SU1384200A3

SU1384200A3 - Способ получени бициклических соединений или их аддитивных солей сол ной кислоты

Info

Publication number: SU1384200A3
Application number: SU823513949A
Authority: SU
Inventors: Ричард Кинг Уилльям
Original assignee: Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1981-11-10
Filing date: 1982-11-09
Publication date: 1988-03-23
Also published as: ZA828213B; JPS5890586A

Abstract

Изобретение касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы где m О или 1; п 1, 2 или 3; - каждый независимо друг от друга алкил; алкоксил (не- или заме-с щенный С - алкоксилом); С . - ал- килсульфонил, хлор, С нилок- си; -С ,.4 - алкилтиогруппа; С ,-алкил- аминогруппа или фенил; R , при п 1 и m О и R,- не должен быть 4-метоксилом, 3-или 4-хлором, или аддитивных солей сол ной кислоты, которые обладают положительной изотропной активностью. Цель - создание новых- активных веществ указанного класса . Их синтез .ведут из дизамещенного NHR пиридина, где R И или СН,,, при условии, что оба не вл ютс одновременно СН,, и метилового эфира замещенной (R)-бензойной кислоты - или ее производного - ангидрида; мор- фолида или тиоморфолида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде аддитивной соли сол ной кислоты. Новые вещества способны на 75% повьшать основное сокращающее усилие сердца при концентрации IO- -IO- М или . 3 табл. с (р СО с оо 00 1C

Description

см

m n

RiИзобретение относитс к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получени новых би- циклических соединений общей формулы

J

(г}

где m О или 1;10

1, 2 или 3;

каждый независимо друг от друга С ,-С4-,алкил, кокси (незамещенный или замещенный ), С -С -алкилсуль- 15 фонил, хлор, С-2 С -алкени- локси, С,-С4-алкилтио, -алкиламино или фенил, водород или метил в положении 1 или 3 имидазольного кольца при условии, если n 1 и m О, то R не вл етс 4-ме- токси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей сол ной кислоты , обладающих положительной инот- ропной активностью, и которые могут быть использованы дл лечени и профилактики болезней сердца и недостаточности сердечной мышцы.

Пример 1. 2-(2,4-Диметокси- 30 фенил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридин.

Смесь 2,5 г 2,4-диметоксибензойной кислоты и 1,5 г 3,4-диаминопиридина измельчают в виде тонкого порошка и добавл ют по част м к 50 мл оксихло- 35 рида фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего из20

25

Пример 2. 2-(4-Метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлоргидра

Смесь 1,5 г 3,4-диаминопиридина и 2,1 г 4-метоксибензойной кислоты измельчают в виде порошка и добавл ют по част м к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удал ют в вакууме. OctaTOK охлаждают, добавл ют к нему 20 МП воды и довод т рН до значени , равного 7,1 н. раствором гидрата окиси натри , получа в результате светло-желтый твердый . остаток, который собирают, промывают водой и сушат. После перекристаллиза ции из водного раствора этанола полу чают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г.

Этот продукт извлекают гор чим ацетоном (30 мл) и удал ют фильтрова нием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирньм раствором НС1, осажда при этом соль (дихлор- гидрат), которую собирают, промыйдют сухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266

Примеры 3-15. Аналогично л способу, описанному в примере 1, получают следующие соединени .

3)2-(3,4,5-Триметоксифенил)-1Н- имидазо 4, пиридиндихлоргидрат, т.пл. 250-254 С, выход 30%.

4)2-(2-Метокси-4-метилтиофенил)- - 1Н-имидазо Г4,5-с Зпиридиндихлоргидрат , т.пл. 205-206°С, выход 50%.

5)2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1Нбыток оксихлорида фосфора удал ют в 40 -имидазоС4,5-с пиридиндихлоргидрат,

т.пл. 250-252 С (с разложением).

вакууме. Остаток охлаждают, добавл ют к нему 20 мл воды и довод т рН до значени , равного 7, посредством гидрата окиси аммони , получа в результате светло-желтый твердый остаток, к дз который собирают, промывают водой и сушат. Указанный твердый продукт дважды перекристаллизовьшают из водного раствора этанола, получа кристаллическое вещество кремового цвета,рмею- Q щее температуру плавлени 195-198°С. Выход 12%.

Вычислено, %: С 65,88; Н 5,09;, N 16,47.

Найдено, %5 С 65,70; Н 5,15; 55 N 16,05.

Структура продукта подтверждаетс данными ЯМР и молекул рной спектроско ПИИ.

0

5

0

5

0

5

Пример 2. 2-(4-Метоксифенил)- -1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлоргидрат,

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удал ют в вакууме. OctaTOK охлаждают, добавл ют к нему 20 МП воды и довод т рН до значени , равного 7,1 н. раствором гидрата окиси натри , получа в результате светло-желтый твердый . остаток, который собирают, промывают водой и сушат. После перекристаллиза- ции из водного раствора этанола получают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г.

Этот продукт извлекают гор чим ацетоном (30 мл) и удал ют фильтрова - нием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирньм раствором НС1, осажда при этом соль (дихлор- гидрат), которую собирают, промыйдют. сухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266 С

5)2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1Н-имидазоС4 ,5-с пиридиндихлоргидрат,

т.пл. 250-252 С (с разложением).

6)2-(2-Метш1амннофенил)-1Н-имида ,5-с пиридинхлоргидрат, т.пл.

218-221 с, выход 8%.

7)2-(2-Метоксифенил)-1Н-имвда зо- 4,.5-с пиридинхлоргидрат, т.пл. 190- 194°С, выход 37%.

8)2-(3,4-Диметоксифенил)-1Н-ими- дазо 4,5-сЗпиридинхлоргидрат, т.пл. 262°С (с разложением), выход 15%.

9)2-(3,4-Диэтоксифенил)-1Н-имида ,5-с пиридингидрат, т. пл. 259- .

10)2-(2-Метокси-4-хлорфенил)-1Н- -имидазо 4,5-с пиридинсесквигидрат- хлоргидрат, т.пл, 185-191°С.

11)2-(2-Пропилокси-4-метоксифе- нил)- Н-имидазо t4,5-с пиридинхлоргидрат , т.пл. 228-231°С, выход 58212 )2-(2,4-Диметилфенил)-1Н-имида- ,5-с1пиридин, т.пл. 108-112 С,

и его дихлоргидрат, т.пл. 182-185°е.

13)(2-Метоксиэтокси)-4-меток сифенил -1Н-имида ,5-с пиридин, т.пл. 130-132°С, и его хлоргидрат, т.пл. 211-214°С.

Аналогичным способом получают также следующие соединени и их соли.

14)2-(2,4-Диметоксифенил)-4-метил -1 Н-имидазо 4,5-с пиридин, выход 31%.

15)2-(2,4-Диметоксифенил)-7-ме- тил-1 Н-имида 3 о 4,5- с пиридин, 1 еми- гидрат хлоргидрат, выход 26%.

Пример 16. 2-(2,5-Диметокси- февил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлор гидрат.

2,5-Диметокси бензальдегид, морфо- лин и серу нагревают в течение 3ч при 120°С. Твердую смесь при этом расплавл ют, получа жидкость. Реакционную смесь охлаждают и раствор ют в гор чем метаноле. Метанольный раствор охлаждают, отфильтровывают обра- зующийс твердый остаток (т юморфо- лид) и сушат его. Указанный тиомор- фолид нагревают с обратным холодильни ком в течение примерно 2 ч в ацетоне с йодистым метилом (1,2-зквивалента). Затем ацетон удал ют в вакууме, получа в зкое коричневое масло (тиомор- фолидметиодид), которое смешивают с 3,4-диаминопиридином в зтиленгликоле. и нагревают полученную смесь при в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют водой и отфильтровывают выпадающий твердый продукт, суспендируют его в воде и делают суспензию основной посредством 0,88 аммИа- ка. Твердый продукт отфильтровывают, сушат и перевод т в указаннзто в заголовке соль (дихлдргидрат), имеющую температуру плавлени 188-190 С (с разложением). Выход 55%.

Пример 17. 2-(2,4-ДиметокСи -3-метилтиофенил)-1Н-имидазо 4, ридингемигидрат хлоргидрат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно, способу, аналогичному описанному в примере 16. Продукт имеет температуру плавлени 205-207°С выход 7%.

Примеры 18-2. Следующие , соединени , а именно:

18) 2-(4-дифенил-4-ил)-1Н-имидазо- С4,5-с3пиридин 1,5 НС1, т.пл. 352- выход 36%;

5

0 5 . о

5

0

5

19)гидрохлорид 2-(2,4-дихлорфе- нил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 230-232 С, выход 85%;

20)гидрохлорид гемигидрат 2-(2- -ме тилтиофенил)-1Н-имид&зо t4,5-с}пи- ридина, т.пл. 158-160°С, выход 81%;

21)дигидрохлорид 2-(3-метилтио- фенил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 123,5-125°С, выход 30%;

22)дигидрохлорид 2-(4-метилтиофе .нил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 301-303 С, выход 51%; получают в соответствии со следующей общей методи-, кой.

Соответствующий диаминопиридин ; диспергируют с соответствующей замещенной .бензойной кислотой и смесь по част м прибавл ют в полифосфорную кислоту . Результирующую реакционную смесь нагревают при 180°С в течение приблизительно 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на лед и высадившеес твердое соединение отфильтровывают , суспендируют в воде и нейт- ;рализуют водным аммиаком (d 0,88 г/см). Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают , сушат и превращают в хлористоводородную соль.

Пример 23. Дигидрохлорид :2-(З-метилтио-4-метоксифе нил) - 1Н-имидазо 4,5- с пиридина.

З-Метилтио-4-метоксибензойную кислоту (полученную диазотированием 3- -амино-4-метоксибензойной кислоты и по- .следующей обработкой метилмеркаптаном) суспендируют в сухом толуоле и тионил- хлорид (1S, 1-мольный избыто:) медленно прибавл ют в эту суспензию. Смесь кип т т с обратным холодильником в те- .1ение 3,5 ч. Тонкослойна хроматографи показывает, что реакци завершена. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают темно-коричневый остаток.

Полученный хлорангидрид кислоты .суспендируют в минимальном количестве сухого эфира и по част м прибавл ют к суспензии 3,4-диаминопиридина (вз того в эквимольном соотношении) в пиридине и триэтиламине. Результирующую смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Тонкослойна хроматографи показывает, что реакци завершена .

Охлажденную реакционную смесь фильтруют через гифло и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с эфиром и раствор ют в метаноле.

Отделившеес твердое соединение отфильтровывают и метанольный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получа в зкое масло, ЯМР-анализ по- называет, что оно в основном представл ет собой промежуточный амид. Это масло раствор ют в этиленгликоле и полученный раствор нагревают при 200°С в течение 4 ч. По данным тонкослой- ной хроматографии реакци завершена. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду. Высадившеес твердое белое соединение отфильтровывают и

кием на колонке (силикагель; хлороформ/метанол 19:1) и получают указанное соединение в форме свободного основани (т,пл. 123-125°с). Свободное основание раствор ют в ацетоне и обрабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты с осаждением хлористоводородной соли, т.пл. 175- (с разложением). Выход 85%.

Пример 25. 3-Метил-2-(2,4- -диметоксифенил)т1Н-имидазо 4, ридин и его хлористоводородна соль.

Смесь 2,4-диметоксибензойной кис

сушат. Твердое соединение растирают В|5 лоты и З-метиламино-4-аминопиридина смеси этилацетат/эфир и получают твер- (полученного из З-бром-4-нитропири- дое соединение, которое перевод т в

дин-N-oкcидa и метиламина с последующим восстановлением) в оксихлориде фосфора кип т т с обратным холодиль- Пример 24. Гидрохлорид 2(2- 20 .ником в течение 4 ч. После охлаждени

указанный дигидрохлорид, т.пл.275- 277°С. Выход 28%.

-аллилокси-4-метоксифенил)-1Н-имида- ЗО-Г4,5-с пиридина.

А. 2-Аллилокси-4-метоксибензоил- морфолид.

В перемешиваемый раствор 2-аллилок-25 ле высушивани над сульфатом магни

си-4-метоксибензохлорида (14 г) в сухом толуоле прибавл ют морфолин (12 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч„

Толуол удал ют при пониженном дав-39 т.пл. .162-163 С. Раствор основани

лении, к остатку прибавл ют 2 н. хло- ристоводородную кислоту (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты тщательно промывают раствором бикарбоната натри , во-, дои и сушат над сульфатом магни пе. ред фильтрованием и выпариванием, получа желтое масло. (Чистота подтверждаетс с помощью тонкослойной хроматографии , а структура с помощью ЯМ). .Q

Б. Сесквигидрохлорид 2-(2-аллилок- Си-4-метоксифенил)-1Н-имидазо-С4, пиридина сесквигидрат.

К смеси 2-аллилокси-4-метоксибен- зоилморфолида (9 г) -и 3, 4-диаминопи- ридина (3,9 г) по капл м, при перемешивании прибавл ют оксихлорид фосфора (16,5 мл).

Смесь кип т т с обратным холодильв ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанное основание т.пл. 162-163°С. Раствор основани в ацетоне обрабатьтают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид, т.пл. 235-237°С, выход 30%.

Пример 26. 1-Мётш1-2-(2,4- -димetoкcифeнил)-1H-имидaзo С4, ридин и его хлористов,одородна соль.

Указанное основание получают из 4-метиламино-З-йминопиридина (получен ного из 4-хлор-З-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлением ) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180- 181°С. Раствор основани в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл. 225-227°С..

ником в течение 3ч, после чего избыток оксихлорида фосфора удал ют при пониженном давлении. К остатку прибавл ют воду (50 мл) и раствор подщелачивают нашатырньпу спиртом перед экстракцией хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни пе ред фильтрованием и выпаривают, получа слабоокрашенное твердое соединение , которое очищают хроматографирова-

твердое соединение растирают с эфиром и подвергают разделительному экстрагированию D системе хлороформ/насьщен- ный раствор бикарбоната натри . Посрастворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Перекристаллизацией из смеси бензол/бензин получают указанное основание,

, . Q

в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанное основание т.пл. 162-163°С. Раствор основани в ацетоне обрабатьтают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид, т.пл. 235-237°С, выход 30%.

Указанное основание получают из 4-метиламино-З-йминопиридина (полученного из 4-хлор-З-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлением ) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180- 181°С. Раствор основани в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл. 225-227°С..

П р и м ер 27. 2,5 Гидрохлорид 2-114-метокси-2-(3-диметилаМинопропок- си)фенил -1Н-имидазо 4,5-с пиридина.

А. 2- 4-Метокси-2-(3-хлорпропокси)- фенил -1Н-имидазо 4,5-сJпиридин.

Смесь 3,4-диаминопиридина и 2-(3- -хлорпропокси)-4-метоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора перемешивают и кип т т с обратным холодиль50

55

НИКОМ в течение 4 ч. После этого избыток оксихлорида фосфора удал ют под вакуумом и остаток тщательно обрабатывают водой, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммони и экстрагируют хлороформом. Затем сырой продукт раствор ют в этилацетате, обесцвечивают активированным углем, распирают с эфирньм раствором НС1 и получают указанное соединение, т.пл, 174-176°С (34%).

Б. Гидрохлорид 2- 4-метокси-2-(3- -диметиламинопропокси)-фенил 1Н-ими- ,5-с пиридина.

Раствор соединени , полученного на стадии А, перемешивают при 100°С в течение 8 ч в смеси 33% диметиламич на/этанол. Затем летучие компоненты удал ют под вакуумом и остаток под- вергают разделительной экстракции в системе хлороформ/насыщенньш раствор бикарбоната натри . После высушивани над сульфатом магни растворитель выпаривают, остаток перекристаллизо- вывают из смеси бензол/бензин и получают указанное основание. Этаноль- ный раствор основани обрабатьшают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид в форме гидрата, т.пл. 206-208°С. Выход 33%.

Пример 28. Дигидрохлорид 2- (2,4,5-триметоксифенил) -1 Н-имида- ,5-с пиридина гемигидрата.

Это соединение получают по методике , аналогичной примеру 1, т.пл. 258- 260°С. Выход 74%.

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические рецептуры по предлагаемому изобретению, в которых активное соединение может представл ть собой любое соединение формулы.

Пример 29. Рецептура таблеток , мг:

Активное соединение

(в форме основани ) 100

Лактоза100

. Натриева соль

гликол та крахмала 20

Поливинилпирролидон4

Стеарат магни 2

226

Смешивают активное соединение с i лактозой и натриевой солью гликол та 55 крахмала. Смесь гранулируют раствором поливинилпирролидона в 50%-ном водном спирте. Сушат гранул т и смешивают

со стеаратом магни . Прессуют таблетки , имеющие средний вес 226 мг..

Пример 30. Рецептура капсул.

мг:

Активное соединение

(форма основани )

Лактоза

Крахмал

Метилцеллюлоза

Стеаринова кислота

5

0 5 Q

0

45

50

5

Активное соединение смешивают с , лактозой и крахмалом. Гранулируют раствором метилцеллюлозы в воде. Сушат и смешивают со стеариновой кислотой . 238 мг помещают в плотную желатиновую капсулу.

Пример 31. Инъекци 1У (лио- фильно высушенна ). Активное соединение (гидрохлорид), мг 50 Маннит, мг . 50 Вода дл инъекций , мл2 Активное соединение раствор ют в воде дл инъекций. Раствор стерилизуют пропусканием через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в стерильный стекл нный приемник. Перенос т в стерильные стекл нные ампулы емкостью 2 мл в асептических услови х и защищают алюминиевыми уплотнени ми. Перед вве дением состав инъекции восстанавливают добавлением удобного объема воды дл инъекций или стерильного солевого раствора, если дл введени требуетс больший объем.

Пример 32. Инъекци 1У (ампула дл многократной дозы). Активное соединение (гидрохлорид), мг 250 Бензиловьй спирт, мл 0,075 Вода дл инъекций, мп 5 Бензиловьй спирт раствор ют в воде дл инъекций. Добавл ют и раствор ют активное соединение. Довод т до нужного объема водой дл инъекхщй. Пропускают через мембраннь й фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в. стерильный стекл нный приемник. Наполн ют стерильные стек- л нные ампулы. Закрывают ампулы стерильными резиновыми крышками и герметизируют ашоминиевые уплотнени . Пример 33. Суппозиторий,

, 91384200

Соединение (в форме основани ) 100 мг, суппозиторна основа Massa Esterinum С до 2 г.

Расплавл ют суппозиторную основу при 40°С. В распласл -нное основание ввод т активное соединение в форме мелкоизмельченного порошка и перемешивают до гомогенного состо ни . Отливают смесь в подход щие формы, по 2 г на форму, и оставл ют сто ть.

Биологическа активность.

Определение инотропной активности in vitro.

10

ной базовой линии, так и сократительного усили (обычно через 15 мин) провод т добавление испытуемых соеди- г нений в концентрированной форме, причем концентрацию повьппают ступенчато , каждый раз в 5 раз от до -10 М (конечна концентраци в емкости) или до предела растворимос- 10 ти, который всегда вьше.

Испытывают представленные соединени и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти Самцов морских свинок (Halls, 275-15 соединени обладают положительной 350 г), имевших свободный доступ к инотропной активностью и способны по пище и воде забивают ударом по голове . Сердце быстро удал ют и промывают раствором Кребса-Генеслейта, содержащем /з-адреносепторный антагонист20 следующим образом (см. табл. 1). каразолол () и при 34°С продувают газовой смесью 95% 5% СО. Сердце помещают в чашку Петри, содержащую тот же буфер, поддерживаемый

25 Интервал конценткрайней мере на 75% увеличивать ос-° новное сокращающее усилие (FC). Соединени могут быть разбиты на группы

Таблица 1

раций

10- -

3, 25, 26 1, 7, 20, 8,10

23

35

при посто нной температуре (34 С) и 25 Интервал концент- Пример пропускаемый через рассечение. Дл каждого рассечени используют свежий буфер и после использовани буфер выбрасывают. Из каждого сердца используют один папилл рный мускул npa-jg вого желудочка; конец сухожили прив зывают к крючку из нержавеющей стали, а нижний конец перев зывают, вывод т из стенки желудочка и прикрепл ют к перспексному зажиму, и таким образом ткань находитс в контакте с платиновым игольчатым электродом . Крючок из нержавеющей стали под- , и вазодилаторной активности. Соедине вешивают к датчику Grass FT 03, кото- ни по примерам 1 и 2 испытывают рый записывает изометрическое напр - д жение. Препарат помещают в емкость дл органов (сделанную из пирекса), котора содержит буфер, продуваемый газовой смесью 95% О ч . 5% СО и поддерживаемый при 34 С. На препарат накладывают раст гивающую нагрузку, равную 500 мг. Стимул цию осуществл ют пр моугольными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц, при напр жении на 30% превышающем пороговое напр жение (1-5 В), с помощью стимул тора SRI. Входы датчика подсоедин ют к потенциометрическому записывающему прибору с помощью 6-ка- . нйльного перехода датчика Grass. Через 90 мин препарат не способен произ55 ИНО) и дл уменьшени диастолическо- водить равномерные сокращени , поэто- го кров ного давлени на 30% (ЭД jp му ограничиваютс этим периодом вре- ВАЗО) у анестезированных гончих со- мени. После достижени как стабиль- бак, приведены в табл. 2.

45

Определение in vivo инотропной

в сравнении с амриноном и vardax. У анестезированных гончих собак с вскрытой грудной клеткой внутривенное введение испытуемого соединени (см. табл. 2) приводит к завис щему от дозы положительному йнртропному стимулированию (измер емому по повышению скорости изменени давлени в левом желудочке сердца dp/dt в интервале доз 0,003-3,0 мг /кг) . Это сопровождаетс завис щим от дозы увеличением потока крови в аорте и падением общего кров ного давлени .

Дозы соединений, эффективные дл достижени увеличени на 50% (ЭД

84200

10

Испытывают представленные соединени и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти соединени обладают положительной инотропной активностью и способны по следующим образом (см. табл. 1).

крайней мере на 75% увеличивать ос-° новное сокращающее усилие (FC). Соединени могут быть разбиты на группы

дставленные соеди вают, что в указа нном интервале эт ют положительной остью и способны (см. табл. 1).

Таблица 1

раций

рвал к зодила по при и дл ров но ) у ан приве

10- -

3, 25, 26 1, 7, 20, 8,10

23

нтервал концент- Пример вазодилаторной активности. Соедин и по примерам 1 и 2 испытывают НО) и дл уменьшени диастолическо о кров ного давлени на 30% (ЭД jp АЗО) у анестезированных гончих со- ак, приведены в табл. 2.

ервал концент- Пример азодилаторной активности. Соеди по примерам 1 и 2 испытывают ) и дл уменьшени диастолическ кров ного давлени на 30% (ЭД jp О) у анестезированных гончих со , приведены в табл. 2.

Определение in vivo инотропной

Интервал концент- Пример и вазодилаторной активности. Соедине ни по примерам 1 и 2 испытывают ИНО) и дл уменьшени диастолическо- го кров ного давлени на 30% (ЭД jp ВАЗО) у анестезированных гончих со- бак, приведены в табл. 2.

Таблица 2

Определение in vitro инотропной активности.

Морских свинок-самцов (Halls, вес 275-350 г), имевших свободный доступ к пище и воде, забивают вдуванием в сердце, Сердце быстро удал ют и промывают раствором Кребса-Генес- лейта, содержащим р-адреноцепторный антагонист каразолол (5 10 ®М) и насыщенным смесью 95% СО при . Сердце .перенос т в чашку Петри, содержащую тот же самый буфер, поддерживаемый при посто нной температуре (34 С) в течение всего эксперимента . Дл каждого эксперимента используют свежий буфер и после использовани промывочный буфер отбрасьшают. В каждом сердце используют единичный папилл рный мускул правого желудоч- ; ка; сухожильный конец нацепл ют на крючок из нержавеющей стали, а нижний конец прив зывают, отрезают от стенки желудочка и прикрепл ют к пер- спексному зажиму, в результате чего ткань приходит в контакт с платино- вым игольчатым электродом. На стальной крючок подают нагрузку с датчика Grass F.T.0,3, который записывает изотермическое раст жение. Препарат помещают в ванну дл органов, вьшол- ненную из пирекса и имеющую объем 20 мл, содержащую буфер, насыщенный смесью 95% СОл и поддерживаеО

мый при 34 с. На препарат подают нагрузку 500 мг. Стимулирование провод т пр моульными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц при напр жении на 30% вьше порогово- .го (1-5 В) с помощью SRI-стимул то20

Таким способом получают log -мол рную концентрацию (pAj-), при которой достигаетс 50% увеличени базального сократительного усили (см. табл. 3).

Таблица 3

50

Соединени общей формулы и их соли могут вводитьс перорально.. пер- ректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединени могут вводитьс в дозе в пределах 1-1200мг в сутки, хот точна дозировка зависит от р да клинических факторов, например от типа пациента (т.е. чера . Входы датчика соедин ют с потен- 55 ловека или животного), возраста, вециометрическим записьшающим устройством с помощью 6-канального Grass-соединител датчика. Через 90 мин пре

параты, не способные к равномерным сокращени м дольше этого периода, отбрасывают. После получени стабильной базовой линии и стабильного сократительного усили (как правило, 15 мин), производ т добавление испытуемых соединений концентрированными порци ми с интервалами 0,5 log в интервале от до (результирующа концентраци в растворе ) или до концентрации, соответствующей предельной растворимости, котора всегда вьш1е.

Таблица 3

Соединени общей формулы и их соли могут вводитьс перорально.. пер- ректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединени могут вводитьс в дозе в пределах 1-1200мг в сутки, хот точна дозировка зависит от р да клинических факторов, например от типа пациента (т.е. чеса тела объекта лечени , условий лечени и его.интенсивности, а также от конкретного используемого соеди-13 .1

нени . При введении соединений перо- ральным способом можно использовать дозировки, лежащие в пределах 10- 400 мг, например около 200 мг в сутки , тогда как при парэнтеральном спо собе введени , особенно при внутривенном введении предпочтительньм вл етс режим дозировок в пределах 20-300 мг, более точно - в пределах 35-70 мг, например, около 50 мг в сутки. Соединени могут вводитьс в виде внутривенного вливани ; в этом случае используютс , дозировки в пределах 1-4 мг/мин.

Соединени общей формулы и физиологически совместимые соли присоединени кислот предпочтительно ввод тс в виде фармацевтических рецептур (композиций) .

Композиции включают, по меньшей мере, одно соединение общей формулы или физиологически совместимую соль присоединени кислоты совместно с 1по меньшей мере, одним пригодным дл фармацевтического использовани носителем или разбавителем. Фармацевтические композиции могут быть приспособлены дл перорд,льного, пар- :энтерального (в частности внутривен- iHoro) или перректального способа введени .

; Композиции могут сущестБов.ать в виде единичных дозировок и могут быть получены согласно любому известному способу, примен емому в фар макологии. Подобные способы включают стадию смешивани активного компонеН та с носителем, которьй может включать один или несколько дополнительных компонентов, Б общем случае композиции получают в .результате однородного тщательного смешивани активного компонента с жидкими носител ми или мелкоизмельченными твердыми носител ми (или с обоими типами носи- .телей) с-последующим формованием продукта в случае необходимости.

Композиции, пригодные дл перрора льного введени , могут существовать в виде дискретных дозировок,например капсул, таблеток или облаток, содержащих кажда предварительно определенное количество активного компонента; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водной или неврдной среде; или в виде . жидких эмульсий типа масло в воде и вода в масле.

84200 14

Таблетки могут быть получены в результате прессовани или формовки, возможно дополнительно с одним или несколькими дополнительными компонентами . Прессованные таблетки могут быть получены в результате прессовани в соответствующем устройстве активного компонента в свободном сыJQ пучем состо нии, например в виде порошка или гранул, возможно смешанных со св зующим, смазкой, инертными разбавител ми , разм гчител ми, поверх- ностно-активными или диспергирующими

. агентами. Формованные таблетки могут быть получены в результате формовани в соответствующем устройстве смеси порошкообразного соединени , увлажненного инертным жидким разбавителем.

2Q Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны насечки дл разлома; их рецептура может быть такой, чтобы обеспечивалось медленное или контро25 лируемое освобождение содержащегос в них активного компонента.

Рецептуры дл перектального способа введени могут представл ть собой суппозитории и получаютс с использованием обычно примен емых дл этой Цели носителей, например коксового масла.

30

35

40

45

В число композиций, пригодных дл парэнтерального способа введени , вход т стерильные водные растворы дл инъекций, которые могут содержать ан- тиоксиданты, буферы, противобактери- альные средства и растворители, которые придают раствору свойство узото- ничности с кровью соответствующего о бъекта лечени ; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и агенты-загустители. Композиции такого типа могут существовать в виде единичных дозировок и в виде емкостей, содержащих определенное ко- . лИчество- единичных доз, например в виде герметизированных ампул и фла50 конов; они могут сохран тьс также в виде продуктов, подвергшихс сушке при охлаждении (лиофильной обработке), дл использовани которых требуетс только добавление стерильного жидко55 го носител , например воды дл инъекций , непосредственно перед употреблением , -Импровизированные растворы дл инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или таблеток.

Предпочтительной единичной дозировкой вл етс форма, содержаща суточ- .Ную дозу или форма, содержаща часть Суточной дозы (величина которой указана вьше), или форма, содержаща со- ртветствующую долю активного компо- йента.

Claims

В дополнение к указанным обычно ис- йользуемым компонентам композиции мо- t-yT содержать также другие используе- йые в этой области фармацевтики компоненты , набор которых зависит от KOHkpeTHbix типов композиций; так, напри- мер, композиции, предназначенные дл Церорального введени , могут содер- йать также отдушки и вещества, придаюiциe продукту определенный вкус. Формула изобретени

Способ получени бициклических соединений общей формулы

f

- J4R2 m

О или 1

30

m

п 1, 2 или 3;

R,- каждьш независимо друг от

друга С -С -алкил, С,-С4-ал- кокси (незамещенный или замещенный ) , С -С -алкилсульфонил.с

0

J 0

хлор, С -Сц -алкенилокси, С,-С4 алкилтио, С,-С 4.-ал кил- амино или фенил}

RJ - водород или метил в положении 1 или 3 имидазольного кольца при условии, если п 1 и m О, то RI не вл етс 4- -метокси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей сол ной кис- hoты, отличающийс тем, что соединение общей формулы

™R.

N NHRj, .

где Rj водород или метил при условии , что оба R2 не вл ютс одновременно метилом, йодвергают взаимодействию с соединением общей формулы

25

-CROn

где R и n указаны вьше,

Z - карбоксйметильна группа или ее функциональное производное - ангидрид, мор- фолид или тиоморфолид,

с вьщелением целевого продукта в CBOI

бодном виде или в виде аддитивной co-i

ли сол ной кислоты.