[go: up one dir, main page]

SU1416057A3 - Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов - Google Patents

Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов Download PDF

Info

Publication number
SU1416057A3
SU1416057A3 SU833652703A SU3652703A SU1416057A3 SU 1416057 A3 SU1416057 A3 SU 1416057A3 SU 833652703 A SU833652703 A SU 833652703A SU 3652703 A SU3652703 A SU 3652703A SU 1416057 A3 SU1416057 A3 SU 1416057A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
compound
esters
amides
compounds
Prior art date
Application number
SU833652703A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Кокер Джиоффри
Вилльям Аддисон Файндли Джон
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1416057A3 publication Critical patent/SU1416057A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  пиридиловых соединений (ПС) общей формулы n-Rj-CgH - . -C(X)-C CH-CH CH-CY N, где R, - С-С4талкил или трифторметил; X I CH-CHj-N-CH -CH-j-CH- -CH ; Y - (СНг)(СН.)ц-С(0)ОН при а и b (независимо), равных 0; 1; 2, причем (а+Ь) 62, или их кислотно- аддитивнь1х солей, или сложных эфиров, или амидов, про вл ющих антигистамин- ную активность, что может быть использовано в медицине. Дель - создание новых биологически активных сое- динений. Синтез llC ведут реакцией пирролидина с соединением общей фор- мулы n-R,(M)-C CH-CH CH-CK lNl, где М - СН-СН -Z при Z - С -нс -ацил- оксигруппа или галоген;К - -(CHg),,- (СН2)в-С(0)ОК при Кд - С,-С,- -алкил; а, Ь, R, имеют указанные зна чени  в присутствии трифенилфосфин- паллади . Образовавшийс  сложный эфир выдел ют или при необходимости гидро- лизуют и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли, или амида. Испытани  показывают, что ПС обладают антигист таминной активностью в дозе 0,17-0,44 мг/кг (перорально), а также обеспечивают длительную антигиста- минную защиту, например при )ДОзе 11 мг/кг (перорально) ПС действует в течение 24 ч (у триптолвдина ЕД-д- 5,77 мг/кг). 2 табл. а § СП «ч

Description

СИ
Изобретение относитс  к способу получени  новых пиридиловых соединений общей формуль
(CH2)a-CH CH-lCH2)b СОаН
с сн сн2--(
где R( - (С,-С4)-алкил, трифторметил; и b - независимо каждый равен О-2, но сумма которых не должна превышать 2,
ли их кислотно-аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов, которые ро вл ют антигистаминную активность
Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых пиридиловых соединений, бладающих ценными фармакологическими свойствами. .
П р и. м е р 1. Этиловый эфир (Е)- 3-{б- З-ацетокси-1-(4-толил) проп-1Еенил -2-пиридил акриловой кислоты.
Смесь 1,0 г этилового эфира (Е)-З-f6 l-ацетокси-1- (4-толил)-проп-2енил -2-пиридилJ акриловой кислоты и 50 мг бис (бензонитрил)-палладий (II) хлорида раствор ют в 25 мл аце-. тонитрила и в атмосфере азота кип т т 24 ч с обратным холодильником. При концентрации в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стере оизомерных ацетатов. Хроматогра- фирование этой смеси на сухой колонке .с 50 г силикагел  с элюированием смесью гексана и эфира (1:1) и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной фракции вьщел ют светло-желтые иглы Е, Е-изомеров, . указанного в заголовке соединени  (0,16 г), с,т.пл. 96-97°С. Из других фракций посредством концентрировани  и растирани  с гексаном, получают дополнительное количество (0,14 г). Оба образца идентифицируют методами тонкослойной хроматографии.
ИК- и ЯМР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного в заголовке соединени  .
П р и м е р 2. (Е)-3- б-СЗ-Пирро- лидин-1-(4-толил)проп- Е-енил -2пиррщил акрилова  ки.ота.
; ,
,
Смесь 182 мг указанного Е,Е ацёта- та, 6 мг тетракситрифенилфосфинпалла- ди  (О), 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пирролидина раствор ют в 2,5 мл ацетонитрила и нагревают при 75 С в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждени  смесь выпивают в . 25 мл воды и подкисл ют, добавл  
0 5 мл двухнормальной сол ной кислоты. Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира - этот экстракт после высушивани  1л концентрировани 
15 в вакууме дает 100 мг исходного ацетата . Затем водный слой нейтрализуют,, добавл   водный аммиак, а затем экстрагируют , добавл   водный аммиак, а затем экстрагируют 20 мл серного эфи20 ра, и экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают. При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е, Е-изомера указанного соединени  в виде медленно кристалли25
з-ующегос  масла, которое после растирани  с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества. Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии. ИК- и
30 ЯМР-спектроскопии как этиловый эфир, как Е, Е-изомер указанного в заголовке соединени .
Этил (Е)-3-| б- 3-пирролидино-1-(4- -толил)-проп-1Е-енил -2-пиридил|акри-
25 лат.
ЯМР (360MHz, CDG1,)C : 1,35 (ЗН, t, ,2 IH-GCH CHj); 1,77 (4Н, га, X кольцо /J-CH); 2,40 (3H,f, : CHjAr); 2,53 (4Н, m, 2 х кольцобб
40 CHjj; 3,19 (2Н, d, ,0 ,); . 4,29 (2Н, q, ,08 Hr, -o CH CHj); 6,83 IH, dd, ,75 и 7j94Hz, пири- дил-5-Н(7,04) 1Н, d,,60 Hz,:.CH 7,09 (2H, dd, ,85 и б, 18Нг,
45 фенил-2-Н и -Н); 7,15-7,30 (4Н, m - СНСН2+ пиридил 3-Н-нфенил 3-Н и Н-Н) ; 7,50 (1Н, t, 1 Нг,,прридил 4-Н); 7,67 (1Н, d, 1 15,60 ,).
ИК(КС1) 810, 820,, 1000, 1040, 1160, 1200, 1300, 1325, 1370, 1450, : 1510, 1565, 1575, 1645 (), 1710 ().
Указанный Е,Е-сложный эфир1(0,75 г) гидроли зуют обычным способом путем растворени  в этаноле (-15 мл) и до- , бавлени  1 н водного раствора гидрата окиси натри  (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному
55
3 . 14 остатку добавл ют 1н водную серную кислоту (3 мл) и смесь концентрируют досу-ха под вакуумом. Безводный остаток экстрагируют гор чим изопропано- лом (3-4 мл) и весь экстракт охлаждают в холодильнике, получа  более твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропанола (6 мл) чтобы получить кристаллы указанной кислоты (42 мг).
П р и м е р 3. (Е)-3- б- 3-пирро- лидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил1-2-пиридил|акриламидоксалат .
Раствор кислоты (I) по примеру 2 (1,75 г) в безводном дихлорметане (15 мл),- содержащем N-метилморфолин (0,31 г), охлаждают до -20 С и обрабатывают изобутиловым эфиром хлорму- равьиной кислоты (0,45 г). Спуст  2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течени 10 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу отдел ют, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха, Обрабртка остаточного (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дала соединение в виде бесцветных кристаллов, . т,пл, 198-9 С (разложение),
П р и м е р 4, Этиловый эфир (Е)-3-|6- З-пирролидино-1- (4-толил)проп-1Е-енил -2-пиридил акрилатщавелевой кислоты,-
- Раствор (Е)-3-|б- З-пирролидино-1- (4-толил)проп-1Е-енил -2-пиридил)| акриловой кислоты (0,5 г) (из примера 2) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпаривают до tO мл под вакуумом. Раствор обрабатывают льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют эфиром. Добавл ют ща- велевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелево-кис- лой соли, которую перекристаллизовы- вают из этилацетата в виде призм, т,пл, 155-6°С,
П р л м е р 5, 3- б- З-Пирролидино-1- (4-толил)проп-1Е-енил1-2-пири-
т дил|проп-2Е-енамидоуксусна  кислота.
Раствор изобутилхлорформата (1,44 г) в безводном дихлорметане (5 мл) добавл ют в перемешиваемый и охлаждаемый (-25 С) раствор (Е)-3- -| 6- З-пирролидино-1-(4-толил)проп-1 Е-енил -2-пиридил акрилово.й кислоты (3,83 г) в дихлорметане (30 мл), содержтцем N-метилморфолин (Ijl г), Через 2 мин добавл ют раствор хлор- гидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 г) и N-метилморфолин (1 г) в дихлорметане (25 мл). Смесь выдерживают при О С в течение одного часа, затем обрабатывают раствором бикарбоната кали  (12 мл, 2М), Органическую фазу отдел ют, промывают водой , высушивают и выпаривают. Полученный таким образом масл нистый . сложный эфир подвергают бмылению, и полученную кислоту закристаллизовыва- ют из водного изопропанола. Указанное соединение образует бесцветные призмы , т,пл, 257-8 с (разложение),
П р и м е р 6, (Е)-3- б- 3-Пирро- лидино-1-(4-трифторметилфенил)-пр,оп- -1Е-енил -2-пиридил 1акрилова  кислота.
Использу  методику примера 1 или 2, получают (Е)-3-|6- 3-пирролидино-)- -(4-трифторнетилфенил)проп-1Е-енил1 -- .ъ)
-2-пиридил акрилова  кислота, т, пл, 223-225°С (разложение),
П р им е р 7, SOClj (3,57 г) добавл ют к раствору исходного материала по примеру 1 (6,50 г) в сухом СНгС (150 мл).
Спуст  час выдерживани  при ком- натной температуре, раствор охлаждают йа лед ной бане и добавл ют 10 мл . пирролидина через две минуты. Выпаривают растворитель, получа  темный осадок, который раздел ют смесью 300 мл НС1 и 100 мл эфира. Кислотный слой промывают эфиром и затем хлороформом . Хлороформный экстракт промывают соленым раствором, сушат над CaCl2 и выпаривают, получа , камедь, которую раствор ют в воде и промывают эфиром, подщелачивают концентрированным NHj и реэкстрагируют эфиром, Эфирную фазу промывают сол н ым раствором , сушат, выпаривают и-получают твердое вещество (2,13 г),
Хроматографию провод т на силика- геле, использу  смесь этилацетат: : метанол 3:1 как элюэнт, получа  этиловый эфир указанного в примере 1 соединени , т,пл, 114-115,5 С,
Пример 8, АНтигистаминнал активность
А, Антигистаминна  активность in vitro. Продольную мьш1цу вьщел ют из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и помещают-в баню
514
дл  органов при нат жении 300 мг, После установлени  равновеси  в течение одного часа получают зависимости кумул тивной концентрации -. реакции к гистамину. После промывани  ткани инкубируют в течение одного часа с исследуемым соединением, а затем провод т опыт со второй зависимостью конх ентраци  гистамина - реакци . Сдвигание вправо зависимости концентраци  антаго ниста - реакци , полученное при действии антигистаминов, используют дл  построени  графиков Шильда. Регресси  Log(dr-1) от Log(B), где с1г означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствии антагониста, а В - мол рную концентрацию антагониста, позвол ет оценить РАд. Данные приведены в табл.1.
Таблица 1
- (CHj )д (СНJ)-СО
РА„
Б,Антигистаминна  активность in vivo. Морских свинок (Hartley, , сам-- ujji, 300-350 г) не корм т в течение 20 ч, а затем им ввод т через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединени . Через один час после введени  дозы морских свинок помещают в чистую пластиковую камеру, которую насьщают и непрерывно загазовывают 0,25%-ным гистамином из аэро-, зольного распылител . Определ ют признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, ние, сильные движени  животом, циано- зы или потерю ориентации). В исследуемых услови х контрольные животные колла псируют в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу дл  защиты от гнстамина расечитывают на основании анализа. В этом опыте показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействи  гистамина j. врем  прове160576
дени  испытани  (через 1 ч после введени  дозы). Полную защиту определ ют как отсутствие гистаминных симпто- g MOB в течение шести минут в аэрозольной камере.
Результаты антигистаминных испытаний приведены в табл.2.
Таблица2
Соединение
Эффективна  доза ED (мг/кг), перорально
50
Трипроли- дин А Б
5,77 0,44 0,17
Б дополнение к результатам табл.2 найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представл ет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч).

Claims (1)

  1. Токсичность соединени  I (, ) составл ет 1000 мг/кг при введении крысам внутрибрюшинно при весе , животного 183 г. Формула изобретени 
    Способ получени  пиридиловых соединений обр5ей формулы
    ,(СН2)а-СН СН-(СН2)ь СОгН
    35
    С СН-СН2-  (
    О)
    где R , - С, -С -алкил или трифторметил; а и b - независимо каждый равен О-2, сумма которых не должна пре- вышать 2j
    или их кислотно-аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов, от л и чающийс  тем, что соединение общей формулы :
    (СН2))ь СОгКг
    1CH-CH2-Z
    714160578
    где a,b,R, имеют указанные значени ; паллади  и образовавшийс  сложный R - (С,-С)-алкил;эфир соединени  общей ..формуль I выZ - С,-С4.-ациллоксигруппа или дел ют или в случае необходимости
    . галоген; гидролизуют и целевой продукт выдел - подвергают взаимодействию с пирроли- ют в свободном виде или в виде кис- дином в присутствии трифенилфосфин- лотно-адцитивной соли, или амида.
SU833652703A 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов SU1416057A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1416057A3 true SU1416057A3 (ru) 1988-08-07

Family

ID=10528118

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833555527A SU1436871A3 (ru) 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
SU833652703A SU1416057A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов
SU833654489A SU1516009A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833555527A SU1436871A3 (ru) 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833654489A SU1516009A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

Country Status (4)

Country Link
US (4) US4562258A (ru)
JP (2) JPS58164557A (ru)
SU (3) SU1436871A3 (ru)
ZA (1) ZA83737B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4639459A (en) * 1983-02-01 1987-01-27 Burroughs Wellcome Co. Use of trifluoromethyl compounds
US4584382A (en) * 1983-02-01 1986-04-22 Findlay John W A Pyridyl acrylate compound
US4564685A (en) * 1983-03-10 1986-01-14 Findlay John W A Diphenylmethane compounds
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4690933A (en) * 1984-07-27 1987-09-01 Burroughs Wellcome Co. Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
GB8914061D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
US20050266032A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20050232987A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050281875A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-22 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Promethazine containing dosage form
US9492541B2 (en) * 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
WO2005074983A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids
PT2486942T (pt) 2004-11-24 2019-01-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN101838234B (zh) * 2009-06-17 2012-02-08 重庆华邦制药股份有限公司 阿法乙酯衍生物的合成方法
CN102311381A (zh) * 2010-07-06 2012-01-11 重庆华邦胜凯制药有限公司 阿伐乙酯衍生物的合成方法
CN106543076A (zh) * 2015-09-18 2017-03-29 重庆华邦胜凯制药有限公司 制备阿伐斯汀的方法
CN110045038B (zh) * 2019-05-13 2021-12-14 重庆华邦制药有限公司 一种hplc法分离测定阿伐斯汀及相关杂质的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228801A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino carboxyliques et des composés tertio-amino cétoniques correspondants
US3370058A (en) * 1964-11-27 1968-02-20 Colgate Palmolive Co 5-acyl morphanthridine derivatives
US4028352A (en) * 1970-09-03 1977-06-07 John Wyeth & Brother Limited Benzamidopiperidine derivatives
US3766174A (en) * 1971-01-07 1973-10-16 Yoshitomi Pharmaceutical N-substituted piperidine compounds
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3819641A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 Robins Co Inc A H 2-(2-pyridyl)-omega-phenylalkylamines
US3965181A (en) * 1973-07-06 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic pharmacological agents, intermediates and methods of making
US4307245A (en) * 1978-12-29 1981-12-22 Syva Company Amitriptyline conjugates to antigenic proteins and enzymes
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
YU44821B (en) * 1982-02-04 1991-02-28 Wellcome Found Process for obtaiing new pyridyl derivatives
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity

Also Published As

Publication number Publication date
US4501893A (en) 1985-02-26
JPS58164557A (ja) 1983-09-29
SU1516009A3 (ru) 1989-10-15
US4650807A (en) 1987-03-17
US4562258A (en) 1985-12-31
JPH0153671B2 (ru) 1989-11-15
JPS6333343A (ja) 1988-02-13
SU1436871A3 (ru) 1988-11-07
ZA83737B (en) 1984-09-26
JPH0348181B2 (ru) 1991-07-23
US4657918A (en) 1987-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1416057A3 (ru) Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов
US5783573A (en) Pharmaceuticals which promote gastrointestinal blood circulation
JPH10511084A (ja) ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸
HU186983B (en) Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof
US3553258A (en) Phenylalanine compounds
CZ283731B6 (cs) Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
DK154137B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater
NL8903132A (nl) Capsaicinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica.
JP3584496B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体と、その製造方法と、その治療への応用
SU1327787A3 (ru) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
RU2120435C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью
JPS5824581A (ja) ２―オキソピリド―３―イル又はピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤組成物
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
JPH0261950B2 (ru)
EP0712838B1 (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
RU2160729C2 (ru) Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение
RU2111959C1 (ru) N-//4,5-диокси- и 4,5,8-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценил/карбонил/аминокислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US4254056A (en) 2-Aminomethyl phenol derivative and process for preparing thereof
EP0674653B1 (en) Therapeutic compounds suitable for the treatment of diseases connected with glutathione deficiency, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US5792797A (en) Pharmaceutical compounds
PT90254B (pt) Processo para a preparacao de amidas de acidos ciclometileno -1,2-dicarboxilicos com actividade terapeutica e de composicoes farmaceuticas que as contem
NO824331L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
EP0309261B1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JP2730135B2 (ja) 酸アミド誘導体