[go: up one dir, main page]

SU1375136A3 - Способ получени доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама - Google Patents

Способ получени доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама Download PDF

Info

Publication number
SU1375136A3
SU1375136A3 SU853971352A SU3971352A SU1375136A3 SU 1375136 A3 SU1375136 A3 SU 1375136A3 SU 853971352 A SU853971352 A SU 853971352A SU 3971352 A SU3971352 A SU 3971352A SU 1375136 A3 SU1375136 A3 SU 1375136A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
piroxicam
methyl
guanidino
thiazole
imidazolyl
Prior art date
Application number
SU853971352A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Ломбардино Джозеф
Original Assignee
Пфайзер Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1375136A3 publication Critical patent/SU1375136A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению доксепиновой или пири- доксиновой, или 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазольной, или пир- бутерольной, или изопротеренольной, или тримазозиновой соли пироксикама (I), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут примен тьс  в медицине. Цель - разработка способа получени  новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами . Получение соединений I ведут из пироксикама и доксепина или пири- доксина: ,или 2-гуанидино-4-(2-метил- 4-имидазолил)тиазола, или пирбутеро- ла, или изопротеренола, или тримазо- зина при мол рном соотношении реаген- тов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворител . I табл. СО со СП Од Од

Description

Изобретение касаетс  производнь:х пироксикама, в частности получени  док- сепиновой, пиридоксиновой, 2-гуанидино-4- (2-метил-4-имидазолил)тиазоль ной, пирбутерольной, изопротереноль- ной или тримазозиновой соли пироксикама , обладающих противовоспалительными свойствами и меньшим побочным эффектом на желудочно-кишечный тракт, которые могут примен тьс  в медицине
Целью изобретени   вл етс  создание на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Изобретение иллюстрируетс - следующими примерами.
П р им е р I. Доксепинова  соль пироксикама.
Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль) в атмосфере азота частично раствор ют в 60 мл CHjOH. К содержимому добавл ют доксепин (1,40 г} 0,005 моль в 40 МП , после чего в течение минуты Получают светлый раствор.Смес перемешивают в течение 15 мин, затем выпаривают до. сухого остатка под вакуумом с целью получени  после извлечени  из тигл  и сушки при под вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка желтого цвета в количестве 2,58 г. Х.пл. 115-1П С. ИК-спектр (в КВг) включает ИН-амидный 1ШК при 2,93 мк, пик при величине 3,3 мк (отсутствующие в смеси пироксикама и доксе11ина), laiK карбониламида при 6,05 мк и SO4, при 7,55 и 8,55 мк.
Вычислено дл  С., ,,:
С 66,87; Н 5,61; N У,17.
Найдено,%: С 66,84; Н 5,67; N 9,10.
П р и м е р 2. Ниридоксинова  соль пироксикама.
Пиридоксин (0,846 г; 0,005 моль) раствор ют в 100 мл СНиОН, Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль) раствор ют в 100 МП ,, к содержимому добавл ют раствор пиридоксина. Полученный раствор выпаривают под вакуумом, высушивают над и получают 2,15 г целевого продукта. Т.пл. 178°G ;. (разл.). ИК-спектр (в КВг) показывает относительно рез1сие пики и отли- чаетс  от физической смеси пиридоксина и пироксикама в соотношении 1:1
Вычислено дл  , /,,: С 55,19; Н 4,83; N П,8.
Найдено,%: С 55,01, Н 4,54; Н 11,48.
Пример 3. 2-гуанидино-4-(2- метил-4-имидазолил)тиазольна  соль пироксикама.
Пироксикам (0,994 г; 0,003 моль) суспендируют в 20 мл . К содержимому добавл ют 2-гуанидино-4-(2- метил-4-имидазолил)тиазол (0,667 г; 0,003 моль) в 25 мл CHjOH. Суспензию подвергают перемешиванию в течение 75 мин до ее превращени  в густую массу без видимого изменени . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получа  в течение 2 мин светлый раствор. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осветл ют путем фильтровани  (удалив 120 мг белого осадка). Маточную жидкость выпаривают до сухого остатка под вакуумом с целью получени  после удалени  из колбы и сушки при 45°С под глубоким вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка в количестве 1,30 г, Т.пл. 182 с (с разл.). ИК-спектр (в КВг) включает широкую полосу в диапазоне 2,90-4,3 мк Омультиплет НН и ); 5,87 мк (карбониламид) и 7,52 и 8,55 мк (SOj).
Вычислено дл  C,jH2j04N9S, х X 0,75 НгО,%: С 48,71; Н 4,35; N 2,22.
Найдено,%: С 48,53; Н 4,38; N22,47.
П р и м е р 4. Пирбутерольна  соль пироксикама.
Осветленный раствор пирбутерола (2,35 г, 0,0096 моль) в 25 мл в атмосфере азота добавл ют к суспензии пироксикама (3,17 г; 0,0096 моль) в 50 мл и получают практически светлый раствор, который после перемешивани  в течение 20 мин осветл ют путем фильтрации ,и выпаривают до сухого остатка под вакуумом с получением после слити  из колбы и сушки в эксикаторе над Р 0 у под глубоким вакуумом в течение 20 ч 5,52 г целевого продукта. Т.пл. 98°С (с разл.). Небольша  часть этого продукта после сушки при 58°С в течение 16ч под глубоким вакуумом расплавл етс  при с разложением.
Вычислено дл  Н,0,%: G 55,00; И 5,98; N 11,87.
Найдено,%: С 54,66; Н 5,92; К 11,74.
,Hj,0,N,S-H,0,% W 11,87.
Массу указанного материала (5,20 г) высушивают до 4,90 г путем сушки под глубоким вакуумом при в течение 66 ч. ИК-спектр (в КВг) включает широкий пик 2,75 - 4,2 мк (NHj); 6,12 мк (карбонил- амид) и 7,58 и 8,55 мк (ВО,).
Вычислено дл  С С 55,0; Н 5,98;
Найдено,%: С 55,25; Н 5,63; И 11,97.
Дополнительный продукт (0,27 г) получают в виде суспензии остатка в кОлбе с помощью 5 мл этилацетата путем фильтрации и сушки при в течение 66 ч под глубоким вакуумом.
В каждом случае продукт представл ет свободно текущий, легко обрабатываемый порошок,
П р и м е р 5. Изопротеренольна  соль пироксикама.
Пироксикам (3,86 г; 0,0116 моль) в атмосфере азота суспендируют в 50 мл CHi,OH. Изопротеренол (2,46 г; 0,0116 моль) частично раствор ют в 100 мл СНзОН, суспензию добавл ют к суспензии пироксикама. После перемешивани  в течение 20 мин полученньй светльй раствор выпаривают до сухого остатка с получением После извлечени  из колбы и сушки под глубоким вакуумом в течение 66 ч целевого продукта в виде свободно текущего, легко обрабатываемого порошка в количестве 6,20 г, Т.пл, (с разл.), ИК-спектр (в КВг) включает широкий пик от 2,78 до 4,3 мк (NH и Н,,О); 6,15 мк (карбоНИЛамида) и 7,55 и 8,57 мк (SO,.,).
Вычислено дл  2Н,0,%: С 53,97; Н 5,92; N 9,68.
Найдено,%: С 54,22; Н 5,30; И 9,80.
При мер 6, Тримазозинова  соль пироксикама,
4,70 г (0,01 моль) тримазозина (свободное основание) превращают в суспензию с помощью 200 мл CHjOH и добавл ют к суспензии пироксикама (3,31 г; 0,01 моль) в 100 мл При перемешивании окраска мен етс  на бледно-желтую,образуетс  частичный раствор. Через час последний наревают до 65°С с перемешиванием в течение 30 мин. Полученный светлый раствор охлаждают до комнатной температуры , осветл ют путем фильтрации с целью удалени  следов нерастврри-
5
0
0
5
мого вещества и выпаривают до сухого остатка под вакуумом. 6,84 г (89%) продукты высушивают при над . Т.пл, 162-164 С.
Вычислено .дл  4jO ioNeS,%i С 54,82; Н 5,52; N 14,61.
Найдено,%: С 54,54; Н 5,37; и 14,55.
Приготовление 1. Доксепин.
Хлоргидрат доксепина (10 г; 0,032 моль) раствор ют в 50 мл , Бикарбонат натри  (3,2 г; О,038 моль), суспендированный в 25 мп , добавл ют при перемешивании, смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем экстрагируют 3x50 мл эфира. Эфирн..е выт жки объедин ют, высушивают (NajS04) и выпаривают под вакуумом с получением доксепина в виде масла (8,33 г).
Приготовление 2, Пирбутерол.
В атмосфере азота дихлоргидрат пирбутерола (3,0 г; 0,0096 моль) 5 раствор ют в СН,ОН КОН (85 %; 1,3 г; 0,0197 моль), Б 30 мл CHjOH по капле добавл ют в течение 10 мин. После перемешивани  в течение 30 мин выпавший в осадок КС1 (1,25 г) удал ют путем 4 льтрации. Маточный раствор выпаривают до образовани  пены белого цвета (2,56 г). Последнюю помещают в 20 мл смеси ацетона и CHjOH в соотношении 1:1 и отстаивают в течение 18 ч. Добавленный КС1 (0,09 г) извлекают путем фильтрации , а маточный раствор выпаривают, высушивают под глубоким вакуумом с получением целевого продукта в количестве 2,35 г.
Приготовление 3, Изопротеренол.
Методом, описанным в приготовлении 2, хлоргидрат изопротеренола превращают в соответствующее основа- с ние. Выход 2,46 г.
Приготовление 4. 2-Гуанидино-4- . (2-метил-4-имидазолил)тиазол дигидро- бромид.
Способ А. 2-метил-4-ацетилимида- зол (4,00 г; 0,0322 моль) раствор ют в 48%-ном НЬг (40 мл; 0,351 моль) с повышением температуры до 33°С.Раствор подогревают до , В течение 17 мин к содержимому по капле добавл ют Вг, ( 1 ,65 мл; 5,15 г;0,д322 моль,) в 5 мл 4В%-ном НВг, поддержива  (при необходимости) эту температуру с .помощью наружного обогрева. Переме- ; шиваемую реакционную смесь подогрева0
0
ют до в течение 1,5 ч, охлажда- ют и отдел ют суспензию кремового цвета. Смесь дважды (по 20 мл) обрабатывают водой (растворение твердых частиц и возврат каждый раз в густую суспензию) Без последующего выделени  промежуточного 2-метил-4-бромаце тилимидазола к смеси добавл ют абсолютный этиловый спирт (29,2 мл) а затем N-амидинотиомочевину (3,81 г; 0,0322 моль). Суспензию нагревают до кипени . Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, в результате чего получают густой осадок из кристаллического целевого продукта. Суспензию подвергают отгонке до половины объема и охлаждают до комнатной температуры.Целевой продукт выдел ют путем фильт- рации с помощью небольшого количества этанола, промывают и высущивают при в вакууме, получа  10,12 г (79 % в результате двух стадий),Чистоту подтверждают методом тонкослой- ной хроматогра и, Rf 0,75 (этанол: концентрированный NH40H в соот- нощении 19:1). Т.пл. (разл.).
Вычислено .-дл  CgHjjNfeS 2НВг х X U,5H20,%: С 24,44; Н 3,33; N 21,38
Найдено,%: С 24,20; Н 3,18; W 21,43.
Способ В. lio способу А подвергают бромированию 2-метил-4-адетилимида- зол (4,00 г; 0,0322 моль.), но с заменой 3,67 мл 150,0322 моль) 48%-ной НВг и 4 мл уксусной кислоты дл  первоначальной загрузки 48%-ной НВг и загрузкой (l|65 мл) в 4 мл уксусной кислоты вместо 48 %-ного НВг, По окончании 1,5-часового нагревани  (без охлаждени , отделени  и обработки ) добавл ют К амидинотиомочевину (3,81 г). Реакци  сопровождаетс  выделением тепла с повьшением темпера- туры от 67 до 77°С. Полученный раствор подвергают назреванию при 80 С в течение часа, при этом начинаетс  выпадение густого осадка. Целевой продукт (9,34 г), выделенный анало- гично способу А (73 % после двух стадий ), идентичен продукту, полученному по способу А.
Способ С. К 48%-ной НВг (16,9 мл) доб авл ют 2-метил-4-ацетилимидазол (7,36 г; 0,059 моль) с образованием pactBOpa светло-желтого цвета. По мере: разогрева реакционной сме.си до 45°С по капл м добавл ют Br,j (3,0 мл
0 5
о
0
5
0,059 моль) в 48 %-ной НВг (3,3 мп). В ходе добавлени  и нагрев а происходит выпадение осадка. После переме- ЩИВ4НИЯ в течение 18 ч при 45° С реакционную смесь охлаждают до ,разбавл ют с помощью 22 мл абсолютного этанола и добавл ют К-амидинотиомо- чевину (7,0 г). Полученна  суспензи  становитс  почти светлой, а затем превращаетс  в осадок, который извлекают при помощи лопаточки. Полученную подвижную суспензию перемешивают при 55°С в течение 2 ч и охлаждают до 10°С. Целевой продукт (20,3 г; 86%), выделенный фильтрованием путем двукратной промывки 5 мл абсолютного этанола, идентичен целевому хфодукту, полученному в способе А,
Приготовление 5, 2-Гуанидино-4- (2-метил 4-имидазолил)тиазол (свободное основание),
Дибромгидрат 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазола (13,4 г) перемешивают с 66,9 мл и медленно довод т рН до стабильного значени  10,0 в течение 2 ч при помощи 22,6 мл 3 Н, КаОН, одновременно поддержива  температуру в диапазоне 22 - 24°С, Целевой продукт выдел ют при помощи 4 льтрации под разрежением с водной промывкой, превращают в плотный кусок под резиновой перегородкой ., снова превращают в пульпу в 28 мл ацетона в течение 2ч, отфильтровывают , пpo ывaют 12 мл ацетона и высущивают при в вакууме с получением кристаллического целевого продукта (8,66 г), содержащего приблизительно 15 % воды.
Из смоченного водой куска (лепешки ), приготовленного по способу,описанному вьше, без повторного превращени  в пульпу с помощью ацетона получают безводное свободное основание, путем растворени  4,04 г смоченного водой куска (по приблизительной оценке содержащего 1,60 г свободного основани  на сухой основе) в 80 мл, аце- тона, служащего в качестве фпегмы, обработки раствора с помощью 0, 16 г активированного угл , гор чего фильтровани  , концентрировани  фильтрата до 15 мл, переменивани  при комнатной температуре в течение часа, . фильтровани  с промывкой ацетоном и сушки продукта в виде лепещки при 40°С в вакууме. Выход - 1,57 г.
Испытани  биологической актиинос- ти провод т с целью определени  защитного эффекта реагентов, соединенных с пироксикамом в виде солей, на вызванных пироксикамом желудочных поражени х у здоровой подвижной крысы .
Взрослых крыс-самцов породы СД (Спраг-Доули), лишенных специально
5-
го патогена , весом 140-160 г подвергают акклиматизации приблизительно в течение одной недели и исследуют после достижени  ими веса 200 - 225 г, В течение 16 ч крысы наход тс  в движении. Затем их раздел ют на группы, состо щие из 9-10 животных в каждой и нормализованные по среднему весу.
В контрольных опытах у крыс воз буждают  звы желудка путем орального введени  каждому животному однократной дозы из расчета 120 мг/кг раствора пироксикама (этаноламиновой соли), содержащей растворенные в лекарстве 2 мл 0,1%-ной метшщеллю- лозы в воде, рН 6,8 (МЦ). Дозы комбинации из пироксикамовых солей выбирают таким образом, чтобы подвернуть крыс воздействию приблизитель- но.одинакового мол рного;эквивапен- . та пироксикама (100 мг/кг в виде сво бодного основани ). Предварительные исследовани  на таких комбинаци х солей пироксикама вы вили технические проблемы, св занные с недостатком их растворимости в метилцеллюпоз ном разбавителе, поэтому используют два типа носител  дозировки: первый носитель состоит из разбавител , со- держащего равные части диметилсуль- фоокиси и МЦ (ДМСО/МЦ), которые ввод т орально в объеме 2 мл на каждую крысу; второй носитель состоит из 5 желатиновых капсул, в которые помещают исследуемые отсортированные количества пироксикамоламина или комбинации пироксикамовых солей, кажда  крыса получает одну такую капсулу оральным (стоматическим) путем.
Через шесть с половиной часов после приема назначенных доз крыс умерщвл ют и вскрывают. Желудки удал ют, разр езают по наибольшей кривизне и промывают холодной водой, затем раздел ют их по линейным и пунктирным повреждени м. Общее количество повреждений учитывают. Данные, полученные по каждой группе крыс, анализиру
10
15
20
25
зо - - Q
35
45
50
55
ют после подсчета средней величины +/- стандартной ошибки относительно общего количества желудочных повреждений , сравнивают с контрольными (животные , которые получают один лишь пироксикам), непарными данными.
Назначение оламина пироксикама в даСО/МЦ или в капсулах приводит к тому же уровню желудочных повреждений. При сравнении  звенной болезни, вызванной оламином пироксикама, с  звенной болезнью, наблюдаемой при приме- нерии какого-либо соединени  из пи- роксикамовой комбинации, включа  СР-57361, доксепин, основной продукт обмена веществ доксепина или изопро- теренол, наблюдаетс  заметное уменьшение количества желудочных повреждений .
Аналогичные снижени  желудочной эрозии по отношению к желудочной эрозии , наблюдаемой при использовании одного оламина пироксикама, имеют место при назначении капсул, содержащих пироксикамовые соединени , включа  пирбутерол, пиридоксин или три- мазозин.
Сравнительный анализ вли ни  солей пироксикама и этаноламиновой соли пироксикама на желудочные поврежг- дени  здоровой крысы, вызванные пироксикамом , приведен в таблице.
Полученные данные подтверждают то, что эквимол рные уровни комбинаций солей пироксикама (включающих СР-57361, доксепин, основной продукт обмена веществ (метаболит), доксепина, изопротеренол, пирбутерол или трима- зозин) привод т к значительно меньшему количеству желудочных поражений у подвижной здоровой крысы по сравнению с крысами, принимавпшми лишь зта- ноламиновую соль пироксикама.
Эти данные указывают также на то, что цитозащитна  активность дл  этих комбинированных соединений очевидна при использовании каждого из них в количестве приблизительно 100 мг/кг P.O. (как часть комбинированной соли пироксикама). Следует также отметить, что на крысах, исследованных в ходе экспериментов, не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Соль пироксикама дозируют в диапа- зоне, эквивалентном 0,1-1 мг Ш1рокси- кама (кг) день. Вуороё лекарственное вещество берут в эквимол рном
количестве; 0,084 - 0,84 мг доксепи- на; 0,073 - 0,73 мг пирбутерола; 0,064 - 0,64 мг изопротеренола; 0,067 - 0,67 мг 2-гуанидино-4-(2-ме тил-4-имидаэолил)тиазола; 0,131 - 1,31 мг тримазоиина или 0,048 - 0,48 мг пиридоксина.
При оральном курсе дозированное количество соли в основном находит- с  в интервале, эквивалентном 5 - 50 мг/день свободного пироксикама на взрослого пациента, обеспечива  тем- самым следующие мол рные эквивалентные количества второго лекарственно- го вещества; 4,2 - 42 мг/день доксе- пина; 3,62 - 36,2 мг/день пирбутерола; 3,19 - 31,9 мг/день изопротере- нола; 3,35 - 33,5 мг/день 2-гуаниди- но-4-(2-метил-4-имидазолил)тиаэола 6,57 - 65,7 мг/день тримаэозина или 2,55 - 25,5 мг/день пиридоксина.
Количество второго лекарственного вещества в основном достаточно дл  .замедлени  желудочно-кишечных побоч- ных эффектов, которые в противном случае могли бы возникнуть под вли нием пироксикама у восприимчивых пациентов .
Данные соли назначают отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носител ми и разбавител ми . Фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители , образу  в результате дозированные формы в виде таблеток, порошков, капсул и т.п. Композиции содержать и дополнительные ингредиенты (например, вещества, придающие аромат , св зующие, инертные наполнители
и т.п.). Дл  орального назначени  используют таблетки, содержащие инертные наполнители (например, цитрат натри ) с различными компонентами (например, крахмал, альгинова  кислота и некоторые комплексные силикаты) со св зующими веществами (например, поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийска  камедь). Кроме того , дл  изготовлени  таблеток часто используют смазочшле вещества (стеа- рат магни , лауриловый сульфат натри  и тальк). В качестве наполнител  в м гких и твердых заполненных жела- тином капсулах можно использовать твердые композиции обычного типа, предпочтительными дл  этого  вл ютс  лактоза, молочньй сахар и .высокомолекул рные полиэтиленгликоли.
Таким образом, предлагаем 1й способ позвол ет получить ценные биологически активные соли.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  доксепиновой или пиридокриновой, или 2-гуаниди- но-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазоль- ной, или пирбутерольной, или изопро- тереНольной, или тримазозиновой соли пироксикама, о т ли чающий- с   тем, что пироксикам подвергают взаимодействию с доксепином, или пи- ридоксином, или 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазолом или пирбу- теролом, или изопротеренолом, или тримазозином при мол рном соотношении реагентов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворител .
    Этаноламин пироксикам Пироксикам/СР-57361
    120 9,7(1,9) 200 - -0,0(0,0)
    Средн   величина +/- - стандартна  ошибка, определенна 
    на 10 крысах по каждой группе; значительно отличаетс  (,05) дл  крыс получающих
    лишь пироксикамэтаноламин (Оламин), в опытах дл  непарных
    данных; Незначительно отличаютс  от крыс, получающих пироксикамоламин в ДМСО/МЦ разбавителе.
    СР-57361 - 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолш1)тиазол}
    ДИСР/МЦ - диметилсульфоксид - 0,1 %-на  метшщеллюлоза.
SU853971352A 1984-10-11 1985-10-10 Способ получени доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама SU1375136A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/659,733 US4567179A (en) 1984-10-11 1984-10-11 Antiinflammatory salts of piroxicam

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1375136A3 true SU1375136A3 (ru) 1988-02-15

Family

ID=24646598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853971352A SU1375136A3 (ru) 1984-10-11 1985-10-10 Способ получени доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4567179A (ru)
EP (1) EP0178124B1 (ru)
JP (1) JPS6193182A (ru)
KR (1) KR870000277B1 (ru)
CN (1) CN1008062B (ru)
AT (1) ATE44147T1 (ru)
AU (1) AU553819B2 (ru)
CA (1) CA1240323A (ru)
DD (1) DD237658A5 (ru)
DE (1) DE3571132D1 (ru)
DK (1) DK463385A (ru)
EG (1) EG17673A (ru)
FI (1) FI82044C (ru)
GR (1) GR852457B (ru)
HU (1) HU193348B (ru)
IE (1) IE58722B1 (ru)
IL (1) IL76644A0 (ru)
NO (1) NO854033L (ru)
NZ (1) NZ213743A (ru)
PH (1) PH21594A (ru)
PL (1) PL255696A1 (ru)
PT (1) PT81279B (ru)
SU (1) SU1375136A3 (ru)
YU (1) YU44897B (ru)
ZA (1) ZA857785B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4812455A (en) * 1984-10-11 1989-03-14 Pfizer Inc. Antiinflammatory compositions and methods
US5260333A (en) * 1986-08-08 1993-11-09 Bristol Myers Squibb Company Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions
US6043259A (en) * 1998-07-09 2000-03-28 Medicure Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
BR0008857A (pt) 1999-03-08 2001-12-18 Medicure Inc Análogos de piridoxal para distúrbios da vitaminab-6
CA2376029A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 Medicure Inc. Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
WO2001064692A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
AU784840B2 (en) 2000-03-28 2006-07-06 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US6417204B1 (en) 2000-07-07 2002-07-09 Medicure International Inc. Pyridoxine AMD pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
AU2005259735A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
JP2009517411A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 メディキュア インターナショナル インコーポレーテッド 心血管及び関連病状の処置のための調剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230717A (en) * 1978-12-29 1980-10-28 Lovelace Alan M Administrator Indomethacin-antihistamine combination for gastric ulceration control
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4434163A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
BE894286A (fr) * 1981-09-04 1983-03-02 Glaxo Group Ltd Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose
GB2105193B (en) * 1981-09-04 1984-09-12 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эппликвист Д., Ч.Де Пки, Райн- харт К. Введение в органическую химию. М.: Мир, 1985, с.216. *

Also Published As

Publication number Publication date
HU193348B (en) 1987-09-28
JPH0442387B2 (ru) 1992-07-13
IL76644A0 (en) 1986-02-28
IE58722B1 (en) 1993-11-03
ZA857785B (en) 1987-05-27
PL255696A1 (en) 1986-07-29
FI853946L (fi) 1986-04-12
KR860003248A (ko) 1986-05-21
PH21594A (en) 1987-12-11
FI82044B (fi) 1990-09-28
YU161685A (en) 1987-12-31
US4567179A (en) 1986-01-28
FI853946A0 (fi) 1985-10-10
CN1008062B (zh) 1990-05-23
DE3571132D1 (en) 1989-07-27
EP0178124A1 (en) 1986-04-16
GR852457B (ru) 1986-02-11
FI82044C (fi) 1991-01-10
NO854033L (no) 1986-04-14
DK463385A (da) 1986-04-12
IE852498L (en) 1986-04-11
EG17673A (en) 1990-08-30
JPS6193182A (ja) 1986-05-12
DK463385D0 (da) 1985-10-10
CA1240323A (en) 1988-08-09
HUT38539A (en) 1986-06-30
AU4848485A (en) 1986-04-17
AU553819B2 (en) 1986-07-31
ATE44147T1 (de) 1989-07-15
DD237658A5 (de) 1986-07-23
YU44897B (en) 1991-04-30
PT81279A (en) 1985-11-01
EP0178124B1 (en) 1989-06-21
PT81279B (pt) 1988-02-17
CN85107498A (zh) 1986-07-02
KR870000277B1 (ko) 1987-02-23
NZ213743A (en) 1988-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1375136A3 (ru) Способ получени доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама
EP1014987B1 (en) Oral compositions of levosimendan
CZ300447B6 (cs) (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý
GB2157563A (en) Pharmaceutical compositions containing iron complexes
CN1914212B (zh) Gabaa激动剂的多晶型
EP0134922A1 (de) Neue 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2919867B2 (ja) 抗腫瘍剤
US10150784B2 (en) Crystal polymorph of magnesium glycinate dihydrate and process for its preparation
US4298609A (en) 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
CN102918050B (zh) 肠顶端膜钠/磷协同转运的芳基氟磷酸酯抑制剂
JPH0696556B2 (ja) ２−キノロン誘導体
CS221810B2 (en) Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
SE436208B (sv) Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat
JPH0339513B2 (ru)
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
WO2021251467A1 (ja) １－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンの結晶形態
JPH0764844B2 (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
JPH0684302B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPH0629185B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
CN118047811A (zh) 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途
JPH0725771B2 (ja) ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物
JPH0629184B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
EP0623623A1 (en) 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex
JPH0684303B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤