. 5 исход из 1 г продукта, полученного, в предыдущей стадии А. и 1 г бисульфата кали . Получают 736 мг сырого продукта, которые употребл ют 8 данном виде в следующей стадии.
Стади В: (17R) 11 /8 - 4-Метоксифенил (спиро)эстр-4,9-диен 17,2 -(5Н)фуран 3он .
Действуют как в стадии Д примера 5, исход из 736 мг полученного выше продукта , 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозила и 25 см концентрированной сол ной кислоты . После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 383 мг целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле.СТпл 185° С).
Пример 24. (17R) 4 ,5 -Дигидро 11/8 2,3-дигидро 1-метил(1Н)индол 5-ил(спиро )эстр-4,9-диен 17,2 -(ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1,2-этан диил )ацеталь 11/3- 2,3-дигидро 1-метил(1Н)-индол 5-ил 5 а, 17 /5-дигидрокси 17 с:-(3-)тетрагидро-2Н-2-пиранилокси(пропил) эстр-9-ен-З-она,
Действуют как в стадии Б примера. 12, употребл на исходе 2,45 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 12,110 мг монохлорида меди и 35 см раствора магнийорганического соединени , полученного как и в примере 3, исход из 5-бром 2-метилиндолина и име титр в 0,6 М/л. Получают 1,218 г целевого продукта.
Стади Б: ,3-Дигидро 1-метил(1Н)индол-5-ил 17 у гидрокси 17 о;-(3-гидроксипропил )эстр-4,9-диен-3-он.
Действуют как в стадии В примера 12, исход из 3,025 г продукта, полученного как это указано в предыдущей стадии, 30 см этанола и 5 см 2 н. сол ной кислоты. Собирают 1,658 г целевого продукта,
ИК-спектр (СНС1з), см : свободный ОН 3619 + св занный сопр женный к.етон 1655, ароматическое соединение 1611 1497.
Стади В: (17R) 4, 5 -Дигидро 11 Д-{2,3дигидро 1-метил (1 Н) индол 5-ил(спиро)эстр4 ,9-диен-17,2 -(ЗН)фуран 3-он.
Действуют как в стадии Г примера 12, исход из 1,658 г продукта, полученного в стадии Б, 20 см пиридина, 2,2 г хлористого тозила и 20 см концентрированной сол ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 0,729 г чистого целевого продукта.
Вычислено, %: С81,22; Н 8,41; N3,16. C30H37N02 (мол.м. 443,634)
Найдено, %: С 81,0; Н 8,6; N 3,1. .Приме р 25. (17R) 4 , 5 -Дигидро 11 /(4-)3-M етил бутил (тио)фе н ил (спи ро)эстр-4, 9-диен-17,2 -{ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1,2-этан диил )ацегаль 5 а, 17/9-дигидрокси 11/9(4- 3метилбутил (тио)фенил 17 а-(3-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси(пропил)эстр-9-ен-3-она. Действуют как в стадии Б примера 12, исход из 3,5 г продукта, полученного в ста5 дии А примера 12, 1,24 г монохлорида меди и 22 см раствора магнийорганического соединени , полученного как это указано в примере 3, исход из 4-1(3-метил)бутил тио
бром бензола, титр 1,05 М/л.
0 После хроматографии на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - ацетон 95:5 с 1 % триэтиламина) получают 4,08 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), CMVOH 3620 - 3597
5 + соединенный, ароматическое соединение 1594(f), 1552 (f), 1492 (f).
Стади Б: 17 8-Гидрокси 17 а- (3-гидрокси пропил)11/ -(4-)3-метил бутил(тио)фенил эстр-4 ,9-диен-3-он.
0 Действуют как в стадии Б примера 1б, исход из 4,05 г продукта, полученного выше , 40 см метанола, 12 см 2 н. сол ной кислоты. Получают 3,34 г сырого продукта, которые хроматогрэфируют на двуокиси
5 кремни (элюент хлористый метил - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) и собирают 2,3 г чистого целевого продукта,
ИК-спектр (СИС1з). ОН свободный
0 3620 + св занный диенон 1654,1601, ароматическое соединение 1554 - 1492.
Стади В: (17R) 4 ,5 -Дигидро 11 /3-(4-){;3метилбутил (тио)фенил(спиро)эстр-4,9-диен -17,2 -(ЗН)фуран 3-он,.
5 Действуют как в примере 2, исход из 2,3 г полученного выше продукта 45 см пиридина , 4,3 г хлористого тозила. Получают 2,14 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в этаноле (Тпл 200° С).
0П р и м е р 26, (17R)4 , 5 -Дигидро 11
)1-пирролидинил фенил(спиро)эстр-4,9 -диен-17,2 -(ЗН)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17/ -дигидрокси 11 /8-(4-)1-пир5 ролидинил(фенил) 17 а -(3)тетрагидро-2Н-2пиранилокси (1-пропинил)эстр-9-ен-3-она.
Действуют как в стадии Б примера 3, исход из 3,5 г продукта, полученного как в стадии А примера 3,73 мг монохлорида меди
0 и 23 см раствора магнийорганического соединени , полученного как это указано в примере 3, исход из М-{4-бромфенил)пирролидина . и имеющего титр в 1,3 М/л,
После хроматографии на двуокиси
5 кремни (элюент хлористый метилен - ацетон (92:8) с 1 % триэтиламина, а затем этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан (5:5) с 2% триэтиламина) получают 3,52 г целевого продукта.. ИК-спектр (СНС1з), см 17-ОН 3599, 5ОН 3508, ароматическое соединение 1615, 1599, 1517. Стади Б: Циклический(1,2-этан диил)ацеталь 5 а , 17 Д-гидх)кси 11 /8 {4-)1-пирролидинил(фенил )17 а -(3-)тетрагцдро-2Н-2-пиранилокси(пропил )эсгр-9-€н-3-она. Действуют как в примере 4, стади А, исход из 2,62 г полученного выше продукта , раствор ют в 172 см раствора (1-J) бензола и этанола и 1,048 г реактива Вилкинсона, гидрогенизиру 4 ч 45 мин. Получают 2,1 г целевого продукта. ИК-спектр fCHCIs), см: дублет 3620, 3600, 5 ОН 3505, ароматическое соединение 1614 - 1517. Стади В: Гидрокси 17 а-(3-гидроксипропил )11 /9 -(4-)1-пирролидинил(фенил )эстр-4,9-диен-3-он. Действуют как в стадии Б примера 4, исход из 2,09 г полученного выше продукта , 32 см метанола и 10,45 см 2 и. сол ной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - метанол 95:5 с 2% триэтиламина) получают 1,31 г целевого продукта. ИК-спектр (СНС1з), диенон 1654 1590 , ароматическое соединение 1614, 1559, 1518, ОН 3620 + св занный. ,. Стади Г: (17R) 4 ,5 -Дигидро 11/ -{4-)1пирролидинил фенил (спиро)эстр-4,9-диен17 ,2 -(ЗН)фуран 3-он. Действуют как в стадии В примера 4, исход из 1,28 г продукта, полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина и 2,6 г хлористого тозила. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 75:25 с 2% триэтиламин°а ) получают 0,73 г целевого продукта. ИК-спектр (СН С1з), см диенон 1653 (F), 1600 (плечо), ароматическое соединение 1614 (F), 1559, 1518 (F). Вычислено, %: С 81.86; Н 9,27; N 2,69. Сз1Нз9М02(мол.м, 457,66) Найдено. %: С 81,6; Н 9,4; N 2,6. . (Сольватаци : 12% циклогексан). П р и м е р 27. (17R) 11)6 -(4-)Метилтио фенил (спиро)эстр-1,3,5(10)-триен-17,2 (5Н)фуранЗЗ-ол. Образование фенольного ацетата. Охлаждают до 3° С 0,5 г продукта, полученного в примере 3 Д, в растворе в 10 см хлористого метилена, а затем капл по капле прибавл ют 0,5 см уксусного ангидрида, а затем 0,25 см бромида ацетила и перемешивают 50 мин. Реакционную среду разбавл ют прибавкой 20 см лед ной воды, прибавл ют 5 см 1 Н. водного раствора гидроокиси натри , перемешивают 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой, сушат его и удал ют растворители под уменьшенным давлением . ПолучаютО,584 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и собирают 0,241 г целевого ацетата. Омыление. Полученный выше продукт забирают в 3 см этанола, прибавл ют 4 капли 1 Н. водного раствора гидроокиси натри , перемешивают, разбавл ют прибавкой 10 см воды, отфильтровывают осадок, промывают его, сушат под уменьшенным давлением и очищают хроматографией на двуокиси кремни (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2). Получают 0,205 г целевого продукта. ИК-спектр(СНС1з), ОН 3600, ароматическое соединение 1602, 1582, 1434. П р и м е р 28. (17R) 11/3 -(4-)2-(Метилтио )этокси фенил(спиро)эстр-1,3,5(10)-три- ен 17,2 -(5Н)фуран 3-ол и его ацетат и (17R) 11/8 -(4-)2-(метилтио)этокси фенил(спиро )эстр-5(10)-диен-17,2-(5Н)фуран 3-он. Образование фенольного ацетата. Охлаждают до около 5° С раствор, содержащий 1 г продукта, полученного в примере 21, в 20 см хлористого метилена, прибавл ют 1 см уксусного ангидрида и 0,5 см бромистого ацетила, а затем дают температуре подн тьс до комнатной. Перемешивают 50 мин, выливают в лед ной раствор бикарбоната натри , перемешивают 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, раздел ют органические слои, промывают их водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 80:20, а затем 85:15) и получают 0,509 г ацетата (17R) 11/ -(4-)2-(метилтио)этокси фенил(спиро)эстр-1, .3,5 (10)-триен-17.2 -(5Н)фуран 3-ола. ИК-спектр (СНС1з), см-: 1746, сутствие (. средн полоса 1664, с другой стороны получают 90 мг (17R) 11 /3-(4-)2-(метилтио)этокс|4фенил(спиро)эстр-5(10), 9(11 )-диен-17,2-(5Н)Фуран13-он. ИК-спектр (СНС1з). см-: 17t1, ароматическое соединение 1607, t507, 1507. Омыление. 0,5 г вышеуказанного фенольного ацетата забирают в 7,5 см метанола и 1 см хлористого метилена, а затем капл по капле прибавл ют 0,5 см натрового щелока и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Разбавл ют водой, подкисл ют 2 н, сол ной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением; остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюент гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), а затем хлористый метилен и получают 354 мг целевого (17R). 11 /б -(4-)2-метилтио )этокси фенил(спиро)эстр-1,3,5{10)-триен -17,2 -(5Н)фуран 3-ола, которые перекристаллизуют в изопропаноле(Тпл 198° С). ИК-спектр (СНС1з). см фенольный ОН 3599, ароматическое соединение 1610, -п-г / 1086-1037. 1582, 1511, С-О-С а о-84,5± 1,5° (к 0,.8% СНС1з). П р и м е р 29. (17R)2 уЗ-Метил 11Д- (4-)метилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н) -фуран -3-он и соответствующий изомер 2оС -метил и (17К)2,2-диметил 11 /3-{4-)метилтио фенил(спиро}эстр-4,9-диен17 ,2-(5Н)фураН 3-он. В инертной атмосфере охлаждают до -65° С (-70° С) 2,45 см н-бутиллити в растворе в гексане (1,6 М) и 5 см тетрагидрофурана и прибавл ют в 20 мин 0,66 см циклогексил изопропиламина в 5 см тетрагидрофурана , перемешивают 15 мин, прибавл ют в 30 мин 1,4 г полученного в примере 3 (17R) (4-) метилтио фенил (спиро)зстр-4,9-диен-17.2 -(5Н)-фуран 3она в суспензии в 15 см тетрагидрофурана, перемешивают 15 мин, прибавл ют 0,4 см иодида метила. Дают температуре подн тьс до комнатной, перемешивают 1 ч, прибавл ют 20 см водного раствора хлористого аммони , декантируют, промывают органический слой солевой водой, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют досуха. Получают 1,5 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир (Ткип 40 /70° С) - этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают 290 мг изомера (17В)2/ -метил 11/S -{4-)метилтио фенил(спиро)эстр-4,9-диен17 ,2 -(5Н)фуран 3-он, которые перекристаллизуют в изопропиловом эфире (Тш 176° С), 355 мг изомера 2й(-метил, которые перекристаллизуют в изопропиловом эфире (Тпл -164° С), и 65 мг (17Я)2,2-диметил 11/3 -(4- ) метилтио фенил(спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуран 3-она. ИК-спектр (), см : изомер 2 р-метил 1656, 1605 и 865, 1654, комплекс макс. 1595, изомер 2 а-метил ароматическое соединение 1492 (плечо ), 1607, продукт 2,2-диметил 651, С-С 1603, ароматическое соединение 1492. П р и м е р 30. (E)(17R) Оксим (4)метилтио фенил (сПиро)эстр-4,9-диен-17,2 -(5Н)фуран 3-он и соответствующий изомер (2). В инертной атмосфере нагревают 75 мин с рефлюксом 1,36 r(17R) 11)5-(4-)метилтио фенил (спиро)эстр-4,9-диен-17,2 (5Н)фуранЛЗ-она , полученного в примере 3 в 14 см этанола с 2,6 см пиридина и 0,44 г хлоргидрата гидроксиламина. Дают температуре подн тьс до комнатной, выливают в 100 см воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой, сушат его и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,47 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейного эфира (Ткип 40-70°С) - этилового эфира уксусной кислоты (8:2). Собирают 805 мг изомера (Е), который раствор етс в гор чем виде в хлористом мё-i тилене и перекристаллизуетс в изопропи- . ловом эфире (Тпл 250° C)v 390 мг изомера (Z), который перекристаллизуетс таким же образом (Тпл 266° С), Изомер (Е): ИК-спектр (СНС1з), см: ОН (оксим) 3585 + соединенный сопр женна система + ароматическое соединение 1613 (макс) 1592 (плечо) 1544 и 1491, С- О- С 1081 и 1040. Вычислено, %: С 75,13: Н 7,43: N3,13: S 7.16. C28H33N02S (мол.м. 447,64) Найдено: С 75,0; Н 7,5: N 3,1: S 7,1. Изомер (Z): ИК-спектр (СНС1з), ОН (оксим)3598 + (св занный), сопр женна система + ароматическое соединение 1613 (макс.) 1598, 1555 (f) и 1592 (f|, С-О-С- 1081 и 1040. Найдено, %: С 74,9; Н 7,3: N 2,9: S 7,0. П ример31.(17Я)4,5-Дигидро9а;0 а-эпокси 11J9-(4-)(3-мeтилбyтил)cyльфoнил (спиро)эстр-4-ен-17,2 -(ЗН)фуран 3-он. 0,8 г продукта, полученного в примере 25, раствор ют в 20 см хлористого метилена , охлаждают до 0° С, прибавл ют маленькими порци ми 1,64 г метахлорпербензойной кислоты и перемешивают 1 ч. Прибавл ют 0,2 н. раствор тиосульфата натри , перемешивают 5 мин, выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают
водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,980 г целевого продукта, которые кристаллизуют в смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир (Тпл 203° С),
ИК-спектр (СНС1з), ::С:::0|1669(Р), + ароматическое соединение 1620, 1597,1492,8021317-1144.
Вычислено,%: С 71.34; Н 7,85; S 5,95.
C32H4205S (мол.м. 538,75)
Найдено, %; С 71,2; Н 7,9; 55,7.
П р и м е р 32. (17В)-4-(3-Оксо спиро)зстр4 ,9-диен-17,2 -(5Н)фуран{11/З-ил) бензоат2амино 2-метил пропила.
Раствор ют 4,32 г полученного как в примере 19 (17R) (4-)4,5-дигидро 4,4-диметил 2-оксазолил фенил(спиро)эстр-4,9.диен-17 ,2 -(5Н1фуран13-она в40см диоксана и 40 см 2 н. сол ной кислоты, а затем нагревают 3,5 ч при 60° С. Охлаждают , выливают в лед ной водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением .
Собирают 4,6 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент этиловый эфир уксусной кислоты, а затем этиловый эфир уксусной кислоты - триэтиламин 9:1). После кристаллизации в эфире, а затем в этиловом эфире уксусной кислоты, получают 2.54 г целевого продукта (Тпл 178° С).
. ИК-спектр (СНС1з), см : сопр женный сложный эфир 1715, кетон в 3 1658 + ароматическое соединение 1608. 1569 (плечо ). 1504ЫН2(деф).
Вычислено, %: С 76,61; Н 7,83; S 2.79.
Сз2Нз95О4 (мол.м. 501,67)
Найдено,-%: С76.3; Н 7,7; S 2,6.
Пример 33. Этиловый эфир (17R)4-(3оксо спиро)эстр-4,9-диен-17.2 -(5Н)фуpaц (ft -ил)бензойной кислоты и (17R) 4-{3-оксо спиро)эстр-4,9-диен-17.2 -(5Н)-фуран (11 ;5-ил) М-2-гидрокси-1.1-диметилэтил бензамид.
В инертной атмосфере при комнатной температуре перемемешивают 2 ч 2,06 г продукта , полу.енного в примере 32, в суспензии в 50 см этанола и 8 см этанолового раствора этилата натри (0,7 М). Суспензию выливают в лед ной водный растворсол ной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом . Промывают органический слой. сушат его, удал ют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3, а затем этиловый эфир уксусной
кислоты - триэтиламин 9:1 и 6:4). Получают 1.375 г целевого продукта в виде этилового эфира бензойной кислоты (продукт А), который перекристаллизуют в эфире, а потом в этаноле (Тпл 140° С), а затем 182° С, а также 0.385 г целевого продукта N-2-гидрокси (1,1диметилэтил )бензамид (продукт В), которые перекристаллизуют в эфире, а потом в изопропаноле (Тпл 147-157° С).
ИК-спектр продукта А (СНС1з), сопр женный сложный эфир 1711. диенон 1658 + ароматическое соединение 1608. 1570, 1503.
ИК-спектр продукта В (СНС1з). вто5 ричный амид NH 3430, амид N 1526, амид+ С 0 диенон 1655, диенон 1607, ароматическое соединение 1566 - 1498. ОН ,53618.
Пример 34. (17Н)4-Спиро-(3-)оксо
0 эстр-4.9-диен-17,2 -(5Н)фуран(11/3 -ил)бензойна кислота.
Продувают азотом в течение 20 мин суспензию , содержащую 0.3 г про.цукта А, полученного в примере 33, в 3 см этанола и
5 прибавл ют 1 см 1 н. водного раствора гидроокиси натри . Нагревают при 60° С. полтора часа, охлаждают и выливают в разбавленный раствор сол ной кислоты. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной
0 кислоты, промывают водой, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением и получают 0,250 г сырого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремни (элюент этиловый эфир
5 уксусной кислоты,Тпл ci170° С).
П р и м е р 35. (17Р)13/ -Этил 11 /3-(4-метилтио фенил (спиро)гона 4,9-диен 17,2 (5Н)фуран 3-он.
Стади А: Циклический (1.2-этан ди0 ил)ацеталь 5 а 10 «-эпокси-13 Д-этил гона 9(11)-енЗ,17-диона.
При комнатной температуре 21,3 см полуторного гидрата гексафторацетона прибавл ют к раствору 21,36 г циклического
5 (1.2-этандиил)ацетал 13 уЗ-этил гон-5(10). 9(11)-ен-17-она в 213см хлористого метилена , охлаждают до 0°/5° С и прибавл ют в 5 мин 42.7 см перекиси водорода и перемешивают 2 ч 15 мин в инертной атмосфере.
0 Прибавл ют тиосульфат нatpй , экстрагиpyюt хлористым метиленом, промывают, сушат и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 26,41 г целевого продукта.
5 ИК-спектр(СНС1з), см 1730. СН2 в16 1406, 1640.
Стади Б: Циклический (Z) 3,3-(1,2-этан диил) ацеталь 5 «, 10а-эпокси 1зДэтил 17 /j-гидрокси 17 «-(3-)1-тетрагидро-2Н-2-пиранилокси (1-пропинил)гон-9(11)-ен-3.17-дио на,
Действуют как в стадии А примера 5, исход из 19,9 г полученного выше продукта и 14,6 см реактива НС С-СН20ТНР. дава действовать 15ч при комнатной температуре . Получают 33,533 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), и получают 15,498 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), см: ОН- 3599. -С С1640 .
Стади В: Циклический (2)(1,2-этандиил ) ацеталь 5 а , Юа-эпокси 13у5-этил-17/3 -гидрокси 17 «-(З-)тетрагидро 2Н-2-пиранилокси (1-пропенил)гон-9(11)-ен-3-она.
В течение 4 ч гидрогенизируют под давлением в 1,2 бар 15,45 г продукта, полученного в стадии В, в 320 см этилового эфира уксусной кислоты и 3,2 см пиридина, в присутствии 154 мг 10%-ного сернокислого бари на палладии. Отфильтровывают катализатор, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрируют досуха. Получают 14,705 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 9:1). Собирают9,819 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНаз), см: ОН 3600 (f) соединенный 3420, 1640 (f).
Стади Г: Циклический (7)(1,2-этан диил ) ацеталь 5 «. -дигидро этил 11 (4-метилтио)фенил-17а-{3-)тетрагидро 2Н2-пиранилокси (1-пропенил)гон-9(Т1)-ен-3она .
Действуют как в стадии Б примера 3, исход из 3,5 г полученного в предыдущей стадии продукта, 178 мг монохлорида меди и 16,3 см раствора магнийорганического соединени парабромтиоаниэола, титр 1,1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 3,46 г целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), см ОН 3600 (F) + соединенный 3500 (F), ароматическое соединение 1592, 1556, 1492.
Стади Д: (Z 13/3-Этил 17у$-гидрокси 17 а-(3-гидрокси-1-пропенил)11 уЗ-(4-)метилтио (фенил)гона-4,9-диен-3-она..
В инертной атмосфере прибавл ют 17 н. сол ной кислоты в суспензию 3,4 г полученного выше продукта в 68 см этанола и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Выливают на лед, прибавл ют 5 см гидрата окиси аммони , промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,961 г
сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5). После кристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,816 г целевого продукта (Тпл 186°С).
ИК-спектр(СНС1з), ОН 3616, сопр женный 1652 (F), +ароматическое соединение 1597, 1555, 1492 (F).
Стади Е: (17R) 13 Д-Этил (4-)метилтио фенил (спиро)гона-4,9 -диен-17,2-(5Н)фуран 3-он .
Действуют как в стадии Д примера 3. исход из 1,5 г предыдущего продукта, 30 см пиридина, 3 г хлористого тозила и 180 см 2 н. сол ной кислоты. Получают 1,981 г сырого продукта, которые подвергают хроматографии на двуокиси кремни (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислОты 7:3, а затем 8:2).
ИК-спектр (СНС1з), сопр женный 1653. + ароматическое соединение 1598. 1556. 1491.
Пример 36, (17R) 11 (4-) 2 иметиламино )этокси ф8нил(спиро)эстр-1,3,5(10)-триен-17 ,2 -(5Н)фуран 3-ол и его ацетат.
Образование фенольного ацетата. Действуют как в примере 28, употребл на исходе 0,250 г продукта, полученного в примере 20. 0,25 см уксусного ангидрида и 0,2 см ацетилбромида.
После очищени хроматографией получают 0,150 г целевого продукта.
Омыление. Действуют как в примере 28, употребл на исходе 70 мг полученного выше ацетата в 1,5 см метанола С 0,1 см натрового щелока, и получают 60 мг целевого продукта.
ИК-спектр (СНС1з), ОН 3600; аромасоединение 1610, 1581, 1512,
тическое о
лп
/
J 1086.
Примен те же действи , получают следующие соединени :
(17R) 4 , 5 -дигидро 11 (4-)метил(диметиламино этил) амино фенил(спиро)эстр4 ,9-диен-17,2(ЗН)фуран 3-он:
(17R)4 ,5-дигидро (4-)метил(диметиламино этил) амино фенил(спиро)эстр1 ,3.5(10)-триен-17,2 -(ЗН)фуран 3-ол;
(175)4,5-дигидро-11/(4-)диметиламино фенил (13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17 ,2 -(ЗН)фуран 3-он:
(17R)4 ,5 -дигидро-11/ -(4-)диметиламино фенил (13 а -метил спиро)гона-4,9-диен17 ,2 -(ЗН)фуран 3-он.
Фармакологическое исследование продуктов .
I. Исследование активности продуктов изобретени на гормонных рецепторах.
Прогестогенный рецептор матки кролика .
Кролики самки, не достигшие половой зрелости, массой около 1 кг, получают накожным способом 25 г эстрадиола. Через 5 дней после применени животные умерщвл ютс , матки вынимаютс , взвешиваютс и гомогенизируютс при О С, при помощи Поттера тефлон-стекло в буферном растворе TS (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, HCI рН 7,4 (1г ткани на 50 мл TS). Затем продукт гомогенизации ультра центрифугируетс (Ш5000ф X 90 мин) при . Таким образом полученные аликвотные части, наход щиес на поверхности, подвергаютс инкубации при 0° С в течение времени t, при посто нной концентрации (Т) насыщенного тритием продукта R (17,21-диметил 19-нор 4,9-прегнадиен 3,20-дион) в присутствии увеличивающихс концентраций (0-2500 х10 М) или холодного R, или холодного прогестерона , или холодного исследуемого продукта . Затем концентраци св занного насыщенного тритием R (В) измер етс в каждом продукте инкубации техникой поглощени уголь-декстран.
Глюкокортиноидные рецепторы загрудинной железы крысы.
У крыс самцов Sprague-Dawley HOPS массой 160-200 г удал ютс надпочечники. Через 4-8 дней после этого удалени животные умерщвл ютс , и загрудинные железы вьжимаютс и гомогенизируютс при 0° С в буферном растворе (трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, HCI рН 7,4) при помощи Поттера политетрафторэтилен стекло (1 гткани на 10мл TS). Затем продукт гомогенизации ультрацентрифугируетс (1050000/ X 90 мин) при 0°С. Таким образом полученные аликвотные части, наход щиес на поверхности, подвергаютс инкубации при 0° С в течение времени (t) с посто нной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающихс концентраций (0-2500 10 М), или холодного дексаметазона, или холодного изучаемого продукта. Концентраци св занного обработанного тритием (насыщенного ) дексаметазона (В) измер етс затем в каждом продукте инкубации техникой поглощени уголь-декстран.
Вычисление относительного аффинйтета св зи (ARL) одинаковое дл всех рецепторов (табл. 1).
Черт т две кривые: процентное отношение св занного насыщенного тритием гормона В/Т в зависимости от логарифма
концентрации холодного гормона контрол и B/t в зависимости от логарифма концентрации холодного изучаемого продукта. Определ ют пр мую уравнени Iso (В/Тмакс + +B/TMHH)/Z
В/Тмакс процентное отношение св занного насыщенного тритием гормона дл инкубации этого гормона (насыщенного тритием) при концентрации (Т).
В/Тмин процентное отношение св занного насыщенного тритием гормона дл инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации(Т)в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 10 М).
Пересечение пр мой (БОИ кривых позвол ет оценить концентрации холодного гормона контрол (СН) и холодного изучаемого продукта (СХ), которые тормоз т на 50% св зь насыщенного тритием гормона на рецепторе .
Относительный аффинитет св зи (ARL) изучаемого продукта определ етс уравнением
ARL 100
(СХ)
Исследуемые продукты, в частности продукт примера 4, про вл ют очень заметный аффинитет дл глюкокортикоидных и прогестогенных рецепторов.
Их полученных результатов можно заключить , что продукты могут про вл ть агонистические или антагонистические активности глюкокортикоидов и прогестогенов.
II. Антиглюкокортикоидные активности.
Примен ема техника вытекает из известного способа дл клеток загрудинной железы мышей.
Клетки загрудинной железы крыс, У которых надпочечники были удалены, подвергаютс инкубации при 37° С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5-10® М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентраци х. Прибавл ют насыщенный тритием уридин, и продолжают икубацию еще 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/A, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоуксусной кислоты. Определ ют радиоактивность , котора удерживаетс фильтром.
Глюкокортикоиды и, в частности дексаметазон , вызывают уменьшение включени насыщенного тритием уридина. Продукты примеров, 1-4 противодействуют этому эффекту (табл. 2) Если исследуемые продукты употребл ютс одни, то они не про вл ют никакого эффекта типа глюкокортикоида. Исследуемые продукты про вл ют очень отмеченную противоглюкокортикоидную активность, и одновременно они лишены глюкокортикоидной активности. Ill, Вызывающа аборт активность у крысы. Определ ют день Si беременности присутствием сперматозоидов в вагинальном мазке, В день Зд беременности ввод т продукт суспензии в карбоксиметилцеллюлозе. .содержащей 0,5% твина. Животные умерщвл ютс 72 ч после обработки и матки исследуютс дл определени состо ни беременности. Устанавливают полный аборт на всех животных труппы с продуктами примеров 1-4, введенными в дозах 3 мг/кг. Результаты при дозе 1 мг/кг дл продукта примера 3: 100% аборт; мифепристон0% аборт. Токсичность у целевых продуктов способа отсутствует, Ф о р м у л а и 3 о б р е т е и и Способ получени стероидов, замещенных спирановь1м циклом, общей формулы волниста лини спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находитьс в а - или -положении; пунктир в положении 3,4 означает возможную углерод-углеродную св зь, отличающийс тем, что соединение общей формулы„ Х., ..иИ он где Ri-R3 имеют указанные значени ; К - защитна группа кетал , или соединение общей формулы СНзЧЗН сн-сн сн,он где RI имеет указанные значени , подвергают взаимодействию.с реагентом циклизации с получением или смеси продуктов общей формулы
СН,
R
где RI-диалкилС1-С4аминофенил, Ci-C/1-алкоксифенил, ацетилфенил, Ci-C4алкилтио , С1-С4-алкилоксифенил, N-Gi-C4алкилдигидроиндол , пирролидинилфенил, Ci-Сб-алкилтиофенил, возможно окисленный;
R2 и Вз вместе образуют углерод-углеродную св зь или эпоксигруппу;
м
где Ri и К имеют указанные значени , и продуктов общей формулы (I), которую Хроматографически. раздел ют с последующим обезвоживанием продукта формулы (IV) с одновременным сн тием кетальной защиты дл получени продукта общей формулы (I) или получением продукта общей формулы (О с последующей при необходимости зпоксидацией..
43
44
1715205
Табл и ца2
Т а б л и ц а 3
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения стероидов, замещенных спирановым циклом, общей формулы волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а - или β -положении;пунктир в положении 3,4 означает возможную углерод-углеродную связь, отличающийся тем, что соединение общей формулы „ *№СН (П) CHjOH где R1-R3 имеют указанные значения; К - защитная группа кеталя, или соединение общей формулы где Ri имеет указанные значения, подвергают взаимодействию. с реагентом циклизации с получением или смеси продуктов общей формулы где Ri - диалкилСч-Сд аминофенил,
30 Α-°ί ιζ^γί·ί'4γ· Ар4-1 си) kMJ 35 он где Ri и К имеют указанные значения,СгСд-алкоксифенил, ацетилфенил, С1-С4алкилтио, С1-С4-алкилоксифенил, N-C1-C4алкилдигидроиндол, пирролидинилфенил, Ci-Сб-алкилтиофенил, возможно окисленный;R2 и Р?з вместе образуют углерод-углеродную связь или эпоксигруппу;и продуктов общей формулы (I), которую хроматографически, разделяют с последующим обезвоживанием продукта формулы 40 (IV) с одновременным снятием кетальной защиты для получения продукта общей формулы (I) или получением продукта общей формулы (I) с последующей при необходимости эпоксидацией.Та б л и ц а 1Продукт примеров Время инкубации при °С,ч Прогестоген Глюкокортикоид 2 24 4 24 1 62 307 118 48 2 28 222 142 96 3 35 242 56 41 4 78 388 69 39 43 1715205Т а δ л и ц а 2Продукт примера 5Ю'И дексаметазон + исследуемый продукт при концентрации, М Процент торможения эффекта дексаметазона 1 ... 11 10’7 51 10'6 125 2 10'8 0 10'7 18 10'6 82 3 10'8 0 10'7 12 10'6 84 4 10'8 0 10'7 21 10’6 80 Таблицз 3Продукт примеров Время инкубации при °C, ч Прогестоген Глюкокортикоид 2 24 4 24 7 106 338 51 24 9 156 521 73 25 15 41 168 37 16 21 31 197 45 23 23 82 272 46 24 24 55 186 73 29 26 30 158 1 47 36 31 50 187 24 5,5 Редактор Н.Рогулич Составитель И.Федосеева Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец Заказ 706 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР > 113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул.Гагарина, 101
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8604355A FR2596395B1 (fr) | 1986-03-26 | 1986-03-26 | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1715205A3 true SU1715205A3 (ru) | 1992-02-23 |
Family
ID=9333576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874355029A SU1715205A3 (ru) | 1986-03-26 | 1987-11-24 | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900725A (ru) |
| EP (1) | EP0262188B1 (ru) |
| JP (2) | JP2684180B2 (ru) |
| KR (1) | KR880701244A (ru) |
| CN (1) | CN1021445C (ru) |
| AU (1) | AU604692B2 (ru) |
| CA (1) | CA1299169C (ru) |
| DK (1) | DK174211B1 (ru) |
| ES (1) | ES2004268A6 (ru) |
| FI (1) | FI87078C (ru) |
| FR (1) | FR2596395B1 (ru) |
| GR (1) | GR870471B (ru) |
| HU (1) | HU198509B (ru) |
| IE (1) | IE60143B1 (ru) |
| IL (1) | IL82004A0 (ru) |
| MA (1) | MA20918A1 (ru) |
| MX (1) | MX5712A (ru) |
| NZ (1) | NZ219776A (ru) |
| OA (1) | OA08505A (ru) |
| PH (1) | PH25612A (ru) |
| PT (1) | PT84554B (ru) |
| SU (1) | SU1715205A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN87042A1 (ru) |
| TR (1) | TR23117A (ru) |
| WO (1) | WO1987005908A1 (ru) |
| YU (1) | YU53387A (ru) |
| ZA (1) | ZA872130B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168516C2 (ru) * | 1994-10-27 | 2001-06-10 | Акцо Нобель Н.В. | Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения |
| RU2679445C2 (ru) * | 2013-06-05 | 2019-02-11 | Эвестра, Инк. | Имидазолильные антагонисты прогестерона |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306846A3 (de) * | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung |
| FR2620707B1 (fr) * | 1987-09-18 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| FR2651233B1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-12-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| ZA929315B (en) * | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| EP1079859B1 (en) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| FR2789393B1 (fr) * | 1999-02-05 | 2001-10-12 | Centre Nat Rech Scient | Lactol steroidique |
| CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| GB0711948D0 (en) * | 2007-06-20 | 2007-08-01 | Bionature E A Ltd | Neurosteriod compounds |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| CN110075069A (zh) | 2009-05-06 | 2019-08-02 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用 |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| JP5826750B2 (ja) * | 2009-09-11 | 2015-12-02 | バイオネイチャー イー．エイ． リミテッド． | 炎症性疾患および自己免疫疾患へのステロイド化合物の使用 |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3509135A (en) * | 1968-07-26 | 1970-04-28 | Searle & Co | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners |
| US3764596A (en) * | 1971-06-22 | 1973-10-09 | Sandoz Ag | 17-dihydrofuranyl-substituted steroids |
| FR2496669A1 (fr) * | 1980-12-23 | 1982-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
-
1986
- 1986-03-26 FR FR8604355A patent/FR2596395B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-03-23 MA MA21158A patent/MA20918A1/fr unknown
- 1987-03-23 ZA ZA872130A patent/ZA872130B/xx unknown
- 1987-03-24 PH PH35068A patent/PH25612A/en unknown
- 1987-03-24 GR GR870471A patent/GR870471B/el unknown
- 1987-03-25 IE IE77287A patent/IE60143B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 IL IL82004A patent/IL82004A0/xx unknown
- 1987-03-25 TN TNTNSN87042A patent/TNSN87042A1/fr unknown
- 1987-03-25 PT PT84554A patent/PT84554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 MX MX571287A patent/MX5712A/es unknown
- 1987-03-25 CA CA000532917A patent/CA1299169C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 ES ES8700832A patent/ES2004268A6/es not_active Expired
- 1987-03-26 YU YU00533/87A patent/YU53387A/xx unknown
- 1987-03-26 JP JP62502220A patent/JP2684180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 OA OA59093A patent/OA08505A/xx unknown
- 1987-03-26 AU AU71674/87A patent/AU604692B2/en not_active Ceased
- 1987-03-26 NZ NZ219776A patent/NZ219776A/xx unknown
- 1987-03-26 CN CN87103193A patent/CN1021445C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 US US07/138,847 patent/US4900725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 EP EP87902108A patent/EP0262188B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 HU HU872099A patent/HU198509B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 TR TR219/87A patent/TR23117A/xx unknown
- 1987-03-26 WO PCT/FR1987/000096 patent/WO1987005908A1/fr not_active Ceased
- 1987-11-24 SU SU874355029A patent/SU1715205A3/ru active
- 1987-11-25 FI FI875202A patent/FI87078C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 DK DK198706182A patent/DK174211B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 KR KR1019870701100A patent/KR880701244A/ko not_active Ceased
-
1996
- 1996-05-13 JP JP8141164A patent/JP2652007B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| За вка ЕР 129499, кл, С 07 J 41/00, 1983.За вка ЕР 57115, кл.С 07J 21/00, 1982.Патент US №3509135, кл. 260-239.5. 1970.Патент US№ 3764596, кл. 260-239.5, 1973. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168516C2 (ru) * | 1994-10-27 | 2001-06-10 | Акцо Нобель Н.В. | Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения |
| RU2679445C2 (ru) * | 2013-06-05 | 2019-02-11 | Эвестра, Инк. | Имидазолильные антагонисты прогестерона |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1715205A3 (ru) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом | |
| SU1340593A3 (ru) | Способ получени производных @ @ 19-норстероидов | |
| US4943566A (en) | Novel 17-aryl-steroids | |
| US4954490A (en) | 11 β-substituted progesterone analogs | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100341169B1 (ko) | 17-스피로메틸렌스테로이드 | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| FR2528434A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| CA2019404C (en) | 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| IE893002L (en) | 11ß-phenyl-14ßH steroids | |
| US5478956A (en) | 8-En-19 11 β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| HUT65320A (en) | Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it | |
| HU194276B (en) | Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0565553B1 (de) | 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| SE440780B (sv) | Nya 11beta-substituerade mellanprodukter till anvendning vid framstellning av steroidderivat | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| JPS6011500A (ja) | Ｄ−ホモ−４，９，１６−エストラトリエン，その製法及び該化合物を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的製剤 |