SU1318161A3 - Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) - Google Patents
Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- SU1318161A3 SU1318161A3 SU823419752A SU3419752A SU1318161A3 SU 1318161 A3 SU1318161 A3 SU 1318161A3 SU 823419752 A SU823419752 A SU 823419752A SU 3419752 A SU3419752 A SU 3419752A SU 1318161 A3 SU1318161 A3 SU 1318161A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- general formula
- ylcarbonyl
- carboxylate
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N oxirane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C(O)=O DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 description 1
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 102220093468 rs759289686 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- VBKMWIFXRVLLAR-HNNXBMFYSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)CCN1C1=NC=CC=N1 VBKMWIFXRVLLAR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Способ получени пиперазино- вых производных общей формулы I 0. РПМ1Д Р14 РП-Т 3/ СН2. (J:H-CO- ; )NR2 RjOOC н СН(СВД2 где R - атом водорода или алкильна группа с пр мой или разветвленной цепью, содержаща 1-4 атома углерода; алкильна группа с пр мой цепью, содержаща 1-4 атома углеродаj R, -Ш2 ( 1 Г Д 2 п 0-3, где R и R имеют указанные значени . циннамил, дифенилметил,
Description
/
СНг
некие общей формулы II, содержащее эпрксигруппу, или €;го калиевую соль. 3. Способ получ€ ни пиперазиновых производных общей формулы 1а
н Q CONH-CH-C(
Х-Ч
н
.СН1Шг 2
где R - алкильна группа, содержаща 1-4 атома углерода,
RJ - 2,3,4-триметоксифенилметил,
(2-пиримидинил),
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы V
Изобретение относитс к способу получени новых пиперазиновых производных общей формулы I
Н .0 CQKH-m-CO--NQNKg 5
RjOOC н t
СН(СЩ)г.
де R R . ВОДОРОД , алкильна группа с пр мой или разветвленной цепью, содержаща 1-4 атома углерода;
алкильна группа с пр мой цепью, содержаща 1-4 атома углерода,
(о}(ОСНз)„ , где
, циннамил, дифенил- метил, (2--пиридинил), (2-пиримидинил),
или их фармацевтически приемлемых солей, вл ющихс э(3)фективными средствами предотвращени и лечени ин- фаркта миокарда.
Целью изобретени вл етс разработка способа получени производных пиперазина, облагающих новым видом активности, а именно ингибиру- ющим действием при лечении или профилактике инфаркта миокарда, а также низкой токсичностью.
CONH-CH-COOH н СН2. . CHiCH H
где R имеет указанные значени , ввод т во взаимодействие с соединением общей формулы VI
HNQN-RS
где RJ- имеет указанные значени , . в присутствии конденсирующих агентов - N-оксисукцинимида или N-окси- бензотриазола и N,N -дициклогексил- карбодиимида в этилацетате.
5
0
5
0
О
Пример 1. В 100 мл метилен- хлоридного раствора, содержащего 9,96 г трет-бутоксикарбонил-Ь-лей- цинмоногидрата и 4,6 г N-оксисукцинимида , по капл м добавл ют 50 нл раствора 8,24 г N,N -дициклогексил- карбодиимида в метиленхлориде в течение 1 ч при охлаждении льдом. После перемешивани при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь вновь охлаждают льдом и по сап- л м в нее в течение 20 мин добавл ют 50 мл метиленхлоридного раствора 10,08 г 1-(дифенилметил)-пиперазина. Далее смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре., Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель удал ют перегонкой в вакууме под давлением и добавл ют этилаце- тат. После повторного удалени фильтрованием всего нерастворившегос материала фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натри , а затем насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом маг-i ни и перегон ют в вакууме дл удалени растворител . Полученный реакционный остаток очищают хроматогра- фической обработкой в колонне с си- ликагелем (растворитель дл про влени - хлороформ, а затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 16,5 г (89%) трет313181
-бутилового эфира (3)-1-(4-дифенил- метилпиперазин-1-илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбамиковой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.
ЯМР-спектр (СВС1з),сУ : 0,86 (ЗН, 5 d (CHj) СН-);о,92 (3H,d, (СНз)2(СН-); 1,38 (9Н, S (CHj)5C-), 1,3-1,9 (ЗН, т, ); 2,3 (4Н, т,
-CON
CH i-CH i
X
;-К-
CON
CH-i-CH/
,12 (1H,s,
-СЫАг)-, 4,48 (1Н, т, NH-CH-CO-) 5,18 (Ш, Ьг, -NH) ; 7,0-7,3 (ЮН, т, ароматические протоны),
При охлаждении льдом с пропусканием тока газообразного хлористого водорода готов т его насыщенный раствор в 300 мл этилацетата и в этот раствор добавл ют по капл м в течение 10 мин 80 мл этилацетатного раствора 16,5 г полученного трет-бути- лового эфира (S) 1-(4-дифенилметил- пиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбу- тилкарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре , перегонкой под пониженным давлением непрерывно удал ют растворитель и остаточный хлористый водород в результате чего получают 15,6 г (100%) 4-дифeнилмeтил-1r(L)-лeйцшI пиперазиндигидрохлорида в виде.светло-желтых кристаллов.
Раствор 7,31 г N,N -д;ициклогек- силкарбодиимила в 50 мл хлористого метилена при охлаждении льдом в течение 1 ч прибавл ют к раствору 5,68 г.моноэтил-трансэпоксисукцината и 4,08 р N-оксисукцинимида в 100 мл хлористого метилена. После перемешивани при комнатной температуре в течение 4 ч смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавл ют 15,6 г полученного 4-дифенилметил-1-Ь-лей- цилпиперазиндигидрохлорида, Далее по капл м в течение 5 мил добавл ют 7,9 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удалени растворител отгонкой под пониженным давлением к остатку добавл ют 250 мл этилацетата. Реакционную массу фильтруют , фильтрат промывают вначале вод
0
5
0
0
5
0
614
ным раствором бикарбоната натри , а затем водным насыщением раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и отгон ют растворитель под пониженным давлением. Полученную реакционную смесь очищают хро- матографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель дл про влени - хлороформ затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), получают 13,3 г (7 4%) этил- -транс-3-(3)-1-(4-дифенш1метилпипе- разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкар- бамоил2-оксиран-2-карбоксш1ата в виде светло-желтого аморфного вещества.
При охлаждении льдом по капл м 0,48, н, раствор гидрата окиси натри в этаноле (54,2 мл) добавл ют к 70 мл этанольного раствора 13,2 г этил- -транс-3-(S)-1 -(4-дифенилметилпипе- разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкар- бамоил -оксиран-2-карбоксилата.После перемешивани при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удалили перегонкой под пониженным давлением и реакционную смесь дополнительно высушили под пониженным давлением с получением 12,4 г (95%) транс-3- -Т(8)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1- -илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат натри в виде светло-желтого порошка.
Полученную таким образом натриевую соль добавл ют к эквивалентному количеству 0,1 н. раствора сол ной кислоты. Выпавшие белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают под пониженным давлением с получением соответствующей свободной кислоты с температурой плавлени 129-132 С (с разложением),
ИК-спектр (КВг) : 1640, 890 см .
ЯМР (CDiCD), : 0,90 (6Н, d, -CH(CHj). ); 1,4-1,7 (ЗН, m, -СН-СН (СНз)г); 2.5 (4Н, т,
.
-CON: -N-3,3-3,8 (бн, .2
т.
-CQ-N
5
/ш,-сн,
СНт-СНX
risiх - сн-сн-
.4,36 (1Н; S, -CH()2), 4,8 (1Н, т, 11 - СН-СО-); 7,1-7,3 (ЮН, т, -CH(CtHs)i),
Масс-спектр (m/e); 480 (М + 1) 479-(М); 167 (100%).
Вычислено, %: С 67,62j Н N 8,76.
C,,H,N,0,5
Найдено, %: С 67„45} Н 7,05; N 8,55.
Пример 2. Реакцию конденсации 8,92 г моногидрата трет-буток- сикарбонил-L-лейцина и 6,30 г 1-бен- зилпиперазина провод т ангшогично процессу получени трет-бутилового эфира (S)-1-(4-дифeншlмeтилпипepa- зи -1-ил-кapбoнил)-3-мeтилбyтилкap- бaминoвoй кислоты. Получают 8,06 г (58%) трет-бутилового эфира (S)-1-(4- -бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3- -метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.
ЯМР (CDC1,)-. 0,92 (6Н, га, ° (СН,,,-СН-)-, 1,1-1,9 (12Н, т,(СНз)С- -CHi-CH -); 2,28-2;,52 (4Н, т,
CON
.сиг-сн
СН.2-СНт.
I M-3,30-3, 72 (6Н, 25
/СН-2.-СНО.
т, -CH,Ar,-CO N ,52
СН,-СН.2
(1Н, т, -NH-CH-CO-) ;. 3,20 (1Н, т, -NH)i 7,20 (5Н, S, ароматические протоны).
Аналогично получают 10,7 г (94%) 4-бензил-1-L-лейцилпиперазингидро- хлорида, исход из 12,3 г трет-бутилового эфира (3)-1-(4-бензилпипе разин-1-илкарбонил)-3-метилбутил- карбаминовой кислоты,
Небольшое количество указанного продукта обработали двум эквивалентами триэтиламина с получением соответствующего основани , которое, как это установили ЯМР-спектроско- пическим анализом, представл ло собой 4-бензИл-1-L-лейцилпиперазин„
ЯМР (CDClj) , 0,94 (6Н, d, I-7Hz, (СН)СН-); 1,36 (2Н, т, -) ;
1,90 (Ш, т, -СНг-бн-); 2,16-2,68
(6Н, т, -NH.,, -С01Я
, УНснг-сн
4,00 (7H,m,
,кт/
,
Шг-СНг
/
;N-CHjAr , -NH-CH-CO-), 7,44 (5Н, s, ароматические протоны).
Реакцию конденсации 4,03 г моно этил-транс-эпоксисукцинатаи 9,12 г 4-бензил-1-Ь-лейцилпиперазиндигид- рохлорида провод т аналогично процессу получени этил-транс-3-t(S)- -1-(4-дифенил-метилпиперазин-1-илкарбонил )-3-метил бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилата, в результте чего получают 6,89 г этил-транс -3- (5)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил )-3-метил бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилата в виде свело-желтого аморфного вещества (выход 63%) .
ИК-спектр (без примесей): 1755, 1690, 1640, 900 см- .
ЯМР (CDClj); 0,92 (6Н, га, (СН,), СН-); 1,1-1,7 (6Н, т, -СТ-, ); 2,38 (4Н, т,
СНтгШо
-С0 ,3-3,7(8Н,
СН -СН2
т
X
СНГ2-СН2.
СОЖ -- - СН 2-СН2
- тCHjAr
-сн-сн35 40
45
z, ;
°
55
T
4 ,15 (2Н, d, 1 7Н2, ,,СНз) 4,82 (1Н, т, -Ш-СН-СО-) ; 6,5-6,9 (Ш, т, -Ш) 5 7,12 (5Н, S, ароматические протоны ) .
Исход из 6,38 г этил-транс-3- - (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкар- бонил)-3-метилбутилкарбамоил -окои- ран-2-карбоксилата, получают как в примере 1 6,25 г (99%) натрий-,. -транс-3-(S)-1-(4-бензилпиразин-1 - -илкарбонил-)-3-метилбутилкарбамоил|- -оксиран-2-карбоксилата.
Пример 3, Реакцию конденсации 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L- -лейцинмоногидрата и 6,18 г 1(4- -метоксифенилметил)-пиперазина провод т как описано в примере 1, noi.-v- чают 12,0 (95%) трет-бутилового эфира (S)(4-метоксифенилметил)- -пиперазин-1-илкарбонил -3-метилбу- тилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, из которого получили 11,2 г l-L-лейцил- -4-(4-метоксифенилметил)-пиперазин- дигидрохлорида.
Аналогично примеру 1 провод т реакцию конденсации 4,8 г моноэтил- -транс- эпоксисукцината и 11,2 г 17
-Ь-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)- -пиперазиндигидрохлорида, в результате чего в виде бесцветного аморфного вещества получают 5,0 г (38%) этил-транс-3-(8)-1-(4-/4-метоксифе нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -3-метилбутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилата.
ЙК-тспектр (КВг): 1750, 1630, 900 см
Масс-спектр (т/е): 461 (М-), 318 J21 (100%).
Из 5,0 г этил-транс-3-(5)-1-(4- -/4-метоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил) -3-метилбутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксилата по- лучают 4,8 г (97%) натрий-транс- -3-(5)-1-(4-/4-метоксифенилметйл/- -пиперазин-1-илкарбонил)-3-метил- карбамоил1-оксиран-2-карб6ксилата в виде белого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1630, 900 см .
ЯМР (CDjOD): 0,94 (6Н, d, (CHj)jCH-),- 1,6 (ЗН, m, -CHj-CH-);
2,46 (4Н,т,
.-);
СН2--СН2
/
X
3,3-3,7 (8H,m, -CONСН ,-СН,,
,
c -ocii)i -CH-CH-
(1H, m. -N-CH-CO-); 6,94 (2H, d,
Л
IVOCH. -
ОСН.
Пример 4. При охлаждении льдом 30 мл метиленхлоридного раствора 41,2 г N,N -дициклогексилкарбо- диимида по капл м добавл ют к 70 мл метиленхлоридного раствора 4,98 г трет-бутоксикарбонил-Ь-лейцинмоно- гидрата и 2,30 г N-оксисукцинимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее вновь при охлаждении льдом в смесь по капл м добавл ют 6,79 г 1-(2,3,4-три- метоксифенилметил)-пиперазиндигидро
0
5 0
61 . 8
хлорида и 8,5 N01 триэтиламина. Затем, смесь перемешивают в течение .ночи при комнатной температуре. После уда- лени метиленхлорида отГонкой под пониженным давлением к остатку до- барл ют этилацетат и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водным насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри , р&ство- ритель Отгон ют в вакууме. Получен- - ный маслообразный- в зкий продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель дл про влени - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 20:1). Получают 9,5 г (99%) трет-бутилово- го эфира (5)-3-метил-1-С4-(2,3,4- -триметоксифенилметил)-пиперазин-1- -илкарбонил -бутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного в зкого вещества ,
ЯМР CCDClp,c/ : 0,92 (6Н, т,
5 (CHj) СН-); 1,13-1,84 (12Н,
m.
(СНз)з С-, -CRi-CH-); 2,30-2,60 (4Н,m.
-CON
/ ,
Шг-СН-2
СН2-Ш2
/
: N-),24-3,68 (6H,m,
-CON
С%-СНг. CH2-CH2
1 -СН2Аг)з,84 (9н,
т, Ar-OCHjX 3); 4,56 (1Н, m,-N-CH- -СО-) ; 5,24 (1Н, т, -CONH-) ; 6,56 (1Н, d, , ароматические прото ны)-; 6,90 (1Н, d, , ароматические протоны).
При охлаждении льдом пропускают ток газообразного хлористого водорода в 200 мл этилацетата до получений насьш5енного раствора, в который далее добавл ют 50 мл этилацетатного раствора 9,5 г трет-бутилового эфира (8)-3-метил-1- 4-(2,3,4-триметокси- фенилметил)-пиперазин-1-илкарбонил - -бутилкарбаминовой кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и избыток хлористого водорода удал ют отгонкой под пониженным давлением. Получают 8,6 г (95%) 1-Ь-лейцил-4- -(2,3,4-триметоксифенилметил)-пипе- разиндигидрохлорида в виде светло- желтых кристаллов.
Небольшое количество этого продукта обработали двум эквивалентами триэтиламина с получением свободного основани , которое, как эт было.установлено ЯМР-спектральным анализом, представл ло собой 1-L- -лейцШ1-4-(2,3,4-тpимeтoкcифeнил- мeтил)-пипepaэин.
ЯМР (CDCl), : 0,93 (6Н, d, .5Hz, (СНз)2СН-); 1,35 (2Н, га, -CHj,-CH-); 1,90 (1Н, га, -СНг-СН-); 2,43 (4Н, т.
-СОК/ - 1 - 3,з-з.7
/
, ,СН2,-СН.
(6Н,
.,. ... / -СН2- ;3,84
-CONC - СН.1
S, Аг-ОС1ЦхЗ); 3,93-4,23 (ЗН, т, NHJ-CH-) i 6,57 (Ш, d, , ароматические протоны),, 6,93 (1Н, d, , ароматические протоны).
После охлаждени льдом 10 мл ме- тиленхлоридного-раствора 1,60 гN,N - -дициклогексилкарбодиимида по капл м добавл ют к 20 мл метилеихло- ридного раствора, содержащего 1,24 г моноэтилтрансэпоксисукцината и 0,89 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 4 ч. При последующем повторном охлаждении льдом к смеси
добавл ют 3,52 г 1-Ь-лейдил-4-(2,3, 4-триметоксифенилметил)-пиперазин- дигидрохлорида, затем в нее ввод т 4,4 мл триэтиламина и реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После уда
лени метиленхлорида отгонкой под
пониженным давлением добавл ют этил- ацетат и нерастворИЕ Шийс остаток отфильтровывают. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водным насыщен- ным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри и удал ют растворитель отгонкой под пониженным давлением. Получают 4 г маслообразного оранжевого вещества, ко- торое очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель дл про влени - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Затем выдел ют 3,05 г (75,3%) этил-транс-3-(5)-3-метил-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/- -пипepaзин-1-ШIкapбoнил)-бyтилкapбa- мoилJ -оксиран-2-карбоксилата в виде
W
,
15
20
30
,
16110
бесцветного маслообразного в зкого вещества.
М (т/е): 322 (), 181 (100%).
При охлаждении льдом к 20 мл эта- нольного раствора 2,38 г этил-транс- -3-1(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметок- сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-кар- боксилата добавл ют 9,48 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натри в этаноле , после чего смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре . После удалени этанола от- гоНкой под пониженным давлением добавл ют воду, нерастворившийс остаток отфильтровывают с использованием Sellaite. Фильтрат упаривают и сушат под пониженным давлением, получают 2,31 г (98%) найтрий-транс-3- -(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметок- . сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата в виде светложелтого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1620, 1390, 900 см- .
ЯМР (СВзОВ): 0,92 (6H,d, 1 7Н20т (СНз)гСН-); 1,3-1,7 (ЗН, m,-CHi-CH-) .
2,4 (4H,m,-CON К-); 3,2-3,6(8Н,ш,
. CON / N СНг-СН2
CH i-. /0
-GH-Ш- ;
0
г д 5
3,74Д9Н, т, Аг-ОСНзхЗ); 4,8 (1Н/ т, -N-CH-CO-); 6,60 (1Н, d, , ароматический протон), 6,88 (1Н, d, , ароматический протон) 8,04 (1Н, т, -HNCO-) (в DMCO-D).
Полученную таким образом натриевую соль добавили к эквивалентному количеству 0,1 н. сол ной кислоты и смесь упаривают до половины первоначального объема. Выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают вначале холодной водой, а затем этанолом и сушат под пониженным давлением. Получают соответствующую свободную кислоту с температурой плавлени . 190-192 с (с разложением).
ИК-спектр (КВг): 1650, 900 . Вычислено, %: С 33,41; Н 7,15, N 8,51.
Найдено, %: С 58,37; Н 7,23N 8,40.
11131816112
П р и м е р 5. Провод т конден- Пример 6. Провод т конденсацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил- сацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 3,42 г 1-этил- гшпераэина как в примере 1. Получают 6,4 г (65%) трет-бутилового эфира (S) -1 - (4-этилпипер.азин-1 -илкарбонил ) - -3 метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветной в зкой жидкости,
ЯМР (CDClp,, 0,88 (ЗН, d, (CHj)CH-); 0,94 (ЗН, ,d, (CH) СН-) ; 1,04 (ЗН, t, , -NCHjCHj); t,38
(9H, s, (ClbbC-); 1,3-1,8 (3H, m, -CH2-CH-); 2,30 (6H, m.
CH j
CH.2,
p. N-CH2-;3,40 (4H,m
,4,4oOH,
сн -снг ,in
т,-CON
СН 2,
.К-)р,08 (2Н,
1Я-):4,54 (Ш, т.
-Ш-СН-СО-); 5,10 (1Н, Ьп, -NH-).
Аналогично примеру 1 получают 6,0 г (100%) 4-этил-1-Ь-лейцилпипе- 5 d, , -NCHXH); 3,54 (4Н, разиндигидрохлорида в виде, белых кристаллов.
Провод т конденсацию 3,13 г мо- ноэтил-транс-эпоксисукцината и 6,0 г 4-этил-1-Ь-лейцилпиперазиндигидро- -Ш-бн-СО-) ; 5,28 (1Н, Ьг, -NH) ; хлорида, как это описано в примере1 , получают 5,9 г (82%) этил-транс- -3- (S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкар- бонил)-3-метил бутилкарбамоил}-оксит .
.СН.о СНо -CONC- /
снг-сн
ран-2-карбоксилата в виде светло- желтого аморфного вещества,
М (т/е): 369 (М), 228, 113, 84 (100%),
Как в примере 1, из 5,9 г этил35
6,10 (1Н, dt, , 7Н7, -CHjCH СН-); .6,42 (1Н, d, , -СН CH-Ar); 7,2 (5Н, m, ароматический протон).
Как описано в примере 1, полу- .чают 10,0 г 4-цианнамил-1-лейцилпи- перазиндигидрохлорида в виде светло- желтых кристаллов исход из 10,7 г трет-бутилового эфира (8)-1-(4-цин- -транс-3-С(S)-1-(4-этилпиперазин-1- намилпиперазин-1-илкарбонил) - 3-ме- -илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил - тилкарбаминовой кислоты, -оксиран-2-карбоксш1ата получают Реакцию конденсации 10,0 г 4-цин-, 5,1 г (88%) натрий-транс-3-С(3)-1- намил-1-Ъ-лейцилпиперазиндигидрохло- -(4-этилпиперазин-1-илкарбонш1)-3- р и 4,13 г моноэтил-транс-эпокси- -метилбутилкарбамош1 -оксиран-2-кар- сукцината провод т аналогично примеру 1, в результате получают 8,1 г (69%) этил-транс-3(3)-1-(4-циннамил- пиперазин-1-илкарбонил)-З-метилбутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилата в 50 виде светло-желтого аморфного вещества ,
ИК-спектр (КВг): 1750, 1630 см, Аналогично изложенному в примере 1, из 8,0 г этил-транс-3-(3)-1-(4- 55 -циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3- -мeтилбyтшIкapбaмoилJ-oкcиpaн-2-кap-
боксилата в виде белого порошка, ИК-спектр (КВг): 1620, 900 см-- ЯМР (СВзОВ), 0,96 .(СН, d, (CH3)iCH-); 1,12 (ЗН, t, , ); 1,6 (ЗН, m, -СН-); 2,5 (6Н, m,
СНо CH.TV -CON -
СН7.-СНг|
СН2
(6H,in,-CO N
-4,9. .(1Н, m, -NH-CH-CO-),
NЛ
/,. боксилата.получают 7,6 Г (96%) натрий- г СН2, -СН-СН.- -транс-3-(5)-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил )-3-метилбутилкарбамоил fO
. -L-лейцинмоногидрата и 6,06 г 1-циннамилпиперазина , как в примере 1, 5 в результате получают 10,7 г (86%) трет-бутилового эфира (8)-1-(4-цин- намилпиперазин-1-илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества. ЯМР (CDCl,),/ : 0,88 (ЗН, d,
)/ 0 з« СН
ш
.CH:i-CH- i 1,42 (9Н, S, (СН,)зС-);
Шз
1,3-1,9 (ЗН, т, -),2,44 (4Н,
15
0
т,-CON
,
СН 2,
.К-)р,08 (2Н,
5 d, , -NCHXH); 3,54 (4Н,
т.
1Я-):4,54 (Ш,
, , -NCHXH); 3,54 (4Н,
-бн-СО-) ; 5,28 (1Н, Ьг, -NH) ; .СН.о СНо -CONC- /
снг-сн
3
-оксиран-2-карбоксил ата в виде ло-желтого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1620, 890
ЯМР (СВзОВ),/ : 0,94 (6Н, (CH3)iCH-)} . 1,4 - 1,7 (ЗН, -CHt-CH-); 2,48 (4Н, га,
-CON- -
СН7.-СН/
-NCH,jCH); 3,2 - 3,6
-сок/ 52-снг
;-N-)3,12(2H,d,
m.
(6Н, J; 4,8 (1Н,
Х -ciJ(j.
m, -NH-CH-CO-); 6,12 (1H, dt, бНг t/Hz, -CHj-СН СН-); 6,48 (1Н, d, I-16HZ, -CH CH-Ar); 7,1-7,3 (5H, m, ароматические протоны).
Пример 7. При охлаждении льдом 40 мл этилацетатного раствора 10,3 г Ы,Ы -дициклогексилкарбодиими- да по капл м добавл ют к 150 мл этил- ацетатного раствора 12,5 г трет-бу- 2950, 1635, 770, 725 см . токсикарбонил-Ь-лейцинмоногидрата и ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н, m
20 воритель удал ют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиридил)-пи- перазина.
ИК-спектр (без примесей): 3350,
5,76 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. При повторном охлаждении льдом добавл ют 8,16 г 0 1-(2-пиридил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают . Фильтрат промывают вначале водным раствором карбоната нат- 35 ри , а затем насыщенньм раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри , растворитель отгон ют под пониженным давлением. Полученный
40
JL4.J.V - - - -L3/ -. V VJlljIII л
(CHj)CH-); 1,4 (ЗН, m, ) ; 7Т2Н, br, -NHi); 3,64 (9Н,
га.
-CON
-NH OT-CO-);
ОТ т от т
СН2--СН{
6,68-8 ,20(4Н, т, а рематические протоны.
При охлаждении льдом 10 млэтил- ацетатного раствора 3,90 г N,N -ди- циклогексилкарбодиимида по капл м- добавл ют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпокси- сукцината и 2,18 г N-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи При повторном охлаждении льдом доостаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель дл про влени - мети- Ленхлорид и метанол в соотношении
10:1). Выдел ют 16,1 г (85,6%) трет- бавл ют 10 мл: этилацетатного раство -бутил-(8)-3-метил-1-14-(2-пиридил)- - . , /„ ч -пиперазин-1-илкарбонил -бутилкарба- мата.
ИК-спектр (без примесей): 1710, 1640, 1600, 775, 730 .
тт in ,
водным раствором бикарбоната натри , а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри , растворитель удал ют в г вакууме.- Далее полученный реакционЯМР (CDCli,)X : 0,96 (6Н, т, (CHi)iCH-); 1,46 (9Н, s, (CHjljC-), 1,4-1,8 (3H,m, -CHi-CH-); 3,64 (8H,m,
CHo-CHo. -CON-
pa 5,22 H. 1-Ь-лецил-4-(2-пиридил)- -пиперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в течение ночи. Осадок удал ют фильтрова- CQ нием и фильтрат промывают вначале
о.г ,. ,65 (1Н, т.
ТНг-сн-г,
-NH-CH-CO-); 5,28 (Ш, Ьг, -NHCO-); 6,62-8,08 (4Н, ш, ароматические протоны ) .
ный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель - этилацетат). Выдел ют 7,01 г (92,0%) этил-транс-З14
2950, 1635, 770, 725 см . ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н, m
При охлаждении льдом через 200 мл этилацетата пропускают ток газообразного хлористого водорода.
К полученному насыщенному раствору добавл ют 16,0 г трет-бутил-(5)- 3-метил-1 - 4- (2-.пиридш1) -пиперазин- 1-илкарбонил -бутилкарбамата. Приготовленную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель и хлористый водород удал ют отгонкой под пониженным давлением и к полученному таким образом белому порошку добавл ют 200 мл воды дл растворени в ней порошка. После промывки этилацетатом прибавл ют водный раствор бикарбоната натри до рН 8 и хлористый натрий, после чего раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). После сушки над сульфатом натри растворитель удал ют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиридил)-пи- перазина.
ИК-спектр (без примесей): 3350,
2950, 1635, 770, 725 см . ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н,
JL4.J.V - - - -L3/ -. V VJllj
(CHj)CH-); 1,4 (ЗН, m, , br, -NHi); 3,64 (9Н,
-CON
ОТ т от т
СН2--СН{
6,68-8 ,20(4Н, т, а рематические протоны.
При охлаждении льдом 10 млэтил- ацетатного раствора 3,90 г N,N -ди- циклогексилкарбодиимида по капл м- добавл ют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпокси- сукцината и 2,18 г N-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи При повторном охлаждении льдом добавл ют 10 мл: этилацетатного раство . , /„ ч
бавл ют 10 мл: этилацетатного раство . , /„ ч
,
водным раствором бикарбоната натри , а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри , растворитель удал ют в вакууме.- Далее полученный реакционpa 5 ,22 H. 1-Ь-лецил-4-(2-пиридил)- -пиперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в течение ночи. Осадок удал ют фильтрова- нием и фильтрат промывают вначале
водным раствором бикарбоната натри , а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри , растворитель удал ют в вакууме.- Далее полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель - этилацетат). Выдел ют 7,01 г (92,0%) этил-транс-З15
-t(S)-3-метил-1-(4-/2-пиридил/-ПИ- перазин 1-илкарбонил)-бутилкарбамо- ил -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого веществаt
ИК-спектр (КВг): 1740, 1640, 900 770 см .
ЯМР (CDClj),t/: 0,96 (6Н, га, (CIUHCH-); 1,34 (ЗН, t, , -СО СНгСН -4)1,6 (ЗН, т, -CHi-CH-);3
3,74 (10Н,т,-СО-1Я
.Шт.-GH 2.4
СН2-Ш{
/х ),4,24 (2Н, т, -СО СИ,,-);
-СИ-СН 5 ,08 (1Н, т, -NH-CH-CO-) 6,68, 7,18 7,62.и 8,30 (5Н, т, -NHCO-, ароматические протоны).
Как описано в примере 1, из 6,70 г эТил-транс-3-(S)-мeтилкapбa- мoилJ-oкcиpaн-2-кapбoкcилaтa получают 6,8 г (100%) транс-3-t(S)-1- -(4-/2-пиpидил/-пипepaзин-1-илкapбo- НИЛ ) -3-метилбутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата натри в виде светло-желтого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1660-1590, 300, 770 см- ,
Пример 8. Реакцию конденсации 12,5 г трет-бутоксикарбонил -L-лейцинмоногидрата и 8,21 г 1-(2- -пиримидинил)-пиперазина провод т аналогично изложенному в примере 7, получают 13,4 г (71%) трет-бутил- -(8)-3-метш1-1(4-/2-ПИРИМИДИНИЛ/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутил-кар- |бамата,
ИК-спектр (КВг): 1710, 1630, 1590 800 см
ЯМР (CDCl,),c/ : 1,00 (6Н,
т.
(С1Ь)2СН-); 1,5 (9Н, S (СНа)зС-); 1,4-1,8 (ЗН, т, -CHi-CH.-);4,0 (8Н,т,
CHQ-CHi. CO-Nf-- -
CH-i-CH
X
-N--);, 4,84-5,47
(2Н, Ъг, -CONH-, -NH-CH-CO-); 6,8- 8,68 (ЗН, т, ароматические протоны).
Как описано в примере 7, из 13,3 г трет-бутил-(S)-3-метил-1-(4-/2-пири- мидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамата и получают 9,76 г (100%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиримидинил)- -пиперазина.
ИК-спектр (КВг): 2960-2940, 1630, 1590, 800 см- .
6116
ЯМР (CDClj),: 0,99 (6Н, га, (CH3)iCH-); 1,4 (ЗН, т, ); 1,70 (2Н,т, ШЬ-); 3,92(9Н, т,
/
СНтгСНт,,
/
-
56
10
15
20
,
,
30
35
40
45
6,75, 8,59 (ЗН, m, ароматические протоны).
Реакцию конденсации 3,52 г моно- этил-транс-эпоксисукцината и 6,10 г 1-Ь-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пипе- разина провод т аналогично изложенному в примере 7, получают 8,50 г (9., 1%) этил-транс-3-(8)-3-метил- -1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил1-окси- ран-2-карбоксилата.
Как описано в примере 7, из 8,00 г этил-транс-3-С(8)-3-метил- -1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата получают 7,60 г натрий-транс-3- Т(5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-бутил карбамоил -оксиран-2-карб- оксилата в виде светло-желтого порошка .
ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1580, 900 и 800 см- .
Полученную натриевую соль (518мг) нейтрализуют добавлением эквивалентного количества 0,1 н. сол ной кислоты , а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Приготовленный экстрактный раствор сушат над сульфатом магни и растворитель удал ют отгонкой. Получают 449 мг (92%) соответствующей свободной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавлени 83, (с разложением).
ИК-спектр (КВг): 1740, 1630, 1590, 900, 800 см- .
ЯМР (CDClj), о : 0,96 (6Н, т, (СНз)аСН-); 1,54 (ЗН, m,-CnjCH-) ;,3,68
lS5
X
.СЩ-СНг
СНт-ШтГ
4,96 (1Н, т, -NHCHCO-); 6,46, 8,10 (ЗН, т, ароматические протоны); 7,24 (1Н, т, -NHCO-); 9,90 (Ш, Ьг,-СОгН).
Масс-спектр (ш/е): 391 (М),347, 122, 86- (100%).
Вычислено, %: С 55,23; Н 6,44, N 17,89.
17
С1в«м Л
Найдено, %: С 55,01; Н 6,51;
N 17,62.
Пример 9. При перемешивании и охлаждении льдом 100 мл этанольно- го раствора гидрата окиси кали по капл м добавили к 100 мл этанольного раствора 18,8 г диэтил-(2К,ЗК)-эпок- сисукцината. Этот раствор перемешивают в течение ночи и охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, а затем суша под пониженным давлением с получением , 16,0 г калий-моноэтил-(2Е,ЗК)- -эпоксисукцината (выход 81%).
(о1)в -86,4(С- 1, вЪда).
15,0 г калий-моноэтил-(2Е,ЗК)- -эпоксисукцината раствор ют в водном насьпценном растворе хлористого натри (75 мл) при перемешивании и одновременном охлаждении льдом, после чего добавл ют 7,6 мл концентрированной сол ной кислоты. Этот раствор подвергают э.кстракционной обработке 100 мл этилацетата, промывают водным насыщенным раствором хлористого натри и фильтруют через стекл нный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магни , после чего выливают в реакционный сосуд, в который предварительно помещают 8,7 г Н-оксисукцини1 ида. При перемешивании и охлаждении льдом при температуре не выше 15°С по капл м добавл ют 60 мл этилацетатного раствора , 15,6 г N,N -дициклогексилкарбо- диимида и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После этого добавл ют по капл м этилацетатный раствор 28,7 г 1-1-,-лейцил-4-(2,3,4- -триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор далее вновь охлаждают льдом и осадок удал ют фильтрованием . Фильтрат промывает водным раствором бикарбоната натри и водным насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни , а затем под пониженным давлением отгон ют растворитель. Полученный желтый маслообразный в зкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель дл про вител - хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 50:1). Выдел ют 29,6 г (75%) этш1-(2Я, 3R)- -3-i(S) -3-метш1-1-(4-/2,3,4-триме1318161
18
5
0
5
токсифенилметил/-пиперазин-1-илкар- бонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилата в виде бесцветного маслообразного вещества.
-51,9(0 - 1,0, этанол).
26,8 мл. 1 н. .серной кислоты добавл ют к 50 мл диэтилэфирного раствора 14,0 г этил-(2Е, 3R)-3-(S)-3- -метил-1-(4-/2,3,4-трйметоксифенил- метил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бу- тилкарбамоил -оксиран-2-карбоксила- та и смесь перемешивают. После этого водный слой отдел ют и перегон ют под пониженным давлением. Получают 15,0 г (98%) этил (2R, ЗК)-(3)-3- -метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенш1- метил/-пиперазин-1-ил)-карбонилбу- тилкарбамоилЗ-оксиран-2-карбоксш1ат полусульфата в виде бесцветных кристаллов .
ИК-спектр (КВг): 1745, 1645, 895 см-1 .
ЯМР (DMCO - dfe + DjO): 0,90 (6Н, m, (СНз); СН-); 1,22 (ЗН, t, , -COj СН ); 1,3-1,75 (ЗН, m,-CE.fH- )
2,6-3,0 (4H,m
.
.-CO-N:: -)CH2CHf
).
30
.j 3,2-3,9 (17Н, m,
/Ч
сн-снСНзО ОСНз
осн.
0
5
0
5
4,07 (2Н, q, , -COjCH -); 4,62 (1Н, т, -NnCHCO-)j 6,62 (1Н, d, , ароматический протон); 6,92 (1Н, d, , ароматический протон); 8,52 (Ш, d, ,, -NHCO-).
(с)г -42,0 (С - 1,0, 1 н. серна кислота).
При охлазвдении льдом 55,6 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натри и этаноле добавл ют к 100 мл этанольного раствора 14,0 г этил- -(2R, 3R)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4ттриметоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-3-карбоксилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Этанол удал ют отгонкой под пониженным давлением и добавл ют воду. Нерастворившийс остаток отфильтровывают, фильтрат концентрируют и сушат под пониженным
19131816
давлением, получают 13,5 г (98%) ,натрий-(2К, 3R)-3- (5)-3-метил-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пипера- зин-1-ил-карбонил)-бутилкарбамоил1- оксиран-2-карбоксилата в виде светло- 5 желтого порошка. , .
ИК-спектр КВг): 1620, 900 см- .
ЯМР (DMCO - d), cf :,0,90 (6Н, т, (CH})iCH); 1,30-1,70 (ЗН,га,-СН,СН-);
10
СИ СНт.
2,з5(4н, m,-co-N(;:TSSi3,ooсНгСНг
3,70(8Н,™,.
сн сщ/о
) 0.
СНСН
,76 (9Н,т,
СН-хО ОСИ ;
4,70 (1Н, т, -NHCH-CO-); 6,64 (Ш, d, , ароматический протон); 6,88 (1Н, d, .j, ароматический протон) ; 8,08 (1Н, d, -NHCO-).
2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавл ют в 6 мл ацетонового раствора 1,04 этил-(2К, 3R)-3-|(5)-3-метил-Т-(4- -/2,3,4-триметоксифенилметш1/-пипе- разин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ- оксиран-2-карбоксилата5 выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 0,99 г (81%) оксала- та этил-(2К, ЗК)-3-(5)-3-метш1-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенилметш1/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксш1ата с тем- пературой плавлени 132-133°С (с разложением ) ,
(o/)j -37,6° (С - 0,99, вода).
Вычислено, %: С 54,98 Н 6,76; N 6,87.
CjjH, NjO
Найдено, %: С 54,80; Н 6,87; N 6,89.
Пример 10. При охлаждении льдом и перемешивании 35 мл этаноль- ного раствора 1,82 г гидрата окиси кали по капл м добавл ют к 35 мл этанольного раствора 6,09 г диэтил- -(2S, 35)-эпоксисукцината. Приготовленную смесь перемешивают в течение Ночи и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодными этанолом и ДИЭТШ10ВЫМ эфиром, а затем сушат, получают 4,55 г (71%) ка
5
0 Q
5
п
120
лиевой соли моноэтил-(25, 38)-эпок- сисукцината.
(а) +83,2° (С - 1, вода).4 ,22 г калиевой соли монозтил- -(2S, 38)-эпоксисукцината раствор ют в 21 мл водного насьпценного раствора хлористого натри при одновременном перемешивании и охлаждении льдом, после чего в раствор добавл ют 2,14 мл концентрированной соЛ ной кислоты. Смесь подвергают экстракционной обработке 28 мл этилацетата, органический слой промывают водным насыщенным раствором хлористого нат- ри , фильтруют через стекл нный фильтр с помещенным на его поверх- ность сульфатом магни и помещают в реакционный сосуд, в который предварительно ввод т 2,45 г N-оксисук- цинимида При охлаждении льдом и перемешивании по капл м добавл ют 17 мп этилацетатного раствора N,N -дицикло- гексилкарбодиимида, причем температура не должна превьш1ать 15 с, и затем перемешивают при комнатной темпера- .туре 2 ч. После этого по капл м добавл ют 17 мл этилацетатного раствора- 8,07 г 1-1-лейцил-4-(2,3,4-три- метоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок удал ют фильтрованием . Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни , затем растворитель упаривают под пониженным давлением. Полученный желтый масло- подобный в зкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель дл про влени - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), Выдел ют 7,40 г (67%) этил-(28, 35) -метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенил- метил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бу- тилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата.
ИК-спектр (КВг): 1755, 1685, 1630, 900 см- .
ЯМР (DMCO - dfc), 0,90 (6Н, т, (CH3)iCH-); 0,08-1,80 (6Н, m,-CHfH-, -COjCHjCH i); 2,38 (4Н, m,
-CQ-NC );3,20-4,00(17Н,т..
CH-iCH
/
,
«- It r
-coNC - --cvir- o
CH CH -CH-CHCH O , CHoO
-i - 22 (2H, q,I
ЧЗ-оснз,
m.
10
15
20
7:5H, -CO,CHj-); 4,84 (1H, -HCHCO-); 6,78 (1H, d, , ароматический протон); 7,03 (1Н, d, , ароматический протон); 8,72 (1Н, d, , -NHCH-),
(oiy +48,2°(C - 1,0, этанол).
6,13 мл 1 н. серной кислоты добавл ют к 11 мл диэтилэфирного раствора 3,20 г этил-(25, 3S)-3-t(S)- -3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифе- нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата, смесь перемеимвают. После этого водный слой отдел ют и перегон ют под пониженным давлением, получают 3,32 г (95%) полусульфата этил- -(2S, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметш1/-пиперазин- -1-илкар6онил)-бутш1карбамоил -окси- ран-2-карбоксилата в виде белого порошка .
ИК-спектр (КВг): 1745, 1645, 895 см .
ЯМР (DMCO - d + ),.: : 0,88 (6Н, m, (СНз)гСН-); 1,24 (ЗН, С, , -COjCHjCHg) ; 1,3-1,75 (ЗН, т, ); 2,6-3,0 (4Н, т,
30
35
CON
ч
CON
СН2 CH
)-,3,2-3,9 (17H,m,
40
-N-CHgi 0
ЬП Lrl
ОСНз,
-),4,2A (2H, q, ,
45
-CH2-CHf- НзО
-Ъ-осн,
СО,); 4,84 (1Н, m, -NHCHCO-); Q ,92 (1Н, d, .j, ароматический ротон)i 7,22 (1Н, d, , аромаический протон)j 8,84 (1Н, d, I
8E, -ЩСО-).
(O)D +47, (C - 1,0,вода).
При охлаждении льдом 4,15 мл ,47 н. раствора гидрата окиси нати в этаноле добавл ют к 7,5 мл танольного раствора 1,04 г этил55
10
15
20
16122
-(2S, 35)-3-Г(5)-3-метш1-1-(4-/2,3, 4-тримет.оксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -ок- сиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удалени этанола отгонкой под пониженным давлением добавл ют воду и нерастворившийс остаток отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении, получают 1,00 г (97%) натрий-(28, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4- -/2,3,4-триметоксифенилметил/-пипе- разин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ- -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1625, 895 .
ЯМР (DMCO - d,),d : 0,86 (6Н, т, (СНз)гСН-); 1,20-1,70 (ЗН,га,-СН2СН-);
2,34(6H,m,-C01lC 3, Т -Г
3,60(8Н,
ХН2СН2
™ -СОЪ С --
V /N-CH2-T СН 2Ш2 -
/о
СН-СН,3,70 - 3,95 (9Н,
га.
5
0
5
Q
5
СНзО ОСН .
- W ; ; ,75 (1Н, т,
.-Ш Н-СО-); 6,72 (1Н, d, . ароматический протон) 6,96 (1Н, d, - , арома.тический протон); 8,12 (1Н, d, -NHCO-).
(с/) р +29,ЗЧС - 0,99, вода).
2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавл ют к 6 мл ацетонового раствора этил- -(2S, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1- -илка.рбонйл)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата (1,04 г), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат, получают 1,03 г (84%) оксалата этил-(28, 38)-3-(8)-3-ме- тил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилме- тил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилата с температурой плавлени 132,5-133,5°С (с разложением).
(с)в -15 +46,2ЧС- 1,01, вода).
Вычислено, %: С 54,98; Н 6,76- N 6,87.
23
C4eH,N,0
1г
Найдено, %: С 54,87; Н 6,69; iN 6,76.
Пример 11. 6,5г моноиэобу- тилового эфира эпокси нтарной кислот раствор ют в 40 мл этилацетата, посл чего в раствор добавл ют 4,0 г N-OK- сисукцинимида. При одновременном перемешивании смеси и ее охлаждении льдом в нее по капл м добавл ют 25 м этилацетатного раствора 7,5 г N,N - -дициклогексилкарбодиимида, причем чтобы температура не превышала 15° С. а затем смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Далее по капл м к смеси прибавл ют 25 этил- ацетатного раствора 13,1 г 1-Ь-лей- цш1-4-(2,3.,4-триметоксифенилметил)- -пиперазина и образовавшуюс смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок отфильтровывают.Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натри и водным насыщенным раствором хлористого натри ,сушат над сульфатом магни и растворитель отгон ют под пониженным давлением , получают желтый маслоподобный в зкий продукт. Этот продукт подвергли очистке хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (ра- |Створитель дл про влени - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 10,5 (55%) изо- бутил-транс- (S)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата в виде светло- желтого маслообразного вещества.
Я11Р (CDClj),: 0,84-1,04 (12Н, m, -СНзх4); 1,36-2,16 (4Н, т, (СН5)СН-СН2. (CH)2CH-CHj -0-) ; 2,40сн снг
2,64 (4H,m,
CH iCH j. 3,80 (8н,го,-СОЪ1С N-CH снгсн/ Н Н );3,88-4;i2 (11Н,т, , - ОСН.
5чу-ОСНт, 1-) ;
СНзО
ы е
1816124
5,04 (1Н, т, -NH-CH-CO-)J 6,76 (1Н, d, , ароматический протон); 6,96 (1Н, т, -NHCO-)- 7,12 (1H,d, , ароматический протон).
Как описано в примере 9, получают полусульфат в виде белого порошка.
ИК-спектр (КВг): 1750, 1645, 900 см .
П р и м е р 12. Как описано в О примере 9., из моноэтил-(2К, 3R)- -эпоксисукцината и 1-Ь-лейцил-4-(2- -пиримидинил)-пиперазина получают этш1-(2К, 3R)- (5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-Ш1карбо- , 5 нил)-бутилкарбамоил}-оксиран-2-карбо- ксилат,
(сО D -52 (С - 1,0, хлороформ).
Аналогично изложенному в примере 9 этил-(2К, ЗК)-3-(3)-3-метил-1-(4- -/2,3,4-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил ) -бутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натри , в результате получают натрий-(2К,ЗК)-3-ДS)-3-ме- тил-1-(4-/2-пиримидил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилат.
-ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1590, 900 см- .
ЯМР (DMCO - dj),c/ : 0,90 (6Н, т, (СН,)СН-); 1,51 (ЗН, т, );
/СНгСНт.
3,04-3,12 (10Н,т,-СШГ
20
25
30
35
.0.
- puj;4,83 (1Н, m, -NHCBCO-); 6,67
-СИ (1Н, т, ароматический протон)j 8,40 (ЗН, га, ароматический протон,-NHCO-).
(dL) J3 -44°(С 1,0, вода).
Пример 13. Как описано в примере 9, из монозтил-(25, 35)-эпок- сисукцината и 1-L-лeйцил-4-(2-пиpи- мидинил)-пиперазина получают этил- -(2S, 35)-3-(5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил -бутилкарбамоил)-оксиран-2-карб- оксилат.
(о)в +78°(С - 1,0, хлороформ).
Аналогично примеру 9 зтил-(28,38)- -3- (5)-3-метил-(4-/2-пиримидинил/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натри , в результате получают натрий-(2S,3S)- -3- (5)-3-метил-1-(4-/2-пиримидкнил/2513
-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- мсил -оксиран-2-карбоксилат.
ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1580, 890 см
ЯМР (DMCO - dj), 0,91 (6Н, т, (СНз)1СН-); 1,51 (ЗН, т, );
.СН7,СН7,. 3,05-4,06 (ЮН, m,-CON
/0 CH2CHf
-СН-СН-П И -NHCHCG-);
6,69 (Ш, m, ароматический протон); 8,29 (1Н, d, .,, -NHCO-); 8,41 (2Н, т, ароматический протон). (oi)j +38°(С - 1,0, вода).
Пример 14, 100 г Н-(транс- -2,3-эпокси-З-этоксикарбонилпропио- нил)-1-лейцина с данным ИК-спектра (КВг): 1730, 1650, 900 см-- и ЯМР- спектра (CDClj): 0,98 (6Н, т, (СНз)2СН-); 1,32 (ЗН, t, , CHjCH O-); 1,68 .(3H,m, -СН,СН-); 3,42-3,83 (2Н, т, -СНСН); 4,26 (2Н, q, , СНзСН,0-)Г4,60 (1Н, т, -NHCHCO-); 6,74 (, d, .,, -NHCO-); 6,91 (0,5Н, d, ,-NHCO-) 9,76 (1Н, S, -СОН-) раствор ют в 15 мл этилацетата, добавл ют в этот раствор 0,421 г N-оксисукцинимида, охлажда полученный раствор, в него по капл м добавл ют 5 мл этилацетат- ного раствора 0,754 г N,N -дициклогек- силкарбодиимида. Эту смесь далее пе- ремешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем ее вновь охлаждают и по капл м к ней прибавл ют 4,5 мл этилацетатного раствора 0,974 г триметазидина. Смесь пере- мешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь вновь охлаждают и нерастворившийс остаток отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри , удал ют растворитель отгонкой в вакууме , в результате получают светло- желтое маслоподобное вещество. Это вещество подвергают хроматографичес- кой очистке в колонке с силикагелем (растворитель дл про влени - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 1,7 г (89%) этил- -транс-3- (S)-З-метил-1-(4-/2,3,4- -триметоксифенилметил/-пиперазин-1 - -илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран1 26
-2-карбоксилата- в виде бесцветного маслообразного вещества.
Пример 15. К 80 мл этилацетатного раствора 5,00 г этил-транс- -3- f(S)-1-оксикарбонил-З-метилбутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилата и 2,47 г N-оксибензотриазола при охлаждении льдом добавл ют при перемешивании 3,77 г N,N -дициклогексил- карбодиимида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем реакционный раствор снова охлаждают льдом и прикапывают 20 мл этилацетатного раствора 3,00 г 1-(2-пиримидинил)-пипера- зина, причем температуру внутри реактора поддерживают ниже 5 С. Полученный раствор перемешивают . После завершени реакции осадок удал ют фильтрованием. Полученный фильтрат вначале промывают водным раствором карбоната натри , а затем насыщенным водным раствором хлористого натри . Затем промытый таким образом фильтрат сушат над безводным сульфатом натри и перегон ют при пониженном давлении дл удалени растворител , в результате чего получают неочищенный продукт. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (про вл ющий растворитель - этилацетат). Получают 5,52 г (72%) этил-транс-3-Г(8)-З-метил-1 - (4-/2-пиримидинил/-пиперазин- -1-ил-карбонил)-бутилкарбамоилJ-окси- ран-2-карбоксилата.
Определ ют эффективность .соединений формулы I против экспериментального инфаркта миокарда; Самцам белых кроликов весом 2 кг сделали анестезию внутривенным введением 35 мг/кг пентобарбитала натри . В стенке дл каждого животного были предусмотрены вырезы дл искусственного дыхани . Передн нисход ща артери была перев зана на расс-Го нии приблизительно 7 мм ниж начального участка. По истечении 24 ч удал ли сердце и производили вырез миокарда между верхушкой сердца и перев занным участком толщиной 2 MMj подверженные инфаркту участки окрашивали посредством фосфорилазной реакции, планиметрическим путем рассчитывали некротический участок. Лекарственные вещества вводили за 5 мин до перев зки (1/2 мг/кг внутривенно), непрерывно после перев зки в тече2713
ние 1 ч (Т/4 мг/кг/ч, посто нное прикапывание ) , по истечении 2 ч после перев зки (Т/8 мг/кг внутривенно) и по истечении 3 ч после перев зки (Т/7 мг/кг внутривенно). Каждое сое- динение вводили в.форме физиологического хлориднатриевого раствора. В том случае, когда испытываемое вещество отличалось плохой раствори1 .28
местью, его использовали в форме соли . В организм животных контрольной группы вводили только физиологический хлориднатриевый раствор (выше буквой Т обозначено общее количество вводимого вещества).
Полученные результаты представлены в табл. 1.
Т а, б л и ц а 1
29
1
2 4
20
8 7 8
Верапамил- гидрохлорид (растворен в физиологическом натрий- хлоридном растворе)
В табл. 1 приведены соединени :
1- иатрий-транс-3-С(3)-1(4-ди- фенилметилпипераэин-1-Илкарбонил)-3- -метилбутилкарбамоил -оксиран-2-кар- боксилат;
2 натрий-транс-3-(3)-1-( зилпиперазин-1-Илкарбонил)-3-метНл- бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;
3- натрий-транс-3- (3)-(4-/4-мет оксифенилметш1/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-3-метилбутилкарбамоил -оксиран- -2-карбоксилат;
4- натрий-транс-3-(3)-3-метил- -1-(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пипе- разин-1-ш1карбонил)-бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат;
5- натрий-транс-3-(8)-1-(4-этил пиперазин-1-Илкарбонил)-З-метилбутил карбамоил -оксиран-2-карбоксилат;
6- натрий-транс-3-(3)-1-(4-цин- намилпиперазин-1-илкарбонил)-З-метил бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;
7- натрий-транс-(S)-1-(4-/2- -пиридил/-пиперазин-1-илкарбонил)-3- -метилбутилкарбамоил -оксиран-2-карб- оксилат;
8- натрий-транс-3- (8)-3-метил-1- (4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамошт -оксиран- -2-карбоксилат;
9- изобутил-транс-3- (5)-3-ме- тил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилмэ1318161 30
Продолжение табл. 1
6.2 . 23,3 26.7
10
11.0 ± 1.3
2А.7
тил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилат . полусульфат;
10- полусульфат зтил-транс-3- (3)-3-метил-1-(4-/2,3,4 триметокси фенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;
11- полусульфат этил-(2К, 3R)-3- -(3)-3-метил-1-(4-7253,4-триметок- сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил ) -бутилкарбамо1-ш -оксиран-2-карб- оксилат;
12,- полусульфат этил-(23, 3S)-3- - (8)-3-мети.п-1-(4-7253,4 триметокси фенилметил7-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;
13- натрий-(2К, ЗК)-3-(3)-3-ме- тил-1-(4-72,3,4-триметоксифенилме- ти:л7-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилат;
14- натрий-(28, 3S)-3-(З)-З-ме тил-1-(4-72,354-триметоксифенилме- тил7-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилат;
15- натрий-(2Р.,, 3R)-3-(S)-3-метйл-1- (72-пиримидинил7-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран 2-карбоксилат;
16- натрий-(2Е., 3R)-3-(S)-3- -кетил-1-(4-72-пиримидинил7)-пипера- зин-1-ш1карбонил)-бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат.
31 13
Смертность животных контрольной группы, в организм которых не вводили никакого лекарственного вещества,составл ла приблизительно 14,1-14,9%, тогда как смертность животных, в организм которых вводили предлагаемые лекарственные соединени составл ла 9,8-11,9%.
Таким образом предлагаемые лекарственные вещества снижают смертность при инфаркте миокарда.
Дл определени острой токсичности в качестве подопытных животных использовали самцов мышей типа ddN весом 20-28 г. Лекарственные соедине- ни вводили внутривенно в организм мышей через хвост;
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Т а б л и ц а 2
174
MLD более 1125
MLD более 1125
MLD более i125
MLD более 1125
MLD 1000-1125,
MLD более 1125
MLD более 1125
440
374
345
MLD более 1125
MLD более 1125
MLD более 1125
28
32 Продолжение табл.2
Верапамилгидро- хлорид (растворенный в физиологическом натг рнйхлоридном растворе)
Примечание. MLD - минимальна
летальна доза.
Даже в тех экспериментах, когда лекарственные соединени I вводили в организм животных в дозировке до 1 г/кг живого веса, в большинстве случаев не отмечали никаких изменений . Таким образом, эксперименты подтвердили, что предлагаемые соединени характеризуютс низким уровнем токсичности.
Пример 16, Лекарственный препарат (таблетки).
Приготовили таблетки с пленочным покрытием, причем кажда из таблеток весом 220 мг характеризовалась сле- дующим составом, мг: Натрий-транс-Э- -(3)-3-метил-1- -(4-/2-пиримиди- нил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ- -оксиран-2-карб- оксилат50
Лактоза100
Кристаллическа
целлюлоза50
Стеарат магни 1 .
Оксипропилметил- целлюлоза15
Оксипропилцеллюлоза4
В состав таблеток с пленочным покрытием могут входить другие соеди- . нени формулы I.
Пример 17. Лекарственный препарат (гранулы).
Приготовили гранулы, каждый грамм которых содержит, мг:
Натрий-транс-3- - (S)-1-(4-дифeнил- мeтилпипepaзин-1- -илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбамоил 33131816134
-оксиран-2-карбок-К указанной композиции добавл ют
силат200стерилизованной дистиллированной воды
Лактоза500в количестве, необходимом дл довеКукурузный крахмал 300дени общего объема жидкости до 10 мл. В состав гранул могут входить дру- j
гие соединени .Б. Был приготовлен препарат в амПример 18, Лекарственныйпулах, который содержал 20 мг этилт
препарат (дл инъекций).-(2R, 3R)-3-(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4т
А. Был приготовлен препарат в триметоксифенилметил/-пиперазин-1ампулах , который характеризовалс 10-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиранследунлцим составом: натрий-транс-3--2-карбоксилата (полусульфат). К этой
-(8)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметокси-композиции добавл ют стерилизованной
фенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-дистиллированной воды в количестве,
-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси-необходимом дл доведени общего обълат too мг; буферный раствор первич-15ема до 100 мл.
ного кислого фосфата кали (0,4 М В состав препаратов дл инъекций
раствор) 1 МП.можно вводить другие соединени I.
Claims (3)
1. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы I
H^^conh-(JH-co-n0nr2
RjOOC ”
Н
СН(СНз\ где Rn - атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода;
Rj - алкильная группа с прямой цепью, содержащая 1-4 атома углерода;
где η = 0-3, циннамил, дифенилметил, (2-пиридинил), (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое соединение общей формулы II
У^СООН
RgOOC Η где R? - алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III сн2
СН(СВДг где Rt имеет указанные значения, в присутствии конденсирующих агентов - N-оксисукцинимида и Ν,Ν’-дициклогексилкарбодиимида в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метиленхлорида-и о ‘ этилацетата с получением соединений общей формулы IV
HyR^CONH-CH-CO-N^NRj, R,OOC Н СНг одснй где и R3 имеют указанные значения, с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирного остатка.
2. Способ поп. ^отличающийся тем, что в качестве исходного соединения общей формулы II используют оптически активное соедиSU ш, 1318161 АЗ некие общей формулы II, содержащее эпоксигруппу, или его калиевую соль.
3. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы 1а
Н О CONH-CH-CO-nOm-R, где R4 - алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,
Rf - 2,3,4-триметоксифенилметил, . (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы V
Hx/Q\zcmi-CH-cooH
ТЦООС Н где R4 имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы VI hnQn-Rj где Rf имеет указанные значения, . в присутствии конденсирующих агентов - N-оксисукцинимида или N-оксибензотриазола и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в этилацетате.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56053116A JPS57169478A (en) | 1981-04-10 | 1981-04-10 | Piperazine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1318161A3 true SU1318161A3 (ru) | 1987-06-15 |
Family
ID=12933824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823419752A SU1318161A3 (ru) | 1981-04-10 | 1982-04-09 | Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4507297A (ru) |
| JP (1) | JPS57169478A (ru) |
| KR (1) | KR880000786B1 (ru) |
| AU (1) | AU545938B2 (ru) |
| BR (1) | BR8202085A (ru) |
| CA (1) | CA1166637A (ru) |
| CH (1) | CH650504A5 (ru) |
| DD (1) | DD202567A5 (ru) |
| DE (1) | DE3212882A1 (ru) |
| ES (2) | ES511174A0 (ru) |
| FR (1) | FR2503709A1 (ru) |
| GB (1) | GB2098204B (ru) |
| HU (1) | HU189574B (ru) |
| IT (1) | IT1156459B (ru) |
| MX (1) | MX7583E (ru) |
| NL (1) | NL191690C (ru) |
| SU (1) | SU1318161A3 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| RU2281772C1 (ru) * | 2005-02-14 | 2006-08-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087277A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 光学活性トランス−エポキシコハク酸ジアルキルエステルの製造法 |
| FR2680508B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
| CA2226740A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Mitsuyoshi Azuma | Piperazine derivative and its uses |
| US5733911A (en) * | 1996-01-26 | 1998-03-31 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives |
| ES2201524T3 (es) * | 1997-09-04 | 2004-03-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derivados de epoxisuccinamida. |
| US6458781B1 (en) | 1998-04-27 | 2002-10-01 | David Thomas Connor | Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists |
| CA2633457A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as calcium channel blockers |
| AU2007305138A1 (en) * | 2006-06-13 | 2008-04-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Epoxide inhibitors of cysteine proteases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2963482A (en) * | 1957-09-09 | 1960-12-06 | Lilly Co Eli | Bis-epoxypropyldiamines |
| US2963483A (en) * | 1958-12-22 | 1960-12-06 | Union Carbide Corp | Nu-glycidylpiperazine and method of making it |
| US4032567A (en) * | 1972-02-16 | 1977-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media |
| GB1595168A (en) * | 1977-03-03 | 1981-08-12 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Expoxysuccinic acid derivatives |
| JPS5547668A (en) * | 1978-09-30 | 1980-04-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinamic acid |
| JPS55115878A (en) * | 1979-02-27 | 1980-09-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinic acid derivative |
| JPS55153778A (en) * | 1979-05-17 | 1980-11-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinylamino acid derivative |
| JPS58126879A (ja) * | 1982-01-25 | 1983-07-28 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 |
-
1981
- 1981-04-10 JP JP56053116A patent/JPS57169478A/ja active Granted
-
1982
- 1982-03-25 US US06/361,506 patent/US4507297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-01 AU AU82271/82A patent/AU545938B2/en not_active Ceased
- 1982-04-05 ES ES511174A patent/ES511174A0/es active Granted
- 1982-04-06 DE DE19823212882 patent/DE3212882A1/de active Granted
- 1982-04-07 BR BR8202085A patent/BR8202085A/pt unknown
- 1982-04-07 MX MX82101934U patent/MX7583E/es unknown
- 1982-04-08 HU HU821081A patent/HU189574B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 GB GB8210562A patent/GB2098204B/en not_active Expired
- 1982-04-08 CH CH2213/82A patent/CH650504A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 CA CA000400711A patent/CA1166637A/en not_active Expired
- 1982-04-08 DD DD82238868A patent/DD202567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 NL NL8201509A patent/NL191690C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 IT IT67485/82A patent/IT1156459B/it active
- 1982-04-09 FR FR8206239A patent/FR2503709A1/fr active Granted
- 1982-04-09 SU SU823419752A patent/SU1318161A3/ru active
- 1982-04-10 KR KR8201589A patent/KR880000786B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-08-30 ES ES525245A patent/ES8506304A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-03-08 US US06/587,545 patent/US4596803A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4370329, ,кл. С 07 D 295/08, опублик. 1983. : (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| RU2281772C1 (ru) * | 2005-02-14 | 2006-08-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8227182A (en) | 1982-10-14 |
| FR2503709A1 (fr) | 1982-10-15 |
| HU189574B (en) | 1986-07-28 |
| US4596803A (en) | 1986-06-24 |
| ES8402288A1 (es) | 1984-01-16 |
| AU545938B2 (en) | 1985-08-08 |
| KR880000786B1 (ko) | 1988-05-09 |
| IT1156459B (it) | 1987-02-04 |
| GB2098204A (en) | 1982-11-17 |
| NL8201509A (nl) | 1982-11-01 |
| FR2503709B1 (ru) | 1985-03-22 |
| ES525245A0 (es) | 1985-07-16 |
| DE3212882A1 (de) | 1982-10-28 |
| CA1166637A (en) | 1984-05-01 |
| JPH0154349B2 (ru) | 1989-11-17 |
| CH650504A5 (de) | 1985-07-31 |
| ES511174A0 (es) | 1984-01-16 |
| KR830010106A (ko) | 1983-12-26 |
| IT8267485A0 (it) | 1982-04-09 |
| ES8506304A1 (es) | 1985-07-16 |
| US4507297A (en) | 1985-03-26 |
| DE3212882C2 (ru) | 1991-02-07 |
| NL191690C (nl) | 1996-03-04 |
| BR8202085A (pt) | 1983-03-22 |
| JPS57169478A (en) | 1982-10-19 |
| DD202567A5 (de) | 1983-09-21 |
| MX7583E (es) | 1989-11-30 |
| NL191690B (nl) | 1995-11-01 |
| GB2098204B (en) | 1984-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2089550C1 (ru) | Производное 1,4-бензотиазепина | |
| US4330677A (en) | Polyether compounds, their production and their medicinal use | |
| US5098892A (en) | Process for preparation of bicyclic compounds | |
| SU1318161A3 (ru) | Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
| EP0262399A2 (en) | Cyclic enol derivatives, production and use thereof | |
| FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
| EP0172458A2 (en) | Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity | |
| CZ300410B6 (cs) | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv | |
| EP0224272B1 (en) | Pyrrolidinylamide ester derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, its synthesis and use and a pharmaceutical composition containing it | |
| WO1991016337A1 (fr) | Derive de glutathion a substitution-s-(acide gras inferieur) | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| GB2142635A (en) | Organogermanium compound and an opioid peptide-degrading enzyme inhibitor containing the same | |
| DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| EP0301936A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4379792A (en) | Anti-inflammatory composition | |
| US6262060B1 (en) | Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| DE69626846T2 (de) | Phosphonsäurederivate mit metallopeptidase inhibierender aktivität | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| CH681624A5 (ru) |