SU1558927A1 - Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина - Google Patents
Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1558927A1 SU1558927A1 SU884400461A SU4400461A SU1558927A1 SU 1558927 A1 SU1558927 A1 SU 1558927A1 SU 884400461 A SU884400461 A SU 884400461A SU 4400461 A SU4400461 A SU 4400461A SU 1558927 A1 SU1558927 A1 SU 1558927A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- isoglutamine
- alanyl
- hydrochloride
- carried out
- chloroform
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 4
- NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 3
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIOYIVDGSWIZTK-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl NIOYIVDGSWIZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 3-O-methyl-D-glucose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- 108700018454 CDC15 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAOHAZQKDUGEM-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].C(C)(=O)OCC Chemical compound [Na].[Na].C(C)(=O)OCC KBAOHAZQKDUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- RYDMKVOVHOAWGM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;ethanol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CCO.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 RYDMKVOVHOAWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 101150081467 cdc15 gene Proteins 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к пептидам, в частности к получению гидрохлорида β - 6-аминогексилгликозида N-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглутамина, который находит применение дл получени конъюгатов с синтетическими и природными полимерными носител ми. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение ведут путем использовани в оксазолиновом синтезе в качестве исходного продукта 1,6-гександиол, полученный парацетат β-6-гидроксилгликозид N-ацетилглюкозамина мезилируют хлористым мезилом в пиридине с последующим превращением мезилата в азид, бензилиденируют диметилацеталем бензальдегида без растворител , конденсируют защищенную кислоту с трифторацетатом бензилового эфира L-ананил-D-изоглутамина с помощью N-оксисукцинимида и N,NЪ-дициклогексилкарбодиимида, бензилиденовую защиту удал ют кислотным гидролизом и гидрируют над окисью паллади в присутствии хлороформа. Способ позвол ет выделить целевой продукт в виде гидрохлорида. Общий выход 22%(против 7% в известном способе).
Description
Изобретение относитс к усовершенствованному способу получени гидрохлорида р-б-аминогексилгликозида-N- ацетилмурамоил-1.-аланил-В-изоглутами- на, который находит применение дл получени кон-ьюгатов с синтетическими и природными полимерными носител ми.
Цель изобретени - повышение выхода целевого продукта.
К раствору 1,9 г (16,1 ммоль) .1,6- гександиола в 20 мл сухого нитромета- на, содержащему 60 мг безводной п- толуолсульфокислоты, при перемешивании и нагревании (температура бани 80-85°С) трем порци ми в течение
6 ч добавл ют раствор 5,3 г (16,1 ммоль) 2-метил-(3,4,6-три-0- ацетил-1,2-дидезокси- of-D-глюкопира- но),1-dJ-2-оксазолина в 25 мл сухого нитрометана. По окончании реакции (контроль ТСХ система 1) реакционную смесь нейтрализуют пиридином и упаривают. Колоночной хроматографией (хлороформ-«хлороформ - этанол, 30:1) выдел ют 2,9 г (40%) 6-гидроксигексил- 2-ацетамидо-3,4,6-три-0-ацетил-2-деэ- окси- р-D-глюкопиранозида (1), т.пл. 90-91°С (эфир-этанол), СоИ «4-18° (С 0,87; этанол). Rf 0,40 (2).
СП
СП
00 0
го 4
ИК, CM V: 3400, 3300 (ОН, NH); 2930, 2860 (CHj); 1750, 1240 (сп. эфир); 1670, 1540 (амид).
ПМР (CDC15):1,38 м, 1,56 м (8Н, 4СН2); 1,95 с, 2,02 с, 2,03 с, 2,09 с (12Н, NAc, 3-ОАс); 4, 67 д (1Н, J,, 9 Гц; Н-1); 5,71 д (1Н, NH).
Гликозид (I) (2,4 г; 5,4 ммоль) раствор ют в -25 мл сухого пиридина и при охлаждении льдом добавл ют 0,62 мл (8,05 ммоль) хлористого мези- ла. Через 2 ч в реакционную смесь добавл ют 1 мл воды и упаривают. Колоночной хроматографией (хлороформ- хлороформ-этанол, 50:1) вьщел ют 2,4 г (85%) мезилата (II) (6-мезилок- сигексил-2-ацетамидо-3,4,6-три-0- ацетил-2-дезокси- /з -D-глюкопиранозид) т.пл. 95-97°С (хлороформ-эфир),
Ы1 544 -15° (С 0,73; хлороформ). R,, 0,50 (2).
ИК, см- : 3310 (NH), 2930, 2840 (СНг); 1730, 1220 (ел. эфир); 1650, 1540 (амид), 1350, 1160 (SO).
К раствору 2,35 г (4,48 ммоль) мезилата (II) в 15 мл ДМФА прибавл ют 1,45 г (22,4 ммоль) азида натри и перемешивают 1 ч при 80°С. Реакционную смесь упаривают, колоночный хро- матографией (хлороформ) выдел ют 2,07 г (98%) азида (III) (6-азидогек- сил-2-ацетамидо-3,4,6-три-0-ацетил- 2-дезокси- р -D-глкжопиранозид), т .пл. 85-86°С (хлороформ-гексан), S4l-17° (С 0,70; хлороформ). Rf 0,68.
ИК, см 1 ; 3290 (NH); 2930, 2850 (СН,); 2100 (азид); 1740, 1240 (ел. эфир); 1660, 1550 (амид).
К раствору 2,0 у (4,24 ммоль) ази- да (III) в 20 мл метанола добавл ют 2 мл О,1 н. раствора метилата натри в метаноле. Через 6 ч раствор нейтрализуют катионитом КУ-2 (Н4), смолу отфильтровывают, фильтрат упаривают, Получают 1,47 г (100%) соединени (IV) (6-аэидогексил-2-ацетамидо-2- дезокси- ц-D-глюкопиранозид), т.пл. 142-143°С (метанол-эфир). ГсП fU -25° (С 0,54; этанол). Rf 0,24 (3).
ИК, см- : 3340-3220 (ОН, NH);
2910; 2830 (CH,)j 2080 (азид); 1640, 1530 (амид).
К суспензии 1,40 г (4,05 ммоль) производного (IV) в 30 мл диметилаце- тал бензальдегида прибавл ют 5 капель 10%-ного раствора серной кислоты в метаноле и нагревают 5 мин на масл ной бане (95-100°С). Реакционную смесь охлаждают, добавп ют 100 мл гек сана. После фильтровани получают 1,61 г (92%) ацетал (V) (6-азидогек- сил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2- др зокси- р -D-глюкопиранозид) , т .пл. 2 5-258 С (с разл.), UJ 54« -67° (С 0,55; хлороформ). R« 0,62 (2).
ИК, см-т; 3410 (ОН); 3250 (NH); 2930, 2860 (СНа); 2100 (азид): 1630, 1570 (амид); 750, 700 (фенил).
К раствору 1,60 г (3,7 ммоль) соединени (V) в 60 мл сухого диоксана пра перемешивании добавл ют 0,33 г (11,1 ммоль) гидрида натри (80%-на суспензи в масле). Реакционную смесь выдерживают 1 ч при 90 С, после чего охлаждают до 65°С и добавл ют 0,68 мл (7,4 ммоль) L-2-хлорпропионово , кислоты . Выдержав смесь 3 ч при , добавл ют 0,11 г (3,7 ммоль) гидрида натри и еще перемешивают 1 ч. Избыток гидрида натри разлагают добавлением 3 мл этанола. Реакционную смесь выливают в 800 мл холодной воды. Раствор подкисл ют 2 н.серной кислотой до рН 2-3 и хлороформом экстрагируют выпавшую кислоту. Экстракт высушивают Na.jS04 и упаривают. Получают f,72 г (91%) кислоты (VI) Јб-азидогексил)-2- ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2-деэокси- 3-0- (D-1 -карбоксиэтил) - /J -D-пгшкопиг ранозид), т.пл. 197-199°С, -7° (С 0,54; хлороформ). R. 0,68 (2).
ИК, см-1 :3290 (NH) ; 2950, 2870 (СН7); 2110 (азид); 1720 (), 1670, 1570 (амид); 710, 680 (фенил).
К раствору 0,70 г (1,37 ммоль) кислоты (VI) в 50 мл сухого диоксана при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют 1,19 г (1,64 ммоль) N-окси- сукцинимида и 0,35 г (1,71 ммоль) N,N -дицикл огексилкарбодиимида. Через 4 ч отфильтровывают осадок N,N -дн- циклогексилмочевины и к фильтрату добавл ют 0,63 г (1,51 ммоль) трифтор ацетата) бензилового эфира L-аланил- D-изоглутамина и 0,21 мл триэтилами- на. Реакционную смесь перемешивают 24 4f упаривают и колоночной хроматографией (хлороформ- хлороформ-этанол 10:1) вьщел ют 0,93 г (85%) гликопеп- тида (VII) (бензшювый эфир 0-(6-азид гексил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2 дезокси- р-D-глюкопиранозид-З-ил)- В-лактоил-Ь-аланил-В-изоглутамина), аморфное вещество, Cc/J (С 0,54; д 1метилформамид). Rf 0,62 (2).
ИК, см- :3390, 3260 (NH2, NH); 2920, 2850 (СН2); 2090 (азид); 1720, 1230 (ел.эфир); 1640, 1540 (амкц); 740, 690 (фенил).
ПМР (ДМСО-а):1,20 д, 1,23 д (6Н, JCH,OH 1 Гц; 2СН3СН); 1,30 м (4Н; 2СНг); 1,44-1,53 м (4Н; 2СН); 1,80 с ЗН; NAc); 2,34 т (2Н, fCH,); 4,46 д (1Н, JfiJ 8 Гц, Н-1); 5,07 с (2Н; СООСН-г); 5,68 с (1Н; СНРЬ); 7,31-7,39 м (ЮН; 2Ph); 7,08 с, 7,43 д, 7,91 д, 8,10 д (5Н, 3NH, NH,)
Гликопептид (VII) (0,40 г;
10
т.ч. на завершающих стади х 64%. Р известном способе общий выход 7%,. н завершающих стади х 16%,
Полученный гидоохлопид ц -6-амино- гексилгликозид-М-ацетилмур моил-.- аланчл-В-изоглутамин (МДП) может быть
использован дл получени конъюгатов МДП с полимерными носител ми.
Пример 1. К раствору 16 мг (8,3 мкг-экв) n-нитрофенилового эфира полиакриловой кислоты в 1 мл ДМФЛ добавл ют 10 мг (1.6 мкмоль) гидрохлори да /ь -6-аминогексилгликозида-М-эце0 ,5 ммоль) раствор ют при нагревании 15 тилмурамонл-Ъ-аланчл-П-изоглутамина и на кип щей бане в 10 мл 80%-ной капли триэтиламина и перемешивают
сусной кислоты и выдерживают 10 мин. Раствор упаривают, добавив 20 мл эфира осаждают 0,35 г (98%) диола (VIII)
12 ч. К раствору добавл ют 0,2 мл 25%-ного раствора аммиакаР выдерживают 2 ч и гель-фильтрацией выдел ют (бензиловый эфир 0-(6-азидогексил-2- 20 15 мг конъюгата 6-аминогексилгликози- ацетамидо-2-дезокси р -D-глюкопирано- да-Ы-анетилмурамоил-Ь-аланил-В-изоглу- эид-3-ил)-В-лактоил-Ь-аланилНО-изотамина с полиакоилампдом.
Пример 2. Конъюгацию 7 мг (1,1 мкмоль) гидрохлорида ft -6-амино- 25 гексилгликознца-Г -ацетилмуоамоил-Ь- 3370-3280 (ОН, NH2, NH); аланил-В-и-зоглутамина и 8 мг
(1,1 мкмоль) фосфатидидэтаноламина с 9 мг (4,6 мкг-экв) п-нитрофенилового эфира полиакриловой хислотм провод т 30 аналогично примеру 1. После гель-фильглутамина ), аморфный порошок, 4.ць + +12 (С 0,69, диметилформамид). И„ 0,1 (2).
Ик,
2910, 2840 (СН2); 2080 (азид); 1710, 1230 (ел.эфир); 1640, 1530 (амид), 730, 690 (фенил).
Раствор 0,1 г (0,14 ммоль) диола
т.ч. на завершающих стади х 64%. Р известном способе общий выход 7%,. н завершающих стади х 16%,
Полученный гидоохлопид ц -6-амино- гексилгликозид-М-ацетилмур моил-.- аланчл-В-изоглутамин (МДП) может быть
использован дл получени конъюгатов МДП с полимерными носител ми.
Пример 1. К раствору 16 мг (8,3 мкг-экв) n-нитрофенилового эфира полиакриловой кислоты в 1 мл ДМФЛ добавл ют 10 мг (1.6 мкмоль) гидрохлори да /ь -6-аминогексилгликозида-М-эце5 тилмурамонл-Ъ-аланчл-П-изоглутамина и -г капли триэтиламина и перемешивают
(VIII) в смеси 15 мл этанола и 1 мл хлороформа гидрируют ..24 ч при комнатной температуре над 0,2 г окиси паллади . Катализатор отфильтровывают, промывают 5 мл этанола, фильтрат упа- ривают. Добавлением 20 мл ацетона высаживают 0,080 г (90%) производного (IX) (0-(гидрохлорид-6-аминогек- сил-2-ацетамидо-2-дезокси-р-D-глю- копиранозид-3-ил)-D-лактоил -L-ала- нил-В-изоглутамин) гидрохлорид- /а -6- аминогексилгликозида-Н-ацетилмурамоил
Пример 3. Конъюгацию 7 мг (1,1 мкмоль) гкдрохлорида р-6-амино- гексилгликозида-Н-ацетилмурамоил-Ь- аланил-В-изоглутамина и 3 мг (1,2 мкмоль) 3-аминопропил-3,6-ди-0- 40 метил- о-D-глюкопиранозида с 9 мг (4,6 мк-экв) полимера провод т аналогично примеру 1. После гель-фнльтЬ-аланил-В-изоглутамина ), Г sn рации получают 12 мг (количественно) +3 (С 0,62, этанол). Rf 0,5 (4).конъюгата 6-аминогексилгликозида МЦП
ИК, см 1 : 3450-3200 (ОН, NHU, NH) 5 45 и З-амчнопропилгликозида-З.б-цн-О- 2910 (СНа), 1640, 1530 (амид) .метил глюкозы и полкакриламидом,
«С-ЯМР (MeOH-d4); 18,4 (C.-ALa), 20,1 (Cp,-lac), 23,6 (П1,,АсЧ,26,9 (C--iGlh), 27,7 (С-4) , 28,8 и 29,0 (С-2 иС-З1), 31,8 (Cj-iGln), 33,8 (С-50, 41,5 (С-6), 49,2 (), 52,5 (), 54#4 (C-2) , 57,0 (С-Г), 63,4 (С-6), 71,9 (С-4), 78,3 (С-5), 78,9 (), 82,2 (С-3), 103,9 (С-1).
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет выделить р-6-амино- гексилгликозид МДП в виде устойчивого гидрохлорида. Общий выход 22%, в
Температуры плавлени определ ют на приборе ТТП, удельное вращение
50 при 20-22°С на пол риметре,. ПМР-спек тры получают на приборе Bruker WM- 500 (SQO МГц), внутренний стандарт . Спектр 3С-ЯМР сн т на спектрометре с рабочей частотой по углеро55 ДУ 62,9 МГц, внутренний этанол (49,6 м.д. от- ) . ИК-спектры записаны на спектрофотометре (таблетки КВг). ТСХ провод т на пластинках Silufol UV-254 системы растворителей
трации получают 17 мг (количественно) конъюгата 6-аминогексилгликозида МДП и фосфатцдилэтаноламина с полиакрил- амидом .
Пример 3. Конъюгацию 7 мг (1,1 мкмоль) гкдрохлорида р-6-амино- гексилгликозида-Н-ацетилмурамоил-Ь- аланил-В-изоглутамина и 3 мг (1,2 мкмоль) 3-аминопропил-3,6-ди-0- 0 метил- о-D-глюкопиранозида с 9 мг (4,6 мк-экв) полимера провод т аналогично примеру 1. После гель-фнльтрации получают 12 мг (количественно) конъюгата 6-аминогексилгликозида МЦП
Температуры плавлени определ ют на приборе ТТП, удельное вращение
при 20-22°С на пол риметре,. ПМР-спек- тры получают на приборе Bruker WM- 500 (SQO МГц), внутренний стандарт . Спектр 3С-ЯМР сн т на спектрометре с рабочей частотой по углероДУ 62,9 МГц, внутренний этанол (49,6 м.д. от- ) . ИК-спектры записаны на спектрофотометре (таблетки КВг). ТСХ провод т на пластинках Silufol UV-254 системы растворителей:
хлороформ-этанол 15:1 (1) ; хлороформ- этанол, 10:1 (2); хлороформ-этанол 5:1 (3); этанол-бутанол-пиридйн-вода- уксусна кислота 100:10:10:10:3 (4). ,. Зоны обнаруживают обугливанием при 400°С. Колоночную хроматографию провод т на промытом силикагеле L 100- 250 мкм, гель-фильтрацию - на Sepha- dex G-15. Данные элементного анализаfо дл всех соединений соответствуют расчетным значени м.
Фор м у ла изобретени
Способ получени гидрохлорида 1 р -6-аминогексилгликозида-Н-ацетил- мурамоил-Ь-аланил-О-изоглутамина, BKnM4aiontHft получение гликозида окса- золиновым синтезом, дезацетилирование метилатом натри в метаноле, бёнзили ,. о
5
0
денирование, алкилирование L-2-хлор- пропионовбй кислотой, конденсацию с солью бензилового эфира L-аланил- D-изоглутамина путем гидрировани над окисью паллади , отличаю-, щ и и с тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта, в качестве исходного продукта дл проведени оксазолинового синтеза исполь - зуют 1,6-гександиол, полученный /ь -6- гидроксигексил-2-ацетамидо-3,4,б-три- О-ацетил-2-дезокси- /i -6-гидроксипи- ранозид мезилируют хлористым мезштом в пиридине с последующим превращением в азид, бензилиденирование ведут обработкой диметилацеталем бензальде- гида, конденсацию провод т в присутствии N-оксисукцинимида- или N,Nf- дициклогексилкарбодиимида и ri- -..риро- вание провод т в среде хлорофоъма.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения гидрохлорида I р -6-аминогексилгликозида-П-ацетилмурамоил-Ь-аланйл-О-изоглутамина, включающий получение гликозида оксазолиновым синтезом, дезацетилирование 7о метилатом натрия в метаноле, бёнзили денирование, алкилирование L-2-хлорпропионовбй кислотой, конденсацию с солью бензилового эфира L-аланилD-изоглутамина путем гидрирования над окисью палладия, отличаю-, щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве исходного продукта для проведения оксазолинового синтеза используют 1,6 -гекс андиол, полученный р> -6гидроксигексил-2-ацетамидо-3,4, б-Дри· О-ацетил-2—дезокси-р -6-гидроксипиранозид мезилируют хлористым мезилом в пиридине с последующим превращением в азид, бензилиденирование ведут обработкой диметилацеталем бензальде· гида, конденсацию проводят в присутствии N-оксисукцинймида-или N,Nfдициклогексилкарбодиимида и гидрирование проводят в среде хлороформа.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU884400461A SU1558927A1 (ru) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU884400461A SU1558927A1 (ru) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1558927A1 true SU1558927A1 (ru) | 1990-04-23 |
Family
ID=21364667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884400461A SU1558927A1 (ru) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SU (1) | SU1558927A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010259A1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Bezrukov, Mikhail Vasilievich | Procede d'obtention de peptides muramiques |
| RU2172323C2 (ru) * | 1995-06-06 | 2001-08-20 | Биомежер Инкорпорэйтед | Ионные молекулярные конъюгаты n-ацилированных производных поли(2-амино-2-деокси-d-глюкозы) и полипептидов |
-
1988
- 1988-03-30 SU SU884400461A patent/SU1558927A1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ponpipon M.M., Rupprecht K.M. Carbohyd. Resear. w -Aminoalkyl /J- Glygosides of N-Acetylmuratayl-h-Ala- , and their conjugates with me- ningoccal group с polysaccharides, 1983, 113, c. 57-62. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2172323C2 (ru) * | 1995-06-06 | 2001-08-20 | Биомежер Инкорпорэйтед | Ионные молекулярные конъюгаты n-ацилированных производных поли(2-амино-2-деокси-d-глюкозы) и полипептидов |
| WO1997010259A1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Bezrukov, Mikhail Vasilievich | Procede d'obtention de peptides muramiques |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1089485A (en) | .omega.-AMINOCARBOXYLIC ACID AMIDES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| Kunstmann et al. | 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-1H-indeno [1, 2-b] pyridines: potential antidepressants | |
| SU1558927A1 (ru) | Способ получени гидрохлорида @ -6-аминогексилгликозида-N-ацетилмурамоил-L-аланил-Д-изоглутамина | |
| SU797585A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ | |
| Yang et al. | Neihumicin, a new cytotoxic antibiotic from Micromonospora neihuensis II. Structural determination and total synthesis | |
| KR900006234B1 (ko) | 신규의 3', 4'-디니트로겐 치환 에피포도필로톡신 배당체의 유도체 | |
| Smith et al. | Cardenolide analogs. 14. Synthesis and biological activity of glucosides of 17. beta.-modified derivatives of digitoxigenin | |
| US4124712A (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives | |
| RU2120444C1 (ru) | Способ получения изепамицина и промежуточные соединения | |
| Melhado et al. | Synthesis of 4-azidoindole-3-acetic acid, a photoprobe causing sustained auxin activity | |
| FI65782C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-karbamider | |
| JPH072749B2 (ja) | スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法 | |
| KR100729980B1 (ko) | 항종양제로서비스-(ｎ,ｎ'-비스-(2-할로에틸)아미노)포스포라미데이트 | |
| FI60710C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel | |
| De Costa et al. | Novel site-directed affinity ligands for GABA-gated chloride channels: Synthesis, characterization, and molecular modeling of 1-(Isothiocyanatophenyl)-4-tert-butyl-2, 6, 7-trioxabicyclo [2.2. 2] octanes | |
| US5693770A (en) | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids | |
| US4882354A (en) | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents | |
| Sasaki et al. | The alkaloids of Anodendron affine Druce | |
| IKEHARA et al. | Studies of Nucleosides and Nucleotides. LII. Purine Cyclonucleosides.(17). Synthesis and Properties of Cyclonucleosides derived from Inosine and Thioinosine | |
| Reiter et al. | On triazoles XXIV. Synthesis of cycloalka [1, 2, 4] triazolo [1, 5‐a] pyrimidinones | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| Martin et al. | A SAFE AND CONVENIENT PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF POLYAMBSES via AZIDE INTERMEDIATES | |
| Hong et al. | Purinylhydantoins. Facile conversion of the naturally occuring N-(purin-6-ylcarbamoyl)-L-amino acids into 3-purin-6-ylhydantoins and 3-cyclohexyl-1-(purin-6-ylcarbamoyl) hydantoins | |
| Kuchkarov et al. | Alkaloids of Sophora alopecuroides | |
| Kepler et al. | An unequivocal synthesis of (methylazoxy) methanol acetate and ([14C] methylazoxy) methanol acetate |