SU1713437A3 - Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1713437A3 SU1713437A3 SU874202205A SU4202205A SU1713437A3 SU 1713437 A3 SU1713437 A3 SU 1713437A3 SU 874202205 A SU874202205 A SU 874202205A SU 4202205 A SU4202205 A SU 4202205A SU 1713437 A3 SU1713437 A3 SU 1713437A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- nitrophenyl
- oxo
- alkyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- -1 1-azepinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSLUAJQVSKPJHS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)N1C(=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSLUAJQVSKPJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VFKQTFAPXCSLKK-UHFFFAOYSA-N 6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(=O)NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)O VFKQTFAPXCSLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AGZMCPABUCGMFU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylcarbamoyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(=O)N(C(=O)N(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AGZMCPABUCGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOVQQQVBOYRDIK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(=O)N(C(=O)NC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BOVQQQVBOYRDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOUFMZGINGPTMX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-3-(propan-2-ylcarbamoyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(=O)N(C(=O)NC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QOUFMZGINGPTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OEPAOAABOMXNEP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylcarbamoyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-sulfanylidene-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(=S)N(C(=O)N(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OEPAOAABOMXNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXCYRMVNPMTZNZ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-6-methyl-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)N1C(=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AXCYRMVNPMTZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTYMZCVTKKKKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-3-carbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)N1C(=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=NON=C12 FTYMZCVTKKKKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 36
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- TYUQGVVFZFEFHB-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1NC=C(C=N1)C(=O)O Chemical compound C(=O)=C1NC=C(C=N1)C(=O)O TYUQGVVFZFEFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- AYMUACMNMRHMLH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(OC)=NC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AYMUACMNMRHMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RVBQIBMRQBVLMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(OC)NC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RVBQIBMRQBVLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- UZINFBQPZVMBMA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl carbamimidothioate Chemical compound COC1=CC=C(CSC(N)=N)C=C1 UZINFBQPZVMBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYALMFITBBBPSM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CN=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QYALMFITBBBPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMUWXHYYIOKHS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 GDMUWXHYYIOKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCVTNHORFBTSX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NC(=O)NC=1 CRCVTNHORFBTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGWXTFBJHEFKP-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylcarbamoyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-sulfanylidene-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(=S)N(C(=O)NCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GWGWXTFBJHEFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRQSWUBRMLFZRF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(=S)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZRQSWUBRMLFZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- UXSFFNUGAQBCTA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CN=C(N1C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC)C(=O)O Chemical compound CC1=C(CN=C(N1C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC)C(=O)O UXSFFNUGAQBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 206010027146 Melanoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N [N].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].CC1=CC=CC=C1 JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSMHUYHTXYLBH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CC=CC(C(C(C(O)=O)=C(C=C=O)N2)NC2=S)=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=CC(C(C(C(O)=O)=C(C=C=O)N2)NC2=S)=C1)=O ZZSMHUYHTXYLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical group CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OCELIATZYRALPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OCELIATZYRALPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEFFDYYNIRRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-carbamoyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=O)N(C(N)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NGEFFDYYNIRRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKHETUIBGSBEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RXKHETUIBGSBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GWIDRQICBDJUES-UHFFFAOYSA-N hexane 1-propoxypropane Chemical compound CCCCCC.CCCOCCC GWIDRQICBDJUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBKJSBTRATHKT-UHFFFAOYSA-N hexane;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.CCCCCC BHBKJSBTRATHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSYSSUGQXWWRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylidene-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)C(C)=O OJSYSSUGQXWWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных пиримидина, в частности получени соединений общей ф-лы1: NR Ri-C
Description
Изобретение относитс к способу получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретени - способ получени производных пиримидина - малотоксичных и обладающих более высокой антигипертонической активностью.
П р и мер 1. Метиловый эфир 3-(этиламин ) карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4- (3-н итрофен ил)-2-тио ксо-5-пи римид инкарбоновой кислоты.
а. Хлоргидрат 3-(4-метоксиметил) тиопсевдомочевины .
Суспензию тиомочевины (38 г, 50,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до 0°С в аргоне и добавл ют по капл м 4-метоксибензилхлорид (8,0 г, 50,0
ммоль). После этого удал ют охлаждающую ванну и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем ее нагревают при температуре 60-65°С в течение 4 ч, после чего образуетс бесцветный объемистый осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют безводным эфиром. Твердое вещество отфильтровывают и промывают безводным эфиром и получают 10,92 г 2-(4-метоксибензил)-2-тио-псевдомочевины, Хлоргидрат с т.пл. 161-163,5°С.
Вычислено, %: С 46,45; Н 5,63; N 12,04; S 13,78; С1 15,23.
C9H12N20S HCI
Найдено %: С 46,48; Н 5,64; N 12,25; S 13,74; Ch15,31.
б. Метиловый эфир 1,4-дигидр6-2-П14метоксифенил метил тио -6-метил-4- (3-нитрофенил )-5-пиримидинкарбоновой кислоты .
К раствору метилового эфира 2-(3-нитрЬфенил )метилен -3-оксобутановой кислоты (5,0 г, 0,02 моль) в 20 мл диметйлформамида в аргоне при комнатной температуре добавл ют хлоргидрат 5-(4-метоксибензил )тиопсевдомочечины (4,65 г, 0,02 моль) и ацетат натри (1,64 г, 0,02 моль). Затем смесь нагревают 3 ч при 65 ±5°С. После охлаждени добавл ют этилацетат и профильтровывают небольшое количество твердого вещества. Фильтрат промывают водой (дважды), водным биокарбонатом натри и насыщенным рассолом. Водные промывки экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные фильтрат и промывки высушивают (сульфатом магни ) и концентрируют в вакууме, получают около 9 г сырого вещества. Кристаллизаци из ацетонизопропилового эфира дает 6,8 г вещества с т. пл. 125-127,5С, тонкослойна хроматографи , силикагель, этилацетат - гексан 1:1, ,48.
Вычислено, %:С 59,00; Н, 4,95; N 9,83; S 7,50.
C21H21N305S.
Найдено, %: С 58,86; Н 4,82; N 9,51; S 7,25.
в. Метиловый эфир 1-(этиламин)карбонил -1 ,6-дигидро-2-(4-метоксифенил) метил тио -4-метил-6(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 1,4-дигидро-2- (4-метоксифенил)метил тио -6-метил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,5 г, 3,5 моль) в ацетоне в аргоне при комнатной температуре добавл ют этилизоцианата (0,5 мл, 0,45 г, 6,3 ммоль) и измельченный в порошок карбонат кали (50 мг, 0,36 ммоль). Анализ реакции с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан (метанол, 1:1) показал более высокий уровень Rf, который не увеличивалс через 1-2 ч. Летучие соединени отгон ют в вакууме и остаток раздел ют между этилацетатомИ водой. Органическую фракцию промывают водой, 1 н. сол ной кислотой , водой и насыщенным рассолом. Водные фракции вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические фракции высушивают (сульфатом магни ) и концентрируют в вакууме, после чего получают 1,6 г сырого продукта.
Мгновенна хроматографи на 250 мл силикагеле и разбавлением дихлорметаном - гексаном (2:1-3:1) и дихлорметаном - метанолом (99,5:0,5) дает 0,94 г целевого продукта .
г. Метиловый эфир 3-(этиламин)карбонил -1 , 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
5К метиловому эфиру 1 -(этиламин)карбонил -1 ,6-дигидро-2-(4-метоксифенил)метил тио -4-метил-6- (3-нитрофенил)-5 пиримидинкарбоновой кислоты (0,94 г, 1,89 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана в аргоне при комнатной температуре добавл ют трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 0,74 г, 6,5 ммоль) и этилмеркаптан (0,35 мл, 0,29 г, 4,67 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи.
5 Летучие соединени удал ют в вакууме, остаток после растирани в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,59 г целевого продукта с т. пл. 244-246°С.
Вычислено, %: С 50,79; Н 4,79; N 14,81;
0 38,47.
Cl6Hl8N405S
Найдено, %: С 50,82; Н 4,86; N 14,54; S 8,54.
П р.и м е р 2. 1-Метилэтиловый эфир 5 3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3,4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты
а.1-Метилэтиловый эфир 1,4-дигидро2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)-5-пир
0 имидинкарбоновой кислоты.
Реагирующую смесь, содержащую 1-метил-этиловый эфир 2-(3-нитрофенил)метилен -3-оксобутановой кислоты (10,0 г, 36,0 ммоль) бикарбонат натри (8,40 г,
5 108 ммоль) и кислый сульфат 0-метил-псевдомочевины (8,06 г, 46,8 ммоль) в диметилформамиде нагревают при 60°С в аргоне в течение приблизительно 2,5 дн. Затем реагирующую смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой (шесть раз) и насыщенным хлоридом натри , сушат (карбонатом кали ) и упаривают. Остаток пропускают через короткую силикагелевую
5 прокладку и кристаллизуют из изопропилового эфира/гексана. Получают целевое соединение в виде желтых кристаллов (8,04 г).
б.1-Метилэтиловый эфир 1-(дйметиламин )карбонил -1,6-дигидро-2-метокси-4-ме0 тил-6-(3-нитрофенил)-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 г
5 10,0 ммоль) и перегнанного триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют по капл м спринцовкой 1,3 М фосгена в растворе бензола (9,2 мл, 12 ммоль) за 3-5 мин. После
гтеремешивани при температуре 0°С в течение 1,5 ч, к реагирующей смеси добавл ют 40%-ный водный диметиламин (3,3 мл, 15 ммоль), закрываютперегородкой и перемешивают при комнатной температуре 2,5 дн . Затем упаривают и раздел ют между этилацетдтом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (карбонатом кали ) и упаривают дл получени целевого соединени (сырого) в виде коричневого масла (4,75 г).
в. 1-Метилэтиловый эфир 3-(диметиламин )карбонил 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4 ,-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты
К раствору сырого 1-метилэтилового эфира 1-(диметиламин)-карбонил -1,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,27 г) в .тетрагидрофуране - метаноле (20 мл каждого ) добавл ют 5 н. сол ной кислоты (3,0 мл, рН 1) и пе|4емешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. рмесь затем выпаривают и раздел ют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана (изопропилового эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,55) ст. пл. 165-1б6°С.
Вычислено, %; С 55,38; Н5,68: N 14,35.
C18H22N406
Найдено, %: С 55,44; Н 5,70; N 14,27.
Примерз. Этиловый эфир 3-(диметиламин )карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты ,
а.Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-(4-метоксифенил )метил тио -6-метил-4-(3-нитро фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Смесь 13,58 г этилового эфира 2-(3-нитрофенил )-метилен-3-оксобутановЬй кислоты, 12,0 г хлоргидрата 5-(4-метоксифенил)-метил тиопсевдомочевины и4,18 г(0,051 моль) ацетата натри в 90 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 70°С в течение 4 ч. После охлаждени добавл ют эфир, промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом. Высушенный раствор выпаривают и получают масло, к которому добавл ют 18,8 г твердого кремового цвета твердого вещества 95-97°С.
б.Этиловый эфир 1,6-дигйдро-2-(4-метоксифетил )метил тио -4-метил-1-(димети - ламин)карбонил -6-(3-нитрофенил)-5-пири- мидинкарбоновой кислоты,
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2- (4-метоксифенил)-метил1тио -6-метил -4-(3-нитррфенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в 10 мл сухого
тетрагидрофурана в аргоне при 0-5°С пиридин (1,0 мл, 12,6 ммоль), а затем фосген (1,16 мл, 12,5% в бензоле, 1,47 ммоль). Через полчаса при добавл ют диметиламин (1 мл 40%-ный избыток). Реакци завершилась через полчаса. Смесь разбавл ют этилацетатом и промывают 1 н. сол ной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Водные промывки вновь экстрагируют свежим этилац&татом. Комбинированные органические экстракты сушат (сульфатом магни ) и концентрируют в вакууме , после чего получают 0,6 г однородного вещества.
5 в. Этиловый эфир 3-(диметиламин)карбонил -1 , 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил )-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 1,6-дигид0 ро-2- 4-метоксифенил)метил тио -4-метил1- (диметиламин)-карбонил -6-(3-нитрофен ил)-5-,пиридинкарбоновой кислоты (1,26 г, 2,46 ммоль) в сухом дихлорметане в аргоне при комнатной температуре добавл ют
5 трифторуксусную кислоту (0,55 мл, 0,82 г, 7,18 ммоль) и этилмеркаптан (0,36 мл, 0,30 г, 7,78 ммоль). Реакцию завершают через 2 ч. Летучие вещества упаривают в вакууме и остаток после растирани в порошок с гор чим изопропиловым эфиром дает 0,82 г вещества . Растворени этого вещества в хлороформе и фильтраци дл удалени некоторых темных нерастворимых веществ после окончательного растирани в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,80 г однородного вещества.
Вычислено, %: С 52,03; Н 5,14; N 14,28; 58,17.
C17H20N405S.
0 Найдено, %: С 52,01; Н 5,19; N 14.23; S 7,93.
П р и м е р 4. 1-метилобый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- метил(фенилметил )амин карбонил -4-(3-нитрофени)1)-25 оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. 1-Метиловыйэфир 1,6-дигидро-1-|1метил (фенилметил)амин карбонилЗ-2-метокси4-метил-6- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
0 KpacjBOpy 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитро-фенил )-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 г, 10 ммоль) (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорме5 тане (10 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют по капл м через спринцовку 1,3 М фосгена в растворе бензола (0,2 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают в ванне 20 ч. После охлаждени до 0°С свежей лед ной ваннойк смеси добавл ют бензилметиламин (1,95 мл, 15 ммоль и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавл ют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным хлоридом натри , высушивают (карбонатом кали ) и упаривают, Остаток пропускают через короткую силикагелевую прокладку, разбавл ют 20% ацетоном - гексаном. Фракции соедин ют, упаривают и растирают в порошок с изопропиловым эфиром и получают белые кристаллы (4,11 г) с т.пл. 145-146°С (разм гчаетс при 140°С),
б. 1-Метилзтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- (метил(фенил)амин карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбониловой кислоты.
К суспензии 1-метилэтилового эфира 1,6-дигидро-1- метил(фенилметил) бонил}-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,81 г, 3,92 ммоль) в тетрагидрофуране - метаноле (40 мл каждого добавл ют 5 н. сол ной кислоты (4,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, частично упаривают и раздел ют между насыщенным бикарбонатом натри и хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натри , высушивают (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают белые кристаллы (1,684 г), т.пл. 159-161°С. Тонкослойна хроматографи (7% метанол-дихлорметан) дает единственное выт нутое п тно, ,54.
Вычислено, %: С 61,79; Н 5,62; N 12,01.
C24H26N406
Найдено, %: С 61,95; Н 5,64; N 11,91.
П р и м е р 5. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-6-метил-3-(метиламин)карбонил -4ЧЗ-нитрофенил )-2-оксо-5- пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-Метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (5,9 мл, 45 ммоль в перегнанном дихлорметане (45 мл) при 0°С в аргоне добавл ют по капл м через спринцовку 1,2 М фосгена в бензоле (15,0 мл, 1 8,0 ммоль). После перемешивани приО°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавл ют 40%-ный водный метиламин (1,94 мл,. 22,5 ммоль). Через 45 мин в реакционную смесь ввод т 1 н. сол ную кислоту (15 мл, рН 1) и частично упаривают. Оставшуюс смесь разбавл ют тетрагидрофураном (50 мл) и метанолом (25 мл) и добавл ют еще 1 н. сол ной кислоты (15 мл). Через 2 ч перемешивани при комнатной температуре реакционную смесь частично упаривают. Затем ее экстрагируют с помощью этилацетата , комбинированные органические фазы Промывают насыщенным бикарбонатом натри , насыщенным хлоридом натри и упаривают. Органический остаток кристаллизируют из теплого эtилaцeтaтa - гексана и получают белые кристаллы (3,47 г). Это вещество кристаллизуют из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (3,29 г) с т.пл. 204-205°С. Перекристаллизаци из этилацетата - гексана дает бесцветные кристаллы (2,588 г), т.пл. 205-206°С. Тонкослойна хроматографи (5% метанол - дихлорметан) дает единственное п тно, ,45, видимое с ванилином и теплом.
Вычислено, %: С 54,25; Н 5,35; N 14,89.
C17H20N406
Найдено, %: С 54,40; Н 5,23; N 14,72.
П р и м е р 6.1-Метиловый эфир 3-(аминокарбонил )-1,2, 3,4-тетрагидро-6-метил-4 (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты.
а.1-Метиловый эфир 1-карбймоил-1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил )-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метоксй-6-метил-4- (3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (5,88,45,0 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°С в аргоне добавл ют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль). После перемешивани при 0°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавл ют концентрированную гидроокись аммони (1,52 мл, 22,5 ммоль).
Через 2 ч нахождени при комнатной температуре к реагирующей смеси добавл ют еще концентрированную гидроокись аммони (0,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реагирующую смесь разбавл ют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным хлоридом натри . Органическую фазу подвергают концентрации и мгновенной хроматографии и получают целевое соединение в виде желтой пены (2,83 г).
б.1-Метилэтиловый эфир 3-(аминокарбонил )-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил )-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору метилэтилового эфира 1-карбамоил-1 ,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6-(3 -нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты (2,82, г, 7,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (15 мл) добавл ют 1 н. сол ной кислоты (10 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 Ч; Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натри и частично упаривают. Смесь разбавл ют этилацетатом , промывают водой и насыщенным хлоридом натри , высушивают (карбонатом кали ) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают бесцветные кристаллы (1,44 г). Перекристаллизаци из этилацетата не убирает загр знени . Перекристаллизацией из ацетонитрила удал ют загр знение, но регенераци слаба (0,58 г). Соединение рекомбинируют и подвергают мгновенной хроматографии с использованием 15% ацето1н и дихлорметана. Растирание с эфиром дает целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,242 г), т. пл. 206-207°С. Тонкослойна хроматографи (15% ацетона - дихлорметана) дает единственное п тно, ,50. Тонкослойна хроматографи (метанол - дихлорметан) дает единственное п тно ,38.
Вычислено, %: С 53,04; Н 5,01; N 15,46.
Ci6Ht8N406
Найдено, %: С 52,78, Н 4,90; N 15,24.
Прим е р7.1-Метилэтиловыйэфир 1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-3- (1-пиперидинилкарбонил)-5-пиримИ динкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбонрвой кислоты (3,50 г,
10.5ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (4,39 мл, 31,5 ммоль) в дихлорметане(33 мл) при 0°С в аргоне добавл ют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (10,5 мл,
12.6ммоль). После перемешивани при 0°С в течение 3,5 ч к реакции добавл ют пиперидин (1,56 мл, 15,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Реагирующую смесь затем разбавл ют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии и получают желаемое промежуточное вещество в виде желтой пены (4,94 г). Эту пену раствор ют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (30 мл) и добавл ют 1 Н. сол ной кислоты (15 мл, рН 1). После перемешивани при комнатной температуре в течение 2,5 ч реагирующую смесь частично упаривают. Остаток разбавл ют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натри , насыщенным хлоридом натри , высушивают (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают бледно-желтое твердое вещество (4,12 г). Это вещество подвергают перекристаллизации и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов
целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,75т), т.пл. 164-165°С. Тонкослойна хроматографи (15% ацетон дихлорметан дает единственное п тно, ,45.
Вычислено, %: С 58,60: Н 6,09; N 13,02
C21H26N406
Найдено, %: С 58,61; Н 6,00; N 12,91. П р и м е р 8. 1-Метилзтиловый эфир 1,
2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3(метилзтил)амин карбонил -4- (3-нитрофенил)-2-оксо -5пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигиАро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)
-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,10 г, 6,3 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,64 мл, 19 ммоль) в дихлорметане (19 мл) при 0°С в аргоне добавл ют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (6,3 мл,
7,6 ммоль). После перемещивани при 0°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавл ют изрпропиламин (0,81 мл, 9,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Затем ее разбавл ют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным хлоридом натри и упаривают. Остаток раствор ют в тетрагидрофуране метаноле (18 мл каждого), добавл ют 1 н. сол ной кислоты (10 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем реагирующую смесь частично упаривают и раздел ют между этилацетатом и водой. Промывают органическую фазу насыщенным бикарбонатом натри , насыщенным
хлоридом натри , высушивают (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира - гексана и получают желтые кристаллы (2,16 г, 85%). Это вещество подвергают перекристаллизации из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (1,759 г), т.пл. 145-146°С. Тонкослойна хроматографи (5% этилацетат - дихлорметан) дает единственное п тно, ,49.
Вычислено, %: С 56,43; Н 5,98; N 13,85.
C19H24N406
Найдено, %; С 56,18: Н 5,89; N 13,45.
П р и м е р 9. 1-МетилэтилОвый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-оксо-3-(фенилметил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. 1-Метилэтиловый эфир 1,6-дигидро-2метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил)-1 -(фен илметил )амин карбонил - 5-пиримидинкарбоновой кислоты..
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г 15,0 ммоль см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,27 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (45 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют 1,2 М раствор фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль) сприйцеванием. После перемешивани в течение 4 ч при 0°С к реагирующей смеси добавл ют бензиламина (2,46 мл, 22,5 ммоль) и перемешивают при окружающей температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водой и насыщенным хлоридом натри . Выпаривают органическую фазу и подвергают мгновенной хроматографии (3% этилацетат в дихлорметане) и получают целевое соединение в виде желтой пены (6,20 г), тонкослойна хроматографи (5% этилацетат - дихлорметан) даст основное п тно, ,70
б. 1-1У1етилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-3 -(фенилметил)амин карбонил - 5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6-: (3-нитрофен ил)-1-(фенилметил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) (метаноле (25 мл) добавл ют 1 н. сол ной кислоты (6,0 мл, рН 1) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натри и частично упаривают. Остаток раздел ют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана - изопропилового эфира. Осажденные твердые вещества перекристаллизовывают и получают целевое соединение в виде бесцветного электростатического твердого вещества (1.84 г), т. пл. 184-185°С. Тонкослойна хроматографи (5% этилацетат - дихлорметан) дает единственное п тно, ,39.
Вычислено, %: С 61,05; Н 5,35; N 12,38.
С23Н24М40б
Найдено, %: С 60,97; Н 5,36; N 12,33. Примерю. 1-Мети л эти л о вы и эфир 3-(этиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,5 мл, 18,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют,спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле. Реагирующую смесь переме1йивают 3 ч при 0°С и затем обрабатывают 70% раствором водного этиламина (0,36 мл, 9,0 ммоль). После перемешивани в лед ной ванне в течение 3 ч смесь упаривают. Остаток раствор ют в смеси тетрагидрофуран - метаноле (24 мл каждого) и добавл 9ют 5 н. сол ную кислоту (4,0 мл). После 1 ч перемешивани при температуре окружающей среды смесь частично упаривают и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натри . Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата и промывают насыщенным хлоридом натри . Мгновенна хроматографи (5% этилацетата в дихлорметане) и кристаллизаци из дихлорметана - изопропилового эфира дают бесцветные кристаллы (1,22 г) т. пл. 153155 С . Тонкослойна хроматографи (5% этилацетата-дихлорметан) дает единственное п тно, ,26.
Вычислено, %: С 55,37; Н 5,68; N 14,35.
C18H22N406
Найдено: С 55,33; Н 5,66; N 14,31.
ПримерИ. 3-(Диметиламин)карбонил -1 , 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота.
а.t-Бутиловый эфир 1,4-дигидро-2-мето кси-6-метил-4-(3-н итрофен и л)-5-п и рими динкарбоновой кислоты.
Смесь t-бутилового эфира 2-(3-нитрофенил )метилен -3-оксобутановой кислоты (6,80 г, 23,3 ммоль), кислого сульфата 0-метилизомочевины (5,22 г, 30,3 ммоль), и бикарбоната натри (5,87 г, 69,9 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в аргоне. После нахождени при комнатной температуре 23 ч смесь нагревают при 60°С (масл на ванна) в течение 5,5 ч. Затем раздел ют между этилацетатом и 5% бикарбонатом натри . Органическую фазу промь1вают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают Kap6oHatOM кали . Выпаривают. Получают сырое целевое соединение в виде светло-коричневого масла (9,93 г).
б.t-Бутиловый эфир 3-(диметиламин )карбонил -1,2; 3;.4-тетрагидро-6-метил4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору t-бутилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) и сухого триэтиламина (1,27 мл, 9,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в бензоле (3,05 мл, 3,66 ммоль). После перемешивани в течение ночи реагирующую смесь охлаждают до и обрабатывают40%-ным водным диметиламинрм (0,40 мл, 4,57 ммоль). Удал ют ванну и перемешивают смесь 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавл ют
дихлорметаном, промывают водой, насыщенным хлоридом натри и упаривают. Мгновенна хроматографи (3% этилацетата -дихлормбтана) дает желаемое промежуточное соединение в виде желтой пены (0,50 г). Это соединение раствор ют в смеси тетрагидрофурана и метанола (6 мл каждого ) и добавл ют 1 н. сол ной кислоты (2 мл, рН). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем упаривают. Остато раствор ют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натри , насыщенным хлоридом натри , высушивают (сульфатом магни ) и выНаривают . Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и дихлорметана и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (265 мг), т. Пл. 187188°С . .
в. 3-(Диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4- (3-нитроф,енил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота.
К раствору t-бутилового эфира-3-(диметиламин )карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримид-инкарбоновой кислоты (230 кг, 0,59 ммоль) в хлорформе (4,0 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (1,2 мл) при температуре окружающей среды в аргоне. После перемешивани в течение 2,5 ч смесь упаривают , совместно упаривают с толуолом и кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (134 мг), т. пл. 193195°С . Тонкослойна хроматографи (5% метанол - дихлорметана) дает единственное п тно ,21.
Вычислено, %: С 51,72; Н 4,63; N 16,08.
Ci5Hi6N406
Найдено, %: С 51.41; Н 4,57; N 15,73.
П р и м е р 12. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил}-1 , 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил )-2-.оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты
а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)-5-пиримидин карбоно,вой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-(3-нитрофенил )метилен -3-оксобутановой кислоты (16,46 г, 62,6 ммоль) кислого сульфата 0-метилизомочевины (14 г, 81,4 ммоль) и бикарбоната натри (15,8 г, 18,8 ммоль) в диметилформамиде (9,4 мл) нагревают при 70°С (масл на ванна) в аргоне в течение ночи. Охлажденную смесь разбавл ют водои и экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают (карбонатом кали ) и упаривают. Остаток пропускают через
силикагелевую прокладку, кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир - гексан и затем растирают в порошок с 60%-н.ой смесью изопропилового эфира и гексана (50 мл) и получают эти/ювый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-; (3-нитрофенил)-5пиримидин карбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов (12,32 г), т. пл. 101-103 С.
в. Этиловый эфир 3-{аминкарбонил)-1,2, 3,4-тетраги дро-6-метил-4-(3-н итрофе нил)-2оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты ;
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (19,8 ммоль) и сухого триэтиламина (11,2 мл, 80 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют 1,2 М раствора фосгена в толуоле (20 мл, 24 ммоль) путем спринцевани . После перемешивани в течение 2 ч при к смеси добавл ют 0,7 М раствора аммиака в тетрагидрофуране (46 мл, 32 ммоль), а затем перемешивают 1,3 ч при 0°С. Через смесь барботируют азот и затем ее частично упаривают. Остатки разбавл ют тетрагидрофураном (100 мл) и метанолом (50 мл) и добавл ют 1 н. сол ную кислоту (40 мл, рН 1). После 1 ч перемешивани реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натри . Органические экстракты промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают (сульфатом магни ) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфира и получают желтые кристаллы (2,7 г). Это твердое вещество тщательно растирают в порошок с ацетонитрилом и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,254 г), т. пл. 213-215°С.
Тонкослойна хроматографи (40% ацетон - гексан) даст единственное п тно, ,42. . Вычислено, %: С 51,72; Н 4,63; N 16,08
Ci5Hi6N406
Найдено, %: С 51,78; Н 4,67; N 15,95.
П р и м е р 13. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил )-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2оксо-4- 2- (трифторметил) фенил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4 (2-трифторметил)фенил -5-пиридинкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира .2- 2 трифторметил )фенил -метилен -3-оксобутановой кислоты (2,86 г, 10,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) в аргоне добавл ют кислый сульфат 0-метилизомочевины (2,10 г, 12,2 ммоль) и ацетат натри (2 г, 12,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а
затем нагревают 6 ч при температуре в течение ночи, а затем нагревают 6 ч при 55°С, Смесь разбавл ют этилацетатом, профильтровывают и фильтрат промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом. После сушки безводным сульфатом магни растворитель отгон ют и получают желтую пену. Ее чист т мгновенной хроматографией (5% этилацетат в хлористом метилене) и получают целевое соединение (2,17 г) в виде бесцветного густого масла, которое быстро затвердевает. Этот продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки .
б. Этиловый эфир 3-(аминкарбЬнил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-4- 2 (трифторметил)фенил -5-пиримидинкарбо новой кислоты.
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2гметокси-6-метил-4- (2-трифторметил) фенил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,85 г, 8,63 ммоль) и сухого.триэтиламина (4,81 мл, 34,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) приО°Св аргоне добавл ют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в толуоле (8,6 мл, 10,3 ммоль). После перемешивани при 0°С в течение 2 ч к реагирующей смеси добавл ют 0,7 М аммиака в тетрагидрофуране (19,7 мл, 13,8 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Через смесь барботируют азот и ее частично упаривают. Остаток разбавл ют тетрагидрофураном (40 мл) и метанолом (20 мл) и добавл ют 1 н. сол ной кислоты (20 мл, рН 1). После 1,5 ч перемешивани реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натри и частично упаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои промывают насыщенным хлоридом натри и упаривают. СьГрой продукт подвергают мгновенной хроматографии (5-15% ацетона - дихлорметана) и .растирают в порошок с эфиром (дважды) и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (790 мг). Кристаллы усыхают в пределах 105-115°С, а затем медленно плав тс при 155-160°С. Тонкослойна хроматографи (3% ацетон) эфир дает единственное п тно, ,61.
Вычислено, %: С 51,75; Н 4,34; N 11,32; F 15,35.
Ci6Hi6F3N404
Найдено, %: С 52,05; Н 4, N 10,99; F 15,64.
Пример14. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира 3(S)-1,2, 3,4-тетрагидро-6метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-3-(1 -фени лэтил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Раствор 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,0 г, 6,0 ммоль см. пример 2А) в дихлорметане
(10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до 0°С в аргоне и добавл ют по капл м раствор фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора). Был получен густой бесцветный осадок, Реакцию перемешивают при 0°С в течение
30 мин, а затем добавл ют по капл м (S)-(-)а -метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль). Удал ют лед ную ванну и перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре . Растворитель отгон ют, осадок
раствор ют в метанол-тетрагидрофуране (10 мл смеси в соотношении 1:1); К полученному раствору добавл ют 2 н, сол ную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана. Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом. После сушки безводным сульфатом магни растворитель отгон ют и остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну (этилацетат - дихлорметан в соотношении 5/95). Вещество кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира, что дает бесцветное твердое вещество (изомер В;619 мг).
Перекристаллизаци из того же растворител дает аналитически чистый изомер В, т. пл. 197,5-198,5°С,а о +139°(1% хлороформа ). Маточную жидкость из первой кристаллизации упаривают и остаток вновь подвергают кристаллизации из дихлорметана - изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (301 мг). Полученную маточную жидкость подвергают концентрации и кристаллизации из эфира -- гексана, что дает чистый изомер А (501 мг) т. пл. 94-97°С,аЬ -232° (1 %, хлороформ). С 61,79 Н 5,62 N 12,01 Вычислено, % (изомер А); С 61,94; Н
5,54; N 11,97
C24H26N406
Найдено, % (изомер В): С 61,90; Н 5,57; N 11,99. ,
Пример 15. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира 3(R)-1, 2, 3, 4-тетрагиДро-6метил-4- (3-н1(трофенил)-2-оксо-3 (1-фенил-этил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Раствор 1метилового эфира 1, 4-дигидро-2-метокси-6-метил- (3-нитрофенил)-5-пи римидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до, 0°С в аргоне и добавл ют по капл м раствором 17 17134 фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора). Получают бесцветный густой осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем добавл ют по капл м (Р)-(+ «-метилбензила чин (800 мг, 6,6 ммоль). Удал ют5 „ лед ную ванну и перемешивают 3 ч при комнатнои температуре. Растворитель упаривают и остаток раствор ют в смеси метанол-тетрагидрофуран (10 мл смеси вю соотношении 1:1). К полученному раствору добавл ют 2 н. солйную кислоту (2 мл) и перемешивают его 1 ч при комнатной температуре . Удал ют растворитель и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана.15 Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом. „ е- ж После сушки безводным сульфатом магни растворитель упаривают и остаток пропу-30 екают через короткую силикагелевую колонну, ( соотношение этилацетата - дихлорметана 5:95). Продукт кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (изомер В:530 мг).25 Перекристаллизаци из того же растворител дает аналитически чистый изомер Б (380 мг), т. пл. 187-188°С аЬ -125° (1 %, хлороформ ). маточную жидкость упаривают из30 первой кристаллизации и остаток вновь кристаллизуют из дихлорметана-изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (380 мг). Полученную маточную жидкость концентрируют и кристаллизуют из смеси изо-35 пропиловогоэфира-гексана, получают изомер А (325 мг), т. пл. 145-149 С аЬ +236° (1 %, хлороформ) Вычислено,%: С 61.79: Н 5,62; N12,02. Q j 1У1 Q 40 Найдено, % (изомер А): С 61,84; Н 5,53; N1200 Найдено, % (изомер В): С 61 ;90; Н 5,57; . Пример 16. 1-Метилэтиловый эфир 3-(аминкарбонилИ-(2. 1, 3-бензоксадиазол4-ил )-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 442, 1, З-бен-зоксадиазол-4-ил )-1,4-дигидро-2-метОкси-6 0 -метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты. Смесь 1-метилэтилового эфира 2-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-метилен 3-оксОбу - тановой кислоты (2,04 г, 7,43 ммоль), бикар-, боната натри (1,87 г, 22,3 ммоль) и кислого 5 сульфата О-метилйзомочевины (1,66 г, 3,66 ммоль) в диметилформамиде (7,5 мл) нагревают при 65°С (масл на ванна) в течение ночи в аргоне. Затем смесь.разбавл ют этилацетатом, промывают несколько раз 718 водой , промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают (карбонатом кали ) и упаривают . Остаток подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (400 мл), качестве разбавител используют 10%-ную смесь этилацетата-дихлорметана и получают 1.„етилэтиловый эф™р 4-(2.1,3-бензоксадиазoл ил )-1.4-диmдpc 2-мeтoкcи-6-мeтил-5-пи. римидинкарбоновой кислоты в виде темного твердого вещества (0,60 г, 24%). Тонкослойна хроматографи (10% этилацетата - дихлорме; тан) дает единственное п тно, ), 17. б. 5-(1-Метилэтил), 3-(4-нитрофенил) эфир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты, , К раствору 1-метилэтилового эфира 4-(2, 1 3-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-дигидро-2-ме кси-б-метил-5-пиримидинкарбоновойкислоты (0,60 г, 1,82 ммоль) и пиридина (0,88 „л, 0,9 ммоль) в .дихлорметане (10 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют по капл м через дополнительную воронку раствор 4нитро-фенилхлорформата (403 мг,2,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Затем смесь перемешивают 1 ч при 0°С и упаривают. Затем остаток раствор ют в тетрагидрофуране, (2° м) метаноле (10 мл) и добавл ют 3; н. ГаГ окружающей среды смесь упаривают почти до сухости, охлаждают в лед ной ванне и раствор ют в насыщенном растворе бикарбоната натри . Смесь экстрагируют с п6мощью этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , высушивают (карбонатом кали ), упаривают и получают 5-(1-метилэтил), 3-(4-нитрофенил )эфир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,63 г, 74%). Тонкослойна хроматографи {40% ацетонгексан ) дает основное ПЯТНО, ,33. - ,, « 1-Метиловый эфир З- аминкарбонил) 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбо . кислоты. , о /V, . К раствору 5 1-метилэтил), 3- 4-нитрофенил )эфир 4-{2, 1, 3-бензоксадиазол -ил 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3 5-пиримиДинкарбоновои кислоты (0,63 гИ.35 ммоль) в дистиллированном тетрагидрофуране (14 мл « лед ной ванне в аргоне добавл ют 0,7 М раствор аммиака в тетрагидрофуране ( 2,5 мл, 1.75 ммоль) и перемешивают 1ч при - Затем смесь.упаривают и подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (150 мл), разбавл 40%-ную смесью Лилацетата и гексана, получают желтую пену (109 мг). Кристаллизаци из изопропилового эфира-дихлорметана дает 1-метилэтиловый эфир 3-(аминкарбонил)-4-(2,1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (141 мг, 37%) т. пл. 207-208С. Тонкослойна хроматографи (4% метанол - дихлорметан ) дает единственное п тно, ,27.
Пример 7. Хлоргидрат, (5)-1-метил2- метил (фени)1метил)амин этиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-1(1-метилэтил )-амин карбонил -4ЧЗ-нитрофенил)-2-оксо -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
А- (3)-1-Метил-2- метил(фенилметил )амин этиловый эфир 1,4-дигидро-2-мето кси-6-метил-4-(3-н итрофе н и л)-5-п и ри м и динкарбоновой кислоты.
Смесь (5)-1-метил-2- метил(фенилметил )амин этилового эфира 2- 3-нитрофенилметилен -3-оксобитановой кислоты (7,4 г 18,8 ммоль), кислого сульфата 0-метилизомочевины (3,88 г, 22,5 ммоль) и бикарбоната натри (7,89 г, 94 ммоль) в диметилформамиде (19 мл) в аргоне нагревают при 65°С (масл на ванна ) в течение ночи. Затем смесь раздел ют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают несколько раз водой , а затем промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (карбонатом кали ) и упаривают. Густой красный остаток no;t вергают мгновенной xpoмatoгpaфии над двуокисью кремни Merck, разбавл 520%-ной смесью ацетона и дихлорметана, и получают (5)-1- метил-2-метйл(фенилметил )амин этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)-5-пиримИ динкарбоновой кислоты в виде густого темного масла (3,77 г, 44%). Тонкослойна хроматографи (20% ацетон - дихлорметан) дает два п тна, R 0,34 и 0,47.
Б. 5(5)-1-Метил-2- метил(фенилметил )амин-этил 3-(4-нитрофенил)эфир 3, 4 дигидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору (8)-1-метил-2- метил(фенилметил )амин этиловый эфир 1 4-дигидро-2метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,20 г, 4,87 ммоль) и пиридина (2,36 мл, 29,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют через дополнительную воронку раствор 4-нитрофенилхлорформат (1,08 г, 3,36 ммоль) в дихлорметане. Затем смесь перемешивают в лед ной ванне 15 мин и упаривают. Остаток обрабатывают толуолом и упаривают дл удалени пиридина. Затем остаток раствор ют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) и добавл ют 3 н. сол ную кислоту (5,0 мл, рН 1). После
перемешивани 1,5ч при температуре окружающей среды, смесь выливают в холодный (лед на ванна) насыщенный бикарбонат натри , После упаривани почти досуха смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированную органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (карбонатом кали ), упаривают и получают 5 (5)-1-метил-2- метил(фенилме0 тил)амин-этил, 3 4-нитр6фенил)эфир 3, 4-дигидро -метил-4-{3-нитрофенил )-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твёрдого вещества (2,38 г, 83%). Тонкослойна хроматографи (10% ацетон-дихлорме5 тан) дает два основных п тна, ,25 и 0,39.
в. Хлоргидрат (5)-1-метил-2- метил(фенилметил )амин этиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- 1-метилэтил-амин карбонил -4- (3-нитрофенил)2 -оксо-5-пирими0 динкарбоновой кислоты.
Смесь 5 (5)-1-метил-2- метил(фенилметил )амин-этил, 3 (4-нитрофенил)эфира 3, 4дигидрЬ-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,38 г,
5 4,04 ммоль) и изопррпиламин (0,34 мл, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в аргоне. Реагирующую смесь разбавл ют этилацетатом, промывают насыщенным бикарбонатом натри (три раза) и насыщенным хлоридом натри , сушат (карбонатом кали ) и упаривают. Мгновенна хроматографи на силикагеле Merck (300 мл) при разбавлении 5%-ной смесью
5 ацетона и дихлорметана дает желтую пену (0,84 г). Пену раствор ют в эфире и добавл ют pactBop эфирного хлороводорода, получают Хлоргидрат (5)-1-метил-2- мети л(фе НИЛ мети л)а мин этиловый эфир 1,2,3,
0 4-тетрагидро-6-метил-3-(1-метил-этил)ам ин карбонил -4 (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде электростатических желтых кристаллов (672 мг, 30%), т. пл. 110-130°С (разлагаютс ). Тонкослойна хроматографи (10% ацетон - дихлорметан ) дает два п тна, ,38 и 0,46.
П р и м е р 18.1-Метилэтиловый эфир 1, 2,, 3, 4-тетрагидро-3-Щ5)2-этокси-2-оксо-1 (фенилметил)этил амин карбонил -6-метил0 4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты .
К смеси 1гметилэтилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4- (3-нитрофенил) -5 пиримидинкарбоновой кислоты (4,00 г,
5 12,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (6,69 мл, 48,0 ммоль) в лед ной ванне под действием аргона в ацетонитриле (48 мл) добавл ют по капл м спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (12,0 мл, 15,6 ммоль). Послеперемешивани в течение 1 ч при 0°С к реакционной смеси добавл ют хлоргидрат L-фенилаланинэтилового эфира (3,31 г, 14,4 ммоль), перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавл юттетрагидрофураномметанолом (100 мл каждого) и добавл ют 3 н. сол ную кислоту 15 мл, 45 ммоль). После перемешивани при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают в лед ной ванне и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натри . Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с помощью этилацетата . Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (сульфатом магни ) и упаривают.
Остаток подвергли мгновенной хроматографии над Merck силикагель (600 мл), разбавл 5%-ной смесь этилацетата и дихлорметана . Получают смесь двух изомеров, а также и медленный изомер (2,5 г), каждый в виде желтой пены. Медленный изомер (В) кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают чуть бронзовые белые кристаллы (1,30 г, т. пл. 132-133°С). Маточную жидкость объедин ют со смесью двух изомеров и перекристаллизовываютиз дихлорметана - изопропилового эфира и получают дополнительный медленный изомер (0,60 г) в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат частично упаривают и получают два вещества (2,45 и 1,39 г) быстрого изомера (А). Эти два вещества объедин ют, перекристаллизовыват и получают быстрый изомер в виде легких, электростатических иголок(1,34 г, 21 %), т. пл. 122-124°С. Тонкослойна хроматографи (10% этилацетат дихлорметан ) единичное п тно, ,59. ci: D +165°(1% хлороформ). Соответствующие части медленного изомера (В) объедин ют и перекристаллизовУвают, получают бесцветное слегка электростатические иголки (1,57 г,, 24%), т. пл. 134-135°С. Тонкослойна хроматографи (10% этилацетата дихлорметан ) дает единственное п тно, ,43.
(1%, хлороформ)
Вычислено, %: G 60.21; Н 5,61; N 10,41.
C27H30N408
Найдено, % (быстрый изомер): С 60,24; H5,66;N 10.37.
Найдено, % (медленный изомер): С 60,17;H5,60;N 10,34.
П ример t9. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- 2- метил(фенилметил ) карбонил -4-(3нитрофенил )-2-оксо-5-пиримидинкарбоно вой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира ,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил )-6-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в лед ной ванне в аргоне добавл ют спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (6 мл, 7,8 ммоль). После перемешивани в течение 3 ч при 0°С к реакции добавл ют раствор тризтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль) и М-бензил-Ы-метил-аминэтиламин (1,523 г,
0 9,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) под действием аргона с помощью спринцевани . Смесь перемешивают 1,5 ч при°0°С, разбавл ют тетрагидрофураном (24 мл) и метанолом (24 мл) и добавл ют 1 н. сол ную
5 кислоту (30 мл, рН 1). SateM реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натри . Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с
0 помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным хлоридом натри , сушат (сульфатом магни ) и упаривают, получают желтую пену (3,12 г). Это вещества подвергают мгновенной хроматографии (2% метанол - дихлорметан), кристаллизуют из эфира - изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (1,64 г, 54%), т. пл. 133-135°С. Тонкослойна хроматографии (2% метанол 0 дихлорметан) дает единственное п тно, ,17.
Вычислено, %: С 61,28; Н 6,13; N 13,74.
CaeHsiNsOe
Найдено, %: С 61,33; Н 6,19; N 13,49.
5
Пример 20. 1-Метилэтиловый эфир (-)-3-(диметиламин)карбонил 1 , 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-оксо-5-пиримидинкарбонова
0 кислота.
А. 5-(1-Метилэтил)эфир, 3- 1-1-диметилэтокси-карбонил -5 (3)-(метоксикарбонил)-3 (Р)-пирролидинил эфир 3,4-дигидро-2- 14метоксифенил )метил тио -6-метил-4-(3-нит5 рофенил)-3,5-пиримидиндикарбоновой кис-. лоты.
К раствору 1-мётилэтилового эфира1,4дигидро-2- (4-метоксифенил)метил тио -6метил-4- (3-нитрофеиил)-5- пиримидинкар0 боновой кислоты в чистом пиридине (44 мл) при комнатной температуре в азоте добавл ют фосген в толуоле (1,3 М, 1; Зэкв, 22 мл). Смесь перемешивают 2,ч, а затем добавл ют по капл м раствор метилрвого эфира 15 (1,1-диметилэтокси)карбонил -4-(транс-гид рокси)-Ьпролина (8,6 г, 35,2 ммоль) в чистом пиридине (2,0 мл).
После перемешивани в течен11е 24 ч при комнатной температуре с помощью тонкослойной хроматографии (1:2 этилацетат
- гексан) установлено окончание реакции. Добавл ют дополнительное количество метилового эфира 1-(1,1-диметилэтокси)карбонил -4Чтранс-гидрокси )-1-пролина (5,4 г, 22 ммоль) как раствор в пиридине (15 мл) и реакцию продолжают 24 ч. Разбавл ют этилацетатом (100 мл), органический слой отдел ют и промывают растврром насыщенного бикарбоната натри (2 X 50 мл), вторичным кислым фосфатом натри (2 Х50 мл) и водой (2 Х50 мл) сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают в вакууме, получают пену. Мгновенна хроматографи на 1000 г двуокиси кремни (1:2 этилацетат гексан ) дает желтую пену 9,3 г (58).
Б. 5-(1-Метилэтил)эфир, (5)-метоксикарбонил )-3 (Н)-пирролидинил эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2тиоксо-3 ,5- пиримидинкарбоновой кислоты.
5-(1-Метилэтил)эфир, ,1-диметилэтокси (карбонил)-5-(5)метоксикарбонил) -3 (Н)-пирролидиновый эфир.З,4-дигидро-2 4-метоксифенил )метил}гио -6-метил-4-(3нитрофенил )-3,5- пиримидиндикарбрновой кислоты (9,3 г, 12,8 ммоль) как раствор в дихлорметане (11 мл) добавл ют по капл м к смеси трифторуксусной кислоты (26 мл) и анизола (2,6 мл) при 0°С в азоте,
Смесь перемешивают 90 мин при 0°С и упаривают в вакууме трифторуксусную кислоту . Желтый остаток раствор ют в дихлорметане (100 мл) и промывают органический слой водой (50 мл), насыщенным бикарбонатом натри (2 ХБО мл), высушивают над сульфатом магни , профильтровывают, упаривают в вакууме, получают масло. Масло раствор ют в смеси ацетата гексана - метанола (80:20:1), охлаждают до-78°С и обрабатывают эфирной сол ной кислотой (1 экв). Бледно-желтое твердое вещество собирают фильтрацией и сушат в вакууме. Получают смесь диастереоизомеров (б г, 86%). Свободное основание указанной смеси освобождают до отделени хроматографией воздействием на раствор дихлорметана гидроокисью натри и абсорбируют органический слой в целит . Мгновенна хроматографи на 1000 г двуокиси кремни с использованием смеси этилацетата - гексана - метанола в соотношении 60:40:1 и с последующей обработкой тем же растворителем в соотношении 80:20:1 дает два изомера А и В. Все фракции подкисл ют эфирной хлористоводородной кислотой по мере их получени . Изомер А, 2,01 г (57%). Изомер В, 2,04 г (58%).
В. 1-метилэтиловый эфир (-)-, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Метилат натри в метаноле (2 экв) добавл ют к раствору изомера А 5-(1-метилэтил )-эфир,3-{(8)5-метоксикарбонил-3-пирролидинил эфира 1,2,3,4-тeтpaгидpp-6-мeтил4-3-нитpoфeнил-2-тиoкcp-3 ,5-пиpимидин карбоновой кислоты (2,01 г, 3,7 ммоль) в ме-.
таноле (4 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. После 16ч переме шивани рН довод т до 2 с помощью эфирной хлористоводородной кислоты и смесь
10 охлаждают до-78 С. С помощью фильтрации получают твердое вещество. Из маточной жидкости получень вещества, которые при соединении дают 1 г (79%)..
,1 (, диметилсульфо.ксид).
5 г. 1-Метилэтиловый эфир (-)-1,4-дигидpo-2-{ (4-мeтoкcифeнил)мeтил тиo -6-мeтил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
1-Метилэтиловый эфир (-)-1, 2, 3, 4-тет0 рагидро-б1-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 мМоль, 884 мг) раствор ют в сухом тетраги дрофу ране и охлаждают до 0°С. Добавл ют по капл м хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9
5 ммоль, 393 мл). Затем удал ют ванну и реагирующую смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают 16 ч при 65°С. С помощью тонкослойной хроматографии в смеси ацетона 0 гексана в соотношении 35:65 установлено, что реакци не завершена, к реакционной смеси добавл ют дополнительную порцию хлорида 4-метоксибензила (1,1 экв, 1,3 ммоль, 393 мл). После нагревани в тече5 нйе 7 ч при 65°С смесь охлаждают до комнатной температуре и разбавл ют эфиром. После охлаждени смеси до 0°С получают белое твердое вещество. Твердое вещество собирают отсасыванием, промывают
0 эфиром, сущат и получают хлоргидрат 1метилзтилового эфира 1,4-дигидро-2-(4метоксифенил )метил тио -6-метил-4-(3-нит рофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты , 636 мг (49%).
с Д. 1-Метилэтиловый эфир (-)-3,4-дигидро-3- (диметиламин)карбонил -2-(4-метоксифенил )метил тио - 6-метил-4-(3-нитрофенил )-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Получено свободное основание хлоргидрата 1-метилэтилового эфира 1,4-дигид ро-2-|1(4-метоксифенил)метил тио -6-метил -4-(3-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты промывкой раствора дихлорметана бикарбонатом натри . Органический слой сушат, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают зеленую пену. Пену (1,66 ммоль, 754 мг) раствор ют в сухом дихлорметане (8,3 мл) и добавл ют триэтиламин (5 экв, 8,3 ммоль, 1,2 Мл). К смеси добавл ют по капл м фосген в толуоле (1,6 экв,
2,66 ммоль, 2,0 мл) при 0°С. После добавлени удал ют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавл ют диметиламин (избыток 1,66 мл) и смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом (50 мл) и пpo 4ывaют 1 н. сол ной кислотой (2Х) и на,сыщенныг бикарбонатом натри (2Х). Органический слой сушат над сульфатом магни , профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 586 мг. Мгновенна хроматографи на 40 г двуокиси кремни (1:2;этилацетат:гексан) дает чистый продукт в виде масла, 355 мг (41 %).
Е. 1-Метиловый эфир С)-3-(диметиламин )карбонил -1,2,3,4тетрагидро-6-метил4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты,
К раствору 1-метилэтилового эфира (-) (3, 4-дигидро-3-(диметиламин)карбонил}-2 4-метоксифенил-метил тио-6-метил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (6,7 мл) при 0°С в атмосфере азота добавл ют 3-хлорпероксибензойную кислоту (3 зкв, 2 ммоль, 349 мг). Смесь перемешивают в течение ночи , после чего образован осадок. Смесь разбавл ют зт|1лацетатом (15 мл) и промывают 1 н. Сол ной кислотой (дважды), 1 н, гидроокисью натри (дважды) и водой. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магни , фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают 390 мг масла. Мгновенна хроматографи на 39 г силикагель (2:1 зтилацетат- гексан) дает продукт в виде масла. Масло оставл ет на 48 ч под действием эфира, а затем растирают в порошок и получают белое кристаллическое вещество , 144 мг(55%), т, пл, 152-153°С,
,6 (, 2, хлороформ).
Вычислено, %: С 55,38: Н 5,68; N 14,35,
C18H22N406
Найдено, %: С 55,41; Н 5,68; N 14,17,
П р и м ё р 21, 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4гтетрагидро-6-метилг4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5 -пиримидинкарбоновой кислоты,
А, 1-Метйлэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4-3-нитрофенил-2-тиок со-5-пиримидинкарбон6вой кислоты,
К раствору изомера В (описанногб в примере 20 Б) 5-(1-метилэтил)эфир, 3-(S)-5метоксикарбонил-3-пирролидинил эфира 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-тиоксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,04 г, 3,7 ммоль) в метаноле(18 мл) добавл ют метилат натри е метаноле (1,6 мл, 7,5 ммоль, 2 экв). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. Через 16 ч рН довод т до 2 с помощью эфирной хлористоводородной кислоты и смесь охлаждают до 0°С в течение 6 ч. Полученное твердое вещество выдел ют фильтрацией. Из маточной жидкости получают 3 вещества , которые при объединении дают 1,12 г (89%).
а (,5, диметил-сульфоксид).
Б, 1-Метилэтиловый эфир (+)-1,4-дигидро-2- (4-метокси-фенил)метил тио1-6- метил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
1-Метилэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метйл-4- (3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 ммоль, 884 мг) раствор ют в сухом тетрагидрофуране и охлаждают до 0°С, По капл м добавл ют хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9 ммоль 393 л). Удал ют ванну и реагирующую смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают 16ч при 65°С, Тонкослойна хроматографи со смесью ацетона - гексана в соотношении 35:65, показывает, что реакци не завершена, поэтому к смеси добавл ют дополнительное количество хлорида 4-метоксибензила (0,5 экв, 1,3 ммоль, 176 мл). Через 7 чпри 65°С смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют эфиром. После охлаждени до 0°С получают белое твердое вещество. Твердое вещество выдел ют фильтрованием промывают эфиром, высушивают и получают хлоргидрат-1-метил-этилового эфира (+)-1,4-дигидро-2-{1 (4-мет6ксифенил)метил тио -6-метил-4- (3-нитрофенил) -5-пйрймидинкарбоновой кислоты, 493 мг (38%),
В, 1-МетилэтилобыЙ эфир (+)-3, 4-дигидро-3-{ (диметиламинкарбонил -2-(4-метоксифенил )метил тио -6-метил-4-(3-нитрофен ил )-5- пиримидинкарбоновой кислбты.
Свободное основание хлоргидрата 1метилэтилового эфира (+)-1,4-дигйдро-2-(4метоксифенил-метил тио -6-метил-4- (3-нитрофенил )-Б- пиримидинкарбоновой кислоты получают промыванием раствора дихлорметана бикарбонатом натри . Органический слой сушат, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают зеленую пену. Пену (0,95 ммоль, 431 мг) раствор ют в сухом дихлорметане (4,8 мл) и добавл ют триэтиламин (5 экв, 4,75 ммоль). По капл м добавл ют 1,3 М фосген в толуоле (1,6 экв, 1,5 ммоль, 662 мл) при 0°С, Затем удал ют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавл ют диметиламин (избыток, 0,95 мл) и смесь перемешивают 30 мин. Реагирующую смесь разбавл ют этилацетатом (50 мл) и промывают сол ной кислотой (дважды), насыщенным раствором бикарбонатом натри (дважды). Органический слой высушивают
над сульфатом магни , профильтровывают и восстанавливают в вакууме и получают масло. Мгновенна хроматографи на 40 г силикагель (1;2 этилацетат - гексан) дает чистый продукт в виде масла, 431 мг (86%).
Г. 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-{(диметиламин )карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидин карбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира (+)3 , 4-дигидро-3-(диметиламин)карбонил -2 (4-метоксифенил)метил тио -бметил-4- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (8,2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавл ют З-хлорпероксибензойную кислоту (3 экв, 2,5 ммоль, 424 мг). Реагирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпадает осадок, Смесь разбавл ют этилацетатом (15 мл) и промывают 1 и. сол ной кислотой (дважды), 1 н, гидроокисью натри (дважды) и водой. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магни , профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 390 мг.
Мгновенна хроматографи на 39 г силикагель (2:1 этилацетат - гексан) дает продукт в виде масла (433 мг). Масло оставл ют на 48 ч под эфиром, растирают в порошок и получают белое кристаллическое твердое вещество, 254 мг(67%), т. пл. 153-155°С.
а ,5 (,1, хлороформ).
Вычислено, %: С 55,38; Н 5,68; N 14,35;
C18H22N406
Найдено, %; С 55,32; Н 5,76; N 14,00.
Пример 22. (+)-Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты.
Изомеры В 1-метилэтилового эфира 3(S)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-оксо-3-(1 -фенилэтил)амин карбон ил -5-пиримидин карбоновой кислоты (1,7 г, 3,65 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревают 4 ч при 75°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворитель. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом, Сушат над сульфатом магни , упаривают, получают желтую пену. При кристаллизации из изопропилового эфира получают бесцветное твердое вещество (1,12 г). Перекристаллизаци из изопропилового эфира идихлорметана дает аналитически чистый (+)-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо
-5-пиримидинкарбоновой кислоты (870 мг), т. пл. 160-161 °С.
а 0 -153° (1 % в метаноле).
Вычислено, %; С 53,03; Н 5,01; N 15,47. CieHieN Oe
Найдено, %; С 53,06; Н 5.01; N 15,47.
П р и м е р 23. (-)-Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи0 римидинкарбоновой кислоты.
Раствор изомера А 1-метилэтиловогр эфира 3(S)-1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил )-2-оксо-3-(1-фенилэтил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (60 мг, 0,13 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревают 4 ч при 75°С. Реагирующую смесь охлаждают до комнатной температуры, затем упаривают растворитель. Остаток раствор ют в 0 этилацетате и промывают водой, бикарбонатом натри и рассолом. Высушивают над сульфатом магни и упаривают, раствор ют в дихлорметане (-)-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(-аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетра5 гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи римидинкарбоновой кислоты (27 мг), т. пл. 160-161°С а (1 % в метаноле).
Вычислено, %: С 53,03; Н 5,01; N 15,47.
Ci6Hi8N406 0Найдено, %; С 53,20; Н 5,12; N 15,11.
Проведены биологические испытани соединений, полученных в услови х предлагаемого способа.
Умерщвл ют самцов новозелландских кроликов весом 1,9-2,4 кг с помощью инъекции пентобарбитала натри (50 мг/кг) в маргинальную ушную вену. Удал ют грудную аорту и помещают ее в чашку Петри, содержащую холодный раствор Кребса или физиологический раствор солей. Раствор Кребса имел следующий состав, мг-моль; NaCl 111; KCI 5; КН2Р04 1; MgSO 1,2; CaCIa 1,25; D глюкоза 11,5; NaHCOa 25. Состав физиологического раствора, мг-моль; 140 NaCI, KCI 4,7; NaHP04 1,2; MOPS 2 (рН 7,4); CaCl2 1,6; MgS04 1,2; D-глюкозы 5,6 и Naa EDTA 0,02. Удал ют избыточный жир и ткани и отрезаQ ют кольца шириной приблизительно 3 мм, которые разрывают дл получени из окружности полосок длиной примерно 1 см. Полоски подвешивают в мускульной камере с двойными стенками объемом 20 мл 5 под предварительной нагрузкой в 4 г, котора сохран лась в течение периода уравновешивани , составл ющего не менее 1 ч. Температуру в ванне поддерживают на уровне 37°С, раствор Кребса продувают
смесью 95% 02 и 5% С02, дл получени значени рН 7,35. Физиологический раствор продувают чистым кислородом (100% Оа). Полоски стимулируют с помощью 100110 мл моль KCI (эквимол рное замещение NaCI). После достижени устойчивого напр жени в плоском состо нии получают кумул тивные или некумул тивные кривые вли ни концентрации. Сила, сохран юща с в присутствии соединени была по отношению к зарегистрированным начальным напр жением нормализованной. Определ ют значени ICso, использу .квадратичную аппроксимацию дл логитного преобразовани кривых вли ни концентрации. Соединени раствор ют в 95%-ом растворе этанола и добавл ют в мускульные камеры в таких количествах, чтобы концентраци этанола в них не превышала 0,01 %. В таких концентраци х этанол не оказывает вли ни на силу сокращени в данном опыте.
Результаты биологических йспы таний, подтверждающие сосудорасшир ющее действие соединений предлагаемого способа представлены в табл. 1.
В испытуемых дозах предлагаемых соединений признаков токсичности не про вл ли , они могут быть отнесены к категории малотоксичных.
Проведенные испытани показали, что предлагаемые соединени по изобретению малотоксичнц и обладают сосудорасшир ющим действием.
Кроме того, проведено определение действи предлагаемых соединений на среднее артериальное давление.
ч
Испытываемые соединени примен ли к группам из 5 крыс со спонтанной гипертонией , вызванной стоматическим введением . Такое испытание предсказывало противогипертоническую активность у человека . Пр мое измерение артериального кров ного давлени осуществл ют через 24 ч после введени дозы. Лекарственный препарат вводили в дозе 135 мкмоль/кг, в случа х отмеченных звездочкой (табл. 2) примен ли меньшую дозу - 45 мкмоль/кг.
Результаты приведены в табл. 2.
Данные представлены в форме наибольшего снижени кров ного давлени .
которое отмечено.дл группы крыс в течение четырех последовательных шестичасовых промежутков наблюдени .
Проведенные испытани показали, что соединени , полученные в услови х предлагаемого способа, малотоксичны, обладают высокой антиги пертонической активностью , снижа артериальное давление в большей степени, чем дилтиазол. 0 о рмул а и 30 брете и и
Способ получени производных пиримидина общей формулы
о
loR,
.RRjN-C.
.
где X - кислород или сера;
R - водород, С1-С4-алкил, С1-С 1-фенилалкил;
RI - водород, С1-С4-алкил, алкокси(С1С4 )карбонил-(фенил)алкил(С1-С4)
или R и RI вз тые вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пиперидинил, R2-C1-C4-aлкил: Нз-С1-С4-алкил;
R4 - фенил, замещенный нитрогруппой или трифторметильной группой, бензоксадиазол ,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что от соединени общей формулы
RH
.Г
RR.N
где R-R4 имеет указанные значени , У-ОСНз или - S-СН2--©-ОСНз,
отщепл ют защитные группы.
Приоритет по признакам 14.03.86 при R-H, С1-С4-алкил; Ri-CiС4-алкил; Rз-C1-C4-aлкил; R4-3-нитpoфeнил;
X-кислород или сера;
09.10.86при R-H, С1-С4-алкил; Ri-H,С1-С4-алкил Ci-C4 или R и Ri вместе пиперидинил; X - кислород; R2 - С1-С4-алкил, Ra-
С1-С4-алкил; R43-нитpoфeнил, трифторметилфенил;
09.02.87при R-H, С1-С4-алкил, , С1-С4-алкил; алкокси (С1-С4)карбонил(фенил )алкил (Ci-C4), X - кислород; R2 - Ci-C4алкил; Ra - С1-С4-алкил; R4 - 3-нитрофенил, бензоксадиазол.
Соединение
Пример
3-(Этиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4 (3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбонова кислота , метиловый эфир
3-(Диметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота , 1-метилэтиловый эфир
3- СЦиметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4- (3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбонова кислота , этиловый эфир
1,2,3,4-Тетра ги д ро-6-метил-3 метил(фе н ил метил)а м и н о карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-3-(метил-амино)карбонил -4 (3-нитрофенил)- -оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил )-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитро-фенил)-2-оксо-3 (1-пиперидинилкарбонил)-5-пиримидинокарбонова кислота , 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-3-|1(1-метил-этил)амино карбонил -4- (3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо З (фенилметил)амино карбонил -5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Этиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метйл-40 ( 3-нитрофенил)-2- оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Диметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил
1 -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нит2 рофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбонова кислота, этиловый эфир
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-43 2-(трифторметил)фенил -5-пиримидинкарбонова кислота, этиловый эфир
3(5)-1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-ок4 со-3(1-фенилэтил)-амино -карбонил -5-пиримидинкарбонова кислота, 1-метилэтиловый эфир
Та блица 1
1С50
( наномол рный)
3
Не испытывались
3000
175
723
16
у
551
60
13
Не испытывалась
10
Изомер В 12 Изомер А 1000
Claims (2)
Таблица
2 Продолжение табл. 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83976786A | 1986-03-14 | 1986-03-14 | |
| US91734986A | 1986-10-09 | 1986-10-09 | |
| US07/008,037 US4855301A (en) | 1986-10-09 | 1987-02-09 | 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1713437A3 true SU1713437A3 (ru) | 1992-02-15 |
Family
ID=27358497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874202205A SU1713437A3 (ru) | 1986-03-14 | 1987-03-13 | Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0237347B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0819113B2 (ru) |
| KR (1) | KR900005014B1 (ru) |
| CA (1) | CA1337655C (ru) |
| DE (1) | DE3770661D1 (ru) |
| DK (1) | DK169031B1 (ru) |
| ES (1) | ES2039234T3 (ru) |
| FI (1) | FI96683C (ru) |
| GR (1) | GR3002715T3 (ru) |
| HU (1) | HU206091B (ru) |
| IE (1) | IE60114B1 (ru) |
| IL (1) | IL81800A0 (ru) |
| NO (1) | NO871044L (ru) |
| PH (1) | PH27052A (ru) |
| PL (1) | PL153727B1 (ru) |
| PT (1) | PT84479B (ru) |
| SU (1) | SU1713437A3 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62267272A (ja) * | 1986-05-15 | 1987-11-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 新規なジヒドロピリミジン化合物及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用剤 |
| US4847379A (en) * | 1987-11-30 | 1989-07-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters |
| US6268369B1 (en) | 1994-11-16 | 2001-07-31 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
| NZ297278A (en) | 1994-11-16 | 1999-06-29 | Synaptic Pharma Corp | 4-aryl dihydropyrimidine derivatives end medicaments |
| US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| AU714287B2 (en) * | 1995-11-16 | 1999-12-23 | Merck & Co., Inc. | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| US6245773B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-06-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
| US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| AU733883B2 (en) * | 1997-02-04 | 2001-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
| US6274585B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-08-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| EP1193259A4 (en) | 1999-06-23 | 2003-01-29 | Ajinomoto Kk | dihydropyrimidine |
| US6720324B2 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
| US8106062B1 (en) | 2002-09-12 | 2012-01-31 | Diakron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium channel blockers |
| US7157461B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
| US7166603B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60214778A (ja) * | 1984-03-08 | 1985-10-28 | Suntory Ltd | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 |
| HUT42077A (en) * | 1985-06-03 | 1987-06-29 | Squibb & Sons Inc | Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters |
| US4675321A (en) * | 1986-02-07 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers |
| NZ219299A (en) * | 1986-03-14 | 1989-01-06 | Squibb & Sons Inc | Pyrimidine derivatives |
-
1987
- 1987-03-05 IL IL81800A patent/IL81800A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 PH PH34991A patent/PH27052A/en unknown
- 1987-03-11 JP JP62057890A patent/JPH0819113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 IE IE63387A patent/IE60114B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 FI FI871087A patent/FI96683C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 DE DE8787302130T patent/DE3770661D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-12 EP EP87302130A patent/EP0237347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-12 ES ES198787302130T patent/ES2039234T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 HU HU871127A patent/HU206091B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 DK DK131887A patent/DK169031B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 PL PL1987264629A patent/PL153727B1/pl unknown
- 1987-03-13 NO NO871044A patent/NO871044L/no unknown
- 1987-03-13 SU SU874202205A patent/SU1713437A3/ru active
- 1987-03-13 PT PT84479A patent/PT84479B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 KR KR1019870002239A patent/KR900005014B1/ko not_active Expired
- 1987-03-16 CA CA000532125A patent/CA1337655C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91401319T patent/GR3002715T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вейганд-Хильгетаг..Современные методы эксперимента в органической химии. М.; Хими , 1968, с. 284, 615. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE60114B1 (en) | 1994-06-01 |
| HUT43832A (en) | 1987-12-28 |
| NO871044L (no) | 1987-09-15 |
| IE870633L (en) | 1987-09-14 |
| JPH0819113B2 (ja) | 1996-02-28 |
| EP0237347A3 (en) | 1988-11-02 |
| PL153727B1 (en) | 1991-05-31 |
| GR3002715T3 (en) | 1993-01-25 |
| ES2039234T3 (es) | 1993-09-16 |
| PL264629A1 (en) | 1988-07-21 |
| FI871087A0 (fi) | 1987-03-12 |
| KR870008856A (ko) | 1987-10-21 |
| EP0237347A2 (en) | 1987-09-16 |
| CA1337655C (en) | 1995-11-28 |
| FI96683B (fi) | 1996-04-30 |
| JPS62265271A (ja) | 1987-11-18 |
| IL81800A0 (en) | 1987-10-20 |
| DK131887D0 (da) | 1987-03-13 |
| FI871087A7 (fi) | 1987-09-15 |
| NO871044D0 (no) | 1987-03-13 |
| PH27052A (en) | 1993-02-01 |
| FI96683C (fi) | 1996-08-12 |
| DE3770661D1 (de) | 1991-07-18 |
| KR900005014B1 (ko) | 1990-07-16 |
| EP0237347B1 (en) | 1991-06-12 |
| PT84479A (en) | 1987-04-01 |
| HU206091B (en) | 1992-08-28 |
| DK131887A (da) | 1987-09-15 |
| DK169031B1 (da) | 1994-08-01 |
| PT84479B (pt) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1713437A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| AU592569B2 (en) | 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5 (2h)- pyrimidinedi-carboxylic acid diesters and 3-acyl-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters | |
| US4855301A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters | |
| US4684656A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure | |
| US5202330A (en) | 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters | |
| US4689414A (en) | 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs | |
| EP4180424A1 (en) | Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| KR20050070036A (ko) | Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 | |
| HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| KR20070053249A (ko) | 4-아릴스피로시클로알킬-2-아미노피리미딘 카르복사미드ｋｃｎｑ 칼륨 채널 조정물질 | |
| JPS62240668A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−置換−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 | |
| US4753946A (en) | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07500817A (ja) | 有機ニトラート、その製造方法及びこれを心臓血管疾患の治療に使用する方法 | |
| US4883872A (en) | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters | |
| CA2000081A1 (en) | Basic 4-aryl-dhp amides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| EP1515723A2 (en) | Substituted dihydropyrimidones and dihydropyrimidinethiones as calcium channel blockers | |
| EP0380592A1 (en) | 2-OXO-1-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXYLIC ACID ESTERS | |
| AU598238B2 (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3- {(substituted amino)carbonyl}-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine -carboxylic acids and esters | |
| JP2003502374A (ja) | Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 | |
| WO2009145720A1 (en) | Isoindoline derivatives comprising additional heterocyclic groups and their use in the treatment of pain disorders | |
| HK40093183A (en) | Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors | |
| HK40053536A (en) | Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors |