SU1360586A3 - Способ получени производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей - Google Patents
Способ получени производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1360586A3 SU1360586A3 SU792782749A SU2782749A SU1360586A3 SU 1360586 A3 SU1360586 A3 SU 1360586A3 SU 792782749 A SU792782749 A SU 792782749A SU 2782749 A SU2782749 A SU 2782749A SU 1360586 A3 SU1360586 A3 SU 1360586A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- solution
- resulting
- reaction mixture
- dissolved
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 13
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 13
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1h-quinolin-6-yl) benzoate Chemical compound C1CC(NC(=O)CC2)=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical class O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERWQQFSESWGRK-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridin-1-ium chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC=C1.[O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] HERWQQFSESWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N quinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N quinoline;sodium Chemical compound [Na].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 108700041672 rat Was Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности получени транс-ВЬ-5(С).-Сз-алкил илиаллил )-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- ,1нГи2Н пиразоло Г3,4-г хинолина или их солей, примен емых в-медицине. Цель - получение более активных соединений указанного класса. Синтез, ведут обработкой гидразингидратом транс-DL-I-(С -Сз-алкил или-аллил)- 6-оксо-7-диметил-аминометилендека- гидрохинолином в атмо.сфере инертного газа. Соединени , где С-метил (а); или аллил (б)т..пл., С;- брутто-ф-ла: а) 268-270; с;;ТГ тз, 2НС1; б) 215; С,Н j --2HCl, обладают высокой ак- тивностью в качестве ингибиторов сек- реции пролактина и конкурентов доп- амина, что делает их полезными при лечении послеродовой лактации, галак- тореи и болезни Паркинсона. 2 табл. § СО оо о: о ел 00 О5 см
Description
1360586
Изобретение относитс к новым химическим соединени м, конкретно к N производным октагидропиразоло f3,4-rj ,хинолина общей формулы
N
HN
ОСО
R
н
N .
.
R
где R - С -С -алкил или аллил, которые вл ютс конкурентами допамина- и могут быть использованы дл лечени .болезни Паркинсона и дл ингибирова- ни секреции пролактина.
Целью изобретени вл етс способ получени производных октагидропиразоло 3,4-г хинолина, обладающих высокой активностью в качестве конкурентов , допамина и ингибиторов секреции пролактина, которые можно исполь эовать дл лечени болезни Паркинсона и послеродовой лактации.
Пример. Получение транс- ВЬ-5-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид ро-1Н и 2Н-пиразоло Г3,4-г хинолина.
46,5 г смеси изомеров, содержащей около 60% 6-бензоилокси-3,4,5,6,7,8- гексагидро-1Н-хинолин-2-она и 40% 3,4,4а,5,6,7-гексагидро изомера, раствор ют в 400 мл тетрагидрофурана и добавл ют к полученному раствору . 80 мл йодистого метила, образующзпос реакционнук смесь охлаждают смесью воды с льдом. К реакционной смеси добавл ют по част м 9,6 г гидрида натри (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле }. После окончани прибавлени суспензии гидрида натри удал ют баню с охладительной смесью и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение примерно 4 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют водой, водную смесь тщательно экстрагируют хлороформом, объедин ют экстракты и i промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натри и сумат. Хлороформ удал ют отгонкой досуха в вакууме и получают остаток в виде оранжевого масла, имеющего вес 47,3 г. Кристаллизуют оста , ток из смеси эфир-гексан и получают кристаллический 1.-метил-6-бензоилЬк- си-3,4,5,6., 7,8- гексагидро-2 (1 Н) -хи- нолин и соответствз ющий 3,4,4а,5,6, 7-гексагидро-изомер.
71,33; Н 6,90; С 71,56; Н 6,71;
N
0
5
0
5
30
36
40
5
0
5
N
4,91.
Раствор 47,3 г смеси 1-метш1-6- бензоилокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2 (1НЬхинолина и соответствующего 3,4,4а,5,6,7-гексагидроизомера раствор ют в 800 мл ТГФ и охлаждают полученный раствор до примерно . К раствору-добавл ют 20 г литийалюми- нийгидрида небольшими порци ми и нагревают полученную реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота, после чего охлаждают реакционную смесь, и разлагают избыток литий-алюминий- гидрида путем добавлени этилацета- та. Затем к реакционной смеси добавл ют 10%-ный раствор натри гидрок- сида. и разбавл ют реакционную смесь водой дл полного разложени всех металлоорганических соединений. Водную смесь экстрагируют несколькими порци ми смеси хлороформа и изопро- панола, органические экстракты объедин ют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , а затем сушат. После отгонки растворител получают остаток, содержащий смесь ена- минов: 1-метш1-6-гидрокси-1,2,3,4,5, 6,7,8-октагидрохинолина и 1-метш1-6- гидрокси-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидро- хинолина. Указанный вьше остаток непосредственно , без дальнейшей очистки , раствор ют в 300 мл эфира и на- сьпцают полученный эфирный раствор газообразным хлористым водородом, получа сол но-кислые соли компонентов смеси енаминов. Эфир удал ют де. кантированием и остаток раствор ют в 200 мл ТГФ и 50 мл метанола, охлаждают полученный раствор смесью воды со льдом и добавл ют при охлаждении и перемешивании 12 г цианборгидрида натри . После окончани введени цианборгидрида натри реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин и выливают в смесь льда с 1н. водным раствором сол ной кислоты. Кислый водный раствор экстрагируют хлороформом, экстракты отбрасывают. Раствор подщелачивают 14 н. водным раствором гидроксида аммони и отдел ют нерастворимый в щелочной среде транс-DL-I- метил-6-гидроксидекагидрохинолин, который экстрагируют несколькими порци ми смеси хлороформ-изопропанол.
10
сыщенным водным раствором хлористого натри и сушат. После отгонки растворител получают 15 г TpaHc-DL-l-Me тил-6-гидроксидекагидрохинолина.
15 г транс-DL-l-метил-6-гидрокси- декагидрохинолина раствор ют в 250 мл 6н. водного раствора серной кислоты4 Раствор охлаждают смесью воды со льдом и добавл ют к нему по капл м в течение 10 мин при перемешивании раствор 9 г трехокиси хрома в 60 мл 6н. водного раствора серной кислоты. Баню с охлаждающей рмесью удал ют и перемешивают реакционную смесь- в течение еще 60 мин при комнатной температуре , после чего разлагают избыток окислител в результате добавлени к реакционной смеси изопропанола. Затем реакционную смесь выливают в лед и полученный кислый водный раствор подщелачивают 14н. водным раствором гидрата окиси аммони . Образующийс при этом транс-ВЪ- -метш1-6-оксодека- 25 гидрохинолин вл етс нерастворимьм в щелочной среде, его отдел ют и экстрагируют несколькими порци ми смеси изопропанола и хлороформа. Экстракты объедин ют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и затем сушат. После отгонки растворител в вакууме получают транс-ВЬ-1-метил-6рованию на 150 г флорисила,- использу в качестве элюента метилендихлорид, содержащий постепенно увеличивающиес количества (1-5%) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество , объедин ют. Треть фракци (третье вещество), элюируемое из хроматографической колонки, представл ет собой желтый твердый продукт весом 3 г. Этот твердьш продукт нагревают с 100 мл эфира и фильтруют полу- 15 ченный раствор. После концентрировани фильтрата получают 590 мг кристаллического транс-DL-l-метил-6-оксо- 7-диметиламинометилендекагидрохино- лина, имеющего температуру плавлени 107-109 С. Результаты количественного анализа:
С 70,17; Н 9,74;
20
Найдено, %: N 12,87.
.
С 70,23; Н 9,97;
Вычислено, N 12,60.
Раствор ют 175 мг транс-ВЬ-1-ме- тил-6-оксо-7-диметиламинометиленде- кагидрохинолина в IО мл метанола и 30 добавл ют к нему при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней 0,05 мл гидразингидрата, после чего удал ют разгонкой летучие компоненты смеси. оксодекагидрохинолин, имеющий темпе- - Раствор ют остаток в хлороформе и ратуру кипени в пределах от 105 до хроматографируют на 25 г флорисила, 1i6 П при давлении 6 Торр, выход сое- использу в качестве элюента хлоро- тавл ет 7,7 г (45%).форм, содержащий постепенно увеличивающиес количества (2-15%) метано- 40 ла. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество, распростран ющиес ближе к источнику, и отличающеес от исходного продукта, объедин ют и уда- с л ют из объединенной фракции растворитель . Получают TpaHc-DL-5-метил- :4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-(и2Н)- пиразоло(3,4-г)хинолин в виде свободного основани , дающий молекул рный .иоН (М)с массовым числом 191, при масс-спектроскопическомисследовании. Полученное основание раствор ют в этаноле и добавл ют к раствору 2 мл 1н. сол ной кислоты, отгон ют из полученного кислого раствора раствориГотов т реакционную смесь из 7,7 г транс-DL-1-метил-6-оксодекагидрохи- нолина, 36 г диметилацетальдиметил- формамида и 250 мл бензола, после чего удал ют часть бензола разгонкой .при-атмосферном давлении в атмосфере азота до тех пор, пока объем реакционной смеси не уменьшитс до 1/2 первоначального (1,25 ч). Затем добавл ют некоторое количество бензола дл того, чтобы довести объем реак-. ционной смеси до первоначального и повтор ют весь процесс сначала (всего 4 раза). В конце удал ют весь бензол отгонкой в вакууме, раствор ют образующийс остаток в 100 г диметнл- ацетальдиметилформамида и нагревают раствор в атмосфере азота при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Разгон ют реакционную смесь в вакууме и остаток, растворенный в
10
25
рованию на 150 г флорисила,- использу в качестве элюента метилендихлорид, содержащий постепенно увеличивающиес количества (1-5%) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество , объедин ют. Треть фракци (третье вещество), элюируемое из хроматографической колонки, представл ет собой желтый твердый продукт весом 3 г. Этот твердьш продукт нагревают с 100 мл эфира и фильтруют полу- 15 ченный раствор. После концентрировани фильтрата получают 590 мг кристаллического транс-DL-l-метил-6-оксо- 7-диметиламинометилендекагидрохино- лина, имеющего температуру плавлени 107-109 С. Результаты количественного анализа:
С 70,17; Н 9,74;
0
Найдено, %: N 12,87.
.
С 70,23; Н 9,97;
Вычислено, N 12,60.
Раствор ют 175 мг транс-ВЬ-1-ме- тил-6-оксо-7-диметиламинометиленде- кагидрохинолина в IО мл метанола и 0 добавл ют к нему при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней 0,05 мл гидразингидрата, после чего удал ют разгонкой летучие компоненты смеси. Раствор ют остаток в хлороформе и хроматографируют на 25 г флорисила, использу в качестве элюента хлоро- форм, содержащий постепенно увеличивающиес количества (2-15%) метано- 0 ла. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии одно и то же вещество, распростран ющиес ближе к источнику, и отличающеес от исходного продукта, объедин ют и уда- с л ют из объединенной фракции растворитель . Получают TpaHc-DL-5-метил- :4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-(и2Н)- пиразоло(3,4-г)хинолин в виде свободного основани , дающий молекул рный .иоН (М)с массовым числом 191, при масс-спектроскопическомисследовании. Полученное основание раствор ют в этаноле и добавл ют к раствору 2 мл 1н. сол ной кислоты, отгон ют из полученного кислого раствора раствори0
5
тель досуха. Кристаллизуют остаток из этанола, получают таутомерную смесь, содержащую транс-ВЪ-5-метил- 4,4а,5,6,7,8,8а-9- Октагидро-1Н-(и
51360586б
2Н)-пиразоле(3,4-г)хинолины в виде л ют водой и экстрагируют водный их сол но-кислых солей (дигидрохлори- .слой этилацетатом, экстракт промывают дон), имеющих температуру плавлени водой и насыщенным водным раствором 268-270 С (с разложением), выход хлористого натри и сушат. После от- 140 мг гонки растворител получают смесь,
Найдено, %: С 49,82; Н 7,08; состо щую из 1-аллил-6-бензоилокси- N 15,66; С1 26,80.3,4,5,6,7,8-гексагидро-1Н-хинолинС Н N3 2НС12-она и соответствующего 3,4,4а,5,6,
Вычислено, %: С 50,01; Н 7,25; ю 7-гексагидросоединени . N 15,90; 26,84. . Полученное N-аллил-производное
П р и.м-е Р 2. Получение транс- раствор ют в 750 мл ТГФ и охлаждают ВЬ-5-аллил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта- полученный раствор смесью воды .со гидро-1Н(и 2Н)-пиразоло(3,4-г)хино- льдом. К раствору добавл ют по час- лина.15 т м 20 г литийалюминийгидрида, по
Раствор ют 65 г 4-б.ензоиллоксицик- окончании введени этого реагента на- логекранона, 38 мл пирролидина и нес- гревают смесь при кипении с обратным колько кристаплов моногидрата п-то- холодильником в атмосфере азота в луолсульфоновой кислоты в 1000 мл . течение примерно 3 ч, после чего ох- - циклогексана, нагревают полученную 20 лаждают смесью воды со льдом и раз- реакционную смесь при кипении с об- лагают избыток литийалюминийгидрида, ратным холодильником в атмосфере азо- добавл .к реакционной смеси этилаце- та в течение 1/2 ч, использу вод ную тат. Затем к смеси добавл ют 1о%-ный ловушку Дина-Старка. Охлаждают реак- водный раствор натри гидроксида ционную смесь и удал ют растворите- 25 дл разложени всех имеющихс в реак- ли разгонкой в вакууме. Остаток, ционной смеси металлоорганических представл ющий собой 4-бензоилцикло- соединений и разбавл ют обработанную гексанонпирролидиненамий, смешивают таким способом реакционную смесь во- с 53 г акриламида в 1000 мл диоксана дои. Водную смесь экстрагируют нес- и нагревают реакционную смесь при ки- зо кблькими порци ми хлороформа, экст- пении с обратным холодильником в ат- . ракты объедин ют. Объединенный экст- мосфере азота в течение примерно од- ракт промывают насьщенным водным ра- ного дн , охлаждают и удал ют разгон- створом хлористого натри и сзтиат. кой летучие компоненты смеси. Образу- После отгонки растворител получают ющийс остаток разбавл ют водой и ос.таток, состо щий из смеси 1-аллил- экстрагируют полученную водную смесь 6-гидрокси-1,2,3,4,5,6,7,8-октагйдро- этилацетатом, экстракт, промывают во- хинолина и его 1,2,3,4,4а,5,6,7-окта- дой и насыщенным воднь1М раствором гидроизомера Остаток раствор ют в хлористого натри , а потом сушат. 750 мл эфира и насыщают полученный После отгонки растворител получают о эфирный раствор безводным газообраз- смесь, содержащую 6-бензоилокси-3,4, ньм хлористым водородом. Сол но-кис- 5,6,7,8-гексаг:вдро-1Н-хинолин-2-она лые соли компонентов смеси октагидро- и соответствующего 3,4,4а,5,6,7,-гек- хинолинов, растворимые в эфире, вы- сагидросоединени .падают в осадок и отдел ютс декантаПолученную смесь раствор ют в цией от эфира. Сол но-кислые соли 250 мл тетрагидрофурана и 250 мл ди- раствор ют в смеси 100 мл метанола и метилформамида, добавл ют в раствор 300 мл ТГФ и охлаждают полученный .12т гидрида натри в виде 50%-ной раствор смесью воды со льдом. К раст- суспензии в минеральном масйе и пере- вору добавл ют по част м при охлажде- мешивают получб:нную смесь до полного п нии 20 г цианборгидрида натри , пос- образовани натриевой соли хинолин- ле окончани введени этого реагента 2-она. Затем к реакционной смеси до- удал ют охлаждающую баню. Реакцион- бавл ют 30 бромистого аллила в виде ную смесь перемешивают при комнатной раствора в 75 мл ТГФ и перемешивают температуре в течение 1 ч, разбавл ют образовавшуюс смесь в течение 24 ч. gg насьш1енным водным раствором бикарбо- Температура реакционной смеси быстро . ната натри и экстрагируют щелочной возрастает., вследствие чего требует- слой несколькими порци ми хлороформа. с внешнее.охла;кдение. После оконча- Экстракты объедин ют и промывают ни реакции реакционную смесь р азбав- .объединенный экстракт насьш1енным вод7 .1360586 8
ным раствором хлористого натри и , совым числом 217. Остаток, имеющий
10
15
сушат. После отгонки растворител получают около 12,8 г TpaHc-DL-1-аллил- 6-гидроксидекагидрохинолина.
Полученный транс-ОЬ-1-аллил-6- гидроксидекагидрохинолин раствор ют в 500 мл метилендихлорида, к которому добавлено 8,2 г ацетата натри и ввод т в полученный раствор 21,6 г смеси сол но-кислой соли пиридина - трехокиси хрома. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 7,5ч, фильтруют ее и концентрируют фильтрат в вакууме. После хроматографиро- вани фильтрата на I 50 г флорисила с использованием в качестве элюента хлороформ , содержащий постепенно увеличивающеес количество (1-5%) метанола, полу- jn чают 3,2 г транс-DL-l-аллил-6-оксоде- кагидрохинолина. 6-Оксосоединение раствор ют в толуоле и добавл ют к раствору 25 мл диметилацетальдиметил-- формамида, нагревают реакционную ; смесь .при кипении с обратчым холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, а затем охлаждают и удал ют растворитель отгонкой. Остаток хрома- тографируют на 150 г флорисила с использованием в качестве элюента хлороформ , содержащий постепенно увеличивающиес количества (2-20%) метанола . Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии целевой транс-DL-1-аллил-6-оксо-7- диметиламинометилендекагидрохинолин, объедин ют и получают после отгонки растворител 1,3 г целевого продукта.
:Вес 0,55 г, раствор ют в 75-мл ацетона и нагревают раствор в ацетоне
до кипени с обратным холодильником
jK раствору добавл ют по капл м 0,5 12н. водного раствора сол ной кисло и охлаждают полученную-реакционную смесь. Полученна сол но-кисла сол ( дигидрохлорид) транс-В1-5-аллил-4 4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н(и 1Н)- пиразоло(3,4-г)хинолина имеет темпе ратуру плавлени около 215°С с раз ложением: вес 495 мг.
Найдено, %: С 53,52; Н 7,13; N 1 ,65; С1 24,17.
gNg ZHCl.
Рассчитано, %: С 53,80; Н 7,29;
N 1,48; С1 24,43.
При исследовании вoз foжнocти использовани соединений, отвечающих общим формулам бьшо обнаружено, что они вли ют на,поведение вращени крыс, обработанных 6-гидроксидопами 25 ном согласно тесту, используемому
дл испытани соединений, которые м гут служить средством против болезн Паркинсона. Дл этого теста использ ютс крысы, пораженные нигронеостри тальным способом согласно методу, описанному Ангерштедтом и Арбэтното ( 1970J. Соединени , обладающие акти ностью в качестве конкурентов допам на, заставл ют крыс описывать круги в направлении, противоположном пора женной стороне. После скрытого пери да, который может мен тьс от соеди нени к соединению, считают количес во кругов в течение 15 мин промежут
30
35
Этот продукт раствор ют в 75 мл мета- времени. Результаты, полученные дл нола, к которому добавлено 0,5 мл соединений, отвечающим общим формулам гидразингидрата, перемешивают реакци онную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч и затем отгон ют летучие компоненты смеси в вакууме. Раствор ют остаток в хлороформе -и хроматографируют на 35 г флорисила, использу в качестве элюента хлороформ , содержащий постепенно увеличивающиес количества (2-4%) метанола. Фракции, содержащие согласно данным тонкослойной хроматографии целевой транс-ВЪ-5-аллил-4,4а,5,6,7,8,8а-9- октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)хинолин . и его 1Н-таутомер, объедин ют и из объединенной фракции растворитель отгон ют в вакууме. Масс-спектроскопи- ческое исследование остатка указывает на наличие молекул рного иона с маспри их испытании на тест вращени дл крыс, приведены в табл.1. Соединени . раствор ли в воде и проводили инъек- с ции полученного водного раствора кры-.
;сам при внутрибрюшинном введении в дозах пор дка 1 мг/кг и 100 мг/кг.
Соединени , отвечающие общим фор мулам, также могут быть полезньми в качестве ингибиторов пролактина и могут соответственно использоватьс при лечении послеродовой лактации и га- лактореи . Дл иллюстрации активности веществ в тех услови х, когда необхо димо уменьшить воздействие пролакти- 55
на, бьши проведены опыты согласно
следующей методике.
Взрослые крысы-самцы породы Спрэ- гью-Доули весом около 200 г помеша-:
50
:Вес 0,55 г, раствор ют в 75-мл ацетона и нагревают раствор в ацетоне
до кипени с обратным холодильником.
jK раствору добавл ют по капл м 0,5 мл 12н. водного раствора сол ной кислоты и охлаждают полученную-реакционную смесь. Полученна сол но-кисла соль (дигидрохлорид) транс-В1-5-аллил-4, 4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н(и 1Н)- пиразоло(3,4-г)хинолина имеет температуру плавлени около 215°С с разложением: вес 495 мг.
Найдено, %: С 53,52; Н 7,13; N 1 ,65; С1 24,17.
gNg ZHCl.
Рассчитано, %: С 53,80; Н 7,29;
N 1,48; С1 24,43.
При исследовании вoз foжнocти использовани соединений, отвечающих общим формулам бьшо обнаружено, что они вли ют на,поведение вращени крыс, обработанных 6-гидроксидопами- ном согласно тесту, используемому
дл испытани соединений, которые могут служить средством против болезни Паркинсона. Дл этого теста используютс крысы, пораженные нигронеостриа- тальным способом согласно методу, описанному Ангерштедтом и Арбэтнотом (1970J. Соединени , обладающие активностью в качестве конкурентов допами-С на, заставл ют крыс описывать круги в направлении, противоположном пораженной стороне. После скрытого периода , который может мен тьс от соединени к соединению, считают количество кругов в течение 15 мин промежутка
времени. Результаты, полученные дл соединений, отвечающим общим формулам
при их испытании на тест вращени дл крыс, приведены в табл.1. Соединени . раствор ли в воде и проводили инъек- ции полученного водного раствора кры-.
сам при внутрибрюшинном введении в дозах пор дка 1 мг/кг и 100 мг/кг.
Соединени , отвечающие общим фор мулам, также могут быть полезньми в качестве ингибиторов пролактина и могут соответственно использоватьс при лечении послеродовой лактации и га-лактореи . Дл иллюстрации активности веществ в тех услови х, когда необходимо уменьшить воздействие пролакти-
на, бьши проведены опыты согласно
следующей методике.
Взрослые крысы-самцы породы Спрэ- гью-Доули весом около 200 г помеша-:
лись внутрь помещени с кондиционированным воздухом и определенным ocвещением (свет подавалс с 6 ч утра до 8 ч вечера) и снабжались водой и пищей ad libitum.
. Каждой крысе вводили внутрибрю- шинно 2,0 мг резерпина в. виде водной суспензии за 18 ч до введени изучаемого продукта. Целью введени резер- пина вл лось повышение уровн про-. лактина. Соединени , предназначенные дл испытани , раствор ли в 10%-ном этаноле и вводили внутрибрюшинно в дозах 50 мкг/кг 5 и 0,5 мг/кг. Каждо из изучаемых соединений вводилось в каждой дозе группам по 10 крыс, контрольной группе из 10 крыс вводили . эквива лентное количество 10%-ного этанола. Спуст 1ч после подобной обработки, крыс умерщвл ли обезглавливанием и брали у них аликвоту в 150 мкл сыворотки дл исследовани ее на пролактин.
Разница количества пролактина у крыс, прошедш:их обработку, и количества пролактина у контрбльных животных , отнесенна к количеству пролактина у;контрольных животных, трактовалась как процент ингибировани секреции Пролактина вследствие воздействи соединений, отвечающих общим формулам . Полученный процент ингибироваНИН приводитс в табл.2, в сравнении с известными соединени ми (3-7), об- ладающими такой же активностью.
Токсичность (ЛДур) моногидрохлори- да (WR, )-4,4 о(5,6,7,8,8о/, 9-окTpaHc-DL-5-н-пропил 4,4а,5,6,7,8,8а,9- октагидро-1Н(и 2Н)- пиразол;о (3,4-г) хи- нолиндигидрохлорид
TpaHC-DL-5-аллил- 4,4а,5,6,7,8,8а,9- октагрвдро-1Н(и 2Н)- пиразолоХЗ,4-г)хи- нолиндигидрохло- -рид
лезни Паркинсона.
тагидро-5-пропил1Н-пиразол 3,4-г}хи нолина чистоты 98,6% составл ет дл самцов 119 мг/кг, дл самок - 122 (88-170 ; мг/кг.
Таким образом, новые соединени обладают высокой активностью в качестве ингибиторов секреции пролактина превосход щей активность известных ингибиторов секреции пролактина, и кроме того, предлагаемые соединени вл ютс конкурентами допамина, что Делает их полезными при лечении, послеродовой лактации, галактореи и бо лезни Паркинсона.
Фор м.у ла изобретени
Способ получени производных окта- Еидропиразоло 3,4-г хинолина общей Лормулы . . .
.
NTTj ±HNjrTj
-..
R
R
30
где R С -Сэ-алкш1 или аллил,
или их солей, отличающийс
тем, что соединение общей формулы
О
н
5
(СНз)2.КНС
н 1
R
0
где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с гидразин :гидратом с вьщелением целевого продукта в свободном виде и виде соли.
100
75
80 66
165 О
11
TpaHc-DL-5-н-пропил- 4,4а,5,6,7,8,8а,9- октагидро-1Н(и 2Н)- пиразоло(3,4-г)хино- линдигидрохлорид
TpaHc-DL-5-метил- 4,4а,5,6,7,8,8а,9- октагидро-1Н(и 2Н)- пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлорид
Рацемический метил дигидроизолизер- гат П
Фумизаклавин В
К-метилдеоксихако- клавик 1
Лизергин Изолизергин
Редактор Ю. Середа
Составитель Г. Жукова Техред М.Ходанич Корректор Л, Па тай
Заказ 6166/57Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
1360586
12
Таблица 2
61
91
42
84
20 21
30 14 4
Claims (1)
- Фор м.у ла изобретенияСпособ получения производных окта· гидропиразоло[3,4-г]хинолина общей ФормулыHNR С<-Сз-алкил их солей/ о т где или тем, что соединение общей формулы или аллил, личающийся (CH165 01 1Таблица 2.
Соединение Процент ингибирования при данной дозе пролактина 50 мкг/кг j 0,5 мг/кг 5 мг/кг TpaHc-DL-5-н-пропил4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлорид 61 91 TpaHc-DL-5-метил4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидро-1Н(и 2Н)~ пиразоло(3,4-г)хинолиндигидрохлорид 42 84 Рацемический метил дигидроизолизергат П 20 Фумизаклавин В 21 N-метилдеоксихакоклавин 1 30 Лизергин 14 Изолизергин 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506179A | 1979-01-22 | 1979-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1360586A3 true SU1360586A3 (ru) | 1987-12-15 |
Family
ID=21713955
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792782749A SU1360586A3 (ru) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Способ получени производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей |
| SU803221911A SU1024008A3 (ru) | 1979-01-22 | 1980-12-26 | Способ получени производных октагидропиразолохинолинов или их солей |
| SU803222794A SU986295A3 (ru) | 1979-01-22 | 1980-12-29 | Способ получени 6-оксопроизводных хинолина |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU803221911A SU1024008A3 (ru) | 1979-01-22 | 1980-12-26 | Способ получени производных октагидропиразолохинолинов или их солей |
| SU803222794A SU986295A3 (ru) | 1979-01-22 | 1980-12-29 | Способ получени 6-оксопроизводных хинолина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS55100387A (ru) |
| KR (1) | KR840002068B1 (ru) |
| AT (1) | AT372947B (ru) |
| BE (1) | BE877327A (ru) |
| CS (3) | CS237331B2 (ru) |
| HU (2) | HU180234B (ru) |
| PL (1) | PL126234B1 (ru) |
| SU (3) | SU1360586A3 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177001C2 (ru) * | 1995-08-18 | 2001-12-20 | Пердью Рисерч Фаундейшн | Новые конденсированные изохинолины в качестве лигандов для допаминовых рецепторов |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59222477A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | トランス−ｄｌ−１−アルキル−６−アルコキシオクタヒドロキノリン |
| US5472998A (en) * | 1994-09-16 | 1995-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymeric additive for cathodic electrocoating compositions for improved throw power |
-
1979
- 1979-06-26 HU HU79EI864A patent/HU180234B/hu unknown
- 1979-06-28 SU SU792782749A patent/SU1360586A3/ru active
- 1979-06-28 BE BE1/9436A patent/BE877327A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 CS CS824439A patent/CS237331B2/cs unknown
- 1979-06-28 JP JP8340479A patent/JPS55100387A/ja active Granted
- 1979-06-28 CS CS794473A patent/CS227009B2/cs unknown
- 1979-06-29 KR KR7902146A patent/KR840002068B1/ko not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979231121A patent/PL126234B1/pl unknown
-
1980
- 1980-12-26 SU SU803221911A patent/SU1024008A3/ru active
- 1980-12-29 SU SU803222794A patent/SU986295A3/ru active
-
1981
- 1981-01-20 AT AT0021781A patent/AT372947B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-28 CS CS815158A patent/CS515881A2/cs unknown
-
1982
- 1982-05-27 HU HU821720A patent/HU190390B/hu unknown
-
1987
- 1987-02-05 JP JP62025530A patent/JPS6322073A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Обща органическа хими , М.: Хими , 1985, т.8, с.477. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177001C2 (ru) * | 1995-08-18 | 2001-12-20 | Пердью Рисерч Фаундейшн | Новые конденсированные изохинолины в качестве лигандов для допаминовых рецепторов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1024008A3 (ru) | 1983-06-15 |
| HU190390B (en) | 1986-07-28 |
| CS227009B2 (en) | 1984-04-16 |
| BE877327A (fr) | 1979-12-28 |
| ATA21781A (de) | 1983-04-15 |
| SU986295A3 (ru) | 1982-12-30 |
| AT372947B (de) | 1983-11-25 |
| JPS55100387A (en) | 1980-07-31 |
| PL126234B1 (en) | 1983-07-30 |
| KR840002068B1 (ko) | 1984-11-09 |
| KR830010076A (ko) | 1983-12-26 |
| HU180234B (en) | 1983-02-28 |
| CS443982A2 (cs) | 1984-12-14 |
| JPS6231717B2 (ru) | 1987-07-09 |
| CS237331B2 (en) | 1985-07-16 |
| JPS6322073A (ja) | 1988-01-29 |
| CS515881A2 (en) | 1985-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0013787B1 (en) | Octahydro pyrazolo (3,4-g)quinolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK92597A3 (en) | Heterocyclic condensed pyridines, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing same and their use | |
| US4235909A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| US4230861A (en) | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids | |
| SU1360586A3 (ru) | Способ получени производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей | |
| EP0574195B1 (en) | Antitumoral 5,8-dihydrodiazaanthracenes | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| CA1131227A (en) | Octahydro-2h-pyrrolo (3,4,-g) quinolines | |
| US4367231A (en) | Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
| US4311844A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4,-g]quinolines | |
| KR830000326B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| US4282362A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| FI68052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner | |
| US4473570A (en) | Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones | |
| KR830000273B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| CA1133487A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4-g) quinolines | |
| DD203719A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer, antibakteriell wirkender pyrido (1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-5-carbonsaeure-derivate | |
| KR830000586B1 (ko) | 옥타히드로-2H-피롤로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| CA1136629A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4,-g) quinolines | |
| Kametani et al. | Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part CDXLVI. Total photolytic synthesis of (±)-androcymbine and (±)-multifloramine | |
| EP0013789A1 (en) | Amino-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1H (or 2H)-indazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |