SU1321375A3

SU1321375A3 - Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1321375A3
Application number: SU833595056A
Authority: SU
Inventors: Мерлини Люсио; Росси Александро; Буонамици Метильде
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1982-05-06
Filing date: 1983-05-05
Publication date: 1987-06-30

Abstract

Изобретение касаетс кислород- или серусодержапщх гетероциклов, в частности производных дигидробензо- пирана или дигидробензотиопирана (БП) общей формулы CR, - СИ С - X - R,R,C ЦI СИ - CR С - C(NR,) -СН.., где X - кислород или сера; R и R,, - одинаковые или разные Н, С,-С4-алкил; R- - С -С -алкил, замещенный ОН; ОН, Н; R, С,-С5-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые способны оказывать вли ние на ЦНС. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БП ведут из соответствукицего дигидро- бензопиранона и аминопропанола. Выделение целевого БП ведут в свободном виде или в виде соли. Испытани БП показывают, что они лучше оказывают подавл ющее действие на ЦНС за счет ее защиты от максимальных приступов, инициируемых пентилентетразолом. Токсичность БП (LDjo ) составл ет 600 мг/кг. 1 табл. а S СО : :о 1 :л ы

Description

113

Изобретение относитс к способу получени новых соединений - производных дигидробензопирана или дигид- робензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают способностью подавл ть центральную нервную систему (ЦНС).

Целью изобретени вл етс получение новых производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана,обладаю- пщх более высокой биологической актив- ност ьюпо сравнению с соединени ми аналогичной структуры.

Пример 1. Раствор, содержащий 5 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4Н-2,З-дигидробензопиран-4- -она и 4 г 1-амино-2-пропанола в 50 м этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствори- тель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и этиладетатом, водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объедин ют и несколько раз промывают водой сушат над безводным , фильтруют и выпаривают. Полученный остаток обрабатывают эфиром, охлаждают до -5 С, закристаллизовавшийс продукт отфильтровывают с образованием 3,1 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4-Н-2,3- -дигидробензопирана в виде желтого твердого вещества, т.пл. 90-92 С. Дополнительное количество продукта 0,4 г получают в результате обработки маточных жидкостей со стадии кристаллизации методом флаш-хроматографии на силикагеле Merck 60, использу в качестве элюента смесь гексан - этил- ацетат в соотношении 1:1.

Аналогичным образом получают следующие соединени в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси-:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -гидрокси-1 -метил-этилимин-4Н- -2,3-дигидробензопиран, т.пл.67-69 С

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(4 -гидроксибутилими1ю)-4Н-2,3О

-дигидробензопиран, т.пл. 112-113 С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(3 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т.пл. 83-86 С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-(1 ,2 - -диметилгептил)-4-(2 -гидроксипропилимино ) -4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 91-93°С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-бутил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- .

75 2

-дигидробензопиран, т.пл.113-115°С (как 2 Ю;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пептил- -4-(2 -диметиламиноэтилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т.пл. 125-130 С (0,01 мм рт.ст.);

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -оксопропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран, желтое масло;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил0

-4-(2 ,3 -дигидроксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопиран, т.пл. 127- 129°С;

2,2-диметил-5-меркапто-7-пентил- -4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т. пл. 136-138

2-пентил-5-гидрокси-7-метил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3,- -дигидробензопиран, т.пл. 112-114°С.

Пример 2. Согласно методике примера 1 и при использовании в качестве исходного соединени ()- 5 и (2 5)-энантиомеры 1-амино-2-пропа- нола получают следующие соединени : (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пен- тил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н- -2,Здигидробензопиран, т.пл. 102- 104°С, М 25,74 (Et. ОН,с 0,09%) и ()-2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 102- 104°С, ы. +26,24 (Et ОН, с 0,09%).

JT

Пример 3. Раствор 3 г 2,2- -диметил-5-гидрокси-7-пентил-4Н-2,3-- -дигидробензопиран-4-она и 3 г 2-ами- ноэтанола в 80 мл толуола нагревают с

Q обратным холодильником в течение

20 ч в экстракторе Сокслета в присутствии муфты, содержащей молекул рные сита с размером ЗА. Желтый раствор выпаривают в вакууме и остаток пере5 кристаллизовывают из этанола с образованием 2,8 г 252-димeтил-5-гидpoк- cи-7-пeнтил-4-(2 -гидроксиэтилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопирана, т.пл. 108-110°С.

Q Аналогичным образом получают следующие соединени в виде чистых энантиомеров и их рацемической смеси:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -метоксиэтилимино)-4Н-2,3-ди5 гидробензопиран, масло, т.кип, 190 С (1 мм рт.ст.);

2,2,7-триметил-5-гидрокси-4-(2 - -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигид- робензопиран, т.пл. 157-158 С;

31

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -меркаптоэтилимино)-4Н-2,3- дигидробензопиран., т.пл. 91-93°С.

Пример 4. Раствор 2,62 г (0,01 моль) 2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран- -4-она и 5 г циклогексиламина в 500 м сухого,бензола охлаждают до -5°С и по капл м добавл ют раствор 0,006 моль TiCl; в 20 мл сухого бензола. После завершени добавлени полученную смес перемешивают в течение 24 ч, отфильтровывают , растворитель выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, хлороформный слой промывают водой, сушат над , растворитель выпаривают и ост аток хроматографируют на силикагеле, использу в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в соотношении 1:1, с образованием 1,85 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- -циклогексилимино-4Н-2,3-дигидрокси- бензопирана в виде низкоплавкого твердого вещества.

Аналогичным образом получают еле дующие соединени в виде чистых энан- тиомеров и их рацемической смеси:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -5-( 1 -гидрокси-2 -бутилимино) -4Н - -2,3-дигидроксибензопиран, т.пл.79- 80°С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -метиламиноэтйлимино)-4Н-2,3- дигидробензопиран, т.кип. 130 С/ О,1 мм рт.ст.;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-аш1Илимино-4Н-2,3-дигидробензопи- ран, т.пл. 69-70°С.

Пример 5. 300 мг (2 R)-2,2- диметил-5-гидрокси-7-пентШ1-4-(2 - -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидро- ксибензопирана суспендируют в 5 мл 0,5 N хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 0,5 ч. В результате фильтрации и промьгеани разбавленной НС1 получают 305 мг (2 К)- -2,2-диметш1-5-гидрокси-7-пентил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран гидрохлорида, т.пл. 159-161 с.

Аналогичным образом получают следующие соединени : 2,2-диметил-5-гид- рокси-7-пентил-4-(3 -гидроксипропил- имино)-4Н-2,3-дигидробензопиран гидрохлорид , т.пл. 172-174 С, и 2,2-ди- метил-5-гидрокси-7-пентил-4-цикло- гексилимино-4Н-2,3-дигидробензопи- ран гидрохлорид, т.пл. 195-198 С.

5

1

0

5

0

5

0

5

3754

Пример 6. 2,7г 2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4Н-2,3-дигидро- бензопиран-4-она и 2 г 2-аминоэтанола в 20 М.П этанола нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Полученную смесь охлаждают, выпаривают, обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом . Хлороформный раствор несколько раз промывают водой, сушат над Na 50ф и выпарив ают с образованием 1,5 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -гидроксиэтилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензотиопирана в виде стеклообразного твердого соединени , т.пл. 121-122 с.

Аналогичным образом получают как в виде чистых энантиомеров, так и в виде рацемической смеси 2,2-диметил- -5-гидрокси -7-пентил-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотио- пиран, т.пл. 131-132°С.

Пример 7. Следу методике, описанной в примере 6, и.использу в качестве исходного соединени ()- и ()-энантиомеры 1-амино-2-про- панола, получают следующие вещества: (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил -4-С2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробе нзотиопиран, т.пл. 136- 138°С, -18,64 (с 1%, Et ОН 99%); (2 S)-2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензотиопиран, т.пл. 136-138°С, +18,88 (с 1%, Et ОН 99%).

Пример 8.К раствору 321 мг (0,001 моль) 2,2,7-триметил-5-гидро- кси-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензотиопирана в 1 мл пиридина добавл ют 3 мл уксусного ангидрида и полученную смесь нагревают в течение 0,5 ч при кипении с обратным холодильником.

Растворители выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и этилаце- татом, органический слой промывают 5%-ным водным раствором NaHCQ.,, затем водой, сушат над и выпаривают с образованием сырового продукта, ко- торьм хроматографируют на силикагеле, использу в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в соотношении 7:3 с образованием 273 мг 2,2,7-три- метил-5-гчдрокси-4-(2 -ацетоксипро- пипимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопи- рана в виде стеклообразного твердого соединени .

5

Пример 9. Раствор 2,2,1- триметил-5-гидрокси-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотио- пирана (269 мг, 0,001 моль) в безводном дихлорметане (6 мл) по капл м до бавл ют к шламу хлорхромата пириди- ни (258 мг, 0,0012 моль) в 5 мл ди- хлорметана. Через 3 ч при комнатной температ5гре добавл ют этиловый эфир (10 мл), полученную смесь фильтруют, выпаривают. В результате хроматогра- фирЬвани на колонке с силикагелем получают 130 мг 2,2,7-триметил-5- -гйдрокси-4-(2 -оксопропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопирана в виде стек- лообразного твердого вещества.

Аналогичным образом получают в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси 2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -оксопро- пилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, желтое масло.

Пример 10. Готов т таблетки весом по 150 мг дажда , содержащие 50 мг активного соединени , следующего состава (на 10000 таблеток), г: (2 Ю-2,2-диметил- -5-гиДрокси-7-пен- тил-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран 500 Лактоза710

Кукурузный крахмал 237,5 Порошкообразный

тальк37,5

Стеарат магни 15

(2 К)-2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензо1Шран, лактозу и половинное количество кукурузного крахмала смешивают друг с другом, затем полученную смесь пропускают чере сито с отверсти ми 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную в результате пасту используют дл грану- л дии порошка. Гранулы сушат, просеивают через сито с отверсти ми 1,4мм затем добавл ют оставшеес количество крахмала, тальк и стеарат магни смесь тщательно перемешивают и изготовл ют таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм.

Предлагаемые соединени обладают активностью в отношении ЦНС, особенно в качестве депрессантов, например в качестве седативных, противоконвул сивных агентов, слабых транквилиза

5

1

0 5

0

5

0

3756

торов и снотворных препаратов. Активность соединений в отношении ЦНС оценивали в рамках экспериментальной оценки поведени по методике Ирвина. По результатам испытаний 2,2-диме- тил-5-гидрокси-7-пентш1-4-(2 -гидро- ксипропилимин6)-4Н-2,3-дигидробензо- пиран и ()-2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- . -4Н-2,3-дигидробензопиран оказались весьма эффективными депрессантами ЦНС, особенно в качестве седативных агентов и слабых транквилизаторов, а также при индуцировании гипноза, например , на мышах и крысах. Животные, на которых примен ли орально препарат в дозировке 5-100 мг/кг живого веса, демонстрировали потери рефлекса к вос становлению равновеси без подавлени мьш1ечного тонуса, частоты дыхани , ректальной температуры и других рефлексов.

2,2-Диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- (2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран и (2 К)-2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино ) -4Н-2,3-дигидробензопи- ран аналогичным образом примен ли орально с целью оценки их вли ни на цикл сон - бодрствование у крыс, и они увеличивали продолжительность медленноволнового сна, не оказыва при этом вли ни на врем парадоксального сна (КЕМ сон).

Противосудорожное действие предлагаемых соединений оценивали на мышах подавлением приступов, инициированных пентилентетразолом, который

вводили ВНуТрИбрЮШИННО спуст 30 МИН

после введени через рот блокирующей дозировки предлагаемых соединений (130 мг/кг). Кроме того,испытани м подвергли известное соединение, обладающее аналогичным строением, 2,2-диметш1-5-окси-7-пентил-4Н-2,3- -дигйдробензопиран-4-он (FCE 21102). Ингибирующее действие на судороги , инициируемые пентилентетразолом, при испытании на мышах показано в таблице.

7132

Продолжение таблицы

Примечание: FCE 22067 - (2 R)-2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4 (2 -оксипропилимино)-4Н-2,3-дигидро- бензопиран;

FCE 23610 - 2,2-диметил-5-окси-7- -пентил-4-(.2 -оксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензотиопиран;

FCE 23628 - 2,2-диметил-5-меркап- то-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопиран;

FCE 23631 - (2 к)-2-метш1-5-окси- -7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопиран;

FCE 23819 - (2 Ю-2,2-диметил-5- -окси-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино ) -4Н-2,3-дигидробензопиран.

Данные таблицы показывают, что предлагаемые соединени способны подавл ть активность ЦНС посредством защиты ЦНС от максимальных приступов, инициируемых пентилентет.разолом. Дозировки таких соединений значительно ниже, чем те, которые требуютс при использовании соединени FCE 21102.

Антиконвульсивную активность 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-{2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- дигидробензопирана и ()-2,2диме- тил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидро- ксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензо- пирана оценивали на мышах путем инги бировани максимальных судорог, инициированных пентилентетразолом, Пен- тилентетразол примен ли внутрибрю- шинно через 30 мин после введени орально указанных соединений (130 мг/кг).

Токсичность предлагаемых соединений очень мала, поэтому они могут быть использованы в терапии. На мышах и крысах, лишенных пищи в течени I дев ти часов,- примен ли орально единичные увеличивающиес дозы указанны соединений, затем животных помещали в клетку и давали нормальную пищу. Ориентационную острую токсичность (LDyo) оценивали на седьмой день пос

5

0

5

0

3758

ле применени и, как правило, она имела значени выше 600 мг/кг.

Предлагаемые соединени могут примен тьс , например, орально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, ректально в виде свечей, парентерально, например внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний. Дозировка зависит от возвраста, веса, состо ни пациента и способа применени , так, дозировка орального приема лекарства дл взрослых людей составл ет 5-10 мг 1-5 раз ежедневно.

Фармацевтические композиции, со-. держащие предлагаемые соединени , обычно готов т традиционными способами и примен ют в фармацевтически

. подход щей форме. Твердые оральные

формы могут содержать совместно с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, пшеничный или картофельный крахмал; смазочные вещества, например окись кремни , тальк, стеариновую кислоту, стеарат магни или кальци и/или полиэтиленгликоли;св зывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метил- целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинил пирролидон; дисагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крах- мал-гликол т; вспенивающиес смеси, красители, вкусовые агенты, смачивающие агенты, такие как лецитин, поли- сорбаты, лаурил сульфаты, и, как правило , нетоксические и фармакологические неактивные соединени , исполь- зуемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производитьс известным способом , например, в результате смешивани , гранулировани , таблетировани , покрыти сахаром или пленкой.

Жидкие дисперсии дл орального применени могут представл ть собой, например, сиропы, эмульсии и суспен- зии. Сиропы могут содержатьс в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом. Сиропы , примен емые пациентами, срадающи- ми диабетом, могут содержать в качестве носителей только такие продукты , которые не метаболизируют на глюкозу или дают в качестве продук

91

тбв метаболизма лишь небольшое количество глюкозы, например сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носител , например , природную камедь, агар, аль- гинат натри , пектин, метилцеллюло- эу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы дл внутримышечных инъекций могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически примени- носитель, например стерильную воду, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, а также при необходимости дидокаин- гидрохлорид.

Растворы дл внутривенных инъекций или вливаний могут в качестве носител содержать, например, стерильную воду, предпочтительно могут выпускатьс в виде стерильных водных изотонических солевых растворов.

Свечи могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически применимый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, эфир полиокс иэтилёнсорбита и жирной кислоты или лецитин.

R -Кз

где X - кислород или сера;

R. nRj - одинаковые или различные

водород или С,-С,-апкил;

С,-С -алкил, замещенный

гидроксигруппой;

гидрокси- или меркаптогруп- - па;

Rg - С -С -алкил, или их фармацевтически приемле « 1х солей, отличающийс тем, что соединение формулы

R, R . R/i О

X, R, имеют указанные значени

где ., ..,

подвергают

формулы

взаимодействию с амином

Claims

Формула изобретени -30

Способ получени производных дигид- робензопирана или дигидробензотио- пирана общей формулы

Редактор И.Рыбченко

Составитель И.Дь ченко

Техред Л.Сердюкова Корректор М.Шароши

Заказ 2670/58Тираж 371Подписное

BHHHroi Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35,-Раушска наб.,д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

H,,N - R,,

где RJ имеет указанные значени и выдел ют целевой продукт в свобод-, ном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.