SU1609453A3

SU1609453A3 - Способ получени производных гидантоина

Info

Publication number: SU1609453A3
Application number: SU864027211A
Authority: SU
Inventors: Минами Норио; Матукура Масаюки; Уеда Коитиро; Танака Сатору; Игараси Тосидзе
Original assignee: Эйсай Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1986-04-02
Publication date: 1990-11-23
Also published as: AU3806285A; CH662354A5; FR2558835B1; DE3503074A1; DK158668C; DK39585A; IE850136L; ZA85655B; AU585207B2; BE901591A; GB8502308D0; HUT38646A; SE8500387D0; SU1445559A3; ES539942A0; IT8519296A0; SU1468424A3; IT1184144B; GB2155466B; CA1249271A

Abstract

Изобретение касаетс производных гидантоина, в частности получени соединени общей ф-лы I @ где X₁-галоген

X₂ = H или галоген

N=3-7

Z=4-оксипиридил, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание новых с нехарактерной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени ф-лы II @ с соединением ф-лы III X₃-(CH₂)_N - Z, где X₃-галоген, в присутствии основани в среде органического растворител при 5-90°С. Новые вещества малотоксичны (ЛД₅₀=780-930 мг/кг) и оказывают антиаритмический эффект без вли ни на способность к сокращению миокарда даже при дозе, превышающей активную дозу дл антиаритмии в 10 раз. 4 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных гидантоина , обладающих антиаритмическим действием , и может найти-применение в медицине.

Цель изобретени - получение новых производных гидант1:ина, обладающих новой нехарактерной дл этой структуры антиаритмической активностью .

Пример I, 8-Хлор-1 - З-ди- метиламинопропил(спиро)хрома н-4,4 -имидазолидинЗ-2 , 5 -дион.

(X

240 мг (6 мМ) гидрида натри (60%) (суспензи в минеральном мас ле) добавл ют к раствору 1,52 г (6 мМ) 8 -хлоро-сПиро(хроман- 4,4- имидазолидин)-2 ,5 -диона в 30 млди- метил ормамида при 5°С, Смесь пере мйшивают в течение 10 мин. Затем к этому раствору по капл м добавл ют в течение 10 мин при комнатной тем пературе раствор 802 мг (6,6 мМ) 3-диметиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию провод т при в течение 5:ч, Реакцион ную жидкость выливают в лед/воду и экстрагируют этилацетатом. Получен ный в результате слой этилацетата промьшают водой, а затем сушат над сульфатом магни . Раствор отгон ют при пониженном давлении, 2,65 г остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (про ви тель: дихлорметан этанол) и получают 1,60 г (выход 79,0%) целевого про дуктав Этот.продукт затем превращают в его хлористоводородную соль.

Точка плавлени : 158 159°С (сво бодна форма), 202 204°С (хлористо водородна соль).

Вычислено, %: с 56,89; Н 5,97; N 12.44.

C gH oClNjOjC

Найдено, %: с 56,84; Н 5,93; N 12,39.

ЯМР (CDCT,) d 1,,96 (2Н,м); 2,14 (6Н,с); 2,00-2,44(4Н,м); 3,58

(2Н,т, Гц); 4,,44 (Ш,м); 4,,98 (Н,м); 6,16 (Ш,с); 6,60 7,02 (2Н,м); 7,,36 (1Н,м).

Примеры Использу методику примера 1 получают соеди нени , приведенные в табл.:1,

Соединени формулы (I) обладают антиаритмическим действием при-очень низкой токсичности. Эти соединени полезны как антиаритмические при лечении аритмии различных типов,

Соединени формулы (I) имеют ту отличительную способность, что они не оказывают тормоз щего действи на работу сердца. Это большое преиму ество-, когда эти соединени исполь зуютс в качестве антиаритмических гентов. АнтнаритмиЧеское действие соединений формулы (I) сохран етс лительное вренк. Они характеризуют с низкой токсичностью и большим Коэффициентом безопасности, следова

тельно, эти соединени полезны в ка честве предпочтительных антиаритми ческих агентов, .

Результаты следующих фармакологи ческих испытаний показывают эффектив ность соединений формулы (I). Экспериментальные примеры. 1) Вызванна хлороформом аритми

0 (мьш1и).

При помощи описанного ниже метода у мышей была вызвана желудочкова аритми .

Мыши помещались в устройство, за

5 полненное газообразным хлороформом. После смерти желудочковый пульс счи тали по записи электрокардиограммы. Антиаритмическую активность соедине ни формулы (I) определ ли на основе

0 эффекта облегчени .тахикардии. Ле тальную, токсическую и минимальную эффективную дозы каждого соединени определ ли введением эксперименталь ных доз при обычном соотношении:2. .

5 Соединени -испытывали введением дву м способами,;Tie. перорально и внутривенно. Из полученных результа тов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соеди

0 нений. Врем вьщержки получили из наблюдаемых медицинских эффектов, когда мен лс интервал между введе нием соединени , и обработкой мьплей хлороформом, В табл.2 приведены ре зультаты (эффективна доза при арит мии и летальна доза) экспериментов, когда провер емое соединение вводили мьшам перорально за 1 ч до обработки их хлороформом, В качестве срав ни

д тельных стандартных медицинских пре паратов использовали хинидин, дизо пирами.ц и фенитоин.

Из табл.2 видно, что антиаритми 5 ческа активность соединений форму лы (I) значительно npeBbmiaeT актив ность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности соединений формулы (I) (отношение летальной до Q зы и эффективной дозы) выше коэффи циента безопасности сравнительных соединений.

Воздействие этих соединений длит с ч после перорального введени , 2) Вызванна аконитином аритми (мыши).

Мышам вводили токсическую дозу ак онитина и исследовали вызванную , этой дозой желудочковую экстрасисто

5

лу. Если при помощи внутрибрюшинного введени мышам вводили 0,1 мкг/кг аконитина, то в общем случае желудоч кова тахикарди возникала через 20 мин. В насто щем эксперименте провер емое соединение в таких же дозах, как в примере 1, вводили мышам перорально и после определенного промежутка времени вводили инъекцией аконитин. Исследовалось по вление аритмии и желудочковую экстрасистолу считали из электрокардиограммы дл определени антиаритмической актив ности, В табл.З приведены результаты испытаний, при которых провер емое соединение (А или В) или сравни тельное стандартное лекарство (хини дин или дизопирамид) вводили перорально за 1 ч до внутрибрюшинной иъекции 0,1 мг/кг аконитина.

Эффективна доза, приведенна в табл.З, это та доза, котора необхо дима дл лечени вызванной аконити ном желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормаль ного синусового ритма к желудочково му пульсу 1:1« Большинство провер е мых соединений про вл ют свое дейст вие в количествах, значительно меНЬ ших, чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединени использова лись в количествах больших, чем эф фективное количество, показанное в табл.2, то вызванна аконитином же лудочкова аритми нормализовалась до восстановлени нормального сину сового ритма. Этот эффект длитс поч ти 6 ч после перорального введени .

3) Остра токсичность (крысы).

Испытани на острую токсичность на крысах (пероральное введение) про водили при использовании типичных соединений формулы (I), Tie. 2,2 диметил 1 3(4 оксипиперидино) пропил(спиро)хроман 4,4 имидазоли , (соединение 1 ) и 2,2 диметил 6 фтор 1 3(4 оксипй перидино)пропил(спиро)хроман 4,4 имидазолидин1 2 , 5 дион (соедине ние 2) . .

Результаты испытаний сведены в табл. 4,

Результаты вышеописанных испыта

НИИ доказывают, что соединени фор

мулы (I) име с- замечательную длину,

антиаритмическую активность, низкую

токсичность и большой коэффициент

0

5

0

5

безопасности и они могут использо ватьс как предпочтительные анти аритмические агенты.

Антиаритмический механизм соеди нений формулы (I) исследовалс на ба зе воздействий на потенциал действи и потенциал поко извлеченного мио карда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. В результате установлено, что соединени форму лы (I) снижают скорость нарастани потенциала действи , хот они не ока зывают никакого вли ни на п отенциал поко . В частности, когда электричес ка стимул ци была сильной, тормо з щее действие на потенциал действи также было сильное. Это свойство обыч но дл антиаритмических агентов класса 2 (хинидин, дизопирамид).Этот факт указывает, что механизм и болез ни, дл которых соединени формулы (I) вл ютс эффективными (т.е. над желудочкова аритми ), одинаковы дл этих соединений и антиаритмических агентов класса 2«

Одним из фармакологических свойств соединений формулы (I) вл етс то, что они не тормоз т сокра 0 щение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве антиарит мических агентов. Более конкретно, хинидин и дизопирамид уменьшают спо собность сокращени миокарда в не сколько раз больше того, что необхо димо дл реализации антиаритмичес ких воздействий. Однако соединени формулы (I) не оказывают вли ни на способность сокращени миокарда даже .в количестве, которое в 10 раз пре вышает эффективную дозу дл анти аритмии.

Соединени формулы (I) эффектна 5 ны дл лечени и профилактики раз личных типов аритмии, таких как же лудочкова аритми и .аритми предсер ди (наджелудочкова ).

При использовании соединений Q формулы (I) в качестве антиарит мических агентов они ввод тс пе рорально или парентерально (внутри мышечно, подкожно или внутрпвенно), Дозировка мен етс в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничиваетс . Однако в общем случае дозировка должна быть мг/сут, предпочтительно 100 300 мг/сут дл взрослых.

5

0

5

Соединени формулы (I) можно по г- ещать в таблетки, гранулы, порошки, капсулы, инъекции и свечки, исполь зу дл этого способ, которым обычно примен ют в данной области техники. При приготовлении вводим1)1х перо рально твердых - продуктов к основному компоненту добавл ют воспринимающее средство, и, если необходимо, св зы вающее вещество, дезинтегратор, сма зочный материал, краситель и коррек тор. Эту смесь формуют в виде табле ток, гранул, порошков или капсул обычным способом,

Воспринимающее вещество включает, например, лактозу, кукурузный крахг- мал, белый сахар, глюкозу, сорбит и кристаллическую целлюлозу. Св зываю щие вещества включают, например, по ливиниловый спирт, поливинйлэфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, арн вийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, оксипропилце.ллюлозу, окси пропиловый крахмал и поливинилпирро- лидонв Дезинтеграторы включают, на пример, крахмал, агар, порошок жела тина, кристаллическую целлюлозу, кар бонат кальци , бикарбонат натри , лимоннокислый кальций, декстрин и пектиНв Смазочный материал включает, например, стеарат магни , тальк, пО лизтиленгликоль, силиконовые и твер дые растительные масла Красители включают, например, красители, раз решенные дл лекарств. Корректоры включают, например, порошок какао, ментол, ароматический порошок, эвка линтовое масло, борнеол и порошок корицыа Эти таблетки и гранулы могут покрыватьс сахаром, желатином или тому подобными веществами, если это необходимо.

При составлении рецептов инъекций к основному компоненту добавл 1от не обходимые компоненты, такие как регу лирующий рН агент, буферньй агент, стабилизатор, растворитель и консер вант. Смесь используют дл получени подкожных, внутримышечных и внутри венных инъекций обычным способом.

Примеры осуществлени композиций соединений формулы (I), показаны на композици х 1 и:2, В качестве основ ного компонента использовалась хло ристоводородна соль 2,2 диметил 6 -фтор | ,4(4 оксипиперидино)бутил (спиро) хроман 4,4 имидазолидин 2 ,5 диона.

Композици 1« Таблетка, состо ща из следующих компонентов,:ч.:

Основной КОМ

понент10,0

Лактоза53,5

Микрокристал

лическа цел

люлоза18,0

Кукурузный

крахмал18,0

Стеарат каль

ци 0,5

Вьш1еуказанные компоненты переме шивают обычным способом и затем гра нулируют. Гранулы прессуют в таблет ки, кажда из которых имеет массу 100 мг.

Композици ;2, Капсула, состо ща из следующих компонентов,:ч.:

Основной КОМ

понент10,0

Лактоза70,0

Кукурузный

крахмал .20,0

В соответствии с вышеуказанным рецептом обычным способом готов т капсулы, кажда из которых имеет масу 100 мг.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных ги дантоина формулы

о((сн2)п-г. нн

Xi

где Х атом галогена;

X атом водорода или атом га

лог.ена; п. целое число, равное от 3

до 7,-.

Z 4 оксипиридш1, отличающийс тем, что соединение формулы

Xi

HN .

1609453 О

где Х( и Хд имеют указанные значени , где Z и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соедине 3 атом галогена,

нием формулы- в присутствии основани в среде ор

ганического растворител при темпе Xj (СЕ) Z, ,5 ратуре от 5 до .

т а б л и ц И I

11

160945312

Таблица 3

(CH2)n-NQ-OH

HN CO

(A)