SU1665876A3

SU1665876A3 - Method for obtaining n-benzoylurea

Info

Publication number: SU1665876A3
Application number: SU864028625A
Authority: SU
Inventors: Хага Такахиро; Ямада Нобутоси; Суги Хидео; Коянаги Тору; Окада Хироси
Original assignee: Исихара Сангио Кайся, Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-12-11
Filing date: 1986-12-10
Publication date: 1991-07-23

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y₁ - C₁ - C₆-алкил, возможно замещенный C₁ - C₃-алкоксилом, C₁ - C₃-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C₁ - C₆-алкоксил или C₁ - C₆-алкоксикарбонил, Y₂ - H, галоген, нитрогруппа, C₁ - C₆-алкил, возможно замещенный галогеном C₁ - C₃-алкоксилом, C₁ - C₃-алктио- или цианогруппой, C₁ - C₆-алкоксил или C₁ - C₆-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B вл етс группой- -CH-, а другой вл етс атомом N, при условии (I), что когда Q вл етс группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанна группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) вл етс группой NO₂-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y₁ - C₁ - C₆-алкил, Z - не вл етс H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y₂ - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине. Цель - вы вление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией CH=CH-CH=CH-CH=C /COR₁/, где R₁ - изоциано- или аминогруппа, а X и N имеют указанные значени с соединени ми формулы CH=N-CR₂=A-CH=CZ или B = A-CR₂=A-CH=CZ, где A, B и Z - указано, а R₂ - группа J₁C =CH-CR₃= CH-CH=CO- или -(O) C=CH-CR₃=CH-CH=CH, где R₃- амино- или изоцианогруппа и отлична от R₁, а Y₁ и Y₂ - имеют указанные значени . 11 табл.This invention relates to heterocyclic compounds, in particular to the preparation of N-benzoyl urea form (X) N CH = CH-CH = CH-CH = C (CONHCONH - Q) (I) where XH, halogen or nitro, N = 1 or 2, or 3, Q is a group of the formulas II @ or @ where Y ₁ is C ₁ -C ₆ -alkyl, possibly substituted by C ₁ -C ₃ -alkoxy, C ₁ -C ₃ -alktio, cyano, thiocyanogroup or halogen, possibly substituted by halogen, C ₁ -C ₆ -alkoxy or C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl, Y ₂ -H, halogen, nitro, C ₁ -C ₆ -alkyl, possibly substituted by halogen, C ₁ -C ₃ -alkoxy, C ₁ - C ₃ -alktio or cyano, C ₁ - C ₆ -alkoxy or C ₁ - C ₆ -alkoxycarbonyl, Z -H, g halogen, trifluoromethyl or nitro, A and B are -CH = or N and if one of A and B is -CH-and the other is N, with condition (I), when Q is group f-ly (II) where the A-group -CH =, the indicated group XN CH = CH-CH = CH-CH = C (CONHCONH -) is the group NO ₂ -C = CH-CX = CH-CH = C / CONHCONH- /, where XH, and Y ₁ is C ₁ -C ₆ -alkyl, Z is not H, halogen, or trifluoromethyl group, or Q is a group of formula I, where A is N, and Y is trifluoromethyl, and Y ₂ - different from H, which have antitumor properties and can be used in medicine. The goal is to detect new, more active compounds. The preparation is carried out by the reaction of CH = CH-CH = CH-CH = C (COR ₁ ), where R ₁ is an isocyano or amino group, and X and N have the indicated meanings with compounds of the formula CH = N-CR ₂ = A-CH = CZ or B = A-CR ₂ = A-CH = CZ, where A, B and Z are indicated, and R ₂ is the group J ₁ C = CH-CR ₃ = CH-CH = CO - or - (O) C = CH-CR ₃ = CH-CH = CH, where R ₃ is an amino or isocyanogroup and is different from R ₁ , and Y ₁ and Y ₂ have the indicated values. 11 tab.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных N-бензо- илмочевин, обладающих ценными противоопухолевыми свойствами, которые могут найти применение в медицине.This invention relates to a process for the preparation of new derivatives of N-benzoyl ureas having valuable antitumor properties that can be used in medicine.

Цель изобретени - способ получени новых производных N-бензоилмочевин, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.(The purpose of the invention is a method of obtaining new derivatives of N-benzoylureas having a higher antitumor activity.

П р и м е р 1. М-(2-Нитробензоил) (5-хлор-2-пиримидинилокси)-4-метилфенил) мочевина (соединение 1).Example 1. M- (2-Nitrobenzoyl) (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -4-methylphenyl) urea (compound 1).

1) Смесь 19,8 г 5-амино-2-метилфенола, 37 г карбоната кали , 20 г 2,5-дихлорпиримидина и 200 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 1,5 ч. После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри , а затем подвергают очистке на колонке с си- ликагелем, в результате получают 30 г 3-(5- хлор-2-пмримидинилокси)-4-метиланилина ст.пл. 86-S1°C.1) A mixture of 19.8 g of 5-amino-2-methylphenol, 37 g of potassium carbonate, 20 g of 2,5-dichloropyrimidine and 200 ml of dimethyl sulfoxide is heated under nitrogen at 100 ° C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the product poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulfate, and then subjected to purification on a column of silica gel, to obtain 30 g of 3- (5-chloro-2-pmrimidinyloxy) -4-methylaniline, mp. 86-S1 ° C.

2) Раствор 20 г полученного 3-(5-хлор-2- пиримидинилокси}-4-метиланилина в 100 мл диоксана добавл ют к 19,6 г 2-нитробензо- илизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем продукт реакции выливают в воду и промывают гор чей водой при 50°С, а затем метиловым спиртом, в результате получают 33,6 г целевого продукта с т.пл. 214 219°С.2) A solution of 20 g of the obtained 3- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy} -4-methylaniline in 100 ml of dioxane is added to 19.6 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate and the mixture is kept at room temperature for 18 hours. Then the product the reactions were poured into water and washed with hot water at 50 ° C and then with methyl alcohol, resulting in 33.6 g of the desired product with mp 214 219 ° C.

П р и м е р 2. М -(2-Нитробензоил)PRI mme R 2. M - (2-Nitrobenzoyl)

(6-хло р-3 -п и ридази н ило кси -4-метил фе - нил мочевина (соединение 8). 1 1) Смесь 4,0 г 3,6-дихлорпиридазина, 3,3 г 5-амино-2-метилфенола, 3,73 г карбоната кали и 40 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 120°С в течение 1 ч, После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри и после отгонки растворител подвергают очистке на хро- матографической колонке с силикагелем, в результате получают 3,4 г 3-(6-хлор-3-пири- дазинилокси}-4-метиланилина с т.пл. 116- 118°С.(6-chloro-p-3-p and ridazyl ylo xy-4-methyl phenyl-urea (compound 8). 1 1) A mixture of 4.0 g of 3,6-dichloropyridazine, 3.3 g of 5-amino-2 -methylphenol, 3.73 g of potassium carbonate and 40 ml of dimethyl sulfoxide are heated under nitrogen at 120 ° C for 1 h. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulphate and, after distilling off, the solvent is purified on a chromatographic column of silica gel, to obtain 3.4 g of 3- (6-chloro-3-pyridazinyloxy} -4-methylaniline mp 116-118 ° C.

2) Раствор 2,0 г 3-(6-хлор-3-пиридазини- локси)-4-метиланилина в 20 мл диоксана добавл ют к 1,95 г 2-нитробензоилизоцианата и затем смесь выдерживают при комнатной температуре, в течение 17 ч. После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натри и растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем , в результате получают 3,43 г целевого продукта с т.пл. 231-236°С.2) A solution of 2.0 g of 3- (6-chloro-3-pyridazinyloxy) -4-methylaniline in 20 ml of dioxane is added to 1.95 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate and the mixture is then kept at room temperature for 17 h. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is subjected to purification on a chromatographic column with silica gel, the result is 3.43 g of the target product with so pl. 231-236 ° C.

Пример 3. N -(2-Нитробензоил)- -N - 4-фтор-3-(5-йод-2-пиримидинилокси}- фенил мочевина (соединение 9).Example 3. N - (2-Nitrobenzoyl) - -N - 4-fluoro-3- (5-iodo-2-pyrimidinyloxy} - phenyl urea (compound 9).

1) Смесь 2,0 г 2-хлор-5-йодпиримидина, . 1,03 г 2-фторфенола, 2,30 г карбоната кали и 20 мл диметилсульфооксида нагревают при 100°С в течение 1 ч. После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом-. Экстракт сушат .безводным сульфатом натри , а растворитель отгон ют, в результате получают 2;56 г 2-(2-фторфенокси)-5-йодпиримидина.1) A mixture of 2.0 g of 2-chloro-5-iodopyrimidine,. 1.03 g of 2-fluorophenol, 2.30 g of potassium carbonate and 20 ml of dimethyl sulfoxide are heated at 100 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate -. The extract is dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off to give 2; 56 g of 2- (2-fluorophenoxy) -5-iodopyrimidine.

2)2,56 г 2-{2-фторфенокси)-5-йодпири- мидина, раствор ют в 10 мл концентрированной серной кислоты и затем медленно по капл м добавл ют при комнатной температуре смесь 0,68 мл 60%-ной азотной кислоты и 2 мл концентрированной серной кислоты. После завершени реакции2) 2.56 g of 2- {2-fluorophenoxy) -5-iodopyrimidine, dissolved in 10 ml of concentrated sulfuric acid and then a mixture of 0.68 ml of 60% nitric acid is added dropwise at room temperature. and 2 ml of concentrated sulfuric acid. After completion of the reaction

0 продукт выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натри , а растворитель отгон ют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаге5 лем, в результате получают 1,77 г 2-(2-фтор- 5-нитрофенокси)-5-йодпиримидина.The product is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified on a silica gel chromatography column, to give 1.77 g of 2- (2-fluoro-5-nitrophenoxy) -5-iodopyrimidine.

3)1,60 г 2-(2-фтор-5-нитрофенокси)-5- -.йодпиримидина добавл ют к 10 мл лед ной3) 1.60 g of 2- (2-fluoro-5-nitrophenoxy) -5- - iodopyrimidine is added to 10 ml of ice-cold

уксусной кислоты и нагревают до 90°С, аacetic acid and heated to 90 ° C, and

0 затем в реакционную смесь постепенно добавл ют 1,24 г восстановленного жедеза. Эту смесь подвергают кип чению в течение 5 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. В смесь добавл ют ацетон иThen, 1.24 g of reduced iron is gradually added to the reaction mixture. This mixture is boiled for 5 minutes and then cooled to room temperature. Acetone is added to the mixture.

5 воду, и затем фильтруют. Растворитель из фильтрата отгон ют дистилл цией, а полученный остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натри и растврри0 тель отгон ют дистилл цией. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,31 г 3-(5-йод-2-пиримидинилокси)-4- фторанилина.5 water, and then filtered. The solvent was distilled off from the filtrate, and the resulting residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is purified on a chromatographic column with silica gel, and 1.31 g of 3- (5-iodo-2-pyrimidinyloxy) -4-fluoroaniline is obtained.

5 4) Раствор 1,31 г 3-(5-йод-2-пиримиди- нилокси)-4-фторанилина в 20 мл диоксана добавл ют к 1,15 г 2-нитробензоилизоцианата и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15ч. После заверше0 ни реакции продукт выливают в теплую воду (50°С), фильтруют, промывают на фильтре теплой водой (50°С). затем суспендируют в этилацетате и после добавлени н-гексана подвергают фильтрации, в резуль5 тате получают 1,80 г целевого продукта с5 4) A solution of 1.31 g of 3- (5-iodo-2-pyrimidinyloxy) -4-fluoroaniline in 20 ml of dioxane is added to 1.15 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate and the mixture is kept at room temperature for 15 hours. After completing the reaction, the product is poured into warm water (50 ° C), filtered, washed on the filter with warm water (50 ° C). then suspended in ethyl acetate and filtered after addition of n-hexane, to obtain 1.80 g of the desired product with

т.пл. 220-221°С,m.p. 220-221 ° C

П р и м е р 4. М-(2-Нитробензоил)-М- - 4-{5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метилфе- нил мочевина (соединение 23).EXAMPLE 4 M- (2-Nitrobenzoyl) -M- - 4- {5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-methylphenyl urea (compound 23).

0 1) Смесь 2,0 г 4-амино-2-метилфенола. 3,7 г карбоната кали , 2,0 г 2,5-дихлорпири- мидина и 20 мл диметилсульфооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. После завершени реакции про5 дукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,0 г0 1) A mixture of 2.0 g of 4-amino-2-methylphenol. 3.7 g of potassium carbonate, 2.0 g of 2,5-dichloropyrimidine and 20 ml of dimethyl sulfoxide are heated under nitrogen at 100 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulphate and purified on a silica gel column chromatography, to give 2.0 g

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-метилани лина, no22 4 1,5105.4- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-methylaniline, no 22 4 1.5105.

2) К 2,12 г 2-нитробензоилизоцианата добавл ют раствор 2,00 г 4-(5-хлор-2-пири- мидинилокси)-3-метиланилина в 30 мл диок- сана. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 14 ч. После завершени реакции продукт выливают в теплую воду (50°С) и фильтруют. Полученные кристаллы промывают теплой водой (50°С), затем суспендируют в этилацетате и после добавлени н-гексана подвергают фильтрации , в результате получают 2,82 г целевого продукта с т.пл. 204-206°С.2) To 2.12 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate was added a solution of 2.00 g of 4- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-methylaniline in 30 ml of dioxane. The mixture was kept at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, the product was poured into warm water (50 ° C) and filtered. The resulting crystals are washed with warm water (50 ° C), then suspended in ethyl acetate and filtered after addition of n-hexane, to give 2.82 g of the desired product with mp. 204-206 ° C.

П р и м е р 5. 1Ч-(2-Нитробензоил)- -N (5-бром-2-пиримидинилокси)-3-меток симетилфенил мочевина (соединение 30),EXAMPLE 5 1H- (2-Nitrobenzoyl) -N (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-labels simethylphenyl urea (compound 30),

1)Смесь 2,2 г 2-хлор-6-метоксиметил-4- нитрофенола, 0,30 г 10% паллади на угле, 11,5 г окиси магни , 20 мл этилового спирта и 30 мл воды гидрируют при давлении водорода в 4 атм в течение 10ч при встр хивании . После завершени реакции к продукту добавл ют ацетон и смесь фильтруют, фильтрат подвергают упариванию при пониженном давлении. В полученный таким образом остаток добавл ют ацетон и смесь фильтруют , в результате получают фильтрат, который снова упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаге- лем, в результате получают 1,27 г 4-амино-2-метоксиметилфенола с т.пл. 121-126°С.1) A mixture of 2.2 g of 2-chloro-6-methoxymethyl-4-nitrophenol, 0.30 g of 10% palladium on carbon, 11.5 g of magnesium oxide, 20 ml of ethyl alcohol and 30 ml of water is hydrogenated at a hydrogen pressure of 4 atm for 10 hours with shaking. After completion of the reaction, acetone is added to the product and the mixture is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure. Acetone is added to the residue thus obtained, and the mixture is filtered to obtain a filtrate, which is again evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a silica gel column chromatography, to give 1.27 g of 4-amino-2-methoxymethylphenol, m.p. 121-126 ° C.

2)Смесь 1,60 г 5-бром-2-хлорпиримиди- на, 1,27 г 4-амино-2-метоксиметилфенола, 2,30 г карбоната кали и 30 мл диметилсуль- фооксида нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , затем сушат безводным сульфатом натри и подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,38 г 4-(5-бром-2-пи- римидинилокси)-3-метоксиметиланилина с т.пл. 89-95°С.2) A mixture of 1.60 g of 5-bromo-2-chloropyrimidine, 1.27 g of 4-amino-2-methoxymethylphenol, 2.30 g of potassium carbonate and 30 ml of dimethylsulfoxide is heated under nitrogen at 100 ° C in for 1 hour. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried with anhydrous sodium sulphate and purified by chromatography on a silica gel column, to obtain 1.38 g of 4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-methoxymethylaniline with mp . 89-95 ° C.

3)Раствор 1,38 г 4-(5-бром-2-пиримиди- нилокси)-3-метоксиметиланилина в 10 мл диоксана по капл м добавл ют к раствору 1,04 г 2-нитробензоилизоцианата в 10 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17ч. После завершени реакции продукт выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натри , а затем этилацетат отгон ют дистилл цией . Остаток подвергают обработке на колонке с силикагелем, полученные кристаллы промывают метанолом, затем раствор ют в диметилсульфооксиде и выливают в воду, затем фильтруют, в результате получают 1,66 г целевого продукта с т.пл. 187-189°С.3) A solution of 1.38 g of 4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-methoxymethylaniline in 10 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 1.04 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate in 10 ml of dioxane and the mixture is kept at room temperature for 17h. After completion of the reaction, the product is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried with anhydrous sodium sulfate, and then the ethyl acetate was distilled off. The residue is processed on a column of silica gel, the resulting crystals are washed with methanol, then dissolved in dimethyl sulfoxide and poured into water, then filtered, to give 1.66 g of the desired product with mp. 187-189 ° C.

5Примерб. М-(2-Нитробензоил}-М5Example M- (2-Nitrobenzoyl} -M

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-дифтор- метилфенил мочевина (соединение 34).4- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-difluoromethylphenyl urea (compound 34).

1) 15 г салицилальдегида и 13,9 г 1,2- этандитиола раствор ют в 100 мл уксусной1) 15 g of salicylaldehyde and 13.9 g of 1,2-ethanedithiol are dissolved in 100 ml of acetic acid.

0 кислоты и затем в смесь при охлаждении льдом постепенно по капл м добавл ют 12 мл эфирата трифторида бора. После завершени добавлени смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч приWith acid cooling, 12 ml of boron trifluoride etherate are gradually added dropwise to the mixture while cooling with ice. After the addition is complete, the mixture is kept at room temperature for 1 hour at

5 перемешивании.После завершени реакции уксусную кислоту отгон ют дистилл цией при пониженном давлении. В остаток добавл ют этилацетат и воду. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным5 after stirring. After completing the reaction, the acetic acid is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and water are added to the residue. The ethyl acetate extract is washed with saturated aqueous

0 раствором кислого карбоната натри и хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией , в результате получают 22,8 г 2- -(2-оксифенил)-1,3-дитиолана.0 with a solution of sodium hydrogencarbonate and sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off to obtain 22.8 g of 2- - (2-hydroxyphenyl) -1,3-dithiolane.

52) 8,5 г 2,5-дихлорпиримидина, 12,4 г52) 8.5 g 2.5-dichloropyrimidine, 12.4 g

2-(2-оксифенил)-1,3-дитиолана и 10 г карбоната кали раствор ют в 50 мл диметилфор- мамида и затем смесь нагревают при 100°С при перемешивании. После завершени ре0 акции продукт выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида атри , затем сушат безводным сульфатом натри . Раствори5 тель отгон ют дистилл цией, а остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем, в результате получают 14,6 г (5-хлор-2- пиримидинилокси)-фенил -1,3-дитиолана. 3) 28,7 г хлорида двухвалентной ртути2- (2-hydroxyphenyl) -1,3-dithiolane and 10 g of potassium carbonate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and then the mixture is heated at 100 ° C with stirring. After completion of the reaction, the product is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and a saturated aqueous solution of atri chloride, then dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified on a silica gel column, to obtain 14.6 g of (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) phenyl -1,3-dithiolane. 3) 28.7 g bivalent mercury chloride

0 раствор ют в смеси 300 мл ацетонитрила и 60 мл воды, а затем добавл ют по капл м при перемешивании раствор 14,9 г полученного дитиолана в 160 мл ацетонитрила и 12 мл воды. После завершени добавлени 0 is dissolved in a mixture of 300 ml of acetonitrile and 60 ml of water, and then a solution of 14.9 g of the obtained dithiolane in 160 ml of acetonitrile and 12 ml of water is added dropwise with stirring. After completing the addition

5 смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновени исходных продуктов. Затем температуру поднимают до температуры дефлегмации и при кип чении выдерживают в течение 4 ч. После за0 вершени реакции реакционную смесь фильтруют и из фильтрата растворитель от- гон ют дистилл цией при пониженном давлении . Полученный остаток экстрагируют добавлением метиленхлорида и воды. Экс5 тракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри и сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией при пониженном давлении , а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикатеем , в результате получают 5,5 г 2-(5-хлор-2- иримидинилокси)бензальдегида.5, the mixture was stirred at room temperature until the starting products completely disappeared. The temperature is then raised to the reflux temperature and maintained at reflux for 4 hours. After completing the reaction, the reaction mixture is filtered and the solvent is distilled off from the filtrate by distillation under reduced pressure. The resulting residue is extracted with methylene chloride and water. The Ex5 tract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried with anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified on a chromatographic column with silica, to give 5.5 g of 2- (5-chloro-2-irimidinyloxy) benzaldehyde.

4)Раствор в метиленхлориде (5 мл) 2,5 г полученного бензальдегида по капл м доавл ют при комнатной температуре к расвору 1,9 г диэтиламинотрифторида серы в 15 мл метиленхлорида. После завершени добавл ют смесь, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершени реакции реакционный продукт выливают с лед ную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают на- сыщенным водным раствором хлорида натри и сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией , а остаток подвергают очистке на хро- матографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,1 г 2-(5-хлор-2-пири- мидинилокси)бензалиденфторида.4) A solution in methylene chloride (5 ml) 2.5 g of the resulting benzaldehyde was added dropwise at room temperature to a solution of 1.9 g of sulfur diethylamine trifluoride in 15 ml of methylene chloride. After completion, the mixture is added, stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction product is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is then distilled off and the residue is purified on a chromatographic silica gel column, to obtain 1.1 g of 2- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) benzalidene fluoride.

5)Смесь 0,85 мл концентрированной азотной кислоты и 0,85 мл концентрированной серной кислоты по капл м добавл ют к раствору 2,2 г полученного бензалиденфто- рида в 15 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, при этом температуру поддерживают от 0 до 5°С. После завершени реакции продукт выливают в лед ную воду и экстрагируют метиленхло- ридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , хлорида натри , а затем сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель5) A mixture of 0.85 ml of concentrated nitric acid and 0.85 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise to a solution of 2.2 g of the resulting benzalidene fluoride in 15 ml of concentrated sulfuric acid while cooling with ice, while maintaining the temperature from 0 to 5 ° C. After completion of the reaction, the product is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, sodium chloride, and then dried with anhydrous sodium sulfate. Then the solvent

1 отгон ют дистилл цией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 1,7 г 2-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-5-нитробен- залиденфторида.1 was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g of 2- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -5-nitrobenzylidene fluoride.

6)1,7 г полученного нитробензалидендиф- торида раствор ют в 50 мл уксусной кислоты, а затем раствор нагревают до 90°С. Затем при перемешивании постепенно добавл ют 2,3 г восстановленного железа. После завершени прибавлени реакционную смесь фильтруют, а фильтрат экстрагируют смесью метиленхлорида и воды. Экстракт промывают насыщенным раствором кислого карбоната натри и хлорида натри , а затем сушат безводным сульфатом натри . Далее растворитель отгон ют дистилл цией , а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 0,96 г 5-амино-2-(5-хлор-2-пиримидинилокси )бензалиденфтор-- ида.6) 1.7 g of the obtained nitrobenzalidenedifluoride is dissolved in 50 ml of acetic acid, and then the solution is heated to 90 ° C. Then, with stirring, 2.3 g of reduced iron are gradually added. After the addition is complete, the reaction mixture is filtered, and the filtrate is extracted with a mixture of methylene chloride and water. The extract is washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and sodium chloride, and then dried with anhydrous sodium sulfate. Next, the solvent is distilled off, and the residue is purified on a silica gel column chromatography, to obtain 0.96 g of 5-amino-2- (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) benzalidene fluorine-ida.

7)Раствор в диоксане (10 мл) 0,96 г полученного аминобензалмденфторида по капл м при комнатной температуре добавл ют к раствору 0,74 г 2-нитробензоилизоциана- та в 5 мл диоксана, полученного из 2-нитро- .бензамида. После завершени добавлени 7) A solution in dioxane (10 ml) of 0.96 g of the obtained aminobenzalmidefluoride is added dropwise at room temperature to a solution of 0.74 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate in 5 ml of dioxane obtained from 2-nitrobenzamide. After completing the addition

и and

смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч при перемешивании. После завершени реакции диоксан отгон ют дистилл цией при пониженном давле5 нии, а остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида, в результате получают 0,9 г М-(2-нитробензоил)(5-хлор-2-пи- римидинилокси)-3-дифторметилфенил моч- евиныст.пл. 185-186°С.the mixture was kept at room temperature for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the dioxane is distilled off under reduced pressure, and the residue is recrystallized from methylene chloride, to obtain 0.9 g of M- (2-nitrobenzoyl) (5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-difluoromethylphenyl urine. evinist.pl. 185-186 ° C.

10 Пример 7. М-(2-Нитробензоил)-М- -{4-(5-бром-2-пиримидинилокси)-3-метилфе- нил мочевина (соединение 24).10 Example 7. M- (2-Nitrobenzoyl) -M- - {4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-methylphenyl urea (compound 24).

1)4-{5-Бром-2-пиримидинилокси)-3-ме- тиланилин получают аналогично примеру 51) 4- {5-Bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-methylaniline is prepared as in Example 5.

15 (2) за тем исключением, что 1,27 г 4-амино- 2-метоксиметилфенола замен ют на 1,02 г 4-амино-2-метилфенола.15 (2) except that 1.27 g of 4-amino-2-methoxymethylphenol is replaced by 1.02 g of 4-amino-2-methylphenol.

2)Раствор 1,7 г полученного анилина в 5 мл этилацетата по капл м добавл ют при2) A solution of 1.7 g of the obtained aniline in 5 ml of ethyl acetate is added dropwise at

20 комнатной температуре к раствору 0.01 моль фосгена в 15 мл этилацетата и смесь выдерживают при комнатной температуре-в течение 3 ч при перемешивании, а затем кип т т в течение 1 ч. После завершени 20 at room temperature to a solution of 0.01 mol of phosgene in 15 ml of ethyl acetate and the mixture is kept at room temperature for 3 hours with stirring, and then boiled for 1 hour. After completion

25 реакции этилацетат отгон ют дистилл цией при пониженном давлении, а остаток сушат в вакууме, в результате получают 1,8 г 4-(5- бром-2-пиримидинилокси)-3-метилфенили- зоцианата.25 of the reaction, ethyl acetate is distilled off under reduced pressure, and the residue is dried in vacuo, to give 1.8 g of 4- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) -3-methylphenyl isocyanate.

30 3) К раствору 1,8 г полученного изоциа- ната в 20 мл толуола добавл ют при перемешивании 0,98 г 2-нитробензамида и смесь кип т т в течение 4 ч. После завершени реакции к продукту добавл ют 10 мл мета35 нола и смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, в результате получают 1,20 г целевого продукта .30 3) To a solution of 1.8 g of the isocyanate obtained in 20 ml of toluene, 0.98 g of 2-nitrobenzamide is added with stirring and the mixture is boiled for 4 hours. After completion of the reaction, 10 ml of methacrylate and the mixture is cooled. The precipitated crystals are collected by filtration, and 1.20 g of the expected product is obtained.

Примерб. М-{2-Нитробензоил)-М -40 - 4-{5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-этилфен- ил мочевина (соединение 37).Example M- {2-Nitrobenzoyl) -M -40-4- {5-chloro-2-pyrimidinyloxy) -3-ethylfenyl urea (compound 37).

1)Раствор 5,78 г 2-нитробензоилизоци- аната в 10 мл диоксана по капл м добавл ют при комнатной температуре к раствору 4,121) A solution of 5.78 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate in 10 ml of dioxane is added dropwise at room temperature to a solution of 4.12

45 г 4-амино-2-этилфенола в 100 мл диоксана, а затем смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12ч при перемешивании . После завершени реакции продукт выливают в воду, а выпавшие в осадок кри50 сталлы собирают фильтрацией и промывают метанолом, в результате получают N-(3- этил-4-оксифенил)-М -{2-нитробензоилмоче- вину).45 g of 4-amino-2-ethylphenol in 100 ml of dioxane, and then the mixture is kept at room temperature for 12 hours with stirring. After completion of the reaction, the product is poured into water, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with methanol, to give N- (3-ethyl-4-hydroxyphenyl) -M - {2-nitrobenzoylurea).

2)К раствору полученной мочевины в 55 100 мл диметилсульфооксида добавл ют 1,42) 1.4 are added to a solution of the obtained urea in 55 100 ml of dimethyl sulfoxide

г гидрата окиси кали , а затем 4,9 г 2,5-дих- лорпиримидина. Смесь выдерживают при 50°С в течение 5 ч. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют 200 мл метанола и выпавшие в осадок кристаллыg potassium hydroxide and then 4.9 g 2,5-dichloropyrimidine. The mixture was kept at 50 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, 200 ml of methanol were added to the reaction mixture and the precipitated crystals

собирают фильтрацией. Эти кристаллы промывают водой и метанолом, в результате получают целевой продукт.collected by filtration. These crystals are washed with water and methanol, the result is the target product.

П р и м е р 9, М-{2-Нитробензоил)-М - 4-{5-хлор-2-пиридилокси)-3-трифторметил- фенил мочевина (соединение 51).EXAMPLE 9, M- {2-Nitrobenzoyl) -M-4- {5-chloro-2-pyridyloxy) -3-trifluoromethyl-phenyl urea (compound 51).

1)Смесь 10 г 5-хлор-2-пиридона, 14,3 г 2-хлор-5-нитробензотрифторида, 26,6 г карбоната кали и 60 мл диметилсульфооксида выдерживают при 100°С в течение 2 ч. По- еле завершени реакции реакционную смесь выливают в 70 мл диэтилоаого эфира, дважды промывают, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натри и насы- щенным водным раствором хлорида натри ,1) A mixture of 10 g of 5-chloro-2-pyridone, 14.3 g of 2-chloro-5-nitrobenzotrifluoride, 26.6 g of potassium carbonate and 60 ml of dimethyl sulfoxide is maintained at 100 ° C for 2 hours. After the completion of the reaction the reaction mixture is poured into 70 ml of diethyl ether, washed twice, each time in the following sequence: with water, with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and with a saturated aqueous solution of sodium chloride,

а затем сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией , а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикате- лем, в результате получают 6,4 г 2-(5-хлор-2- .пиридилокси)-5-нитробензотрифторида,and then dried with anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was purified on a chromatographic column with silica gel, to give 6.4 g of 2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -5-nitrobenzotrifluoride

2)6 г 2-(5-хлор-2-пиридилокси)-5-нитро- бензотрифторида, раствор ют в 40 мл лед ной уксусной кислоты и в полученный раствор при энергичном перемешивании добавл ют 6,3 г восстановленного железа. Полученную смесь выдерживают в течение2) 6 g of 2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -5-nitro-benzotrifluoride, dissolved in 40 ml of glacial acetic acid, and 6.3 g of reduced iron are added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting mixture was incubated for

30 мин. После завершени реакции реакционную смесь фильтруют, а из фильтрата рас- творитель отгон ют дистилл цией. Полученный таким образом остаток раствор ют в 80 мл метиленхлорида, промывают дважды водным раствором кислого карбоната натри и сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией , в результате получают 4,2 г 4-{5- -хлор-2-пиридилокси)-3-трифторметиланили- на.30 min. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered, and the solvent is distilled off from the filtrate. The residue thus obtained was dissolved in 80 ml of methylene chloride, washed twice with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is then distilled off to give 4.2 g of 4- {5-chloro-2-pyridyloxy) -3-trifluoromethylaniline.

3)Раствор 1,6 г 2-нитробензоилизоциа- ната в 5 мл диоксана по капл м добавл ют3) A solution of 1.6 g of 2-nitrobenzoyl isocyanate in 5 ml of dioxane is added dropwise.

к раствору 2,0 г 4-(5-хлор-2-пиридилокси)-3- -трифторметиланилина в 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После завершени реакции реакционный продукт выливают в воду, фильтруют и промывают метанолом. Полученные таким образом кристаллы раствор ют в этилацетате, а нерастворившуюс часть отдел ют фильтрацией. Затем к фильтрату добавл ют н-гексан, в результате получают 3,1 г целевого продукта с т.пл. 196-198°С.,to a solution of 2.0 g of 4- (5-chloro-2-pyridyloxy) -3-trifluoromethylaniline in 8 ml of dioxane and the resulting mixture was kept at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction product is poured into water, filtered and washed with methanol. The crystals thus obtained were dissolved in ethyl acetate, and the insoluble part was separated by filtration. Then n-hexane is added to the filtrate, and 3.1 g of the desired product are obtained with a mp. 196-198 ° C.,

П р и м е р 10. Ы-{2,4-Динитробензоил)-М- - 3-трифторметил-4-(5-трифторметил-2-пи- ридилокси)фенил мочевина (соединение 55).PRI me R 10. BU- {2,4-Dinitrobenzoyl) -M- - 3-trifluoromethyl-4- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) phenyl urea (compound 55).

1) Смесь 6 г 2-трифторметилфенола, 5,9 г2-хлор-5-трифторметилпиридина, 9,6 г карбоната кали и 40 мл диметилсульфооксида1) A mixture of 6 g of 2-trifluoromethylphenol, 5.9 g of 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine, 9.6 g of potassium carbonate and 40 ml of dimethyl sulfoxide

выдерживают при 100°С в течение 4 ч. После завершени реакции реакционный продукт выливают в 70 мл диэтилового эфира, промывают дважды, каждый раз в такой последовательности: водой, 10%-ным водным раствором гидрата окиси натри и насыщенным водным раствором хлорида натри , и сушат безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют дистилл цией, в результате получают 8,2 г 2-(5-трифторметил-2-пириди- локси)-бензотрифторида.After completion of the reaction, the reaction product is poured into 70 ml of diethyl ether, washed twice, each time in this sequence: with water, with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off to give 8.2 g of 2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) benzotrifluoride.

2)8 г 2-{5-трифторметил-2-пиридилок- си)бензотрифторида, раствор ют в 45 мл концентрированной серной кислоты и после охлаждени к раствору при 0-5°С по капл м добавл ют 3,3 г 60%-ного раствора азотной Кислоты. После завершени процедуры добавлени смесь выдерживают при 0-5°С в течение 1 ч при перемешивании. После завершени реакции реакционный продукт выливают в воду и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлорида натри и сушат безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют дистилл цией , в результате получают 7,2 г 2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-5-нитро бензотрифторида.2) 8 g of 2- {5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) benzotrifluoride, dissolved in 45 ml of concentrated sulfuric acid and after cooling, 3.3 g of 60% of the solution was added dropwise to the solution at 0-5 ° C. nitric acid solution. After the addition is complete, the mixture is kept at 0-5 ° C for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the reaction product is poured into water and extracted twice with methylene chloride. The extract is washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 7.2 g of 2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -5-nitro-benzotrifluoride.

3)7 г 2-{5-трифторметил-2-пиридилок- си)-5-нитробензотрифторида раствор ют в 50 мл лед ной уксусной кислоты и при энергичном перемешивании в полученный раствор добавл ют 6,7 г восстановленного железа. Смесь выдерживают в течение-30 мин. После завершени реакции нерастворившуюс часть отдел ют фильтрацией от реакционного продукта и растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный таким образом остаток раствор ют в 80 мл метиленхлорида , затем дважды промывают водным раствором кислого карбоната натри и сушат безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют дистилл цией, а остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, в результате получают 2,7 г 4-{5-трифторметил-2-пириди- локси)-3-трифторметиланилина.3) 7 g of 2- {5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -5-nitrobenzotrifluoride is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and 6.7 g of reduced iron are added to the resulting solution with vigorous stirring. The mixture was incubated for-30 minutes After completion of the reaction, the insoluble portion is separated by filtration from the reaction product, and the solvent is distilled off. The residue thus obtained was dissolved in 80 ml of methylene chloride, then washed twice with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried with anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was purified on a silica gel column chromatography, to obtain 2.7 g of 4- {5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -3-trifluoromethylaniline.

4)Раствор 1,4 г 2,4-динитробензоилизо- цианата в 5 мл диоксана по капл м добавл ют к раствору 1,5 г 4-(5-трифторметил-2-пириди- локси)-3-трифторметиланилина 8 мл диоксана и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После завершени реакции реакционный продукт выливают в воду и фильтруют. Полученные кристаллы раствор ют в этилацетате , а нерастворимую часть отдел ют фильтрацией. Затем к фильтрату добавл ют н-гексан, в результате чего получают 1,8 г целевого продукта с т.пл. 235-238°С. Полученные соединени приведены в табл. 1 и 2, Аналогично получают соединени , приведенные в табл. 3 и 4.4) A solution of 1.4 g of 2,4-dinitrobenzoyl isocyanate in 5 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 1.5 g of 4- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -3-trifluoromethylaniline 8 ml of dioxane and the resulting mixture was kept at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction product is poured into water and filtered. The resulting crystals are dissolved in ethyl acetate, and the insoluble portion is separated by filtration. Then, n-hexane was added to the filtrate, resulting in 1.8 g of the desired product with m.p. 235-238 ° C. The compounds obtained are given in table. 1 and 2; In a similar manner, the compounds listed in Table 2 are obtained. 3 and 4.

Аналогично получены также: М-(2-нит- робензоил)-М -{2-метил-3-(5-хлор-2-пирими- 5 динилокси)фенил мочевм а, т.пл. 214-216°С (соединение 58); N-{2-HMrpo6eH- 3onn)-N - 2-метил-3-(5-бром-2-пиримидини- локси)фенил мочевина, т.пл. 202-206°С (соединение 59).10Similarly, we also obtained: M- (2-nitrobenzoyl) -M - {2-methyl-3- (5-chloro-2-pyrimi-5-dynyloxy) phenyl urinary a, m.p. 214-216 ° C (compound 58); N- {2-HMrpo6eH- 3onn) -N - 2-methyl-3- (5-bromo-2-pyrimidinyloxy) phenyl urea, m.p. 202-206 ° C (compound 59) .10

Хороша противоопухолева активность , котора была получена во врем этих экспериментов и котора была представлена процентом увеличени средней продолжительности жизни у испытуемых животных 15 (Т) по сравнению с контрольными животными (С), позвол ет предполагать, что аналогичные результаты могут быть получены при лечении лейкемии у человека. В проведенных испытани х среднее отношение увели- 20 чеки продолжительности жизни Т/С х 100Ј 125% рассматривалось, как необходимое дл доказательства противонеопластиче- ской активности тех соединений, которые испытывались.25The good antitumor activity that was obtained during these experiments and which was represented by the percentage increase in average life expectancy in test animals 15 (T) compared with control animals (C), suggests that similar results can be obtained in the treatment of leukemia in person In the tests carried out, the average ratio of life expectancy T / C x 100Ј 125% was considered necessary for proving the anti-neoplastic activity of those compounds that were tested.

Ниже описаны противоопухолева активность , остра токсичность, дозы и методы применени М-бензоилмочевины. Противоопухолева активность. П р и м з р 11 (внутрнбрюшинный-внут- 30 рибрюшинный). Мышам вида BDFi клетки лейкемии р-388 прививали внутрибрюшин- ным способом в количестве 1 х 106 клеток/мышь . Испытуемое соединение мышам вводили внутрибрюшинно дважды, а имен- 35 но через один день и через п ть дней после прививки. Затем за мышами наблюдали в течение 30 дн и фиксировали врем жизни и гибель животных. Увеличение продолжительности жизни УПЖ(%) каждой обрабо- 40 танной группы получали на основании продолжительности жизни (в дн х) мышей по сравнению с контрольной группой мышей , которой вводили физиологический раствор м которую принимали за ноль. 45 Полученные результаты приведены в табл, 5. Испытуемые соединени примен ли в форме дисперсий, которые получали с помощью добавлени небольших количеств поверхностно-активных агентов (например, 50 Твина-80).The antitumor activity, acute toxicity, dosages and methods of use of M-benzoyl urea are described below. Antitumor activity. Pr 11 and im p 11 (intraperitoneal-intra-30 rhyperitoneal). BDFi mice of the p-388 leukemia cell were inoculated by the intraperitoneal method in an amount of 1 x 106 cells / mouse. The test compound was administered intraperitoneally to the mice twice, and it was named 35 but one day later and five days after vaccination. Then the mice were observed for 30 days and recorded the lifetime and death of animals. An increase in the lifespan of an AFG (%) of each treated group was obtained based on the lifespan (days) of mice compared to the control group of mice that were injected with saline and which was taken as zero. 45 The results obtained are shown in Table 5. The test compounds were used in the form of dispersions, which were obtained by adding small amounts of surface-active agents (for example, 50 Tween-80).

П р и м е р 12 (внутрибрюшинный-пероральн й ). Мышам вида BDFi прививалиPRI me R 12 (intraperitoneal-oral). BDFi mice were vaccinated

внутрибрюшинным способом клетки лейке , мии р-388 в количестве 1 х 106 клеток/мышь. 55by the intraperitoneal method cells Leica, mission p-388 in the amount of 1 x 106 cells / mouse. 55

Испытуемое соединение примен ли пероральным способом дважды, а именно черезThe test compound was administered orally twice, namely through

день и через четыре дн после прививки. Заday and four days after vaccination. Behind

мышами наблюдали в-течение 30 дн и фик .сировали врем жизни и гибели животных,Mice were observed for 30 days and fic. had their lives and deaths

а показатель УПЖ дл каждой группы определ ли на основании сравнени с продолжительностью жизни контрольной группы, которой вводили физиологический раствор. Полученные результаты приведены в табл. 6-8.and the ILI score for each group was determined on the basis of a comparison with the lifespan of the control group, which was injected with saline. The results are shown in Table. 6-8.

П р и м е р 13 (внутрибрюшинный-перо- рзльный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали клетки лейкемии L-1210 в количестве 1 х 105 клеток/мышь . Испытуемое соединение вводили пероральным способом, а именно через один день и через восемь дней после прививки . За мышами осуществл ли наблюдение в течение 30 дн и фиксировали врем жизни и гибели животных, а показатель УПЖ дл каждой обработанной группы определ ли на основании продолжительности жизни по сравнению с контрольной группой , которой вводили физиологический раствор , Полученный результаты приведены ,в табл. 9.PRI me R 13 (intraperitoneal-peroral). BDFi-type mice were inoculated with an intraperitoneal method of leukemia cells L-1210 in an amount of 1 x 105 cells / mouse. The test compound was administered orally, namely one day and eight days after vaccination. Mice were monitored for 30 days and the times of life and death of animals were recorded, and the ULI index for each treated group was determined on the basis of life expectancy compared to the control group, which were injected with saline. The results are shown in Table. 9.

П р и м е р 14 (внутрибрюшинный-перо- ральный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали суспензию клеток меланомы В-16 в количестве 0.5 мл/мышь. Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через восемь дней и через п тнадцать дней после прививки. За мышами осуществл ли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали врем жизни и гибель животных , а показатель УПЖ дл каждой обработанной группы получали на основании продолжительности жизни мышей по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор и которую принимали за ноль, Полученные результаты приведены в табл. 10. Суспензию клеток меланомы В-16 получали путем выделени в асептических услови х клеток опухоли, которые последовательно подкожным способом трансплантировали мышам вида C57BL/6, пропускали через сито из нержавеющей стали и суспендировали 1 г клеток опухоли в 9 мл изотонического раствора такого , как среда дл культивировани или физиологический раствор.PRI me R 14 (intraperitoneal-oral). Mice of the species BDFi were inoculated with an intraperitoneal method with a suspension of melanoma B-16 cells in the amount of 0.5 ml / mouse. The test compound was orally administered three times, namely, every other day, eight days and fifteen days after the vaccination. Mice were monitored for 60 days and animals were kept alive and killed, and the ULT index for each treated group was obtained based on the lifespan of the mice compared to the control group that were injected with saline and which was taken as zero. The results are shown in tab. 10. A suspension of melanoma B-16 cells was obtained by isolating tumor cells under aseptic conditions, which were subsequently transplanted subcutaneously to mice of the species C57BL / 6, passed through a stainless steel sieve, and suspended 1 g of tumor cells in a 9 ml isotonic solution such as for cultivation or saline.

П р и м е р 15 (анутрибрюшинный-перо- ральный). Мышам вида BDFi внутрибрюшинным способом прививали клетки саркомы М-5076 в количестве 1 х 106 клеток/мышь . Испытуемое соединение вводили пероральным способом три раза, а именно через день, через п ть дней и через п тнадцать дней после прививки. За мышами осуществл ли наблюдение в течение 60 дн и фиксировали врем жизни и гибель животных, а показатель УПЖ дл каждой обработанной группа получали на основании продолжительности жизни мышей по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор и которую принимали равной нулю. Полученные результаты приведены в табл. 11.PRI me R 15 (anutriperitoneal-oral). Mice of the BDFi species were inoculated by the intraperitoneal method with sarcoma cells M-5076 in an amount of 1 x 106 cells / mouse. The test compound was orally administered three times, namely, one day later, five days later, and fifteen days after vaccination. Mice were monitored for 60 days and the animals' life and death were recorded, and the TAR index for each treated group was obtained based on the lifespan of the mice compared to the control group, which were injected with saline and which was assumed to be zero. The results are shown in Table. eleven.

Соединени 1 про вл ют высокую противоопухолевую активность независимо от того, ввод тс ли они в пораженные органы или ввод тс в другие органы. Можно предположить , что исключительно высока противоопухолева активность объ сн етс тем, что соединени 1 хорошо абсорбируютс стенками кишечника, высокими концент- раци ми препарата в крови и исключительно хорошими свойствами переноса лекарственного препарата к необходимому органу.Compounds 1 exhibit high antitumor activity regardless of whether they are injected into the affected organs or injected into other organs. It can be assumed that the extremely high antitumor activity is due to the fact that compounds 1 are well absorbed by the intestinal walls, high concentrations of the drug in the blood, and exceptionally good transfer properties of the drug to the desired organ.

Остра токсичность.Acute toxicity.

Мышам вида ddy внутрибрюшинным способом вводили препарат, содержащий одно из соединений 1, 5, 20, 23, 26-29, 36 и 37, который имел форму, полученную в соответствии с примером 16, затем определ ли величину ЛДво, котора составл ла в каждом случае не менее 25 мг/кг. Величина ЛДзо дл соединени 51, как было установлено , составл ла не менее 50 мг/кг, а аналогичный показатель дл каждого из соединений 3,8,30,31,39, 52-54 составл ет не менее 100 мг/кг; тот же показатель дл каждого из соединений 2, 9, 25, 32, 33, 35, 45 и 55 составл ет не менее 400 мг/кг.The ddyff-type mice were injected intraperitoneally using a preparation containing one of the compounds 1, 5, 20, 23, 26-29, 36 and 37, which had the form obtained in accordance with Example 16, then the LD value was determined, which was in each case of at least 25 mg / kg. The LDzo value for compound 51 was found to be at least 50 mg / kg, and the corresponding figure for each of the compounds 3,8,30,31,39, 52-54 is at least 100 mg / kg; the same indicator for each of the compounds 2, 9, 25, 32, 33, 35, 45 and 55 is at least 400 mg / kg.

П р и м е р 16. Получение формы. Соединение 1 или 23 предварительно подвергали измельчению с использованием центробежной мельницы тонкого помола. Одновременно 60 мае.ч. полиоксиэтилена, касторового масла, 0,2 мас.ч. силикона и 0,3 мае.ч. полиоксиэтилен-полиоксипропиле- нового блок-сополимера добавл ли в 79,5 мас.ч. физиологического раствора с целью получени водного раствора, в который затем добавл ли 10 мае.ч. тонко измельченного соединени 1 или 23. Полученную смесь подвергали тонкому диспергированию во влажной системе в мельнице с использованием стекл нных шариков (80% частиц должно иметь размер частиц не более 2 мм). Затем в смесь добавл ли 5 мас.ч. ксантано- вой смолы (2%-ный раствор) с целью получени водной суспензии.PRI me R 16. Getting the form. Compound 1 or 23 was pre-milled using a finely ground centrifugal mill. At the same time 60 mach. polyoxyethylene, castor oil, 0.2 wt.h. silicone and 0.3 pts polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer was added to 79.5 parts by weight saline solution in order to obtain an aqueous solution, which was then added 10 wt.h. finely ground compound 1 or 23. The resulting mixture was finely dispersed in a wet system in a mill using glass beads (80% of particles should have a particle size of not more than 2 mm). Then 5 wt.h. xanthan gum (2% solution) in order to obtain an aqueous suspension.

Claims

Invention Formula

The method of obtaining N-benzoylureas of the general formula

Wn

CONHCONH-Q (0

where X is hydrogen, halogen or nitro;

n 1 or 2, or 3; Q - group of formulas

one,

or

ten

.Q,

where h is Ci-Cb-alkyl, possibly substituted by Ci-Cz-alkoxy, Ci-Cz-alktio-, cyano-, thiocyanogroup or halogen,

optionally substituted with halogen Ci-Ce-alkoxy or Ci-Ce-alkoxycarbonyl;

2 - hydrogen, halogen, nitro, Ci-Ce-alkyl, possibly substituted by halogen, Ci-Cz-alkoxy, Ci-Cz-alktio - or

cyano, Ci-Sat-alkoxy or alkoxycarbonyl;

Z is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or nitro;

A and B are a —CH group or a nitrogen atom at

provided that one of A and B is a CH- group, and the other is a nitrogen atom, subject to condition (I), that when Q is a group

-fr

where A is a group —CH,

(X) „

BUT.

-CONHCONH-Q

is a group

where X is hydrogen, ah- Ci-Cb-alkyl, Z is not hydrogen, halogen or trifluoromethyl group, or Q is a group of the formula

;; i.

where A is a nitrogen atom, 11 is trifluoromethyl. and 12 is different from hydrogen,

characterized in that the compound of formula

(X) n

(Ii)

CORi

Vn

Around RI is an isocyano or amino group, and X and n have the indicated meanings,

subjected to interaction with the compound of the formula III

or formulas - R

.

or

where Pz is amino or isocyanogroup and different from Ri, a Yi and Ya have the indicated meanings.

Priority featured:

where A, B and Z have the indicated meanings, a Ra is a group

0

NO,

NCO

NH,

CoP

CHjOCH,

CH2SCH,

CHjCN

CH2SCN

CIlFj

OCH3

csns

OCHF,

OCF

CH,

scam3

CH3

M

CH,

CF3

C "J

CFj CH3

CF3

ll

-

Cl CH3

H

Cl

ClijOCH

COOCH,

11.12.85 - use of a compound of general formula (III);

12.12.85 - use of a compound of general formula (IV).

Table 1

IOJ-108 139-140 82-87 89-95

Cl

91-96 60-64

182-185

V zkoe oil

Cl

NO,

Pg

Br

CF,

one

CI

76-79 70-74

League

N11

NCO

Nil,

CHj

H Cjll,

CH3

F

Cl

HOj

OCHj

CP,

scam3

SI,

SI

N

.

COOC1I

-CONHCONH-Q,

Spreadsheets

C1 Br

C1

n

I

Pg Vg

Ig

og

c l II

Vg S1 Pg

86-91

Front L - I.6A62

1.6164

P "L" 1,5998

116-118

Oily material

T a b l and c a 3

yiDt is an increase in life expectancy, which is PYMMSLSh1I according to the following formula: UMZH - (1ST - 100, GDR (1ST - which is the same as the duration of the test and control housing).

T 1 C l and C 6

100

50

L 1) 0

200

100

50

12.5

200

90

67

114

76

1 1 1

101

55

111

eight/.

P rp m e h 1 it ir p With rtvntelnor the compound 1- U- (2-ni rpnOf tnoim) -t-3-chloro-A- (5-cd-nirimntpt1IL iKciOiht y and g mchchepin i; cf shiltel- then n - (- xjiopnemonji) -N - 3-xj (op-4- (5-chloro-2-pprimid1Sh11loxy) yenpp MOCHRYNNT pore; grlnnntelt not spedrnne 3 N- (2-n-throbsneal)) - N-3-x-3-n-3-Nj (3-ntropsneoyl) i- (-tri} pg rmotil-2- || nrndyloxn) fesh urine

.

Inenie I Dose (act. Ingredient UPJ, 5

significant presentation 1

mg / kg / day)

100

200

25

12.5

50

25

50

400

200

25

12.5

800

112

60

76

56

137

77

47

137

51

90

51

thirty

Table 10

Compound

: Loaea (act ig / kg / day

ingredient / day)

Connection | Vine (active

mg / kg / day)

50 25 12.5

38

107

82