SU1547251A1 - 2-Окси-3,5-дийод-N-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]-бензамиды, обладающие противомал рийной активностью - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных кислот, в частности ,5 дийод-N- 2-((или бром)-кафток- си- )-5 хлорфеннлЗ-бензамидов, об ладающих противомал рийной активнос тью и может быть использовано в медицине . Цель - создание нового щества этого класса с новым видом активности. Синтез ведут реакцией 2-(4-хлор(или бром)нафтокси-})5 хлоракилнна с 3 5 дийодсалицнловой кислотой в присутствии РС13 в среде толуола при кипении. Выход, %: т.пл.,°С} брутто ф ла: а) 72; 213- 215; CisH ClaJ-tNOa; б) 210- C43H „Br JxjNOs Hosbre вещества по противомал рийному действию превосход т хлорохнн и имеют низкую токсичность LDSo 4 000 (а) к 2 500 (б) против 15 мг/кг дл  хлорохина7, 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к новым биологически активным химическим соединени м, конкретно - к 2-окси- Зр5 дийод-Н 2-(4-галогеннафтакси 1)-5 хлорфенил3 бентамидам, про вл ющим противомал рийную активность

Указанные свойства позвол ют предполагать возможность использовани  новых соединений с медицине,

Целью изобретени   вл етс  изыскание в р ду бензамидов соединений, обладающих противомал рийной активностью .

Пример I. Получение 2-окси1 ,5 -дийод Ы Г2-(4-хлорнафтокси-1 )5 - 3-G -f

хлорфенил -бензамида (препарата Г-1444).

Смесь 087 г (0,035 моль) 2-(4- хлорнафтокси)-5-хлоранилина, 13,7 г (0,035 моль) 3,5-дийодсалицн- ловой кислоты в 150 мл толуола и I мл треххлористого фосфора нагревают при кипении и перемешивании в течение 1 ч, при этом все переходит в раствор. Реакционную массу охлаждают и отфильтровывают вьщелившийс  осадок кристаллы белого цвета, продукт кристаллизуют из ацетона; т.пл. 2J3-215 C; выход 17,0 г (72%).

/СП

Ј

sj

N3 Сл

Найдено, %: С 4IS3; Ч 1,9; 1 10,5; J 37„5. CijH ClrJiNO,. Вычислено, %: С 40,91 Н 1,95 1 J 3795.

П р и м е р 2 о Получение 2-окси ,5 дийод-К- 2-(4-бромкафтокси-15 - -хлорфенил бенэамида (препарат H447),

Смесь 34,9 г (0,) моль) 2(4 брои™ афтокси-1)5 ахлоранилин« ( 39.0 г (0.1 моль) 3,5 дийодсалициловои Kite™ оты в 300 ми толуола и 3,8 мл трех- лористого фосфора кип т т 3Э5 :,, . акционную массу охлаждают, добавл й 20 мл воды8 к отфильтровывают белый осадок и кристаллизуют его из диоксина . Получают (5ej7bie кристаллы (57,0 г) | т.пл, 210-2 2 С{ КЫУОД от теории.

Найдено, %$ С 38,43s H 2,19,; Вт 10,75; С1 4,77 С t3K tjBr2JjROit.

Вычислено, %s С 38,34§ H 38.Jj Вг 11,09; С1 4,92,

Новые соединение представл ют собой мелкокристаллические порошкообразные вещества беле го цвета -шн алк- боокрашенные с желтоватым оттеккок 6-злые веществаt нерастворимые в воде , растворимые при нагревании   органических растворител х., соецинсч г д,.штельно устойчивы при хранении в , темнота .при комнатной температуре П р и м е р 3. Изучение острого токсического действа . Зти йод-Ы- 2 -(4 хлорнефтокси 1)5 хлсрфе- нил бейзамида (препарат ),

Изучение острого токсического действи  препарата роэедено на беспородных иыиазс массой тепа S3-14 г при однократном вн-едекин анутс ь в крахмальном галев Оны гы пока- эали, что соединение )4алотокс чно( животные переносили до г/кг массы животного без признаков отравлени  .

П р и м е р 4. Изучение острого токсического действи  l-oKcw SsS дийод Ј2- (4- 6ромкефтокск™ 1) 5- хлорфенил }бензамида (препарат Г-1447).

Изучение острого токсическогJ действи  препарата Г-)447 проведено на беспородных мгьпаах массой тела 13- 14 г при однократном введении внутрь в крахмальном геле, Спьгты по казали что соединение  алотохснчно,

2514

жив Л ;ie переносили дозу до 2,5 г/кг мчссь тзча «ит5ог. без признаков ртрзиленир-,

Ь ро 1-1вогчалкрийную активность но

вых соединений изучали тг1 чатьфех- днеэнонл/1 ьжзонтоцианому тес ту. 3 качестве препарата сравнени  использоза- ли пшроко примен емый дл  печени 

мал рии препарат хлорохик (депагил, производств Гедеон Рихтер, ВБ)

Пример 5 Изучение про лшо мз т рийной активности,

Исслед1 г лни  гсроабдиги ча Decin)

родных BLCCIM г, заражен- пых унутрлбрюшинн Н Я1тамм P.Berglieg таким o6:- SOMs что ::ажроГт мьше-ре- иипиек г у было перерито с . па разчто- в ОГ. i NT рз2зс;-,гннсй гапари нкзирозг . Kposi. Леменье начинали через 2 ч после эара;.. Препараты вводг-ши одк,1 раз з день в течение 3 иней бнутркмъоючно в иде взвеси в геле крахчапа ч пероральнс

s} через зонд в желудок в оливковом масле из рйг.пзта 0S2 мл масла ia 20 г Nucchi мьпии На слгдуалций день окончани  лечепи всех подо™ гтышых мишей лз «cr .ofi ГГ-Е, взны бралч кровь. Препараты кроан : сиройал в метил isс« спирте, пкра шв лй зо- змк-ачуром по методу РоманогскогоГнМЗЫ И ПОДГ -ИТгаВЗалИ KO17Kf4t.CT6C па

разнгов на IСОО мрптроцьтов z иммер сионных поллх зрени  ( ОС, 90% окул р 7). Затем вычистили п -щент подавлени  айразптрми в подопь-тных группам по 1,-&в ению с .ч о королем.

0

Препарат сра;зн :--п  хлорохкн ргет зор ли г физколсгичбсг .. растворе и асдкли п рой ;ко схеме,, что н изучаемые сое..- „али ,

Соединение Г™К44 вводили ш:ро рчльно в догах 500 мг/кг -О и 250 мг/кг 3, что составл ет 3/8 и 3/16 част} от максимально переносимой дозы (ДТ), а внутримышечно в дозак , и 125 мг/кг -3 (ЗШ ДТ),

Соединение также вводили в , иг/кг 3°500 (3/5 ДТ; и 250 (3/30 ДТ) перорапьно и 50С| 250   125 (3/20 ДТ внутримышечно,

- Хлорохик вводили 5 максимально переносимых дозах - а дозе 80 ( & по основанию) кг/кг ;3 пероралычо и 30 (1и,9 по основанию) мг/кг- 3 ануг римышечног ,eci;cT sr:ethi в т«бл« I«

0

Как видно из данных табл. t но-- вые соединени  подавл ют паразитемию на уровне хлорохина Е дозах откоси™ тельно менее токсичных, чем послед ний г

Новые соединени  были изучены так же в опытах лечебного типа с началом лечени  через 72 ч на фоне  рковыоа женной паразитемии в 6-6,5 баллов по шкапе, предложенной С.А,Рабиновичем н М.Д. Машковским. Результаты приведены в табл. 2.

- Как вид о из табл. 2, даже при такой высокой паразитемни как ,3 ба лов (на 1-1,5 балла выйе,, чем в гоуп пе, леченой хлорохином) день сниже ни  паразитекик у исследуемых препаратов одинаков 6, При пероральном же способе введении средн   продолжительность жизни, а также увеличение продолжительности жизни (УПЖ) у новых соединений выше, чем у хлорохнча

Преимущество предлагаемого соединени  оценивали по химчотерапевтичес кому коэффициенту (Q)s при этом Q стандарта (клорохика) прин т за единицу , Химиотерапевтический коэффициент отражает широту терапевтического действи  испытуемого препарата в сравнении со стандартом.

Q предлагаемого соединени  вычисл ли по формуле

о-.

где а ™ соотношение относительной активности, вычисленной по формуле РЕ St

т р

где t соотношение относительной токсичности, вычисленное по формуле Dt St

ВТ р т.е.  вл етс  отношением

РЕ st t DTjst

DE p ВТ р

где BE - доза соединени , даюгоа  условный эффекту

е

ё

DT доза соединени , харзкт гичуюада  токсичность препарата ,

Sfc f тандартны препарат срап

Нени ;

п чспъ.туемыи препарат. Доза новых: соединенийг дающа  ус

ловкый эффект (DE, составила 250 мг/кг кассы тела при приеме

внутрь и 125 мг/чг при внутр апаеч ном вэедеьии (длг хлорохииа он, бьш  . 80 мг/кг при приема внутрь и 30 мг/кг при .внутримышечном в-зслиь и 50, i a 18,8 мг ссчовани  1.оотзетгт екао).

Доза соединени  характеризукицап токсичность препарата (DI), в дыней случае каксимальнс .ерегос«мач, сп- ределйкич . ка экспериментальных т$ встиых, согта;л;01& 4000 мг/кг гл  со-- йдиненг  к 5СО мг/кг п  со- единеип  . д-т  хлсрохнна зта доза сос агк-ша J5,9. мг/ :г (по ос нсз$нию) при г.ррорзпьном введении и 56S7 мг/кг (по оснораним) при анутм ркмышечком введени . Результаты прн ведены в габл, 3,

Как из габп, 3f no XTK новые соедк ени - древосхитп1 хлорохин. Перорал кое введение  вл етс  более предпочтительг -м, тле. новые сое динени  ьерастЕюрпмы воде,

Claims (1)

1. Формула изобретгнк 

   ,5 -дийод- -ч.2- 4-гапоген

    афтокси-О-З-хлорфенкг J-бензамипь; обсмей формулы

   гда X хлор или бром,

   обладающие противомал рийной актив

   ностьь-,

   Таблица I

   Г- 444Перорально5,3

   Внутримышечно10,7

   Г-1447Пероралько3,3

   Внутримышечноб, 7

   Хлорохин ПероральноI

   ВнутримышечноI