SU1605924A3

SU1605924A3 - Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1605924A3
Application number: SU864027784A
Authority: SU
Inventors: Франсшини Жаклин; Гардекс-Лютро Рене; Маргара Жозетт
Original assignee: Сосьете Дъэтюд Сьянтифик Э Эндюстриель Де Лъиль-Де-Франс (Фирма)
Priority date: 1985-07-04
Filing date: 1986-07-03
Publication date: 1990-11-07
Also published as: GB2178035A; OA08355A; HU198023B; IN163430B; IT8648189A0; NO166124C; DK316386D0; DE3620215A1; DK204891A; ZA864874B; IE861796L; CN86105682A; EG18057A; IL79241A0; AR241906A1; YU115086A; ES2000187A6; DK316386A; HUT42451A; FI862793A0

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических замещенных бензамида, в частности получени соединений общей ф-лы 3-X,4-NH₂,6-OR₁-C₆H₂-C(O)NR₈-CHR₇-C=N-CR₃R₄-CR₅R₆-NR₂, где X - хлор, бром

R₁-H,CH₃, аллил

R₂-H, CH₃, C₂H₅, аллил, бензил, циклопропилметил, циклогексенилметил

R₃-R₈ - H или CH₃, или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса без побочных действий. Их синтез ведут из соответствующих цианометилбензамида и замещенного диамина в присутствии сероуглерода при 100-140°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые вещества не затрагивают в значительной мере, как это имеет место у известных аналогов, центральные допаминергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических растройств и оказывают хорошее гастромоторное действие при токсичности LD₅₀-14,6-59,3 мг/кг и активной дозе 1-9 мг/кг. 4 табл.

Description

3-Х, 4-NH2 , 6-ORi-C6H2-C(0)NRg-CHR7-C N-CR3R4-CR5Rg--NR

где X - хлор, бром; R - Н, СНз; аллил; R - Н, CHj, , аллил, бензил , циклопропилметил, циклогексе- нилметил; - Н или СН, или их фармакологически приемлемых осей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть испольт зовано в медицине. Цель - созда- fiHe новых активных веществ указанного класса без побочных действий. Их синтез ведут из соответствующих цианометилбензамида и замещенного диамина в присутствии сероуглероИзобретение относитс к новым бензамидным соединени м и их фармакологически приемлемым сол м, которые оказьшают гастромоторное действие, которое может сопровождатьс проти- ворвотным действием.

Цель изобретени - синтез новых бензамидов, которые не затрагивают в значительной мере центральные допада при 100-140°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые ведества не затрагивают в значительной мере, как зто имеет место у известных аналогов, центральные допам нергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических расстройств и оказывают хорошее гастромоторное действие при токсичности 14,6- 59,3 мг/кг и активной дозе 1-9 мг/кг. 4 табл.

(О

(Л

G5 о

01

со ю

4

минергические рецепторы и вызывают незначительное или не вызывают неврологические расстройства, KOTgi iie могут иметь место при использовании известных метоксибензамидных соединений .

Пример 1. Н-(1-этил-2-ими- дазолин-2-ил)мепш -2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид,

Ь

ы

На первой стадии получают Ы-(циа- номети.п)-2-метоксн-4-эмино-5-хлор- бензамид. В резервулр емкостью 3 л., снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , термометром н капельной воронкой, ввод т 100 г 2-метокси-4- -амино-5-хлорбензойной кислоты (0,5 моль), 655 см хлороформа, осушенного на CaCl,

г триэтилами-

на, осушенного на едком кали (0,5 моль).. После растворени кислоты наблюдают быстрое выпадение в осадок образовавшейс соли. Полученную суспензию охлаждают до 0-5 С и вливают капл ми 54 г этилового эфира хлоругольной кислоты (0,5 моль). Остаток раствор етс по мере вливани и в конце добавлени получают раствор которьй перемешивают в течение 1 ч при О С.

Затем по капл м вливают раствор 51 г хлоргидрата аминоацетонитрил а (0,5 моль 10% избытка) в 150 см

Полученный продукт содержит немного исходного нитрила. Он снова раствор етс в воде и в необход.имом количестве уксусной кислоты. Нерастворенный осадок отфильтровывают и раствор подщелачивают посредством добавлени 30%-ной ш;елочи натри до изменени окраски фенолфталеина. Продукт выпадает в осадок и его сушат, промывают до нейтрального сост,о ни промывной воды и сушат при 40 С, получа 20 г при выходе очистки 80%.

Соединение получают в виде белых 2Q кристаллов, растворимых в разбавленной уксусной кислоте нехорошо растворимых в хлороформе (т.пл.175176°С ).

Пример 2, Н-С(1-аллил-2-ими15

VU,J моль; IU/0 иаишичл/ и i- --..- , „,

сл nnv- дазолин-2-ил)метил |-2-метокси-4-ами- хпороформа и 5о г трпэтиламина, осу Ь - J

30

40

шенного над едким кали (0,5 моль , 10% избытка), поддержива температуру 5-10°С, в результате чего образуетс осадок.

После окончани добавлени ведут перемешивание в течение 1 ч при 10 С. Затем удал ют больвгую часть хлороформа , извлекают влажный остаток и под- ш,елачивают посредством добавлени 30%-ной щелочи натри . Оставшийс осадок сушат, промывают водой до нейтрального состо ни промывной воды и сушат при 40°С в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 106 г искомого вещества, т.пл.196 С, выход

Q о С S

oo,:i/c,.

На второй стадии получают К-Ц17 -этил -2-имидазолин-2-ил)-метил -2-ис- токси-4-амино-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 250 см , снабженньш герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, ввод т 26 г N--(дианометил)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамида (0,109 моль), 19 г N-этилзтчлендиамина (2x109 моль) и 5 капель сероуглерода. Получают густую трудно размешиваемую массу, которую нагревают в масл ной ванне. При по С получают раствор, а образовавшийс аммиак вьщел етс . Продолжают нагревать до 120-130 С и через 12 мин выделение гпза прекращаетс . Масл ную ванну убирают и ох- паждают с перемешиванием до О

но-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, деф легматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, ввод т 54 г Н-(ци- анометил)-2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамида в тонкодисперсном состо нии и 45 г Н-аллилэтилендиамина. Получают густую трудно размепшваемую массу, которую нагревают при 100 С при помощи масл ной ванны. Затем добавл ют 15 капель сероуглерода, наблюда быстрое увеличение температуры до 11 и выделение значительного количества газа. Одновременно исходна масса постепенно раствор етс . Через 10 мин выделение газа замедл етс и добавл ют еще 12 капель сероуглерода . Выд,еление аммиака возобновл етс , исходный продукт полностью раствор етс , а образовавшеес производное кристаллизуетс , при этом температура увеличиваетс до 135°С. Через 5 мин выделение газа заканчиваетс , сразу охлаждают до 15-20°С и реакционную смесь извлекают 1 л воды. Полученный продукт сушат, обильно промывают водой и 55 сушат при 40°С в вентилируемом шкафу получа 63 г вещества (выход 27%). 63 г полученного продукта снова раствор ют при высокой температуре

50

затем добавл ют 200 см лед ной воды. Образовавшийс осадок сушат, промывают водой и сушат при 40 С в вентили- руемом шкафу, получа 25 г искомого веш;ества, выход 74%.

Соединение получают в виде белых Q кристаллов, растворимых в разбавленной уксусной кислоте нехорошо растворимых в хлороформе (т.пл.175176°С ).

Пример 2, Н-С(1-аллил-2-ими5

.- , „,

; дазолин-2-ил)метил |-2-метокси-4-ами- Ь - J

0

но-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, ввод т 54 г Н-(ци- анометил)-2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамида в тонкодисперсном состо нии и 45 г Н-аллилэтилендиамина. Получают густую трудно размепшваемую массу, которую нагревают при 100 С при помощи масл ной ванны. Затем добавл ют 15 капель сероуглерода, наблюда быстрое увеличение температуры до 11 и выделение значительного количества газа. Одновременно исходна масса постепенно раствор етс . Через 10 мин выделение газа замедл етс и добавл ют еще 12 капель сероуглерода . Выд,еление аммиака возобновл етс , исходный продукт полностью раствор етс , а образовавшеес производное кристаллизуетс , при этом температура увеличиваетс до 135°С. Через 5 мин выделение газа заканчиваетс , сразу охлаждают до 15-20°С и реакционную смесь извлекают 1 л воды. Полученный продукт сушат, обильно промывают водой и 55 сушат при 40°С в вентилируемом шкафу получа 63 г вещества (выход 27%). 63 г полученного продукта снова раствор ют при высокой температуре

50

в 126 см 2-метоксиэтанола. Кип щий раствор фильтруют через древесный уголь, а затем охлажд.ают, Рекристал- лизованное основание сушат, промывают 2-метокснэтанолом и сушат при , получа 46,5 г искомого вещества (выход 74%) , т.пл.177-178 с, общий выход процесса 64%.

Пример 3. Хлоргндрат N-(1- -бензил-2-имидазолин-2-ил)-метилJ- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N-(1- -бензил-2-имидазолин-2-ил)-метил |-2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамид. В

Д

резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузьфьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой , ввод т 82,5 г Н-(цианометил) -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и 102 г Ы-бензш1этилендиамина и нагрвают до 105 С. Затем вливают 15 ка-: пель сероуглерода. Исходна суспензи быстро становитс текучеобразной Температура увеличиваетс до 125 С и одновременно выдел етс значительное количество газа.

Через 10 мин вьзделение газа замед л етс и добавл ют еще 15 капель сероуглерода . Выделение газа сразу же возобновл етс , температуру увеличивают до 129 С и все раствор етс . После окончани вьщелени газа реакцию прекращают и охлаждают. Продукт кристаллизуетс и сразу же его извлекают при помощи 500 см зфира, затем провод т сушку, промывают эфиром , сушат на воздухе, а затем при , получа 125 г продукта (выход , 98%), которые затем рекристалли- зуют в 125 см 2-метоксиэтанола. Получают 84 г вещества при выходе крис таллизации 67%.

84 г полученного вещества снова раст . вор ют в воде и необходимом количестве уксусной кислоты до получени величины рН 4. Полученный раствор фильт-50 - гматором, на котором установ,пен

руют через древесный уголь, затем -подщелачивают посредством добавлени 20%-ного гидрата окиси аммони до изменени окраски фенолфталеина. Выпадающее в осадок основание сушат, промывают водой до нейтрального состо ни промывной воды и сушат при 40 С, получа 61 г про;тукта при выхо ,де очистки 73%, т.пл. 165-166 с.

0

Полученное основание имеэ - окраску и все еще содержит некоторь е примеси , поэтому его рекристаллизуют еще раз в 61 см 2-этаксиэтанола. После осушени его промывают 2-этоксиэтано- лом в лед ном состо нии, затем водой дл удалени всех следов растворител , а затем сушат при , получа 57,5 г вещества при выходе кристаллизации 94%, при этом выход очистки составл ет 46%, а общий выход. 45%,., i t

На второй стадии получают хлоргидрат N- {1-бензил-2-имидазолин-2-ил)- 5 -метшт -2-метокси-4- м1но-5-хлорбенз- амида.

57,5 г основани раствор ют в гор чем состо нии в 2,30 см абсолютного этанола и раствор 5,7 г газообразного хлористого водорода в 15 см этанола добавл ют до изменени окраски конго красного.

Полученный раствор охлаждают. Образовавшийс хлоргидрат медленно кристаллизуетс . Его сушат в течение нескольких часов, промывают абсолютным этанолом и сушат при . Получают при первом потоке 60 г, мол,масса (AgNO О,IN) 413, а при втором потоке 3 г продукта (общий вес 63 г, выход 100%).

63 г полз ченного хлоргид.рата рекристаллизуют в 190 см абсолютного этанола, получа 54 г вещества при 5 выходе рекристаллизации 86%.

Полученный хлоргидрат сохран ет следы этанола, не исчезающие даже при : лительной сушке в вакууме при 45 С, а затем при 70 С. В заключение 0 продукт извлекают водой и сушат, получа 40 г вещества при вькоде очистки 74%, мол.масса (Aj-NO у) 410,5,

т.пл. 258 С. Общий вькод процесса 63%. с Пример 4. N (1-циклoпpoпил- мeтил-2-имидaзoлин-2-Iш)-мeтил l-2- -мeтoкcи-4-a a нo-5-xлopбeнзa п д . В резервуар емкостью 500 см , снабженньй гермет1гчной мешалкой, деф5

0

5

счетчик пузырьков, содержаиии вазелиновое ,масло, термометром и капельной воронкой. вво,д т 45 г мелкодисперсного Н-,(цианометил)-2-метокси-4-амино- 5-хлорбензамида и 43 г N-циклопрошш- .метилэтилендиамина. Получают густую массу, которую нагревают в масл ной ванне до . Затем медленно до- -бавл ют 20 капель сероуглерода. Срапу же наблюдают интепсипное выделение аммиака и быстрое укеличенне температуры до IZO c. Одиопремеино среда становитс текучей и через 6 мин все раствор етс .

Некоторое прем спуст продукт кристаллизуетс . Затем снижают температуру и выделение газа заметно уменьшаетс , а затем полностью прек- раи1аетс .

После охлал дени осадок извлекают эфиром. Он обезвоживаетс , промываетс эфиром и сушитс на воздухе , а затем при 50 С. Получают 64 г продукта, выход 100%.

6А г продукта снова раствор ют при высокой температуре в 225 см абсолютного этанола. Кип щий раствор фильтруют через древес ный уголь, а затем охлажд.ают. Рекристаллизованное основание быстро обезвоживают, промывают этанолом, затем эЛиром, сушат на воздухе, а затем при 50 С, получа 29 г вещества при выходе рекристаллизации 45,5%, т.пл. 184 С. Второй поток позвол ет получить 11 г продукта, который сразу же рек- ристаллизуют в 33 см абсолютного этанола, получа 7 г. Получают общий вес продукта 36 г при общем вьтходе рекристаллизации 56%.

36 г полученного основани рек- ристаллизуют в 125 см абсолютного этанола. 29 г полученного продукта рекристаллизуют в 145 см изопропано ла, получа 27,5 г вещества при выходе рекристаллизации 76,5%, т.пл. 182,5-184,5°С (общий выход 43%).

Пример 5. N-(1-ЭТИЛ-2-ИМИ- дазолил-2-ил)-метилЗ-2-аллилокси-4- -амино-5-хлорбензамид.

На первой стадии получают 2-гидро кси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила В резервуар емкостью 3 л, снабжен- ный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, ввод т 2,58 г 2-Г1-1дрокси-4-ацетаминобензоата этила и 1150 см уксусной кислоты и нагревают в вод ной бане при 40 С до растворени . Затем добавл ют 153,5 N-хлорсукцинимида и продолжают нагрвание при 40-50°С до полного растворени . Затем полученный раствор оставл ют в шкафу при 50 С в течение 48 ч. Получают кристаллизованный продукт, KOTopbrii извлекают 8 л воды Эти кристаллы обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального состо ни пром.1вной BO/IW и гутпт при 40 С в ве11ти:и1руемом шкафу, получа 266 г вещества (вькод 89%), т.пл. 150 С.

266 г полученного веш;ества рекристаллизуют в 300 см уксусной кислоты . Получают 198 г продукта, выход рекристаллизации 74,5%, т.пл. 159°С (общий выход 66%).

На второй стадии получают 2-алли- локси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила. Б резервуар емкостью 1л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, ввод т 53 г диспергированного карбоната кали , 5,6 г хлорбензилтрибутиламмони 220 см ацетонитрила и 46,5 г аллил- бромида, а затем 99 г 2-гидрокси-4- -ацетамино-5-хлорбензоата этила. Полученную суспензию нагревают в обратном холодильнике в течение 3 ч до тех пор, пока проба прозрачного раствора, разбавленного в небольшом количестве спирта, не дает никакой окраски с трихлоридом железа. Затем дистиллируют часть ацетонитрила и остаток извлекают водой. Минеральные соли раствор ютс . Осажденный сложный аллилоксиэфир обезвоживают, про- мывают водой до удалени ионов Вг и сушат при 34°С в вентилируемом сушильном шкафу, получа 130 г продукта (теоретический выход 114 г).

Полученный продукт наполовину кристаллизован. Его снова раствор ют в 260 см кип щего 60%-ного этанола, получа мутный раствор. Его фильтрую через древесньш уголь, затем охлаждают . Рекристаллизованный сложный эфир обезвоживают, промывают 60%-ным этанолом и сушат в вентилируемом шкафу при 40 С. Получают 70,5 г продукта при выходе рекристаллизации 62% и т.пл. 80°С (общий выход 62%). На третьей стадии получают 2-ал- лилокси-4-амино-5-хлорбензойную кислоту .

В резервуар емкостью 1 л, снабженный дефлегматором, ввод т 68 г 2-ал- лилокси-4-ацетамино-5-хлорэтилбенл

зоата, 172 см этанола и 50,5 см 30%-ной щелочи натри и нагревают с обратным холодильником на вод ной бане в течение 3 ч. Извлекают полученный раствор 2 л воды, фильтруют через древесньпт уголь дл удалени мутности, подкисл ют добавлением 45 см концентрированной хлористоводородной кислоты (изменение окраски конго красного) . (д,аемую кис- .лоту обезвоживают, после охлаждени промывают водой до нейтрального состо ни промывной воды и сушат при , получа 50 г продукта (выход 95%), т.пл. 1А2°С, мол.масса (КОН О,1 N-потенциометрическое титрование ) 232.

На четвертой стадии получают N- -(цианометил)-2-аллилокси-4-амино- -5-хлорбензами7). В резервуар емкостью 500 см 5 снабженньй герметичной мешалкой, дефлегматором,термометром и капельной воронкой, ввод т 51 г 2-аллилокси-4-амино 5-хлорбе- зойной кислоты, 220 см хлороформа и 23 г триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0°С и соль триэтил- аммони кристаллизуетс . Затем в эту суспензию по капл м добавл ют 24,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддержива температуру 0- 5 С путем охлажд.ени в лед ной ванне . Постепенно осадок раствор етс и, наконец, получают раствор, который перемешивают в течение 30 мин. Затем в него добавл ют раствор 21 г хлор- гидрата аминоацетонитрила в 220 см хлороформа и 23 г триэтиламина. Тем-, пературу увеличивают до 32°С. Закончив добавление, продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Затем удал ют большую часть хлороформа и обрабатывают осадок водой. Полученный продукт обезвоживают, промывают водой, разбавленным едким натром, затем снова водой и сушат при 40 с в вентилируемом сушильном шкафу, получа 49,5 г продукта (выход 83%), т.пл. 149°С.

На п той стадии получают N-Ql-этил-2-имидазолин-2-ил )-метил -2- -аллилокси-4-амино 5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелино- вое масло, термометром и капельной воронкой, ввод т 49 г Н-(цианоме- тил(-2-аллилокси-4-амино-5-хлорбенза мида и 32,5 г N-этилэтилендиамина и нагревают до при помощи масл - ной ванны, предварительно нагретой до 120°С. Сразу же получают раствор, в который добавл ют 10 капель сера- углерода, наблюда образование бе

0 5

лесого пара внутри резервуара г. выделение газа.

Продолжают нагревать при до окончани вьщелени газа или в течение 1,5 ч. Затем охлаждают до 40°С и добавл ют хлороформ. Промывают по- лученньш хлороформный раствор до удалени избытка амина, а затем его IQ сушат на сульфате натри Выпаривают хлороформ в небольшом вакууме и обрабатывают остаток этилацетатом. Рекристаллизованньп продукт обезвоживают , промывают этилацетатом и J5 сушат при получа 39 г вещества (выход 63%), Kotopoe снова раствор ют в гор чем состо нии в 75 СМ метилэтилацетона, Кип щий раствор фильтруют через древесный 0 уголь, затем охлаждают. Кристаллизованное основание обезвоживают, промывают метилэтилацетоном и сушат при 40 Cj получа 31 г вещества (выход рекристаллизации 80%). 5 31 г основани рекристаллизуют в 65 см изопропанола. После обезвоживани рекристаллизованный продукт промывают изопропанолом, а затем эфиром, сушат его на воздухе, а по- 0 том при 40°С, получа 27 г продукта (выход рекристаллизации 87%), т.пл. 136 , 5-137,5 С при выходе рекристалли- -зации 70% (общий выход 44%).

Пример 6. N-(1-ЗТИЛ-2-ИМИ- 5 дазолин-2-ил)-метш1 2-метокси-4-ами- но-5-бромбензамид.

На первой стадии получают N-(HHa нометил(-2-метокси-4-амино-5-бромбенз- амид. Б резервуар емкостью 2 л,, снаб- 0 женньм герметичной мешалкой, дефлегматором , термометром и капельной во-- ронкой, ввод т 107 г 2-метокси-4- . -амино-5-бромбензойной кислоты в тонком дисперсном состо нии, 531 см 5 хлороформа и 44 г триэтиламина и на- гревают до растворени . Затем охлаждают до О С и в полученный раствор по капл м вливают 47 г этилового эфира

хлоругоЛьнои кислоты, поддержива температуру 0-5°С путем охлаждени . Закончив добавление, перемегшвают еще в течение 1 ч при 0-5 С.

Одновременно в резервуар емкостью 1 л, снабженный мешалкой, ввод т 44 г хлоргидрата аминоацетонитрила и 531 см хлороформа и после охлаждени до 0°С добавл ют 48 г триэтиламина. Образуетс тонкий осадок. Эту суспензию медленно добавл ют в свежеполученный смешанньй хлороформный раствор ангидрида поддержива температуру 0-5 С. Закончив введение, перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 0-5 С, а за- тем повышают температуру.

Получают осадок серого цвета, студ необразньш, суспензированный в хлороформе . Добавл ют 1 л воды и удал ют весь хлороформ дистилл цией. За- тем охлаждают и добавл ют Ю см ЮХ-ной щелочи натри так, чтобы снова растворить следы кислоты, котора не вступила в реакцию. Оставшийс продукт обезвоживают, промывают во- дои до удалени ионов С1 и сушат при 50°С, получа 117 г продукта (выход 95%), т.пл. 200°С.

Продукт перевод т в суспензию в 1 л воды и 10 см 10%-ного натрового щелока, обезвоживают, промывают водой до нейтрального состо ни промывной воды и суиат при 50°С получа 108 г продукта (выход очистки 92%), т.пл. 206 С (общий выход

-

На второй стадии получают N-(1- -этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2- -метокси-4-амино-5-бромбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабжен- нъй герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, ввод т 85 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-бромбензамида в тонкодисперсном состо нии и 53 г N-этилэтилендиамина и нагревают при помоши масл ной ванны до 105 С, по- лученную густую суспензию. Добавл ют 20 капель сероуглерода и сразу же начинаетс реакци с выделением аммиака . Среда разбавл етс и быстро превращаетс в густую жидкость. Че- рез некоторое врем образованный прдукт кристаллизуетс , который сразу же охлаждают и извлекают эфиром. Полученный продукт обезвоживают,, промывают эфиром и сушат на воздухе, получа 102 г его с выходом 96%. Эти 102 г снова раствор ют в 200 см хлороформа. Остаетс небольшое количество нерастворенного вещества , которьш фильтруют в вакууме Затем полностью удал ют хлороформ. Кристаллизованный остаток сразу же раствор ют снова в 153 см кип щего этанола. Полученный раствор охлаж

ают до 10°С. Рекристаллизрванное снование обезвоживают, промьгеают ед ным этанолом, затем эфиром, суат на воздухе, а затем при 50°С и вакууме при 50 С.

Получают при первом потоке 43 г родукта, т.пл. , а при втором отоке 24 г продукта, т.пл. 178 С (обш,ий вес 67 г), выход кристаллизации 66%, мол.масса ( О,IN) 355,5, т.пл. 176,5-178,5 С (общий выход 63%). ,

П р и м е р 7. Метансульфонат- -N-мeтил-N- ( 1-этил-2-имидазолин-2- -ил) -метил -2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамид.

На первой стадии получают N-ме- тил-Ы-(цианрметил)-2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 2 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, ввод т 101 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты, 250 см хлороформа и 50,5 г триэтиламина. Нагревают до растворени , а затем охлаждают до О С, образовавша с соль триэтиламмони кристаллизуетс . В полученный раствор по капл м вливают 54,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддержива температуру 0-5 С. Закончив добавление, перемешивают еще в течение 30 мин при . Одновременно в резервуар емкостью 1 л. снабженный мешалкой, ввод т 400 см хлороформа и 55,5 г триэтиламина и все это ох-- лаждают в лед ной ванне. Затем медленна добавл ют 59 г тонко распыленного хлоргидрата метиламиноацетонитрила .

Полученный раствор добавл ют постепенно в свежеполученный раствор ангидрида, поддержива температуру . В конце добавлени перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 5°С, затем поднимают температуру и оставл ют реакционную смесь на . ночь. Затем дистиллируют хлороформ в небольшом вакууме. Остаток извлекают водой и последние следы хлороформа удал ют водой. Оставшийс продукт кристаллизуетс . Добавл ют несколько капель щелочи натри дл легкого подщелачивани среды, обезвоживают полученный продукт, промы- вают его водой до удалени ионов С1 и сушат при 40 с, получа 92 г продукта (выход 72,5%), т.пл. 128 С.

3

На j3Topoii стадии получают N-ме- тил-М |( 1 -этил-2-имидазолин-2-ил) - -метил -2-метокси- 4-амино-5-хлор- бензамид. В резервуар емкостью 250 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, ввод т 50 г N-метил- -Ы-(цианометш1)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамида в тонкодисперсном д состо нии и нагревают до 80°С. Добавл ют ,35 г N-этилэтилендиамина и нагревают до 120°С полученньш раствор. Затем добавл ют 5 капель сероуглеро- . да и поддерживают температуру 125- 130°С до окончани выделени аммиака или в течение 2 ч. Раствор извлекают лед ной водой, подкисл ют, добавл ют уксусную кислоту, фильтруют через древесный уголь и подщелачи- 20 вают, хорошо охлажда , большим избытком 30%-ной щелочи натри . Отдел емое масло отстаиваетс и удал етс из хлороформа 3 раза. Хлороформный раствор дважды промьшают водой,а затем 25 сушат на сульфате натри . Хлороформ дистиллируют в вакууме до получени посто нного веса, получа 73 г (тео- рически 64 г). Полученный таким образом продукт содержит 25% хлороформа, что равно 55 г правильного продукта или 86%-ному выходу.

Дл очистки 129 г продукта (соответствующего 96% чистого основани ) раствор ют в гор чем состо нии в 200- см этанола и 26 г щавелевой кислоты.После охлаждени оксалат выпадает в осадок в виде студнеобразной массы, котора затвердевает

30

35

На третьей стадии получают гетаи- .сульфонат N-метил- К-Г1-этил-2-ими- дазолин-2-ил)метил р-2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамида.

93 г продукта (соответствующего 75 г чистого основани ) раствор ют в 220 см изопропанола и 22,5 г мет н- сульфокислоты. Начинаетс кристаллизаци . Образовавшийс метансульфо™ нат кристаллизуетс медленно. Его оставл ют на ночь, затем обезвоживают промывают изопропанолом и сушат при 40 С, получа 74 г продукта (выход 76%). Эти 74 г метансульфоната рекристаллизуют в 185 см изопропанола . После обезвоживани , промьшани и осушени получают 70 г вещества при выходе рекристаллизации 95%.

ПолученньпЧ таким образом продукт содержит изопропанол, не удаленный длительной сушкой гфи 40 С при небольшом давлении. Поэтому его снова раствор ют в 45 см воды. Раствор переливают в большой кристаллизатор и оставл ют сначала на воздухе, а затем в вентилируемом сушильном шкафу при 20 С дл вьтарени максимального количества воды. Оставшийс продукт сушат при 40 С, получа 67 г его (выход очистки 96%), мол. масса (С1 после минерализации) 421, выход очистки 91%, т.пл. 163,5-164 С, общий выход реакции 69%).

Пример 8, Хлор гидрат N-(1 - -метил-2-имвдазолин-2 нл) - метил -2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N-f(l- -метил-2-имид;азолин-2-ил) -метил -2Полученньш продукт обезвоживают, про-до метокси-4-амино-5-хлорбензамид, В мывают этанолом и сушат при 40°С, резервуар емкостью 250 см, снабжен- получа 110 г его с выходом 91,5%. ньш герметичной мешалкой, дефлегма110 г полученного оксалата раствор ют в I л воды, а оставшуюс нерастворимую часть фильтруют через древесный уголь. Полученный раствор подщелачивают, охлажда снаружи в лед ной ванне, путем добавлени 150 см 30%-ного натриевого щелока.

Отдел емое масло отстаиваетс и удал етс хлороформом. Алороформ- ньй раствор дважды промывают водой и суспендируют на сульфате натри ..Затем хлороформ дистиллируют в вакзгуме до получени посто нного веса 93 г. Полученный продукт содержит 19-20%- хлороформа, что дает фактический вес 75 г (выход очистки 78%).

д 20 25

30

35

93 г продукта (соответствующего 75 г чистого основани ) раствор ют в 220 см изопропанола и 22,5 г мет н- сульфокислоты. Начинаетс кристаллизаци . Образовавшийс метансульфо™ нат кристаллизуетс медленно. Его оставл ют на ночь, затем обезвоживают, промывают изопропанолом и сушат при 40 С, получа 74 г продукта (выход 76%). Эти 74 г метансульфоната рекристаллизуют в 185 см изопропанола . После обезвоживани , промьшани и осушени получают 70 г вещества при выходе рекристаллизации 95%.

На первой стадии получают N-f(l- -метил-2-имид;азолин-2-ил) -метил -25

0

5

тором, на котором установлен счетчик пузьтрьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой , ввод т 48 г К-(цианометил)- -2-метокси-4-ам15но-5-хлорбензамида и 30 г К-метилзтилендиамина. Нагревают до 105 С при помощ масл ной ванны полученный раствор и добавл ют 15 капель сероуглерода. Сразу же начинаетс вьщеление аммиака и исходна суспензи раствор етс . Поддерживают температуру 105 С до окончани выделени газа или в течение 25 мин и охлаждают.

Продукт, который начинает кристаллизоватьс , извлекают эфиром, обезвоживают, промывают эфиром.

затем этанолом ,, сушат, и получают 45 г вещества (выход 76%), т.пл. 228 с.

45 г полученного продукта рекрис- аллизуют в 180 см 2-метоксиэтано- а. Рекристаллизованный продукт при охлаждении обезвоживают, промывают 2-метоксиэтанолом , , сушат при 50 С и получают 36,5 г вещества (выход рекристаллизацией 81%),, мол,масса (HClOjj 0,1 N-потекциометрическое титрование ) 229, т.пл. 216-219 0.

На второй.стадии получают хлоргпд- рат N- (1-метил-2-имидазолин-2-ил)- -метил -2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида. К 45 г тонкой дисперсии основани в суспензрш в 90 см этанола добавл ют раствор 5,5 г газообразного хлористого водорода в 8 см абсолютного этанола. После растворени основани образовавшийс хлор- гидрат кристаллизуетс . Его обезвоживают , промывают абсолютным этанолом , сушат при 50 С, а затем - в вакууме при 40°С дл удалени всех следов, растворител , получа 43 г продукта, мол.масса () 344,

что соответствует продукту, (Фи- шер) 3%, содержавшему около 1/2 моль воды, т.пл. 207-,5-210°С (выход гид- ротированного продукта 84%).

Пример 9. N-(1-этил-4-ме- тил -2-имидазолин-2-ил)3 -метил-2-мето- кси-4-амино-5-хлорбензамйд.

В резервуар емкостью 250 см , снабженный герметичной мешалкой,дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое маспо, термометром и капельной воронкой,.ввод т 35 г К-(цианоме- тил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида и 26 г 1-этиламино-2-аминопро- пана (предварительно осушенньш) и нагревают до полученную суспензию . Добавл ют 10 капель сероуглер о- да и сразу же наблюдают сильное выделение аммиака при одновременном ра:збавлёнии среды. Через 45 мин выделение газа прекращаетс и исходна

суспензи превращаетс в густой раст- вор каштанового цвета, в котором

затем по вл етс осадок. Охлаждают

реакционную среду до 30 С и продукт

извлекают эфиром.

Полученный продукт обезвоживают, промывают эфиром и сушат на воздухе,

- -

о-

0592416

получа 49 г его (по теории 47 г). ЯМР-спектр указывает на наличие примесей (например, диамида) и 70%

требуемого соединени .

49 г полученного продукта раствор ют при кипении в 15 см 2-этокси- этанола. Полученный раствор фильтруют через древесный уголь. Продукт очень быстро рекристаллизуетс . Его обезвоживают , промывают 2-этоксиэтанолом, а затем эфиром, сушат на воздухе и

при 40°С, получа 25 г вещества (выI ход рекристаллизации 51%),

Эти 25 г продукта рекристаллизуют

10

15

20

25

30

40

в 60 см 2-этоксиэтанола, Полученный продукт после обезвоживани , промывани и сушки рекристаллизуют в 26 ск 2-этоксиэтанола. Получают 10 г продукта (выход рекристаллизации 40%) , т.пл, 219-221°С (выход рекристаллизации 20,5%, общий выход 20,5%).

Пример Ю. Нитрат К-(2-ими- дазолин-2-ил)-метил -2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид,а.

На первой стадии получают N-L(2- -имидазолин-2-ил)-метил -2-метокси- -4-амино-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержаш {й вазелиновое масло, и термометром , ввод т 120 г N-цианометил- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и 60 г этилендиамина и нагревают при помощи мас.п ной ванны полученную густую суспензию. Через 15 г.отн нагревани температура ванны достигает 140°С. Наблюдают выделение газа, которое быстро увеличиваетс . Одновременно среда разбавл етс и в заключение дает раствор темно-каштанового цвета.

Реакционную смесь поддерживают ;. при до окончани выделени газа или в течение 1 ч. После охлаждени эту смесь извлекают сухим хлороформом и перемешивают в течение 30 мин. Продукт, который кристаллизовалс , обезвоживают, промывают хлороформом, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу. Получают 135 г продукта (выход 95%)

На второй стадии получают нитрат N-(2-имидaзoлин-2-ил)-мeтил-2-мeтoк- си-4-амино-5-хлорбензамида. 80 г тонко расплавленного основани перевод т в суспензию в 120 см воды, и

716059

27,5 см5 азотной кислоты (d 1,33).: Основание раствор етс , затем сразу же кристаллизуетс нитрат. Его ох- лал(дают, обезвоживают лед ной водой до нейтрального состо ни про- мывной воды и сушат при 50 С, Получают 35,5 г вещества (выход 36%).

35,5 г полученного вещества раст- вор ют в гор чем состо нии в 175 см Q 2-метоксиэтанола. Кип щий раствор фильтруют через древесньш уголь. Рекристаллизаци происходит очень быстро. После охлаждени рекристал- лизованньм продукт обезвоживают, 15 промывают 2-метоксиэтанолом и сушат при . Получают 26 г вещества (выход, рекристаллизации 73%) .

26 г основани рекристаллизуют в 180 см 2-метоксиэтанола, Рекристал- 20 лизаци также проходит очень быстро . После охлаждени , обезвоха вани и сушки получают 21 г продукта (выход рекристаллизации 81%). 21 г этого, продукта рекристаллр5зуют в 125 см 25 2-метоксиэтанола, получа 18 г вещества (выход рекристаллизации 85%), мол.масса (НСЮ,-) 351,5, т.пл. 229-232 С (выход рекристаллизации 50%, общий выход 18%). ЯМР про- 30 дукта совместим с требуемой структурой .

Пример 11. N- Ц1-этил-4-ди- мeтил--2-имидaзoлин-2-ил)-мeтил -2- -мeтoкcи-4-aминo-5-xлopбeнзaмид . 35

В резервуар емкостью 500 см, , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержапщй вазелиновое масло, термометром и ка- 40 пельной воронкой, ввод т 78 г N-(циан ометил)-2-мет окси-4-амино-5-хлор- бензамида, 79 г (2-амино-2-метил- пропил)-этиламипа и 5 капель сероуглерода . Полученную суспензию на- 45 гревают при помощи масл ной ванны.

При 1ЗО С добавл ют 5 капель серо- углеводорода дополнительно. Среда слегка раствор етс и аммиак выдел етс медленно. Поддерживают на- зО гревание при 130 С в течение 6,5 ч до получени густого прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают и извлекают 320 см хлороформа. Частк раствор етс , друга часть кристал-. 55 лизуетс . Кристаллы обезвоживают, промывают хлороформом и сушат. Таким образом получают 21 г исходного нитрила.

4 18

Хлороформньш раствор фильтруют через древесньй уголь и концентрируют в вакууме до посто нного веса. Остаточное масло сразу же извлекают эфиром и оно кристаллизуетс . Крис- таллы обезвоживают, промывают ром и сушат на воздухе. Получают 32 г продукта (выход 47%). Выход по сравнению с нитрилом ., вступившим в реакцию составл ет 64%.

Продукт темно-бежевого цвета рекристаллизуют в 150 см метилэтил- ацетсна, подучают 23 г вещества при выходе кристаллизации 44%.

Эти 23 г продукта рекристаллизуют в 92 СМ метилэтилацетона, получа 20,5 г вещества (выход peкpиcтaлJП - зации 89%). 20,5 г этого продукта снова раствор ют в гор чем состо нии в 205 см метиленхлорида и полученный раствор в гор чем состо нии фильтруют через древесный уголь. Затем 90 см метиленхлорида дистиллируют в небольшом вакууме и оставшийс раствор охлаждают. Рекристаллизо- ванное основание обезвоживают, промывают эфиром, сушат на воздухе, а заем при 40°С и получают 16 г продука (выход рекристаллизащ1и 77%) , мол. масса (НС10 0,1 N-пoтeнuиo ieтpичe- ское титрование) 337, т.п. 185-186 С (выход рекристаллизации 30%, обцщй выход 14%).

Пример 12. Хлоргидрат N-(1- -этил -2-ию1дазолин-2-ил) -метил -2-гид- рокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают 2-ацето- кси- 4-ацетамино--хлорбензоилхлорид. В резервуар емкостью 2л, снабженный дефлектором, ввод т 501 г хлорида тиснила, затем 71,5 г 2-ацетокси-4- -ацетамино-5-хлорбензойной кислоты и нагревают при помощи вод ной бани в обратном потоке до растворени . Несколько охлаждают и добавл ют 71,5 г .-ацетокси -4-ацетамино-5-хлорбензой- ной кислоты. Также нагревают с обрат- Hbw холодильником в течение 1 ч, но без растворени кислоты.

Добавл ют 63 г хлорида тионила. Кислота сразу же раствор етс и в холодном состо нии кристаллизуетс образовавшийс хлорангидрид кислоты. Дистиллируют в вакууме часть хлорида тионила и кристаллизованньм остаток извлекают петролейным эфиром.

Полученный хлорангидрид кислоты обезвоживают и быстро промывают

петролейны -( эфиром и сушат в вакууе на Рrj., получают 143 г продукта (выход 93%) мол,масса (С1 после минерализации) ;:: 288„

На второй стадии получают М(циан ометил)-2-ацет окси-4- ацета№-шо-5- лорбензоил, В резервуар емкостью 3 л, снабженный герметичной мешалкой , дефлет матором и термометром ввод т 104 г триэтиламша и 980 см хлороформа и полученный раствор охаждают до 5 С. В нег о добавл ют порци ми 51 г ггслоргидрата аминоаце- тонитрнла, поддержива температуру 5-1 о С, затем порци ми в.. течение 30 мин II при 0-5 С 143 тонко распыенного 2 ацетокси--4-ацетамино-5- -хлорбензоилхлорида. Получают темный раствор, который перемеищвают еще в

течение 2 ч при 10°С, а затем BVте., чение 2 ч при температуре окружающей среды.

Дистиллируют хлороформом в вакууме. и заканчивают удаление последних еле- дов азеотропной дистилл цией с водой, Хлоргидрат триэтиламина раствор гтс51, образовавагайс нитрил кристаллизуетс . Его обезвоживают, обильно промывают водой до удалени , ионов С1 и сушат при 50°С в вентилируемом сушильном шкафу, получа 143 г вещества (выход 94%), Т.ПЛ.201 С„

На третьей стадии получают К-(1- -этил -2-им.1дазолин--2-ил)-метил J- -2--ГИД- рокси-4-ацета Ино 5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 1 л, снабженный герметичной мешат кой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и жапельной воронкой, ввод т 143 г N- (злрапометил) -2-ацетокси-4-ацетамино-5--хлорбен- замида, затем по капл м быстро 123 г N-этилэтилендиамииа, Реакци экзотермическа о Температура повышаетс до и начршаетс значительное вьщеление газа. Получают г устой раствор , который нагреваю .с до 120 С, Через 25 мин нагревани добавл ют 5 ка- пель сероуглерода и поддерживают температуру 120°С еще в течение 20 мин до прекращени выделени газа,

Полученный густой раствор слегка охлаждают и извлекают приблизительно 200 см хлороформа. Образуетс мелкодисперсный осадок, который обезвоживаетс очень медленно, поэтому промываетс очень плохо. Его сушат

на воздухе, получа 76 г продукта (выход 43%), мол.масса (,1N) 298, Я 1Р-спектр совместим со смесью

25% продукта 4-амино- и 75% 4-ацета- мино. Расчетна мол,масса этой смеси составл ет 291.

На четвертой стадии получают хлор- гидрат N - j( 1-этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2-гидрокси-4-амино-5-хлор- бензамида, В резервуар емкостью 1 л снаблсеннь й дефлегматором, ввод т 76 г N-ft 1 -этил-2-инидазолин-2-ил)-метил - -2-гидрокси-4-адетамино-5-хлорбенза5 .шдa и 380 см метанола, содержащего 25 г газообразного хлористого водорода , Полученньм раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, Затем его концентрируют до объема

0 300 си и охлаждают. Кристаллизованный хлоргидрат обезвоживают, промывают метанолом и сушат при 40 С, получа 29 г продукта (выход 39%),

29 г хлоргидрата снова раствор ют

5 в гор чем состо нии в 145 см метанола . Кип щий раствор фильтруют через древеспы уголь.Ио продукт быстро ре- кристаллизуетс и частично на фильтрате . Однако соки охлаждают и крис0 та.ллизованный хлоргидрат обезвоживают j промывают метанолом и сушат при , получа 7 г продукта, мол. масса (AgNO3 О,IN) 336. ЯМП-спектр указывает на структуру искомого единени и на присутствие небольшой примеси.

Содержимое фильтра снова раствор ют -в гор чем состо нии в соках кристаллизации и полученный раствор

0 концентрируют,, фильтруют и охлаждают. Поела обезвоживани , промывани и сушки получают 8 г продукта с примес ми . Эти 8 г сразу же рекристалли- зуют в 56 см метанола, получа 2,5 г 5 продукта, мол.масса (AgNO, О,IN) 338. ЯМР спектр соответствует искомому продукту, но указывает на небольшие

примеси.

f

50 Получают общий вес 9,5 г при вы- - ходе рекристаллизации 33%.

Рекристаллизацию в метаноле провод т два раза дл получени чистого продукта.

5 Получают 6 г продукта (выход рекристаллизации 21%), моЛ.масса .(AgNOj О,IN) 339, т.пл. около 270°С, (общий вьжод 8%). ЯИП-спектр совместим со структурой искомого продукта.

211605

Пример 13. (цнклогек- сен-1-ил-метил)-2-(нмидазолин-2-ил)- -метил -2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженньй герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазе

ной воронкой, ввод т 38 г N-(iijiaHo- метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида и 54 г N-(циклoгeкceн-1-ил)- мeтилJ-этилeндиaминa и нагревают при помощи масл ной ванны при 115-120 С. Затем добавл ют 5 капель сероуглерода и продолжают нагревать до начала вьщелени аммиака или до . Температуру 135-140°С поддерживают в течение всего периода выделени газа (65 мин), затем добавл ют снова 3 капли сероуглерода дл окончани реакции ,

Исходна суспензи постепенно становитс текучей и затем переходит в раствор каштанового цвета. Закончив реакцию, провод т охлаждение до 50°С, Начавший кристаллизоватьс продукт обрабатывают смесью 50 см эфира и 25 см ацетона. Затем его обезвоживают , промывают эфиром и сушат на воздухе, получа 42 г продукта (выход 70%), т.пл, 158 С. Эти 42 г ре- кристаллизуют в 65 см абсолютного этанола. После охлаждени рекристал-, лизованный продукт обезвоживают, промывают холодной смесью этанола М воды (50:50) и сушат при 44°С. Получают при первом потоке 32,5 г (т.пл. 154°С), а при втором потоке 4,5 г (т.пл.156 С, продукт бледно- желтого цвета).

Обш;ий вес полученного продукта 37 г при выходе рекристаллизации 88%.

Эти 37 г снова раствор ют в гор чем состо нии в 148 см абсолютного этанола. Кип щий раствор фильтруют через древесный уголь, 111 см

fO

15

20

этано- вала удал ют путем дистилл х т в кууме, не превыша 30°С. Остаток 50 обрабатывают 37 см лед ной воды. Кристаллизованный продукт обезвоживают , промывают лед ной водой и су- шат при 40°С в вентилируемом сушиль- ном шкафу, получа 33 г продукта, (вы-сс ход рекристаллизации 89%), т.пл.158°С.

32 г полученного продукта раст- вор ют в 96 см хлороформа. Раствор

25

30

2J 40 45

22

фильтруют через древесный уголь и растворитель сразу же удал ют дистилл цией в небольшом вакууме. Оставшуюс массу обрабатывают 85 см ме- тилэтилацетона. Кристаллизованный продукт обезвоживают, промывают ме- тилэтилацетоном и сушат при 40°С, получа 23,5 г при выходе рекристаллизации 74%.

Затем 21 г продукта раствор ют в 84 см хлороформа. PacjBop фильтруют через древесный уголь и хлороформ удал ют дистилл цией в небольшом вакууме до получени посто нного веса. Оставшеес твердое вещество диспергируют и перенос т в бюхнеровскую воронку, промывают эфиром и сушат. Затем извлекают водой, обезвоживают, промывают водой дл удалени всех следов растворител и снова сушат при 40 С в вентилируемом сушильном

шкафу. Получают 17 г продукта (выход рекристаллизации 81%), мол.мас- са (НСЮ 0,1. N -потенциометрическое титрование) 375, т.пл.152-153°С (выход рекристаллизации 47%, выход 33%).

Пример 14. (1-этил-2- имидазолин-2-ил)-этил 1-2-метокси- -4-амино-5-хлорбензамид.

На первой стадии получают N-(1- -цианоэтил)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамид. В резервуар емкостью 2л, снабженный герметичной мешалкой , дефлегматором, термометром и капельной воронкой, ввод т 86,5 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты, 550 см хлороформа и 43,5 г триэтиламина и нагревают до полного растворени кислоты. Охлаждают до

0С и по капл м вливают 46,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддержива температуру 0-5 С путем охлаждени в лед ной ванне. Закончив добавление, перемешивают в течение

1ч при 5-10 С и добавл ют по капл м раствор 33 г 2-аминопропионитрила в

99 см хлороформа. Затем поднимают

температуру до 20 С и нагревают в течение 2 ч при 50 С.

В полученный раствор добавл ют воду и удал ют весь хлороформ. После охлаждени подщелачивают среду дл повторного растворени кислоты, не вступившей в реакцию, затем обезвоживают образовавшийс осадок, промывают его водой до удалени ионов

.Cl и сушат при . Получают 80 г продукта (выход 73,5%).

Эти, 80 г рекристаллизуют в 320 см 2-этоксиэтанола, получа 43 г :веш.е- ства (выход рекристаллизации 54%, общий выход 39,5%), т.пл.220°С.

На второй стадии получают (этил-2-имидазолин-2-ил)-этил .-2-ме- токси-4-амино-5-хлорбензамид. В ре- Q зервуар емкостью 250 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором , на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной во- jj ронкой, ввод т 43 г Н-(1-цианоэтил)- -2-метокси-4-ам11но-4-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 30 г N-этил- этилендиамина и нагревают полученную суспензию при помощи масл ной ванны до 110°С. Затем добавл ют 10 капеть сероуглерода. Сразу же образуетс белый дь1м, выдел етс агдаиак и среда постепенно становитс текучей, образу густой раствор.

Нагревание продолжают до окончани выделени газа или в течение 1 ч. После охлаждени продукт кристаллизуетс . Его извлекают эфиром, обезвоживают , промывают эфиром,сушат на воздухе, а затем при 50 С. Получают 50 г вещества (выход 91%), т.пл.

20

25

30

162°С.

Эти 50 г продукта снова раствор ют в гор чем состо нии в 200 см ацето35

нитрила. После охлаждени продукт оченн быстро кристаллизуетс . Его обезвоживают, промывают адетонитрилом и суша.т при 50°С, получа 42,5 г при выходе рекристаллизации 85%. 40

42,5 г полученного продукта снова раствор ют в 180 см хлороформа. Раствор фильтруют через древесный уголь и концентрируют в вакууме до полного

пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой , ввод т 39 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 38 г N-этил -2,3-бутандиамина и нагревают полученную густую суспензию при помощи масл ной ванны до 130 С. Затем добавл ют 6 капель сероуглерода. Сразу же начинаетс выделение газа и среда постепенно разбавл етс . Через 1 ч нагревани добавл ют 1 каплю сероугл рода, а через 1 ч еще одну каплю: в это врем исходна суспензи превращ етс в густой раствор каштанового цвета. Продолжают нагревание до окончани выделени газа или еп;е в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают и получают наполовину кристаллизованный продукт, кото рый обрабатывают эфиром, промывают эфиром и сушат на воздухе, а затем в вакууме и эксикаторе, получа 56 г продукта (теоретически 55 г). Эти 56 г продукта снова раствор ют в 160 см высушенного хлороформа . Полученный раствор фильтруют через древесный уголь, затем хлороформ дистиллируют в вакууме до получени посто нного веса. Остаток, обработанный эфиром, кристаллизуетс медленно . Полученные кристаллы обезвоживают , промывают.эфиром и сушат на воздухе, получа 56 г вещества, т.пл

130°С.

Продукт снова раствор ют в 250 см воды и 10 см хлористоводородной кислоты в концентрированном виде. Полученньш раствор фильтруют через древесньш уголь, затем охлаждают в ванне со льдом и солью. Затем его перенос т в отстойник. Добавл ют

250 см- 3

холодного хлороформа, затем

;дал;ниГ;лороформаУ остаток обрабаты-дз .4 см 20%-ного гидрата окиси ам- вают эфиром. Рекристаллизованный мони (изменение окраски фенолфта- продукт обезвоживают, промывают

эфиром и сушат на воздухе и при 5С С, получают 39 г продукта (выход очистки 91%), т.пл.180°С, мол. масса 0 ( 0,1 N-потенциометрическое титрование ) 327 (выход очистки 77%, общий выход 70%).

Пример 15. Н- 1-этил-4,5-ди-. метил-2-(имидазолин-2-ил)-метил -2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамид. . .

В резервуар емкостью, 500 см-, снабженный герметичной мешалкой дефлегматором , на котором установлен счетчик

леина на бледно-розовьй цвет). Основание , выпадающее в осадок, сразу же переходит в хлороформ. После отстаивани органической фазы водный раствор снова дважд.ы извлекают хлороформом. Объединенные хлороф орм ные фазы сушат на сульфате натри , затем на молекул рном сите и фильтруют через древесньй уголь. Хлрроформ дистиллируют в .вакууме до получени посто нного веса. Извлеченный эфиром остаток сразу же кристал лизуетс . Полученные кристаллы обез

Q j

0

25

30

35

40

пузырьков , содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой , ввод т 39 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 38 г N-этил- -2,3-бутандиамина и нагревают полученную густую суспензию при помощи масл ной ванны до 130 С. Затем добавл ют 6 капель сероуглерода. Сразу же начинаетс выделение газа и среда постепенно разбавл етс . Через 1 ч нагревани добавл ют 1 каплю сероуглерода , а через 1 ч еще одну каплю: в это врем исходна суспензи превращаетс в густой раствор каштанового цвета. Продолжают нагревание до окончани выделени газа или еп;е в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают и получают наполовину кристаллизованный продукт, который обрабатывают эфиром, промывают эфиром и сушат на воздухе, а затем в вакууме и эксикаторе, получа 56 г продукта (теоретически 55 г). Эти 56 г продукта снова раствор ют в 160 см высушенного хлороформа . Полученный раствор фильтруют через древесный уголь, затем хлороформ дистиллируют в вакууме до получени посто нного веса. Остаток, обработанный эфиром, кристаллизуетс медленно . Полученные кристаллы обезвоживают , промывают.эфиром и сушат на воздухе, получа 56 г вещества, т.пл.

130°С.3

250 см- 3

холодного хлороформа, затем

-дз .4 см 20%-ного гидрата окиси ам- мони (изменение окраски фенолфта-

.4 см 20%-ного гидрата окиси ам- мони (изменение окраски фенолфта-

леина на бледно-розовьй цвет). Основание , выпадающее в осадок, сразу же переходит в хлороформ. После отстаивани органической фазы водный раствор снова дважд.ы извлекают хлороформом. Объединенные хлороф орм- ные фазы сушат на сульфате натри , затем на молекул рном сите и фильтруют через древесньй уголь. Хлрро . форм дистиллируют в .вакууме до получени посто нного веса. Извлеченный эфиром остаток сразу же кристаллизуетс . Полученные кристаллы обезвожипают , гп омыплют (1м и сушат нл воздухе. Получают 31 г продукта (выход 56%), т.пл. .

31 г полученного основани снотза раствор ют в 200 см кип щего ацет;о- на. Затем добавл ют раствор 3,35 г газообразного хлористого водорода в 20 см ацетона. Образовавшийс хлор- гидрат сразу же выпадает в осадок в виде пасты, котора , охлажда сь, кристаллизуетс . Полученн1)1й продукт обезвоживают, промывают ацетоном и сушат. Получают 35 г вещества. 5ГМР- спектр совместим с требуемой структурой , но с 1/2 моль воды. Выход гид ратированного продукта 100%.

35 г полученного хлоргидрата снова раствор ют в 300 см воды. Раствор фильтруют 3 раза через древесный уголь, затем подщелачивают 20%- ным гидратом окиси аммони .

Получают 22 г продукта (выход очистки 71%), т.пл. 152-154°С (обвдпЧ выход 40%).

Провод т токсикологические исследовани с применением предлагаемых соединений и определ ют летальные дозы 50 (ДП g ) у мьпией мужского пола при этом соединени ввод т внутривенно ) . Данные по токсичности сведены в табл.1 .

Таблица 1

Провод т фармакологические исследовани с целью оценки г-астромоторно- го действи предлагаемых соединений. У крысы измер ют потребл емое ство стандартной пищи через 60 мин после ее приема, причем исследуемое

соедине1П1е ввол ч- крысе виутрибрю- шинно за 30 мин до приема vrot i пиши в три разные дозы (1,3 и9мг/кг). Результаты сведены в табл.2, причем активность предлагаемых соединений сравнена с активностью метокло- прамида, вз того в качестве сравнени .

Таблица 2

10

14

Провод т измерение центральных антидоф.аминергических эффектов

Инактивный при Инактивный при

100 200

Ииактивньш при 100

Табл.3 указывает, что соединени оказывают незначительный антагонизм, а исследуемый в тех же услови х мето- клопрамид показывает значительное Ингибиторное свойство стереотипии.

Исследуют про вление центрального действи предлагаемых соединений, которое отличаетс от действи метокпопрамида и обнаружено при оценке каталептигенной способности соединений (которпе оказалось практически равным нулю.

предлагаемых соединений с оценкой ности их антагонистического действи по отношению к стереотипным движени м, вызываемым апоморфином в двух разных дозах (1,25 мг/мг внутривенно и 0,5 мг/кг - подкожно) дл крыс.

Данные по активности предлагаемых соединений /стереотипии на апоморфин - у крысы) приведены в табл.3.

Таблица 3

00 00

00

19% при 64

Ингибиторное действие 26% при 32

Ингибиторное действие 8% при 32

Ингибиторное действие 20% при 32 Инактивный при 64 Ингибиторное действие 8% при 64

Ингибиторное действие 5% при 64

Ингибиторное действие 4% при 64 Инактивный при 64 Ингибиторное действие 2% при 50

Ингибиторное действие 18% при 64

Каталептигенна активность исследованных соединений приведена в

табЛо 4.

Таблица 4

Пример

Каталептическа активность при подкожном введении , мг/кг

1|1зодолже 1ио табл„4

2

3 4

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14

етокло- рамид

Инактивиый при 200

|Г

||

Ннактивньп1 при 100 Инактивный при 200

Инактивный при 80 ЛЕ (подкожно) 30-38

50

Отсутствие или почти отсутствие побочных действий позвол ет примен ть предлагаемые соединени дл гастромоторных эффектов с повышенной надежностью в области терапии.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных бенз- амида общей формулы

где X -галоген, такой как хлор или бром;

0

5

0

F. -низший алкил, такой как ме- ил, низший алкенил, такой как аллил, или водород;

R -водород, низший алкильный радикал, такой как метил, этил, низший алкенильпьп радикал, такой как аллил, бензил, циклоалкилалгил, такой как циклопропилметил, или циклоалкенилалкил, такой как циклогексенилметилj

Rj, V 6

К-,иКд - НИЗШИЙ алкил, такой как

метил, или водород,

или их фармакологически приемлемых солей, отличают и и с тем, что производное цианометилбензамида общей формулы

R

8

7

20

25

CO-N-CH-CN

OR

30

NH.

.где X, R , RV

и Kg имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с замещенным диамином общей формулы

R NH-CR R -CRjR -NH,, ,

в присутствии сероуглерода при 100- 140 С и выд.ел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.