SU1513880A1

SU1513880A1 - Tpиc(диизoпpoпokcи)aлюmиhиebaя coль глициppизиhoboй kиcлotы, пpoяbляющaя пpotиbobocпaлиteльhую и пpotиboязbehhую aktиbhoctь

Info

Publication number: SU1513880A1
Application number: SU874346863A
Authority: SU
Inventors: L A Baltina; F V Sharipova; V A Davydova; Yu I Murinov; T G Tolstikova; M Yu Murinova; D N Lazareva; G A Tolstikov
Original assignee: Inst Khim Bashkirskogo Nauchno
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1991-05-07

Description

Изобретение относится к новому химическому соединению - трис(диизо—

СООА1[ОСН(СН₅)₂] 2 0

ЛЯЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается производных глицирризиновой кислоты, в частности получения трис(диизопропилокси)апюминиевой соли глицирризиновой кислоты, обладающей противовоспалительной и противоязвенной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией глицирризиновой кислоты с изопропилатом алюминия в иэопропаноле после промывки гексаном. Выход 60Ζ, (/«с^-] _Ώ + 32° [0,1К0Н; с^в0,007 брутто-ф-ла Сы>Н«>|0₂₁А1у Новое вещество обладает противовоспалительной и противоязвенной активностью, аналогичной активности трипептида пента-о-адетилглицирризиновой кислоты, но в отличие от последнего имеет меньшую токсичность доза до 10 г/кг не вызывав- гибели животных. 4 табл.

пропокси)алюминиевой соли глицирриэнковой кислоты (Αι-соли гк) формулы СООА1[ОСН(СН₃)₂1₂

5Ц ου Л 513880

СООА1[ОСН(СН₃)₂]₂ проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активность.

Цель изобретения - получение новых производных глииирризиновой кислоты, $ обладающих преимуществами в фармакологическом действии по сравнению со структурными аналогами.

Пример 1. К раствору 6,16 г глицирризиновой кислоты (т.пл. 216- 10

218°С, разложение в 200 мл сухого ¹изопропилового спирта (изопропиловый спирт кипятят с М^-стружкой и перегоняют, затем сушат над молекулярным ситом 4 А) при перемешивании на маг- 15 нитной мешалке в атмосфере аргона при-¹капывают 4,6 г свежеперегнанного А1(ОСНМе_к)_} в течение 1 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок алюминиевой соли гли- 20 цирризиновой кислоты отфильтровывают, промывают сухим иэопропанолом, гексаном и сушат до постоянной массы. Выход 5,7 г (60Ζ).» +32^в(0,1 КОН, с-0,07); ИК,} , см*' ί 25

3200-3600 (ОН), 1550-1650(СО0у,

С*‘-0) ; УФ-спектр Ά^β'^ζ»_ε ^Η(ΐ86)! 260 нм (4,35).

Найдено, Ζ: А1 6,15; .

Сы,Н_№,О_пА1_э 30

Мол.м. 1265,6.

Вычислено, X: А1 6,46.

Соль растворима только в водных растворах щелочей, не растворима в воде, спирте, метаноле. 35

Противовоспалительное действие А1-соли кг изучено на мышах на двух моделях воспаления, Каррагениновое воспаление вызывали введением в апоневроз задней лапки 1Х-ного раство- 40 ра каррагенина, а формалиновое воспаление - 3%-ного раствора формалина. Предлагаемое соединение давали животные через зонд в желудок за 1 ч до воспроизведения отека и через 45 и 2 ч после введения фпогогена в дозе 100 мг/кг. О противовоспалительном эффекте соединений судили по проценту увеличения массы лапки по сравнению с контролем.

На модели воспаления, вызванного каррагенином, проведено сравнение противовоспалительного действия А1—соли гк и трипептида пента-о-ацетилглицирриэиновой кислоты с метионином, взятых в равных дозах, и вольтаре на, взятого в ЕВ₅₀. Данные приведены в табл. 1.

Противовоспалительное действие трис (дни э о про по к си) ал кми ние вой соли глицирризиновой кислоты на данной модели воспаления аналогично эффекту трипетнда пента-о-ацетилглицирризиновой кислоты с метионином и вольтаре иа.

Доза вольтарена взята вЕГ)^,которая равна 1/38 доли от Е0_готрипептида пента-о-ацетилглицирризииовой кислоты с метионином 100 мг - 1/24 от ЛД ₅₀, а А1-соль гк - 100 мл - 1/100 от лд_го.

Данные по противовоспалительному действию предлагаемого соединения на Модели формалинового воспаления приведены в табл. 2.

В качестве референс-препарата использовали вольтарен - высокоактивное противовоспалительное средство, применяемое в медицине.

А1-соль гк обладает выраженным ’ противовоспалительным действием, задерживает развитие воспалительного отека лапок у мышей, вызванного каррагенином н формалином.

Противовоспалительное действие АЬ-соли гк аналогично эффекту вольтарена.

Противоязвенная активность А1-соли гк изучена на крысах на двух моделях экспериментальных язв желудка, вызванных индометацином и цинкофеном в сравнении с витамином У, широко применяемым в медицине для печения язвы желудка. Для образования дест рукций слизистой оболочки желудка крыс использовали общепринятую методику подкожного введения индометацина в дозе 20 мг/кг или внутрь цинкофена в дозе 300 мг/кг. А1-соль гк давали животньм однократно в желудок в дозе 100 мг/кг за 1 ч до введения улъцеррогенного агента. Поражения слизистой оболочки желудка оценивали визуально через 1 сут после воспроизведения деструкции желудка. Результаты опытов представлены в табл.З.

А1-соль гк в 100 мг/кг предохраняет слизистую оболочку желудка у . крыс от образования деструкций, вызываемых индометацином, аналогично витамину У в дозе 1000 мг/кг (Р <0,001). На модели цинкофеновых деструкций данное соединение оказалось более активньм, чем витамин У.

Данные по изучению противоязвенного действия предлагаемого соедине1513880 ния и структурного аналога - трипептида нента-о-ацетилглицирриэиновой кислоты с метионином на модели язв, вызванных индометацином, приведены в табл; 4.

Трис(диизопропокси)алюминиевая соль глицирриэиновой кислоты снижает степень поражения слизистой оболочки желудка аналогично трипептиду пентао-ацетилглицирриэиновой кислоты с метионином.

Острую токсичность предлагаемого соединения определяли по Литчфмльду и Уилкоксону на млвах при условии однократного введения в желудок. Установлено, что Αΐ-соль гк в дозе до 10 г/кг гибели животных не вызывает.

Острая токсичность вольтарена составу ляет 380 мг/кг, трипептида пектао-ацетилглицирризиновой кислоты ¢400 мг/кг.

Таким образом, предлагаемое соеди*» нение обладает противовоспалительной и противоязвенной активностью, аналогично ной активности структурного аналога трипептида пента-о-ацетилглицирриэиновой кислоты, но обладает меньаей токсичностью.

Claims

15 ф о~р мула изобретения

Трис(дииэолропокси)алюминиевая соль глицирриэиновой кислоты формулы проявляющая противовоспалительную и противоязвенную активность.

Таблица 1

Соединение Доза, Количест- Ζ увеличения Р мг/кг во животных отека лапки

Трис (дииэолропокси)-алюми—

ниевая соль ГК Трипептид пе нта-о-ацетил 100 7 56,613,6 <0,05 • ГК с метионином 100 7 57,5+4,35 <0,05 Вольтарен 8 7 47,5713,9 <0,01 Контроль 7 72,1+4,8

Таблица 2

Соединение Лоза, мг/кг Количество животных Ζ увеличения отек а, выэ ванного карраге- инном Р Ζ увеличения отека, вызванного формалином Р А1-соль гк 100 6 50,5013,45 <0,05 37,6012,38 <0,00* Вольтарен 8 6 47,28+4,35 <0,02 41,50+1,87 <0,001 Контроль 6 72,2817,50 66,20+4,00

Таблипа З

Соединение Доза, мг/кг Количество животных Количество деструкций'слизистой оболочки Желудка, вызванных индометацином Р цинкофеном . Р А1-соль гк 100 7 9,6011,50 <0,001 7,6010,68 <0,002 Витамин У 1000 7 9,80*1,35 <0,001 10,1411,36 >0,1 Контроль - - —¹ - • 7 23,6011,65 12,8011,36

Таблица 4

Соединение Дозе, мг/кг Количество животных Среднее количество деструкций слизистой оболочки желудка Р Трис(дииэопропокси) аломияиевая соль ГК 100 6 13,311,7 <0,001 Трипептид пеита-о-ацетия ГК с метионином 100 6 13,011,05 <0,001 Контроль 6 22,311,35

/