SU1318151A3

SU1318151A3 - Способ получени производных 1-фенил-2-аминоэтанола или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1318151A3
Application number: SU802922105A
Authority: SU
Inventors: Джоунс Джерайнт
Original assignee: Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-05-20
Publication date: 1987-06-15
Also published as: FI801632A7; DD150892A5; IE800871L; CS212715B2; GR68464B; JPS55154948A; ES8104187A1; PL224366A1; ZW9580A1; ATE2070T1; PT71283A; EP0019411B1; ZA802552B; EP0019411A1; IL60007A0; DK221280A; IE49772B1; AU542577B2; NO151237B; NZ193560A

Abstract

Изобретение касаетс замещенных амидов карбоновых кислот, в частности производных 1-фенил-2-аминоэтанола общей формулы (OH)

Description

113191.51

Изобретение относитс к органичесой химии, а именно к способу полу-е-- и новых производных 1-фенил-2-ам1-;- оэтанола общей формулы

эф 1эк то ;1о ра ил -п эт пе N мо ки ар СИ 3, сл ;-л

R СН(ОН) «Ц NHCR КЧ;Н NHLX CHR А NR O

(I)

где R - 3,4- или 3,, 5-бис (пивалоилок |си)фенил5, 4-пивалош ;оксифенил J, 3-и:;1о- бутирилоксиметил-4 изобутирилоксифе НИЛ, 3,5-дихлор-4 аминофемил или 3. 5-бис(н-бутирилокси)фенил;

R и R - водород или метил;

R - водород, С

бензил; к - С., -С -алкил

-С алкил 5

или К и R

,, алкилен:

образуют А - проста СВЯ31

лен|

Q - фенилацетил5 феноксиацс- т:ил, бензоил, 4-хлор- бензоил|, 4-хлорфенилане- T:a:i, трет-бутилоксикар- бонил 5,

или их фармацевтически приемлемых селей , которые обладают противовоспалительными свойствами при применении местах воспалени и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретени -- разработка ДС С - тупного способа получени новых ао;;- динений формулы I, обладающих высокой противовоспалительной активН О- стью.,

Примеры 1-4р Pac i Bop -бис(пивалоилокси)фенилглноксал (1j67 г) и N -(2-амино-2-метилпро- nitri)--N -фенилацетил-пролинамида (lj51 г) в уксусной кислоте (ч мл) и ацетонитриле (20 мл) перемешивают в течение 10 мин и затем обрабатывают д 1аноборогидридом натри (0,6 :: ) и полученную смесь перемеинвают в течение 3,5 ч. Затем добавл ют вод;) (20 мл) и полученную смесь экстрагм- руют этилацетатом (3 х 75 мл)., Сое/,и- ненные экстракть промывают насыщай- ным раствором хлорид.а натри , cy:iia r (MgSO) и выпаривают. Остаток (3,48 г) подвергают очистке хроматографией на силикагеле (80 г,, размер 4acT:-iu 0,04-0,63 мм) с использованием сче-- си., содержащей 1 об,ч. метанола в 49 об, хлороформа, в качестве элюеп-- та. Фракции, содержащие большую ча:--т; основной компоненты, собирают и выпаривают . Остаток раствор ют в хлороформе (10 мл) и раствор подкисл ют

0

5

эфирным бромистьпч водородом, Раство- 1эктель вьшаривашт и избыток бромис Го- водорода; удал ют при помощи повторного растворени в хлороформе с ;1оследую чим выпариванием. Таким образом получают i-i 3 j4-бис--(пивало- илокси)фенил | -2- 2 (N-фенилацетил- -пропил) амино -1 j -диметилэтиламиио} этанол бромгидрат (пример 1) в виде пены (0,35 г); микроанализ и.айдено: N дл . НВг необходимо N 6,0%; ЯлЧР d 8,8-759 (ЗН, широкий , NHCO+Mlj); 7.5-7,0 (SH сложный ароматический Н) (1 Н ,, широкий, СИОН) j ЗЛ-2,7 (6К, сложный, CH,N) ; 3,75 (синглет РпСН) 2з2 -1,8 , сложный, -CH,;,Clij--) I 1,27 (24Н, син- ;-лет, CHj),

Использу аналогичную процедуруj }io исход из соо ветствующего глиок- сала и амикосоеди нени получают еле- соединени ,

При ;ч г р 2 , 1 - 3,4-бис(Пива- .;оилокси)фе ;:ггл -2-- 2- (К-феноксиаце- тил -пролил) амино 1-диметилэт -1.чами io этанол бромгидрат в виде пены (пькод 20%); ТсПл, микро- диализ, найдено, %; С 54j,0; Н 6 j. 7; НИг SH.OS рассчита- , . .U ,4.

П р и м е р 3 1 -(3-ИзoбyтиpI-шoк- cимeт u eu-4-i зoбy Иpилoкcифeнил) -2 2- (Ы-фенипацети:1-пролил) амино -1 ,, диметилзтиламино эта:- ол бромгид-- рат в виде пень; (1:ьход 12%); j5iMP ( б ): 3,6-850 (4Н, широкийJ NHCO- NHJ); 7, 6- 5,6 (ВН, сложный, ароматический Н) ; 4,95 4,90 (ЗН-, синглет, i-Pr .. лкрокий, СИОН); 4, (сложный; К,0 + СН, N+(CH,), ( 11+ -N-CH-CO); 3,65 (синглет; pin СН,СО)5 2, (4H, сложный, -N СН.СН.СНл); 1, (18Н, квартет, (СП .)., СИ -С(СК р,, ,

П р м м е р ч, : -(3 5 5-Дихлор-4- -аминс;фени:)-2- 2-- К -фекоксиаиеп-ш--про .

диметилэтклами -ю

ЯМР (о) (3Hj сложный, NHCO+ +КН ,) ; 7j5-5,, 7 (74, сложн,й аромати- ческ ий Н) I 6,1 (широкий, ,Q); ,5 (ЗН: синг.-:ет,, Ph ССН.с5;муль- --иплет; CnOl-ri ; 4,, 5 (IH; сложный N- -СН-СО); 3, (СИ, сложный NCH); 2,,2-1j6 (41-1, слож:ый,, NCH уСН. СН) ; 1 ,22 (бН, си};г: ет . СИ,.) .

Не()&ходимь:е ис -.r-iHi re материалы по- л;, Чан1Т следу1оп;. м к)

313

Раствор L-пролина (23 г, О,2 моль) в 2 Но растворе гидрата окиси натри (120 мл) охлаждают до 0-5°С и обрабатывают результирующим раствором фе- нилацетилхлорида (34,0 г, 0,22 моль) и 2 н. раствором гидрата окиси натри (120 мл) дес тью равными и пере- межающиьгас порци ми при энергичном встр хивании и охлаждении льдом.Смесь поддерживают при щелочном значении рН добавлением дополнительного количества 2 Но- раствора гидрата окиси натри , если это необходимоо После того , как добавление реагентов заканчивают , смесь встр хивают в течение 15 мин в результате, чего образуетс прозрачный раствор, которьй подкисл ют до рН 2 при охлаждении льдом добавлением по капл м концентрированной сол ной кислоты. Кислый раствор охлаждают, в результате чего образуетс Ы-фенилацетил-пролин в виде твердого вещества (46,4 г, т.пл. 135 - 13б с после перекристаллизации из метанола ) о

N-Феноксиацетил-пролин получают диалогичным способом в виде твердого вещества с т.пл 109-111°С.

Смесь N-фенилацетил-пролина (17,4 г), N-метилморфолина (7,85 мл) И хлороформа аналитического сорта (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После охлаждени до -23°С быстро в течение 1 мин добавл ют изобутил хлорформиат (9,23 мл). Происходит экзотермическа реакци и температура поднимаетс до -15°С. Смесь еще перемешивают в течение 1 мин и затем быстро добавл ют 1,2-диамино-2-метилпропан (7,86 мл); далее температуре дают

возможность подн тьс до комнатной

и перемешивание продолжают в течение

2ч. Смесь затем сливают в воду (50 мл) и органический слой отдел ют и удал ют. Водньй слой подщелачивают (твердым карбонатом кали ) и экстрагируют хлороформом (4 X 100 мл).Экстракты хлороформа сушат (MgSO) и выпаривают под глубоким вакуумом, в результате чего получают N -(2-амино-2- -метилпропил)-К -фенилацетилпролин- амид в виде масла (15,5 г); ЯМР (с ) :- (CDC1|,): 7,7-6,7 (6Н, сложный, аро- матический Н + NHCO); 4,5 (1Н, сложный N-CH-CO); 3,8-2,7 (6Н, сложный

514

CHjN+PhCHj); 3,65 (скнглет, PhCHj); 2,4-1,6 (6Н, сложный, CHjCHjCH +NH.); 1,0 (6Н, синглет, С(СН5)2).

Использу аналогичную процедуру, но начина с N-феноксиацетил-пролина, получают N - (2-амино-2-метилпропил) - -N -феноксиацетилпролинамид 6 виде масла; ЯМР (сс): 7,7-6,7 (6Н, сложньш, NHCO + ароматический Н); (ЗН, сложный , PhOCHjCO + N-CH-CO); 3,8-2,7 (4Н, сложный, CHjN); 2,5-1,5 (6Н, сложный, NCHjCHjCHj+NHj).

. Глиоксалевые исходные материалы получают следующим образом.

3,4-бис(Пивалоилокси)фенилглиок- саль. Суспензию 3,4-диоксиацетофено- на (13,1 г, 0,08 моль) в хлороформе (320 мл) охлаждают в лед ной ванне до 0,5°Со В перемешиваемую суспензию в течение 10 мин по капл м одновременно добавл ют раствор пивалоилхло- рида (19, 2мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) и раствор триэтиламина (22,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл)о Реакционную смесь перемешивают при 0-5 еще в течение 1 ч, а затем сливают в смесь 2 н. раствора сол ной кислоты (100 мл) и льда (200 г)4 Смесь экстрагируют хлороформом (3 X 150 мл) и экстракты последовательно промывают водой (100мл) 10% в/с раствором карбоната натри (100 мл), водой (100 мл) и сол ным раствором (100 мл). После сушки (MgSO) соединенные экстракты выпаривают , в результате чего образуетс неочищенный 3,4-бис(пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23, 1 г), который используют без очистки.

Раствор брома(3,15 мл, 0,061 моль) в хлороформе (50 мл) по капл м добавл ют при комнатной температуре в- пе- . ремешиваемый раствор 3,4-бис(пивало- илокси)ацетофенона (19,5 г 0,061 молъ и трет.-бутил-ацетата (8,2,мл, 0,06 моль) в хлороформе (150 мл), содержащий каталитическое.количество безводного хлорида алюмини (0,2 г), Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч после того, как добавление заканчива ют, далее добавл ют хроматографичес- кий силикагель (75 г) и смесь выпаривают под вакуумом. Остаточное твердое вещество добавл ют в верхнюю часть колонны из сухого хроматографического силикагел (1 кг, предварительно дезактивируют добавлением 10% в/в воды

5131

и затем уравновешивают 10% в/в раствором (5% о/о) эт илацетата в толуоле. Колонну элюируют 5%-ным раствором (1100 мл) этилацетата в толуоле. Затем колонну элюируют этилацетатом (2 X 500 мл) и собранные фракции исследуют при помощи тонкослойной хроматографии (тех) (на пластинках из двуокиси кремни ,которые про вл ют в 50%-ной смеси этилацетата и трлуола). Последние фракции соедин ют и выпаривают , в результате чего образуетс 2-бром-З,4-бйс(пивалоилокси)ацетофе- ноц в виде масла (14,2 г), которое быстро кристаллизуетс с образованием твердого вещества с т.пл.У64-66°С.

Раствор 2-бром-З,4-бис(пивалоилок- си)ацетофенона (2 г) в диметилсуль- фоокиси (10 мл) вьщерживают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем сливают в смесь лед-вода и экстрагируют простым эфиром (3x50 мл). Экстракты простого эфира промывают водой (50 мл) и сол ным раствором

(50 мл), сушат (MgSO) и выпаривают, в результате чего-образуетс 3,4-бис (пивалоилокси)фенилглиоксал в виде масла (1,8 г); ИК л)„акс 5 1760 см (сложный эфир ), 1690 см-; (-СО.СНО); (CDClj): 8,2-7,1 (сложный , ароматический -Н); 1-35 (18Н, синглет -С,СН)с

З-Изобутирилоксиметил-4-изобути- рилоксифенил-глиоксаЛо Соединение образуетс в виде масла, имеющего удовлетворительный ИК-спектр поглощени , в результате окислени соответствующего Ы-бромацетофенона ди- метилсульфоокисью.

0 -Бромацетофенон получают следующим образом.

Гидрид натри (2,0 г) добавл ют порци ми в перемешиваемую изомасл - ную кислоту (150 мл) в течение 15 мин, Затем добавл ют З-ацетоксиметил-4- -ацетокси-ацетофенон (40 г) и смесь нагревают до 160 С и поддерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 15 ч. Смесь концентрирут при помощи перегонки при пониженом давлении, при этом поддерживают емпературу 160°С. Липкий остаток ох- азкдают и раствор ют в простом эфире (500 мл). Раствор промывают 10%-ным аствором карбоната натри (3x250 мл), одой (2 X 500 мл) и насьш енным сол ым раствором (250 мл). Органическую азу сушат (MgS04), фильтруют и вьша16

ривают, в результате чего образуетс коричневое масло, которое подвергают перегонке под глубоким вакуумом. В результате получают 3-изобутирилок- симетил-4 -изобутирилокси-ацетофенон в виде бесцвет ой в зкой жидкости; ЯМР (CDClj): (f) 8,2-7,1 (ЗН, 1, 2, 4- -ароматическа Н решетка); 5,1 (2Н, синглет 2,55+2,67 (5Н, син- глет, СООНз+душтет, СНСО); 1,21 + + 1,15 jCl2H, 2 дуплета / J 8.3 C/S/,

(сй)сн .

Раствор З-изобутирилоксиметил-4- -изобутирилокси-ацетофенона (8,8 г)

в диметилсульфоокиси (35 мл) оставл ют при комнатной температуре в течение 2 дней и затем сливают в избыточное количество смеси лед-вода. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл).

Экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натри (50 мл), водой (3 X 50 мл) и на- сыщенньм раствором хлорида натри (50 мл) и затем выпаривают, в резуль .ате чего образуетс 3-изобутирилок- симетил-4-изобутирилокси-о -бр6мацето- фенон в виде маспа, имеющего удовлетворительный ИК-спектр, его подвергают очистке при помош тонкослойной

хроматографии (SiO :50% о/о EtOAc (бензин) т.кип. бО-ЗО С).

4-Амино-З,, 5-дихлорфенилглиоксаль. Соединение получают в виде твердого гидрата, т.пл. 95-98 с с 58% выходом

в результате окислени 4-амино-3,5- -дихлорацетофенона (12,0 г) двуокисью селена (10,0 г) в смеси диоксан (60 мл) и вода (2 мл) при в течение 4 ч и последующего выпаривани

профильтрованной смеси.

Примеры 5-28, Использу процедуру, аналогичную той, что была описана в примере 1, но исход из соответствующего глиоксала и аминосоединени , можно получить следующие соединени формулы (I),

П р и м е р 5. ,5-бис(Пивалоилокси ) фенил -2- 2- С(1 -фенилацетил- -пролил)амино -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде твердого ве-; щества (13% выход), т.пл. 150-156 с (разложение); ЯМР (с/) : 8,7-8,0 (ЗН, сложный, NHCO + 7,4-6.6 (8Н. сложный, ароматический Н); 4,9 1Н,

дуплет / C/S/, 4,3 (муль типлет , N-CH-CO); 4,0-2,7 (сложный CH N+HzO); 2,2-1,7 (4Н, сложный

N СН CHjCH,); 1,3 (24 Н, сложный СНз с) .

Примерб. 1-(2-Хлорфенил)-2- (Н-бензоилпиперидин-2-карбонил) амино -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 25%), т.пл. 102 С; ЯМР (d): 9,3-8,6 (ЗН,

сложный, ОН + NKj); 8,1 (триплет, NHCO) ; 8,0-7,2 (9Н, сложный, аромати ческий Н); 5,34 1Н, дуплет / С /S/, CHOHj; 4,2 (1Н, сложный, N- -СН-СО); 3,7-2,7 (сложный, ); 1,8-1,0 + 1,3 (12Н, сложньй, + синг- лет, : NCH CHjCH2CH2+ СНзС). .,

П р и м е р 7. ,4-бис(11ивало- илокси)фенил -2-f 2-С(N-бензоилпрр- лил)амино -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход 80%), т.пл. 175-179 С; ЯМР (d ): 9,2-7,8 (4Н, сложный, NHCO+ +NHj+ ОН); 7,8-6,8 (8Н, сложный, ароматический Н); 5,24 f2H, дуплет /Т 8 С /S/, 4,68 (1Н, сложный,

vN-CH-CO); 4,0-2,7 (6Н, сложный, CHj); 2,7-1,7 (4Н, сложный, N- -CHjCH CHj); 1,5+1,36 (24 Н, душтет+ + синглет, СНзС).

Пример 8. 1-(2-Хлорфенил-2- -{2- (N-бензоилпролил)амино -1,1-ди- метилэтиламино I этанол бромгидрат в виде пены (выход 30%), т.пл. л 89 С; ЯМ (с): 9,2-8,2 (4Н, сложный, NHCO+ + NHj ОН); 7,8-7,1 (9Н, сложный, ароматический Н); 5,35 flH, дуплет / С /S/ 4,48 (1Н, сложный N-CH-CO); 3,8-2,8 (сложный, CHjN) ; 2,4-1,7 (4Н, сложный, )N CKiCH CH) ; 1,3 (6Н, синглет, CHjC).

П р и м е р 9. 1-(2-Хлорфенил-2- (К-фенилацетилпролил)амино)-1, 1-диметилэтиламиноJ этанол бромгидрат в виде пены (выход 44%),т.пл. /-78°С; ЯМР (сГ): 9,2-8,1 (4Н, сложный , NHCO+N +OH); 7,8-7,Г(9Н, сложный , ароматический, Н); 5,3 C1H, дуплет / С /S/, 4,3 (1Н, сложньй N-CH-CO); 3,8-2,8 (сложный , CHjN); 3,68 (синглет, ); 2,2-1,6 (4Н, сложный, :N СИ,1.СН2.СН,) ; 1,27 (6Н, синглет, )„

Пример 10. ,4-бис(Пива- лоилокси)фенил -2-(2- (N-6eH3omi-N- -метилглицил)амино -1,1-диметилэтиламино | этанол бромгидрат в виде пены (выход 10%), т.пл. 219-220 с; ЯМР (cf): 9,0-8,0 (ЗН, сложный, NHCO+ +NH2); 7,6-7,1 (8Н, сложный, ароматический н); 6,2 (1Н, широкий, СНОН);

4,93 (1Н, широкий, СНОН); 4,2+3,95 (2Н, два синглета, ); 3,7-2,7 (сложный, CH N+HiO); 2,95 (ЗН, синглет , CHjN); 1,3 (24Н, синглет, jCHjC),

Пример 11. 1-(2-Хлорфенил)-2-f2-C (N-бeнзoил-N-мeтилглиl ил)aминo -1,1-диметилэтиламиноJ этанол бром- гидрат в виде пены (13% выход), т.пл. л- 132 С;.ЯМР (d); 9,0-8,0 (З.Н, сложный , NHCO + NH); 7,9-7,0 (9н , сложный , ароматический Н); 5,25 С1Н, дуплет / Г 8 С /S/, СНОНЗ; 4,1+3,9 (2Н, 2 синглета ); 4,0-2,7 (слож- ньвЧ, CHjN); 2,9 (ЗН, синглет, CHjN) ; 1,3 (6Н, синглет, СНэС).

Пример 12. ,5-бис(Пива- лоилокси)фенил -2- 2-ЦN-фeнoкcиaцe- тилпролил)амино -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 20%); (сГ): 8,7-8,1 (ЗН, сложный, NHCO+NH); 7,4-6,7 (8Н,сложный , ароматический Н); 6,3 (1Н, широкий , СНОН); 4,95 (1Н, широкий, СНОН); 4,78 (2Н, синглет, PhOCH CO); 4,32 (1Н, сложный, :; N-CH-CO) ; 3,7-2,7 (сложньй, ); 2,2-1,7 (4Н, сложньй, X N CHiCHjCHi).

Пример 13. ,4-бис(Пива- лоилокси)фенш1 -2-(2- I(N -феноксйаце- тил-N-мeтилглицил)амино -1,1-диметил : тиламино1 этанол бромгидрат в виде пены (выход 8%), т.пл. 100-105°С; ЯМР (с/): 8,8-8,0 (ЗН, сложный, NHCO+NH); 7,5-6,7 (8Н, сложньй, ароматический Н); 6,2 (1Н, синглет, НОН); 4,9-4,8 (ЗН, сложный, СНОН + PhOCH CO); 4,15+ + 4,02 (2Н, 2 синглета, ,);

3.6+ 2,7 (сложный, + ); 3,1+ + 2,87 (2 синглета, CHjN); 1,35 (24Н, синглет, CHjC). ,

Пример 14. ,5-бис(Пивало- илокси)фенил -2- 2 (N-бензоилпипери- дин-2-илкарбонил)амино -1,1-диметил- этиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 16%); ЯМР(:): 9,0 - 8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NHj); 7,7-6,8 (8Н, сложный, ароматический Н); 5,0 1Н, дуплет / Т 8 С /S/, CHOHJ; 4,72 .7(сложный, СО.ОН. N;+ ); 2,0-1,0 (6Н, сложный, СNCH CHjCH CH,,) 1,33 (24Н, синглет, СНзС).

Пример 15. ,4-бис(Пивало- илокси)фенил -2- 2- (N-бензоилпипери- дин-2-карбонил)амино -1,1-диметил- этиламино 1 этанол бромгидрат в виде пены (выход 5%); ЯМР (rf) : 7,9 - 7,6 (ЗН, широкий, NHCO + NH,); 6,7 - 6,1

913181

(8Н, мультиплет, ароматический); 5,3 (1Н, широкий, синглет, СНОН); 4,2 3 .8(2Н, сложный, СНОН+ N-CH-CO); 3,0-2,8 (сложный CHjN+HjO);1,7-1,1 (ЗОН,сложный,CHjC NCHjCHjCH,,Cl4). 5

Пример 16. 1-СЗ-(Изобутири- лoкcимeтил)-A-(изoбyтиpШIOкcи)фeнилJ- -2- 2- ((Ы-феноксиацетил-Н-метилгли- цил)-амино -1,1-диметш1этиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 16%); ЯМР ( 8,7 - 8,0 (ЗН, сложный , race + NHj); 7,7 - 6,7 (8Н,слож- ный, ароматический Н); 5,1 - 4,7 (5Н, мудьтиплет, СНОН + PhOCHj); 4,18 1 ,04 (2Н, 2 синглета, COCHIN); 3,8 - 2,6 (сложный, CHjN+HjO); 3,08+1,86 (ЗН, 2 синглета, ); 1,3 - 1,05 (18 Н, мультиплет, СН,С).

Пример 17, (Изобутири- локсиметил)-4-(изобутирш1окси)феннл3- -2-{2-(Ы-бензоилпиперидин 2-карбо- нш1)амино(-1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде в зкого масла (выход 6%); ЯМР (сГ): 8,5 - 7,8 (ЗН, сложный, МИСС + NH); 7,6 - 6,9 (8Н, сложный, ароматический Н); 5,2 - 4,7 (сложный, CHjO + СНОН + HiO; 4,5 - 1,4 (сложный, СНг + ) СНСО + ; NCKj CH iCHjCHi); 1,25 - 1,10 (18Н, 2 дуплета + синглет, CHjC).

Пример 18. ,4-бис(Пивало- илокси)фенил -2- {2- (Ы-бензоил-Ы-ме- тилфенилаланил)амине -1,1-диметил- этиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 22%); HMP(d): 8,9-8,1 35 (ЗН, сложный, NHCO + NH); 7,6 - 6,7 (13Н, сложный, ароматический Н);4,96 ГН, дуплет / Т 8 C/S/, 4,55 (1Н, триплет, CO.CH.CH,jPh); 3,47 + + 3,38 (ЗН, 2 синглета, CHjN); 3,6 2 .6(6Н, сложный, , COCHCHjPh); 1,28 (24Н, синглет, СНзС).

П р и м е. р 19. ,4-бис(Пивало- илокси)фенил -2-{2 (N-феноксиацетил- -Н-метил-;1-аланил)амино -1,1-диме- тнл-этиламино этанол бромгидрат в виде пейы (выход 8%); ЯМР(с): 8,7 7 .7(ЗН, сложный, NHCO + NH); 7,5 - 6,7 (12Н, сложный ароматический Н);

4.9- 4,7 (ЗН, сложный, CHOH+PhOCH-) ; 3,9 - 2,7 (сложный, CH,N) ; 3,0+2,83 (2 синглета, CHjN); 1,3 (24Н, сингет , CHjC).

Пример 20. ,4--бис(ПиБало- илокси)фенил-2- 2(М-бензоил Н-метил- 55 -изолеуцил)амине -1,1-диметилэтил- амино этанол бромгидрат в виде пены (выход 24%); ЯМР (): 9,3 - 8,1 (ЗН,

30

40

45

50

.

51

10

5

0

5

0

сложный, NHCO + Ш,); 7,7 - 7,0 (8Н, сложный, ароматический Н); 5,0 П1Н, дуплет / Т 8 C/S/, 4,5 - 2,7 (сложный, +-CO.CH.N); 2,9 (синглет , CHjN); 2,0 (сложный, ); 1,35 + 1,2 + (32Н, 3 синглета, (CHj)jC- + СИзСН Et + (CH3)jCi:.

Пример21о 1-СЗ,4-бис(Пивало- илокси)фенил -2-{2-С(М-бензоШ1-Ы-ме- тил-аланил)амино -1,1-диметклэтил- амино| этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход 13%); ТоПЛ. /v -200 С (разложение); ЯМР(/0: 8,9 - 8,1 (ЗН, сложный, NHCO + NH); 7,6 - 7,0 (8Н, сложный, ароматический Н);

3.7- 3,0 (4Н, сложный, ); 2,9 + + 2,88 (ЗН, 2 синглета, ); 1,45+ + +,30 (27Н, 2 синглета, CHjC).

Пример 22о 1-СЗ,4-бис(Пива- лоилокси)фенил3-2- 2-(К-бензоил-ацетидин-2-карбонил )-амино)-1,1-ди- метилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 10%), т.пл. 130 - (с): 8,8 - 8,0 (2Н, сложный , NHj); 7,9 (1Н, триплет, NHCO); 7,8-7,0 (8Н, сложныйJ ароматич еский

. Н); 5,0 (2Н,сложный,СНОН+-СО.CH.N С ); .4,2 (2Н, мультиплет, N );

3.8- 2,8 (сложный, ); 2,6-2,0 (сложньй, N ,jCHCO) .

Пример 23. 1-СЗ,4-бис(Пивапо- илокск)фенил -2- 2-(К- -хлорбензоил- -пролш1)амино -.1,1-диметилэтиламино I этанол бромгидрат в виде пены (выход 10%), т.п. 120-124°С; ЯМР (/): 8,4 (ЗН, сложный, NHCO + NH); 7,7 - 7,.1 (7Н, сложный,, ароматический Н); IH, дуплет / Т 8 C/S/ 4,40 (1Н, синглет,, NCHCO); 3,9 - 2,8 (6Н, сложный,, - наблюдаем после обработки при помощи d - АсОН) ; 2,2 - 1,6 (4Н, сложный, ) NCHjCHjiCHi) ; 1,3 (24Н, синглет, CHjC).

Пример 24. (Пивалоилок- си)фенил -2- 2-(N-бензоилпролил)- -амино -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход 13%), т.пл. 153-158°С; ЯМР (): 8,6 - 7,7 (ЗН, сложный + триплет , NHCO + NHj); 7,7-6,8 (9Н, сложный, ароматический Н); 6,45 (1Н, широ1 ий, СНОН); 4,8 1Н, дуплет / Т 8 С /S/, 4,4 (1Н, сложный, JNCHCO); 3,8 - 2,7 (сложный, + +ЕР) ; 2,3-1,7 (4Н, сложный, ; 1,3 (15Н, синглет, СНэС).

Пример 25. ,4-бис(норм.- -Бутирилокси)фенил -2- 2(Ы-фенокси I

и1318151 12

ацетил-пролил)аминоТ 1,1-ДИметилэтил- пользу подход щую кислоту и 1,2-диаьшно| этанол бромгидрат в виде пеныамино-2-метилпропан: (выход 5%), т.пл. 93-95 С; ЯМР ): N -(2-амино-2-метилпропил) ,7 - 8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NH ) ;-бензоилпиперидин-2-карбоксамид (дл

7.4- 6,6 (8Н, сложный, аррматичес- 5примеров 6, l4, 15, и 17) выдел ют в кий Н); 6,15 (1Н, широкий, СНОН);виде масла; ЯМР (СОСЦ ) сГ : 7,6 - 7,2 4,85 + 4,70 ЗН, дуплет C/S/ +(5Н, сложный, ароматический Я); 5,8 - синглет, СНОН + PhOCH, 4,22 (1Н,5,3 (1Н, широкий, ШСО); 3,6 - 2,3 мультиплет, NCHCO); 3,9 - 2,7 (слож-(5Н, сложный, ) NCHCO + CHj); 2,27 ный, CHjN + HjO); 2,45 (мультиплет, (синглет,. NH); 2,0 - 1,0 (сложный, СОСН2СН,,СН); 2,2 - 1,7, 1,6 (8Н, ши-N ); 1,22 + 1,14(6Н, 2

рокий,сложный + мультиплет NCH,jCHj,CH,j+синглетй, );

+ СО СНгСН СНр; 1,22 (бН синглет, N -(2-амино-2-метилпропш1)-Н -бен- CHjC); 9,9 (6Н, триплет,COCHjCHj CHj). зоилпролйнамид (дл примеров 7,8 и

II р и м е р 26о ,4-бис(Пивало- 24) выдел ют в виде пены; ЯМР (CDClj)

илокси)фенил -2-{2 (N-4-хлорфенилаце- f: 7,6 - 7,2 (6Н, сложный, ароматитш1-пролил )амино -1,1-диметилэтилами-ческий Н + NHCO); 4,6 + 4,55 .(ЗН, шино1 этанол бромгидрат в виде пенырокий + синглет, ) NCHCO + NHj); 3,6 (выход 14%); т.пло 109-111°С; ЯМР (/0 :2,8 (4Н, сложный, CHjN) ; 2,5 - 1,7

8,7 - 8,0 (ЗН, сложный, NHCO+NH); (, сложный, N CHjCHj CHj); 1,05 (6Н,

7.6- 7,0 (7Н, сложный, ароматичес-синглет, CHjC);

кий Н); 6,24 (1Н, широкий, СНОН); (2-aминo-2-мeтилпpoпил)-N -бен 4 .88 С1Н, дУплет/, Т 8 C/S/, СИОН ;зонл-Ы -метилглицинамид (дл приме14 ,26 (1Н, мультиплет, NCHCO ; 3,9-2,7,Ров 10 и 11) .вьщел ют в виде масла;

Т,68 (сложный, + синглет, + ЯМР (CDCy 7,7 - 7,1 (6Н, слож CHjN + ); 2,3 - 1,5 (4Н, слож-ный, ароматический Н+ШСО) ; 4,1 (2Н,

ный , N СНлСН,СН,); 1,3 (24Н, син-синглет, Ш); 3,3 - 3,0 (4Н, сложглет СН С). ный ); 2,05 (ЗН, синглет,) ;

п р и м е р 27. ,4-бис(11ива- ,„1,05 (6Н, синглет, СНзО. лoшIoкcи)фeнил -2-t2-t(N-бeнзoшI-N- (2-aминo-2-мeтилпpoпил)-r-мe- -нopм.-бyтшIглицил)aминo -1,1-диме ««-N -Феноксиацетилглицинамид (дл тилэтиламино этанол бромгидрат в ви примера 16) выдел ют в виде масла; де пены (вьпсод 18%), т.пл. 175-180 0 (CDClp сЛ: 7,4 - 6,7 (6Н, слож- (разложение); ЯМР () : 8,8 - 8,, ароматический Н + NHCO); 4,73 (ЗН, сложный, NHCO + шр; 7,7 - 7,0 35(2Н, сложный, PhOCH); 4,0 (2Н, син- (8Н, сложный, ароматический Н); 4, Н,); 3,2 - 2,8 (4Н, сложный, (сложный, СНОН + ); 4,1 3,95 (2Н,); 2,35 (ЗН, синглет, ). . 2 синглета, COCHIN с); 3,7 - 2,7 (6Н, N -(2-aминo-2-мeтшIпpoпил)-N -бeн- сложный, ); 2,0 - 1,0 (31Н, слож-зoил-N -мeтилфeнилaлaнинaмид (дл ный, + синглет, СНзС + CHjCH CHiN).примера 18) выдел ют в виде пены; .

ЯМР (CDClj): 8,2 + 7,75 (1Н, 2

П р и м е р 28. ,4-бис(Пивало-триплета, NHCO); 7,6 - 6,9 (10 Н,сложилoкcи )фeншl}-2- 2-(N-тpeт.-бyтилoк-ный, ароматический Н); 5,4 (1Н, шисикарбонил-Н-метил-апанил )амино -1,1- рокий NCHCO); 4,4 (2Н, синглет,

-диметилэтиламино этанол бромгидратNHj); 3,7 - 2,6 (7Н, сложный, PhCHj +

в виде пены (выход 10%); ЯМР (а :+CHiN + ); 1,2 (6Н, синглет,

9,3 - 7,7 (ЗН, широкий, CONH + NH));

7.5- 7,1 (ЗН, сложный, ароматический N -(2-aминo-2-мeтилпpoпил)-N -ме- Н); 6,5 - 6,0 (1Н, широкий, СНОН); тил-N -феноксиадетил-/ь-аланинамид

4.7- 4,3 (1H, широкий квартет,(дл примера 19) выдел ют в виде мас- COCHNCHj); 4,2 - 2,9 (широкий, CH N+ла; ЯМР (CDClj) : 7,5 - 6,7 (6Н,

+ ); 2,8 (ЗН, синглет, NCHj); 1,6-сложный, ароматический Н + NHCO);

1,0 (36Н, CHjC + ).4,8 + 4,63 (2Н, 2 синглета, PhOCHj);

Необходимые исходные материалы, ,65 (2Н, триплет, COCH CHjiN); 3,05

можно получить, использу ту же про-(5Н, сложный, CHjN + ); 2,36

цедуру, что была описана в примере 1 (2Н, триплет, ) ; 1,33 (2Н,

дл .получени N-(2-aминo-2-мeтил-пpo-синглет, NH) ; 1,02 (6Н, синглет,

пил)-К-фенилацетил-пролинамида, ис-СН С);

(2-амино-2-метилпропил)-К -бен- зоил-Ы -метилиэолеуцинамид (дл примера 20) вьщел ют в виде масла; ЯМР (CDClg): 7,7 7,0 (5Н, сложный, ароматический Н); 5,9 (1Н, широкий, 5 NHCO); 4,7 +4,6 (2Н, 2 синглета, /NCHCO); 3,4 - 2,7 + 2,9 (7Н, сложный + синглет, CHjNH + NH,+ ); 2,1 (сложный, CHjCHCHjCHj); 1,,8 (14Н, сложный, CHj.C + CHjCHCHjCHj); 0

(2-амино-2-метилпропил)-К -бен- зоил-Ы-метилаланинамид (дл примера 21) вьздел ют в виде масла, ЯМР (CDCl) (f,: 7,7 - 7,1 (6Н, сложный, ароматический Н + NHCO); 5,2 1Н, широкий, 5

) NCHCO); 3,6 - 2,9 + 2,95 5Н, сложньй, + синглет/ Т 7 C/S/ + дуплет/ C/S/ + синглет, NHj+CHCH3 + + CHjCJ;

N (2-амино-2-метш1пропил) -N бен- 20 зош1ацетидин-2-карбоксамид (дл примера 22) вьщел ют в виде масла; ЯМР (CDClj) : 8,0 - 7,3 (6Н, сложный, ароматический Н + МСО); 5,05 (1Н,

мультиплет, NCHCO); 4,23 (2Н, муль-- К-(4-Хлорбензо- типлет, N CHCH,jCH2); 3,2 (2Н, мультиплет , CHjNH); 2,5 (2Н, сложный, NCHCH CH); 1,45 (2Н, синглет, шр; 1,1 (6Н, синглет, );

Н -(2-амино-2-метш1пропил)-К (- -хлорбензоил)-пролинамид (дл примера 23) выдел ют в виде масла; ЯМР (CDClj) 1/: .7,8-7,2 (5Н, сложный, ароматический Н + NHCO); /4,7 ( рркий, NCHCO); 3,8 - 3,2 (4Н,слож- 35 N-Meтил-N-(фe- ный, CHjN); 2,5 - 1,7 + 2,3 (бН,слож- ноксиацетил) ный + синглет, ННг); 1,15 (6Н, синглет, );

N -(2-aминo-2-мeтилпpoпил)-N -(4- -хлорфенил-ацетил)-пролинамид (дл примера 26) вьщел ют в виде масла;

ЯМР (DClj)c/ : 7,7 (1Н, триплет, :NHCO); 7,4 - 7,0 (4Н, сложный, аро- матический Н); 4,4 (1Н, сложньй NCHCO); 3,9 - 2,8 + 3,65 + 3,1 (8Н, 45 сложный + 2 синглета, CH,j N+PhCHtCO + NHj); 2,2 - 1,7 (4Н, сложньй, NCHjCHjCHj); 1,0 (6Н, синглет,CHjC); (2-aминo-2-мeтилпpoпил)-N бен- -норм.-бутилглицинамид. (дл примера 27) вьщел ют в виде масла; ЯМР (CDCI P i 7,7 - 7,4 (6Н, сложный , ароматический Н + NHCO); 4,15 (2Н, синглет, N ); 3,7 - 3,1 (4Н, сложный,NHCHJ +КСН;, 1,93 (2Н, синглет, NH); 1,9 - 0,8 + + 1,2 + 1,0 (13Н, сложный + 2 синглеN - (2-aминo-тpeт .тбyтoкcик нинамид (дл пр виде смолы; ЯМР ( 1Н, CONH) ; 5,0 лет, NCHCO); 3, лет, NHCH ); 2, 2,1 (синглет, N сложньй, CHjC),

Необходимые аналогии с N-ф примере 1, но н аминокислоты и указаны также н

N-Бензоилпролин

ил)пролин

N-Бeнзoилaзe- тидин-2-кapбo- 30 -нова кислота

N-Бензоил- N-меТШ1ГЛИЦИЛ

глицин

N-Бензоилпипе- 40 ридин-2-карбоно- ва кислота

55

Получение -б на.

Метилйодид ( натри (40,32 г минеральном масл мешиваемьй раств на (54,0 -г) в тетр и диметилформами нагревают до тем

вани 80°С в атм и вьщерживают в

та,

сн,с

N CH CHjCH CHj);

N -(2-aминo2-мeтилпpoпил)-N - -тpeт.тбyтoкcикapбoнил)N -метилала- нинамид (дл примера 28) вьщел ют в виде смолы; ЯМР (CDClj) 7,1 - 6,5. (1Н, CONH) ; 5,0 - 4,3,(1Н, мультиплет , NCHCO); 3,3 - 3,0 (1Н, мультиплет , NHCH ); 2,85 (ЗН, синглет,СИ,N); 2,1 (синглет, NH); 1,7 - 1,0 (15Н, сложньй, CHjC),

Необходимые кислоты получают по аналогии с N-фенилацетил-пролином в примере 1, но начина с подход щей аминокислоты и ацилхлорида (в табл.1 указаны также некоторые их свойства.

Таблица 1

N-Бензоилпролин 157-159 EtOH

К-(4-Хлорбензо-

-Meтил-N-(фe- ноксиацетил)

ил)пролин

N-Бeнзoилaзe- тидин-2-кapбo- нова кислота

N-Бензоил- N-меТШ1ГЛИЦИЛ

130-132 Толуол

112-114 Толуол

103-105 Бензол

-

145-147 EtOAc

118-120

Толуол/ пертрол. эфир (60- .

45

55

Получение -бeнзoил-N-мeтийaлaни- на.

Метилйодид (140 мл), затем гидрид натри (40,32 г, 50% в/в дисперси в минеральном масле) добавл ют в пере- мешиваемьй раствор N-бeнзoил-N-aлaнина (54,0 -г) в тетрагидрофуране (700 мл) и диметилформамиде (70 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмировани 80°С в атмосфере сухого аргона и вьщерживают в этих услови х в те1513

чение 24 ч, а затем выпаривают. В остаток добавл ют простой эфир (50 мл) и смесь вьтаривают с целью удалени остаточного метилйодида. Полученный остаток раздел ют между этилацетатом (230 мл) и водой (250 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х X 250 мл) и соединенные органические фазы промывают водой (250 мл), затем насыщенным раствором хлорида натри (250 мл) и далее сушат ( и выпаривают . Остаток содержит два вида прозрачных несмешивающихс масел.

Нижнее масло (К-бензоил-Н-метила- ланин метиловый сложный эфир,40,0 г) отдел ют и перемешивают в течение 16 ч со смесью водного раствора гидрата окиси натри (Ш, 800 мл) и тет- рагидрофурана (800 мл). Затем тетра- гидрофуран удал ют выпариванием. Водный остаток экстрагируют простым эфиром (2 X 250 мл), охлаждают до 0°С и подкисл ют до значени рН 2 при помощи 4м раствора сол ной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x250 мп) Эти экстракты соедин ют, сушат (MgSC4) и выпаривают, в результате чего получают N-бeнзoшI-N-мeтилaлaнин в виде

твердого вещества (38,0 г, т.пл.126- 127 С после перекристаллизации из воды).

Использу аналогичную процедуру.

но начина с соответствующей амино кислоты формулы (R

Н) и метилйодида или норм.-бутилйодида, получают соединени , приведенные в табл. 2.

Соединение

Ы-Вензоилизолеуцин 117-119 (перекристаллиз.из воды) Ы-(Бензоил)фенилаланин 142-143 Ы-(Феноксиацетил)-(5-аланин 118-122 N-Бензоилаланин129-140

Глиоксаловые исходные материалы получают тем же способом, что 3,4- -бис(пивалоилокси)фенш1-глиоксал в примере 1, при помощи окислени ди- метилсульфоокисью соответствующего 2-бромацетофенона (ко торый получают при помощи бромировани соответствующего ацетофенона); они обладают следующими свойствами:

3 ,4 -бис(нормо-бутирилокси)фенил глиоксал вьщел ют в виде масл нистого гидрата; ЯМР (CDCl) 8,0 (2Н, мультиплет, ароматический Н); 7,3 (1Н, мультиплет, ароматический Н); 6,27 (1Н, широкий, СНОВ); 4,0 - 5,0

16

Таблица 2

137-140

121-123

EtOAc

EtOAc (б ензин (60-80 С)

112-114

EtOAc

(бензин)

(60-80°С)

Nтрет.-Бутилокси- карбонил-Ы-метила- ланин

NБензоил-N-(норм о - -бутил)глицин

Некоторые из аминокислотньгх исход- 0 ных материалов () получают при помощи ацилировани подход щей аминокислоты () и ацилхлорида, использу ту же процедуру, что была описана дл Н-фенилацетш1пролина в приме- 35 ре 1, которые обладают следующими свойствами:

Т.пл. С

(2Н, широкий, СНОН); 2,52 (4Н, триплет , COCHjCH CH j) ; 1,76 (4Н, секстет, ); 1,02 (бН, триплет, COCH,);

4 -пивалоилоксифенилглиоксал выдел ют в виде его масл нистого гидрата; ЯМР (CDClj) cf : 8,15 - 7,2 (4Н, мультиплет , ароматический Н); 7,5 - 6,5 (ЗН, широкий, СНОН); 1,36 (9Н, син- глет, CHjC);

З ,5 -бис(пивалоилокси)фенилглиок- сал выдел ют в виде его стекловидного гидрата; ЯМР (CDC1 j) ,6 (2Н., мультиплет, ароматический Н) ; 7,4 - 7,1 (1Н, мультиплет, аромати

1713

ческий Н); 6,5; 5,8 (1Н, сложный СНОН); 5,2 (2Н, широкий синглет, СНОН).; 1,5 (18Н, синглет,

2 -хлорфеннлглиоксал выдел ют в виде его стекловидного гидрата; ЯМР (CDClj)«f: 7,8 - 7,1 (4Н, сложный, ароматический Н); 6,2 - 5,85 (1Н, |4ультиплет, СНОН); 3,8 (2Н, широкий синглет, СНОН).

П р и м е р 29. Использу процедуру , описанную в примере 1, но примен в качестве исходного продукта 3, 4-бис(пивалоилокси)фенилглиоксаль и 2-и(Н-фенилацетил-пролил)амино этил- амин, получают 1-СЗ,4-бисСпивалоилок- си)фенил -2- 2-С(Н-фенилацетил-про- лил)амино этиламино} этанол бромгид- рат в виде пены (выход 15-20%); ЯМР (/): 8,7 - 8,2 (ЗН, комплекс NHCO и NH); 7,4 - 7,0 (9Н, сложный, ароматический Н + ОН); 4,9 (1Н, широкий, СНОН); 4,25 (1Н, мультиплет, NCHCO); 3,8 - 2,8 (ЮН, сложный, CH N+PhCHj); 2,2 - 1,7 (4Н, сложный, N CHjCHjCHj); 1,25 (18Н, синглет, ).

Необходимый исходньй материал получают следующим образом.

N-Фенилацетил-пролин (53,0 г) добавл ют порци ми в перемешиваемый ра- створ тионилхлорида (18,0 мл) в метаноле (96 мл), который поддерживают при температуре - 5°С. После того, как добавление закончено, реакционную смесь вьодерживают при комнатной тем- пературе в течение 3 дней и затем вы1 4 ,3. -НВГ

2С 35 Н эКзОе НВг ЗН ,,0

3Сз, H.NjOvHBr

4С„Н,, N404015.-НВг

6 С Нз,,ЫзОзС1 . НВг

7Cj, H.NjC,-НВг

8С 14 Hjo NjOjCl НВг

5118

п аривают. Остаток суспендируют в воду (24 мл), нейтрализуют добавление твердого карбоната кали и экстрагируют простым эфиром (3 X 200 мл). Экстракты промывают водой (200 мл), сушат (MgSO) и выпаривают, в результате чего получают N-фенил-ацетат- -пролин метиловьй сложный эфир в виде твердого вещества (51,1 г) (т.пл 71-72 С после перекристаллизации из циклогексана).

Смесь метилового сложного эфира (49,1 г) и 1,2-диамино-этана (35,76 г нагревают до 95-100°С, которую поддерживают в течение 24 ч. Избыток диамина удал ют вьтариванием и остаток смешивают с водой. Смесь раздел ют фильтрацией и водную фазу выпаривают . Остающиес следы воды удал ют при помощи совместного выпаривани с толуолом, в результате чего получают 2-f(М-фенилацетш1-пролил)амино этиламин в виде твердого вещества (58,9 г), которое используетс без последующей очистки.

Конечные продукты примеров1-29, полученные по предлагаемому способу, были охарактеризованы на основе их спектра дерного магнитного резонанса ( м) и идентичности исходным материалам . В некоторых случа х микроанализ элементарного азота также использовалс дл подтверждени эмпирической формулы конечного продукта.

Результаты микроанализа показаны в табл. 3.

6,0 5,5 5.7 9,2

7.7 6,9 7,8

Испытани на биологическую актив-, ний результат дл всей группы в ценостьо лом . Полученный результат затем сравАктивность соединений формулы Iнивали с увеличением в весе правого

В качестве местных противовоспали-.уха по сравнению с левым ухом цпА

|гельных агентов может быть продемон-.контрольной группы из 10 мьшей, кото стрирована следующим образом. .. .рые получали кротоновое масло и этаБьш приготовлен 4%-ный растворнол без испытуемого соединени , (объем/объем) кротонового масла в . Процент ингибировани , воспалени ,

ацетоне. Часть (10 мл) этого раство-вызьтаемого кротоновым маслом, был

ра вводили в правое ухо мыши - альби- .подсчитан дл испытуемого соединени , носу (Alderley fark st-rain, свобод- Указанную процедуру повтор ли с

ный от специфического патогена). За-использованием различных концентратем немедленно вводили часть (10 мл)ций испытуемого соединени дл опрераствора испытуемого соединени вделени количества испытуемого соедиэтаноле в это же ухо. Процедуру пов-нени на ухо, ингибирующего воспалетор ли на дес ти мышах. После 4 ч.ние на 50% ( )„

мьши были умерщвлены, оба уха удале- Использу процедуру были получены

ны и взвешены. Определ лось увеличе- результаты с соединением формулы I

ние веса правого уха по сравнению с /испытуемого в виде его бромистоводоЛЕВЫМ дл каждой мьшш и получали сред-родной соли (см. табл. 4). Т а б л и ц а 4.

3,А-Пивалоилокси

(3-lPrCOj CH (4-lPrCO

Пролил-Ь Пролил-L

PhOCH,,CO

PhCH,CO

13

4

Примечание.

дл примеров 1-28 К К CHj и дл примера 29 R R Н.

2313

Использу ту же самую процедуру испытани , определили, что соединени 4 -циано-А,4 -диокси-5,5 -диме- тил-3,3 -трифенилметандикарбоновой кислоты, которые известны, как обла- дающие местными противовоспалительными свойствами, имеют LDgg 230 мг/ /ухо, т.е. значительно уступают по своей эффективностл предлагаемым соединени м .

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 1-фе нил-2-аминоэтанола общей формулы

R СН(ОН)CHjNHCR к СНjNHCOCHR А ,

где R -. 3,4- или 3,5-бис(пивапош1окси )фенил, 4-пивалош1оксифе- НИЛ, 3-изобутирилрксиметил- -4-изобутирилоксифенил, 3, 5-дихлор-4-аминофенил или 3,5-бис(н-бутирилокси)фенил;

R и водород или метил ;

водород, С -С -алкил,бензил Ц -С -алкил или R и R образуют С,2-С -алкилен,

Редактор Н. Киштулинец Заказ 2439/57,

Составитель В. М кушева

Техред Н.Глущенко Корректор М. Шароши

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений-и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие,г «Ужгород,ул.Проектна , 4

51

24

5

5

0

5

А - проста св зь или метилен; Q - фенилацетил, феноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил; 4-хлорфенилацетш1, трет-бу- тилоксикарбонил,

или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс тем,что, глиоксаль общей формулы

R-C-G-H II II

00

где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с амином формулы

IHoCCHoNHC CH-A- N-Q

VV - II I I

R V 0 Ц RS

где R,R, R, R, A и Q имеют указанные значени , в присутствии циан- боргидрида натри в среде органического растворител с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль.