SU1223843A3

SU1223843A3 - Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1223843A3
Application number: SU833655359A
Authority: SU
Inventors: Олендорф Хайнрих-Вильхельм; Каупманн Вильхельм; Кюль Ульрих; Бушманн Герд; Джон Магда Штефен
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1981-08-08
Filing date: 1983-10-27
Publication date: 1986-04-07
Also published as: US4924004A; ES523267A0; EP0071935A2; PH18886A; ES523268A0; SU1195903A3; PT75352A; NO822693L; US4803198A; DE3131527A1; FI76073C; NO156526C; FI822722L; JPH0244306B2; IE821896L; DK156569B; ES523269A0; NZ201514A; PT75352B; DK352482A

Abstract

1. Способ получени 1-фенил-2-амино- карбонилиндольных соединений обшей co- -z--N /Кэ R8 где R - водород или алкильна группа с количеством атомов углерода до 7; RJ -водород или низцшй алкил; В R 3 -водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; i - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил: ly - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; -водороп, низший алкил, низший ШЕ- кокси или г логен; Ry - водород; RJ - низший алкил; Rg - низший алкил, или Rg и Rg вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют гетероциклическую группу где X - св зь, -CHj-, О или S; Z - алкиленова цепь с 2-4 атомами углерода, котора может быть замешена гид- роксилом на не св занном с азотом углероде, или их кислотно-ада;ит1шных солей, о т л и - ч а ю ш к и с тем, что соединени об- , шей (Ьормулы S (Л имеют укагде R,, RJ, R, RJ, Rg и RY занные выше значени ; X - гидроксил, галоген, низший алкок- cjm или OCOW-rpynna, в которой W - низший алкил или низигай алкоксил, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы ю to со ОО СО HN-Z-N Я. Rs где Z , R,, R и R.J имеют указанные выше значени с последующим выделением целситчх продукта в свободном виде или « 1 ще киолотно-а иигипных солей.

Description

Изобретение относитс к получению новы а елиненнй индольного р да, а именно I-фенил-2-змниокарбонилиндольных соединений обтией формулы

-OR CO J-Z-1MC

I

R

Rz

Я8

где

водород или алкильна группа с

количеством атомов углерода до

7;

Rj- водород или низший алкил; RJ- водород, галоген, низший алкил

или низший алкоксил; R - водород, галоген, низший алкил

или низший алкоксил; Rj- водо род, низший алкил, галоген,

или низший алкоксил; Re- водород, низший алкил, низший

алкоксил или галоген;

водород; RJ- низший алкил; Rg - низший , алкил

или RI и Rg вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют гетероциклическую группу

«де X - св зь, , О или S;

Z - алкиленова цепь с 2-4 атомами

углерода, котора может быть замещены гидрокси ом на не св занном с азотом углероде ,

или их с кислотно-аддитивных солей, а об- ладаюших антиаритмическим действием.

Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармаколо гигческими свойствами.

Пример 1. (М,Ы-Диэтиламино) - 2-оксш1ропш1аминокарбонил -3- метокси-1 -фе- нилиндол.

А. 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 г анилина (10 моль) в 2 л воды нагревают в течение 1,5 ч при 100 С. После охлаждени образовавшийс Ы-фенилгл ции отсасьгеают и промывают водой. Выход 468 г (62,9% в расчете на хлоруксусную клоту ) .

Б. 468 г N-фенилглицина при нагревании раствор ют в 1,3 л метанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 205 г шдроксида кали в 450 мл метанола. Посл

0

30

js

20

25

35

40

45

50 55

охлажлени отсась)пают ьтавигую в осадок калиеиую соль М-фенилглигшна.Выход

392 г (67%).

В. 468 г о-хпорбензойной кислоты при нагревании раствор ют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксила кали в 200 мл метанола . После охлаждени отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензой- ной киототы. Выход 394 г (67,4%).

Г. 750 г калиевой соли Ы-фе шлглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбен- зойной кислоты , 268 г карбоната кали и 1,5 г медного порошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренн температура). После растворени реакционной смеси в воде раствор подкисл ют сол ной кислотой и выпавшую в осадок N- дифенилглицин-о-карбоновую кислоту отсасывают . Выход 675 г (62,7%).

Д. 675 г Ы-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5 л метанола и 500 мл серной кислоты кип т т в течение 5 ч. Метанол частично испар ют затем реакционную смесь выпивают в воду и экстрагируют мети- ленхлоридом. Метиленхлоридную фазу встр хивают с раствором соды, сушат и вьшари- вают, причем получаетс в виде остатка сырой диметиловый эфир Ы-дифенилглицин-о- -карбоновой кислоты. Выход сырого продукта 614 г (82,4%).

Е. 47,1 г натри раствор ют в метаноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипени и при слабом кипении с обратным холодильником смешивают с раствором 614 г диметилового эфира N-диметилглицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спуст следуюшие 30 мин кип чени реакционную смесь охлаждают и выливают в 1 л воды, подкисл ют 250 мл сол ной кислоты. Осадившийс метиловый эфир М-фенилиндоксш1овой кислоты отсасывают . Выход 464 г (84,8%).

Ж.. 140 г метилвого эфира N-фенилиндок- скловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната кали при перемешивании кип т т в течение 4 ч. Реакционную смесь вьшивают в воду и образовавшийс метиловый эфир N-фе- т1л.;$-метоксииндол-карбоновой кислоты отсасывают и раствор ют в 450 м метанола. Раствор смецливают с раствором 42 г гидрок- сида натри в 50 мл воды и кип т т в течете 30 мин. Реакционную смесь раствор ют в воде, водаый раствор подкисл ют сол ной кислотой и осадившуюс N-фенил-З-метокси- индол-2.карбоновую кислоту отсасывают Выход 127 г (90,7%).

3. 92 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоно- вой кислоты раствор ют в 920 мл эфира и 30,3 г пиридина. Раствор при охлаждении льдом прикапывают в раствор 28,3 мл тионил хлорида в 160 мл эфира при перемешивании. Смесь в течение 1 ч перемешивают при кон- натной температуре и осадившуюс соль пиридина отсасывают.

Полученный эфирный раствор хлорангидрид М-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты при охлаждении льдом прикапывают к раствору 579 г 1-амино-2-окси-3-диэтиламинопро- пана и 4р г триэтиламина в 70 мл метилен- хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют разбавленной сол ной кислотой . Сол нокислый экстракт подщелачивают добавлением раствора едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промыва- jor водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают . Остаютс 110 г (М,МгДИэтил- амино) 2-оксипропиламино карбонил - 3- мето кси- -1-фенилиндола в виде масл нистого основани . Его раствор ют в изопропаноле и перевод т в его гидрохлорид. &,1х6д ПО г гидрохлорида (60,6%). Т. Ш1. 148-1 .

Пример 2. 2-(2-(М,М-Диметиламино)- и этиламинокарбонил)-3-окси-1-(4 -хлорфенил)- индол,

16,3 г метилового эфира М-(4 -хлорфенил)- индоксиловой кислоты вместе с 30 мл 1-ди- метилами..о-2-аминоэтана кип т т в течение 2 ч. Избыточный амин отгон ют и оставшеес в виде остатка сырое соединение раствор ют в разбавленной водной сол ной кислоте. Гидрохлорид указанного целевого соединени осаждаетс и его отсасывают. Выход 14,1 г сырого продукта. Сырой гидрохлорид переосаждают трижды из смеси метанола с эфиром и один раз перекристаллизуют из изо- пропанола. Выход 10,0 г т. пл. 188-189 С (разложение).

Пример 3. (N,N-Диэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoнил)-3-этoкcи-l-фeнил- индoл.

А. 100 г метилового эфира N-фенилиндок- силовой кислоты (получен аналогично примеру IE) и 16,8 г гидроксида натри раствор ют в 400 мл метанола. Раствор выларива- ют и остаток раствор ют в 300 мл диметил- формамида. К этому раствору порци ми добавл ют 32 мл йодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают. Раствор выпаривают. Получают 77,35 г метилового эфира З-этокси-1-фенилин23843

лол-2-карбглюБоГ кислоты в виде масл нисто- I o сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать негюсредственно в после; уюшей реакции. 5 Б. 77,35 г метилового эфира З-этокси-1- -фенилиндол-2-карбоновой кисиоты вместе с 200 мл 50%-ного этанола и 10,5 г гидроксида натри кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого раствори- 10 тель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисл ют разбавленной сол ной кистотой. Выпавшую в осадок сырую 3-эток- си-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают . Сырой продукт раствор ют в ди- 15 хлорметане, раствор сушат над сульфатом натри , выпаривают и остаток пере кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Выход 25,4 г.

В. 1,42 г, 3-этокси-1-фенш1индол-2-карбо- 2Q Овой кислоты в 10 мл дихлорметана сме- Ш1шают с 0,85 мл оксалилхлорвда и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха и раствор ют в диоксане. Диоксановый раствор 25 снова вьшаривают, остаток раствор ют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл 3- - N,N-диэтилaминo)-2-oкcи-пpoш лaминa. По око1тчании реакции раствор выпаривают, ос таток раствор ют в эфире, раствор промыва- ,- ют насышенным раствором поваре1шой

соли, органическую фазу сушат и выпаривают . Остающийс в виде остатка 2- 3- (N,N- диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонш1 - -З-этокси-1-фенилиндол раствор ют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают вырнксталлизовываюшийс гидрохлорид. Т. тш. .

Пример 4. 5-Бром-2- 3-(N,N-даэтил- aминo)-2-oкcиItpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи- -l-фcnилиндoл.

А. 100 г. З-бром-6-хлорбензойной кислоты раствор ют в 900 мл изопроПанола. Раствор смсишвают с 23,6 г гидроксида кали в 225 мл метанола. При перемешивании охлаждают , выпавшу ю в осадок калиевую соль З-бром-6-хлорбснзойной кислоты отсасывают и пысуитвают. Выход 103 г.

Б, 103 г калиевой соли З-бром-6-хлорбен- зойной кислоты вместе с 63,2 г калиевой соли 3-бром-б-х;юрбснзойной кислоты вместе с 63,2 г калиевой соли фенилглицина, 25,5 г карбоната кали , 0,5 г медного порошка и 90 л воды нагрепают Б течение 4 ч при 120 С. Реакционную смесь разбаол ют водой, 5 (годкисл ют концентрированной сол ной кислотой i экстрагируют дихпорметаном. Органи чсскук) (азу сушат над сульфатом натри , OTij)iuibTpOBiii i;iinT и выпарргоают, причем полу5

0

5

чаетс N. (4-бром-2-оксикарбонилфенил)-Ы.фе- тшгпицин в виде масл нистого остатка,. Выход 84,7 г.

В. 84,7 г указанной кислоты раствор ют 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающеес масло переме1шшают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отдел ют, высушивают и вьша ривают. Остающийс в виде масла диметило- вый эфир Ы-(4-бром-2-оксикарбонш1фетт)- -М-фенилглицина перегон ют в шаровой трубке . Выход 31 г масла с т. кип. 120-140 С/ /0,1 мм рт. ст.

Г. 2,1 г натри раствор ют в 30 мл метанола , к раствору доблавл ют 30 мл толуола и кип т т. При кип чении с обратным холодильником прикапьгеают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Осадивщийс метиловый эфир 5-бром-1-феРШл-индоксиловой кислоты отсасывают . Выход 12 г.

Д. 12 г метилового эфира 5-бром-1-фенил- индоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната кали суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавл ют 2,5 мл диметилсульфата и кип т т 2 ч с обратным холодильником. После охлаждени разбавл ют водой и оса- дившийс метиловый эфир 5-бром-З-метокси- -1-фенилиндин-2-карбоновой кислоты отсасывают .

Е. 12,5 г указанного сложного эфира раствор ют в 100 мл этанола (50%-ного) и раствор кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником вместе с 1,6 г гидроксида натри . Этанол вьшаривают и остающийс водный раствор подкисл ю разбавленной сол ной кислотой и экстрагируют дихлорметаном . Органическую фазу над сульфатом натри фильтруют и выпаривают. Оставщуюс сырую 5-бром-З-метокси- 1-фенилнндол-2-кар- боновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. пл. 169-173°С. Выход 7,5 г.

Ж. 1,75 г указанной кислоты в 100 мл дихлорметана смешивают с 0,35 мл окса- лилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем выпаривают досуха и остаток раствор ют в диоксане, еще раз выпаривают и раствор ют в диоксане. Раствор смешивают по кап капл м с мл 3-(1М,М-диэтиламино)-2-оксипропилам1ша . По окончании реакции выпаривают , остаток раствор ют в эфире, промывают насыщенным раствором соды, органическую фазу отдел ют, высушивают и вьшаривают . Оставишйс 5-бром-2-13N,N-диэтип- aминo)-2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeт- oкcи -фeнилиндoл раствор ют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный хлористый водород, причем выкристаллизовываетс гидрохлорид целевого соединени . Т. пл. 201 -103 С.

Пример 5. 5-Бром-2- 3--(М,М-диэтиламино )-2-оксипропш1аминокарбонил -3-меток- си- 1--фенилиндол.

16 г метилового эфира З-метокси-1-феиил- индол-2-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) раствор ют в 250 мл

лед ной уксусной кислоты и прикапывают к раствору 1,6 мл брома. Раствор выдерживают в течение 3 ч при 100 С, затем охлажда-j ют и вьшивают на лед. Смесь .экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают , выпаривают и остающийс метиловый эфир 5-бром-З-метокси- 1-фенилиндол-2-карбо - новой кислоты кристаллизуют из эфира.

Метиловый эфир 5-бром-Зметокси-1-фенил- индол-2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4Е и 4Ж, причем получают гидрохлорид целевого соединени . Т. пл. 201-103 С.

5

Пример 6. 5-Метил-2- 3-(N,N-диэтшI- aминo)..2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи- - -фeш линдoл.

А. 12 г метилового эфира З-метокси-5- метилиндол-2-карбоновой кислоты раствор ют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порци ми добавл ют 1,5 г гидроксида натри (80% -ного). По окончании реакции добавл ют 10 г иодида меди и реакционную смесь нагревают при 100 С в течение . Затем добавл ют 8 мл бром- бензола и смедь при перемешивании нагревают при 140 С в течение 20 ч. После охлаждени и добавки воды и метиленхлорида оса- дившеес неорганическое вешество отф1шьт- ровывают, отдел ют метиленхлоридную фазу, вьгсунгавают и выпаривают. Остающийс - метиловый эфир 3-метокси-5-метил-1-фенилин- до л-2-карбонов ой кислоты в течение 30 мин кип т т вместе с 3 г гидроксида натри , 3 мл и 30 мл метанола. Затем растворитель выпаривают, остаток раствор ют в воде,

водный раствор экстрагируют эфиром и потом попкисл ют до рН 3 сол ной кислотой. ОсадивцЕуюс З-метокси-5метил-J -фенил-ин- дол-2-карбонову10 кислоту отсасывают и

0

перекрисгаллизугот из циклогексана. Т. пл. 121-1 22 с, выход 9,6 г.

Б. Указанную 3-метокси-5-метил-1-фенил- индол-2-карбоновую кислоту аналогично примеру 13 перевод т в ее хлорангидрид и пос лешгай ввод т во взаимодействие с 1-амино- -З-диэтиламино-2-оксипропаном. Целевое ... соединение получают в виде масл ного основани . Его раствор ют в изопропаноле, раствор смешивают с лимонной кислотой, Осадивишйс цитрат целевого соединени отсасывают и перекристаллизуют из изо- пропанола. Т. шт. 126-128 С. Выход 7,7 г.

Пример 7. 2-tЗ-(N,N-Диэтшlaминo)- -2-oкcипppпилaминoкapбoнил -3-метокси-1- (2 ,4 -диметоксифенш1)-индол.

16,8 г З-метокси-1-(2,4 -диметоксифенил)- -индол-2-карбоновой кислоты и 7 мл три- зтиламина раствор ют в 50 мл дихлорметана и прикапьгаают к 4 мл тионилхлорида в 5 мл дихлорметана. В этот раствор прикапывают 8 г 3-(М,М-диэтиламино)-2-оксипро- пиламина, растворенные в 10 мл дихлорметана . Раствор выливают в лед ную воду, экстрагируют дихлорметаном и органическ)то фазу промывают водой, высушивают и выпаривают . Остающийс 2- 3- (М,М-дизтиламино) 2-оксипропил4минокарбонил.3-метокси-1-, - (2,4 -диметоксифенил)-индол раствор ют в изопропаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый, водород, причем выкристаллизовываетс гидрохлорид целевого соединени . Выход 13,4 г, т. пл. 166 - 168°С.

Пример 8. (N,fдиэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoншl -З-метокси- 1-фе- . нилиндол.

К 13,8 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбо- новой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметане, добавл ют 15 г 2-хлор-Н-ме- тил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавл ют 7,5 г 3-(N,N-диэтилaминo)- -2-оксипропиламина и перемешивают спедующие 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, сушат и выпаривают. Полученное масл нистое целевое соединение согласно примеру 1 перевод т в его гидрохлорид. Т. пл. 148-150 С. Выход 12 г.

Пример 9. (N,N-диэтилaминo)- -2-oкcипpoпилaминoкapбoнил -3-мeтoкcи-l-фe- ш линдoл.

6,6 г Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоно- вой кислоты и 7 мл триэтиламина в 75 мл

дихлорметана при -- 30 С ггрикапывают к 7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл дихлорметана. При перемеши- J вании температуру медпе1шо повышают до 5 С и добавл ют 3,7 г 3-(М,М-диэтиламино) -2-оксипропиламина. Дополнительно переме- ишвают при комнатной температуре, реакционный раствор выпивают в воду и обраба10 тывают как описано в примере 8. Выход . гидрохлорнда целевого соединени 4,5 г, т. пл. 148-150 с.

Согласно описанным ь примерах 1-9 способам можно получать также указанные в

t5 табл. 1 2-(аминоалкиламинОкарбокил)-1-фе1пш индольные соединени формулы 1 из соответ- ствуюших производных 1-фенго1индол-2-карбо- новой кислоты.

Пример 9а. Выделение основани из

20 соли присоединени кислоты 2 г (N,N-ди- этиламино) -2-оксипропил аминокарбонил - 3- -метокси- 1-фенилиндол-гидрохлорида раствор ют в 10 мл воды. Раствор подщелачиваетс разбавленным водным раствором гидроксида

25 натри и экстрагируетс 10 мл меткленхло- рида. Метиленхлоридна фаза отдел етс , промываетс до нейтральной реакции насышештым водным раствором хлорида натри , высушиваетс над сульфатом натри , отфильтровьтаетс

30 и концентрируетс в вакууме. В качестве остатка получают 1,8 г (Ы,Ы-дизтш1ами- но)-2-оксипропиламинокарбонил -3-метокси-1- феннлиндола в -виде масл ного основани . ИК-спектр, 3389; 1659; 1526.

Соединени формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединени кио- лот обладают ценными фармакологическими свойствами, улучшающей ритм сердца активностью . Соединени отличаютс хорошей активностью и высокой физиологической соомес - тимостью. Так, они уже в незначительных дозах обладают удовлетворительным анти- аритм тческим действием. Нежелательное отрицательное вли ние их на сократительную

способность сердца крайне незначительно, т.е. соединени обладают особенно благопри тным соотношением антиаритмических удлин ющих рефрактерную фазу сердца действий к отрвда- тельно инотропным побочным действи м и обладают большой терапевтической широтой.

Антиаритм1Р1еские действи соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.

Например, при опытах на мышах соединени про вл ют подавл ющее действие в опюигении вызваьшого ингал цией хлороформа мерцани желудочков сорта. Действие соединений на вызван.нл ю ингал цией хлороформом, пелушс) i

к .onuiiKOM быстрой ocrajroBKe дыхани , вен- тикул рную фибрилл цию (мерцание) при опытах на мышах определ етс по методу Lawson.

При этом проведении опытов одновременно можно также определ ть минимальную токсическую дозу. Тест-вещества ввод тс самкам мышей весом по 7-24 г в виде 0,9%.ного раствора NaCl интраперитонеально. Животных по-отдельности выдерживают в стекл нных стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы. Спуст 0 мнн после введени тест-вешества животных пересаживают в закрытые стекл нные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат: пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступлени остановки дыхани освобождают (вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикул р- ный ритм и скорость. Определ етс , какой процент животных защищаетс введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.

Соединени в описанном тесте при дозах в пределах 0,1-100 мг/кг про вл ют антиаритмические действи .

Также в опытах с крысами по методике Raschak соединени про вл ют подавл ющее действие в отношении инд)ащрованных вливанием аконитина нарушений ритма сердца (зкстрасистолы ES), вентрикул рна тахикарди (Vt), трепетание желудочков сердца (KF), Так, например, минимальные

)0

4,64 12

эффективные дозы 2-(.(N,N-циэтилaмиlfo)-2- -оксипр()11Иламинокарбо ш11-.-метокси- -фенил- индола при внутривенном введешт за 5 мин 5 До начала вливани аконитина следующее.

Экстрасистолы2,15

Вентрикул рна тахикарди 2 ,15 Трепетание желудочт ков сердца 4acjt)Ta сокращений сердца

При этом вещество при испытании на острую токсичность имеет LD 15 164 мк моль/кг интраперитонеальио и

37,3 мк моль/кг внутривенно. Отсюда терапевтическа широта, т, е, дол LDyo /мышь (ЭДицн. ) составл ет 8-17.

В качестве опытных доз выбирались до- 20 зы, которые приблизительно соответствуют 5% определенного у мыши содержани введенной подкожно LD5Q 1 в мк моль/кг. В табл, 2 указано содержание введенной LDjo мышь. Предлагаемые соединени уже при 25 дозах менее 3-5% содержани подкожно

введенной LDjo мыщь дают сильную затормаживающую реакцию по сравнению с нарушени ми сердечного ритма у .крыеы, вызван ными аконитином. Известные вещества, облада- 3Q ющие дорошим противоаритмическим действием даже при 5% подкожно введенной LDgo , не дают значительной реакции и действуют только при значительно больших дозах.

«

г- ю

-IМ

8 8

888

«л(NvO

О«ЛfN

+

v

-(1Л

с

гг- +

ОС

гч t г- -

+ + +

о

tn

+

ЧО

1/1г JГЛ

+4-4т

ЧО

о оо

°Р 2 + + m

00bgо о

ОТ ОLO

+ +

чО ЧО

о

го

4D

о

о о

о

-I

о

U-1

2 8

in (N

in

Г-)

о

ш

о

in

о ш

го сгч

/

го о

а о

fO

N

го

(J

Г-1

гго

Г)

А

о

in

о

ш

А

о о- го

8 8

ш о - гч

О)

(N

ГО

го

ел

I

О «л

I 2

N

о о

и 2

fO

§ S ° 8 л

22

го

Г-1

I f и

« (N

ГО

Tt

о

го

О

tN

1 М

I fN g

rf т}у

чо

«л

N

О

м

С у у

Ю

N Г4

о оГ

л

О

о г)

о

О Ш О оо I -

8

-S

V-- ч- Г-. «Л

.-ч (SI

(Л

с

о

VO

Л ()

О o

О

Л

О

о

CO

Tt

o

tN A

Г4

О

tN

00

rs

о VI

о 1/

о о го

ГЧ

х

(N

U и

Claims

1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений обшей формулы

R? - водород;

Rj - низший алкил; ·

R₉ — низший алкил, или Rg и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу

-о где X — связь, —СН_г—, 0 или S;

Z — алкиленовая цепь с 2—4 атомами углерода, которая может быть замешена гидроксилом на не связанном с азотом углероде, · или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю ш и й с , щей Формулы что соединения об· имеют укавыше значения;

гидроксил, галоген, низший алкокнизSU .,..1223843 где R₄ — водород или алкильная группа с количеством атомов углерода до 7; -водород или низший алкил;

R₃ —водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;

R^ — водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;

Ry — водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил;

R₆ —водород, низший алкил, низший алкоксил или галоген;

где R, , запные

X сил или OCOW-группа, в которой W — шип алкил или низший алкоксил, подвергают взаимодействию с соединением общей формул ы

HN-Z-N

I значения с где Z выше нелепого, продукта в свободном виде или « виде кислотно-аддитивных солей.

и последующим выделением

Rj имеют указанные