[go: up one dir, main page]

SU1250173A3 - Способ получени производных цефалоспорина - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
SU1250173A3
SU1250173A3 SU833560801A SU3560801A SU1250173A3 SU 1250173 A3 SU1250173 A3 SU 1250173A3 SU 833560801 A SU833560801 A SU 833560801A SU 3560801 A SU3560801 A SU 3560801A SU 1250173 A3 SU1250173 A3 SU 1250173A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
room temperature
butenyl
Prior art date
Application number
SU833560801A
Other languages
English (en)
Inventor
Абураки Симпеи
Камати Хадзиме
Нарита Юкио
Окумура Юн
Наито Такаюки
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/354,851 external-priority patent/US4406899A/en
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1250173A3 publication Critical patent/SU1250173A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу олучени  новых производных цефало- порина, которые . вл ютс  антибиотиами и могут найти применение в меицинской практике.
Цель изобретени  - создание новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих повышенной активностью и низкой токсичностью.
. ,. .. :
Пример 1. 7-(г)-2-метокси имино 2-(2-аминотиазол-А-ип)ацетами- до - 3 - (1 -метил-1 --пирр олидиний ) ме тип - -3-цефем-А-карбоксилат (Ь).
А. Бенэгидршювый эфир 3-хлор- ме ти л- 7-(г)-2-ме токсиимино -2- ( 2 - -тритиламинотиазол- -ил)ацетамидо - -3-цефем-4-карбоновой кисло Гы.
Бензгидриловый эфир 3-хлорметйл- -7-амино-3-цефем-4-карбоновоЙ кислоты (2,29 .г, ммо ь) в (57 мл) обрабатывают бйс-(триметил- силил)ацетамидом (ВСА,4,09 нл, 16,6 ммоль) при крмйатной темпера- туре в течение 50 мин, получа  про- зрачйый раствор. К раствору -Добав- л ют раствор хлорангидрида кислоты, полученный из (2)-2-метоксиимино-2- -(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты (2,04 г, 4,60 ммоль), и PClj (1,15 г, 5,52 ммоль) в метилен- хлориде (20 мл), смесь.перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выливают в холодную воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (З ЮО мл), объединенные, экстракты промывают водным NaCl, сушат и упаривают . Оставшийс  сироп (4 г) хро- матографируют на силикагелё (150 г) 6 колонке элюированием смес ми 10:1 и 3:1 толуола и этилацетата после- ( довательно. Фракции, содержащие тре-- буемое соедииение, комбинируют и упаривают с получением 2,61 г (68%) соединени  VI в виде аморфного порошка .ЯМР , S gDCl, , млн : 3,50 (2Н, с); 4,0- (ЗН, с); 4,33 (2Н, с); 4,96 (1Н, д); 5,87 (1Н, KB); 6,65 (1Н, с); 6,90 (1Н, с); 7,3 (25Н, м).
В. Бензгидриловый эфир 3-иодоме- тил-7-j(Z)-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-йл )ацетамидо -3- -цефем-4-карбоновой кислоты.
Смесь 3-хлормеТилового производ- иого по примеру 1А (1,50 г, 1,79 ммоль) и NaJ (1,34 г, 8,93 ммоль) в метил- этилкетоне (30 мл) перемёпшвают при комнатной температуре в течение 1ч.
После отгхэнки растворител  остаток раствор ют в этилацетате (100 мл) и промывают водой, водным На.8.0. и водным NaCl, сушат и упаривают с
получением целевого соединени 
(1,47 г, 89%) в виде аморфного порошка .
ЯМР. (JcDClj, 3, 55 (2Н, АВкв.); 4,00 (ЗН, с); 4,25 (2Н, с);
4,97 (1Н, д); 5,80 (1Н, кв), 6,65 (1Н, с); 6,90 (1Н, с); 7,3 (25Н, м). С. 7- (Е)-2-метоксиимино-2-(2-ами- нотиазол-4-.ил)ацетамидо -3-(1-ме- тил-1-пирролидиний)метил1-3-цефем- .
5 -4-карбоксилат (1а)..
Смесь с.оединени  по примеру 1В (4,5 г, 4,93 ммоль) и Н-метилпирро- . лидина (0,65 мл, 6,20 ммоль) . (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К смеси добавл ют эфир (300 мл) дл  выделени  четвертичной соли заблокированного цефалоспорина, который соби , рают фильтрованием и обрабатывают 90%-ной трифторуксусной кислотой (ТФК) (40мл) при комнатной температуре в течение, 1 ч. З.атем смесь упаривают при пониженном давлении и температуре йиже 20°С. Остаток растирают с эфиром, получа  соль ТФК соединени  а (2,40 г), которую раствор ют в метаноле (5 мл) и обрабатывают 1%-ным раствором натрий-2-этил- гексоата (НЭГ) в этилацетате (8 мл)
5 при комнатной температуре в течение 30 мин.. После добавлени  этилацетата (100 мп) образующийс  осадок (1,94 г) собирают фильтрованием. Анализ с по- жидкостной хро{4атографии высокого давлени  (ЖХВД) показывает, что сырой продукт- имеет чистоту 7/J при соотношении между А -изомером и - изомером, равном 1:8. Очистку продукта с помощью ЖХВД повтор ют триж ды (Лихросорб RP-18, 3-300 мм), . элюируют 5%-иым водным CHjOH или . 0,01 М аммоний -фосфатным буфером (рН 7,2), содержащим 5% CHjOH, с получением 35 мг (1,5%) целевого продукта в виде бесцветного порошка. Оцениваема  чистота (ЖХВД) 90%.Т.Ш1. (с разложением). . ИК-спектр(КВг) 1770; 1660; 1620, 55 , УФ-спектр, „„« фосфатный буфер, рН 7) им (2): 235 (16200); 258 (15400).
ЯМР, D,0, 2,31 (4Н, м); 3,08 (ЗН, с); 3,63 (4Н, м); 4,09
0
(ЗН, с); 5,43 (1Н, , а 4,8 Гц), 5,93 (1Н, д), 7,08 (1Н, с).
П р и .м е р 2. 7-(2)-2-метокси 1миио-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетами (1-метил-1-пирролидиний)ме- тилЗ-З-цефем-4-карбрксилат (1а).
К перемешиваемому раствору 20,4 г (21,9 ммоль) соединени  по примеру 1В в 150 мл сухого метиленхлорида добавл ют 2,42 г (28,5 ммоль) 1-ме тилпирррлидина ,в виде одной порции гфн комнатной температуры. Смесь перемешивают 5 мин и выливают в 1000 м эфира при интенсивном перемешивании с oбpasoвaниe 4 осадка, который отфильтровывают , промывают эфиром (5 х X 30 нл) и сушат в вакууме с полу- ченЬем 19,3 г блокированного продукта в виде бледно-желтого порошка.
ИК- пектр, (КВг), 1м0«л , см : 3400; 1780 (с), 1740, 1675/ 1530.
ТСХ: раство{ итель - этанол/СНС1 (1:3), Rf 0,30, (Rf - 0,95 дл  соединени  VII а).
Твердое веществб раствор ют в 185 мл ТФК/воды (99:1), перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , и концентрируйт до 30 мл при температуре ниже 10 с. Концентрат выливают в 1000 мл эфИра при . энергичном, перемешивании с образованием , который отфильтровывают промывают эфиром 5х 40 мл) и сушат в вакууме с получением 10,6 г бледно-желтого порошка. Порошок раствор ют в 20 мл метанола и раствор фильтруют. К фильтрату добавл ют 45 мл 0,8 И НЭГ IB этил- ацетате. Результирующую суспенэию выливают в 400 мЛ этилацетата и -- фильтруют с получением 8,08 г твердого вецества, которое  вл етс  смесью целевого соединени  и соответствующего л -изомера ( ) по данным ЖХВД-аналиэа (Лихросорб RP-18, 10-15% метанола в 0,01 М фосфатном буфере, рН 7). Второй опыт на 28,9 г (31,0 ммоль) соединени  VII6 дает 16,0 г сырого продукта ( 1:8). Выделение целевого д -иэомера из скомбинированного сырого продукта (24,08 г) с использованием препаративной ЖХВД (Система 500, фирма Уотерс Ассошиейтс, ПропПАК 500/C j, 5-10Ц CHjOH) дает 769 мг соединени  1в.
Пример 3. 7-1(г)-2-метокси- имино-2-(2-аминатиаз6л-4-ил)ацетами2501734
Aoj-3-(1-метил-1-пирролидиний)ме- . тил З-З-цефем-4-карбоксилат (Та).
Провод т серию экспериментов дл  определени  вли ни  количества раст- 5 йорител  и времени реакции на вькод соединени  1о, и отношени  aV д в продукте реакции. Обща  методика сводитс  к следующему.
К суспензии 3-иодометилового про- изводного по примеру 1В (45 мг, 0,048 ммоль) в указанном количестве указанного растворител  добавл ют раствор N-метилпирролкдина (0,01 мл, 0,097 1ммоль) в эф лре (0,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение указанного периода. Реакционную смесь разбавл ют эфиром (5 мл) и результируюпщй осадок собирают фильтрованием и смешив аю.т с 90%-ной ТФК. Смесь перемешивают в течение Г ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении при температуре ниже , получа  продукт . Отношение дл  продукта определ ют с помощью ЖХВД (Лихро- icop6 , подвижна  фаза 0,1 М аммоний-фосфатный буфер, рН 7,2 содержащий- 15% CHjOH, врем  удерживани  мин, Д 5,56 мин). 30 Выход продукта и отношение изомег ров дл  каждого эксперимента приведены в табл. 1.
П р и м е р 4. 7-(г)-2-этокси5 имйно-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами,- до1-3-(1-метил-1-пирролидиннй)ме- тилЗ-З-цефем-4-карбоксилат (j).
А. Бензгидриловый эфир 3-хлор- метил-7-(г)-2-зтоксиимино-2-(2-три® тиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3-це- фем-4-карбоновой кислоты.
К раствору (г)- 2-этоксиймино-2- -(2-тритш1аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (1,095 г, 2,4 ммйль) в ди хлорметане (20 мл) добавл ют п ти- хлористый фосфор (500 Мг). После перемешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре смесь в виде од- .ной порции добавл ют к охлаждаемому
на льду раствору бензгидрилового эфира 7-амино-З-хлорметил-З-цефем- -4-карб.оновой кислоты (1,083 г, 2,4 ммоль) и БСА (1 мл) в дихлорме- тане (20мл), После перемешивани 
5 в течение получаса реакционную смесь .выливают в IOZ-ный водный NaHCOj (200 мл) и экстрагируют с помощью CHClj (100.МЛ). Экстракт промывают
512501
одои, осушаютиад MgSO и упаривают ри пониженном давлении.
Остаток хроматографируют в колоне , на силикагеле. Элюирование CHCl,
J
ает указанное соединение в видеj
морфного порошка, t,76 г (86%).
ЯМР, ( (CDClj), 1,40 (ЗН, . CH.CHj); 3,55 (2Н, АВка, 2-СН,); ,37 (2Н, с, -CHjO); 4,60 (2Н, кв, СН,СН,); 4,90 (1Н, g, 6-Н); 5,89 10 (1Н, g, 7-Н); 6,88 {1Н, с, Н тиазола; ,91 (1Н, с, СН бензгидрила).
В. Дифенилметиловый эфир 7-(Z)- 2-этоксиимино-2-(2-тритиламинотиа- . ол-4-ил)ацетамидо-З-иодометил-3- 15 -цефем-4-карбоновой кислоты.
Смесь соединени  по примеру 4А (1,07 г, 1,25 ммоль) и NaJ (562 мг, 2,75 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивают в течение 1ч, Смесь фильт- .20 руют, фильтрат выливают в воду и эк-. страгируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 5%-ным водным , вОдой и насыщенным водным NaCl, осушают над . 25 MgS04 и упаривают с получением 1,04 г (89%), указанное соединение
ЯМР, CDCl,, 3,55 (2Н, кв, 2-СН); 4,27 (2Н, с, CHj-1); 5,02, (1Н, д, 6-Н); 5,87 (1Н, д, 7-Н);30
6,68 (1Н, с, Н тиазольного кольца), 6,93 (1Н, с. СИ бензгидрила).
С. 7-(Z)-2-этoкcииминQ-2-(2- Чaминoтиaэoл-4-ил)aцeтaмидoJ-3- (t- -мeтил- 1-пирролидиний)метил -3-це- 35 фем-4-карбоксилат (ife).
Смесь соединени  по примеру 4В (333 мг, 0,33 ммоль) и N-метилпирро- лидина (60 мг, 0,7 ммоль в (5 мл) перемешивают в течение полу часа при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме. Остаток промьшают. эфиром и. раствор ют в 90%-ной водной ТФК. После сто ни  в течение получаса при комнатной тем- пературе смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавл ют эфир дл  отделени  чет- ; вертичного продукта, который собирают фильтрованием и раствор ют в небольшом количестве метанола. Раствор хроматографируют в колонке НР-2 (40 мл). Элюирование 30%-ньм водным CHjOH с последующей лиофилизацией дает 0,062 г смеси изомеров и д 55 ( «5:1). Смесь очищают с помощью ЖХВД (Пихросорб RP-18, 8x300 мм, 15% метанола) и целевой А -изомер
г- ад
501
j
10 ;
. 15
- .20 . 25
, 30
35
; 55 ю
ад
736
(IЬ) выдел ют в виде бледно-желтого порошка 4,9 мг (2,7%).
УФ-спектр, чвкс (фосфорный буфер,. рН 7), нм (t) 235 (15000); 258 (14000).
ЯМР, JDjO, 1,43 (ЗН, т); 2,33 (4Н, м); 3,10 (ЗН, с); 3,64 (4Н, м); 4,3.6 (2Н, кв); 5,44 (1Н, д); 5,95 (1Н, д); 7,08 (1Н, с).
П р и м е р 5. 7-(Z)-2-(2-npo- поксиимино)-2-(2-аминотиазол-4-ш1) ацетамидо} -3-(1-метил-1-пирролиди- ний)метил-3-цефем-4-карбоксилат (IiJ.
А. Дифенилметиловый эфир 3-хлор- метил-7- (Z) (2-пропоксииминр) -2- -(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетами- до -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Смесь (Е)-2-(2-пропоксиимино)-2- -(2-триэтиламино-тиаз ол-4-ил)уксусной кислоты. (707 мг, 1,5 ммоль) и п тихлористого фосфора (344 мг, 1,65 ммоль) в дихлорметане (14 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпивают в раствор бензинового эфира 7-амино- -З-хлорметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (677 мг, 1,5 ммоль) и БСА (1,1 мл, 4,5 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, разбавл ют этил- ацетатом (200 мл) и водой (3 X .X 100 мл), осушают над сульфатом натри  и упаривают с получением 1,4-г (100%) указанного соединени .
: ИК-спектр, (КВгГст : 3360; 3020, ЗОбО; 2960; 1785; 1725; 1680; 1520. .« : 1500; 1450; 1375; 1300;
125о; 1160; 1090; юбо; loio; 990;
840; 740; 700.
УФ-спектр, л EtOH, нм: 240 (24600); 260 С20700).
ЯМР, CDCl , 1,35 (6Н, д, I 6 Гц); 3,50 (2Н, с); 4,35 (2R; с); 4,58 (1Н, м, 1 « 6 Гц); 5,00 (1Н, I - 4,5 Гц); 5,91 (1Н, g-g-, I 4,5 и 9 Гц ; g дл  1-4,5 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,88 (1Н, с), 7,25 (25Н, с).
В. Дифeнилмeтилoв dt эфир 3-иоДо- мeтил-7-L(Z)-2-(2-пpoпoкcииминo)2- -(2- тритиламинотиазол-4-илацетами- до -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Смесь (Z)-2-(2-пpoпOкcииминo - -2-(2-триэтиламинотиазол-4-ип)уксусной кислоты (500 мг, 0,55 ммоль) . и иодида .натри  (248 мг, 1, мчоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при
комнатной температуре в течение 50 мин. После упаривани  остаток раствор ют в этилацетате (15 мл), последовательно промывают 10%-ным водным тиосульфатом натри  (10 мл), водой (10 мл) и водным NaCl (10 мл), осушают над сульфатом натри  и упаривают с получением 494 г (90%) указанного целевого соединени ..
ИК-спектр, (КВг), мв«с , ст Ч 3360; 3040,- 3020; 2960-, 1785; 1720;
1080; 1боо; 1550; isoo; 1450; 1370; 1300; 123П; 1150; 1115; юао; 990; 90о; 840; 730; 700.
. УФ-спектр, ) EtOH, нм, (К): 240 (2А900); 260 (19400).
HMP,JCDC1, млн : 1,30 (6Н, д I 6 Гц), 3,37 и 3,70 (Ш каждый, . д, I 16 Гц); 4,22 (2Н, с), 4,55 ОН, м, 1-6 Гц); 4,95 (Ш, g, I - 4,5 Гц); 5,83 (1Н, g-g, ,5 9 Гц, g дл  D40)jL.6,66 (1Н, с), 6,87 (1Н. с); 7,25 (25 Н, с).
С. 7-(Z)-2-(2-nponoKCHHMHHo)- -2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо - -3- (1 -м,етил-1 -пирролидиний)метил - I-З-цефем-4-карбоксилат (Тс).
Смесь соединени  по примеру 5В (545 мг, 0,55 ммоль) и |-метилпир- ролидица (70 мг, 0,82 ммоль) в ди- хлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной темпе.ратуре в течение получаса и разбавл ют эфиром (100мл). Результирующий остаток собирают фильтрованием. Раствор ос адка в 90%- ной ТФК (4,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение получаса и упаривают в вакууме. Остаток растирают с эфиром с- получением 317 мг сырого продуктаi кото- рыА хроматографируют в колонке НР-20 (50 мп), элюируют водой (500 мл) и 3.0% СН,ОН (500 мл). Элюат в 30%-ном концентрируют и лиофилизуют
Пример 6. 7 Г(Х)-2-аллило имино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацета (1-метил-1-пирролидииий)мет -З-цефем-4-карбоксилат (7с1).
А. Бекзгидриловьтй эфир 7-(Z)-аллилоксиимино-2- (2-трнтидаминот зол-4-ил)ацетамидо -3-хлорметил-З -цефем-4-карбоновой кислоты.
В суспензии бензилового эфира- 7 -амино-З-хлорметил-З-црфем-4-карбо
СН,,рН
с получением 109 мг смеси изомеров (
6/1), 100 мг которого очищеаат с помощью ЖХВД (Лихросорб RP-tS, 15% МеОН), получа  5 мг (3%) целевого соединени  по пр имеру 1C.
УФ-спектр,„в1ке (РН 7, буфер),ни (f): 236 (15100), 252 (14600).
.О, 1,42 (6Н, д, 1-6 Гц); 2,33 (4Н, с); 3,10 (ЗН,с);
10
новой кислоты (1,35 г, 3, ммоль) в метиленхлоридё (20 мл) добавл ют Б ( 1,1 мл, 4,5 ммоль) и смесь переме вают в-течение поЛучаса при комнат 15 температуре с образованием прозрач ного ра створа. Смесь (2)-2-аллиЛок имино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) сусной кислоты (1,40 г, 3,0 ммоль) и п тихлористого фосфора (690 мг, 20 3,3 ммоль) в метиленхдориде (20 мл перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и выливают в виде одной порции в раствор трйме- тилсилилированного соединени  V. 25 Смесь перемешивают 20 мин при ком- натной температуре и разбавл ют эти ацетатом (200 мл), промывают водным бикарбонатом натри  и водой, осушаю и отгон ют при пониженном давлении. 30 Маслоподобный остаток очищают-на си ликагеле методом хроматографии в ко лонке (Вако-гель, С-200, 30 г). Колонку злюйруют хлороформом и комбинируют фракции, содержащие целево продукт. Отгонка при пониженном дав лении дает целевой продукт в виде аморфного порошка, выход. 2,32. г (89%). Т. пл. 100-115 С (разложение ИК-спектр (КВг), JMCIKC, см :
40 3990; 1790; 1730; 1680; 1530; 138о;
1250; 1160; 1020.
ЯМР, CDCl, . 3,50 (2Н,
а-н); 4,32 (2н, с, 3-cHj.); 4,6-6,1
, (7Н, м, CHjCHrCH, 6,7-Н); 6;70 (1Н, 45 с, Н тиазола); 6,90 (1Н, с, ); 7,1-7,6 (Зон, м, протоны фенила).
Найдено, %: С 64, 13; 63,99; Н 4,6 4,64; N 7,50, 7,30; S 6,85, 6,85; С1 7,55, 7,46.
35
50 C4gH NjOf S,C1- 1/3 CHClj
. Рассчитано ,%:С 64,05; Н 4,45; N 7,73; S 7,03; С1 7,82.
В. Бензгидриловый эфир 7- f(Z)- -2-aллилoкcииминo-2-(тpитилaминoтиa3 ,65 (4Н, с); 3,83 и 4,23 (1Н, каж-55 зол)-4-ил)ацетамидо -3-иодометил-3- ,дый, д, Гц); 5,45 (1Н, д, I - -цефем-4-карбоновой кислоты. - 4,5 Гц)| 5,95 (1Н, д, ,5 Гц); Смесь соединени  по примеру 6Л 7,05 (1Н, с). . (2,30 г, 2,65 ммоль) и йодйда натри 
12501738
Пример 6. 7 Г(Х)-2-аллилокси имино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами- (1-метил-1-пирролидииий)метил- -З-цефем-4-карбоксилат (7с1).
А. Бекзгидриловьтй эфир 7-(Z)2- -аллилоксиимино-2-(2-трнтидаминотиа- зол-4-ил)ацетамидо -3-хлорметил-З- . -цефем-4-карбоновой кислоты.
В суспензии бензилового эфира- 7- -амино-З-хлорметил-З-црфем-4-карбо10
новой кислоты (1,35 г, 3, ммоль) в метиленхлоридё (20 мл) добавл ют БСА (1,1 мл, 4,5 ммоль) и смесь перемешивают в-течение поЛучаса при комнатной 15 температуре с образованием прозрачного ра створа. Смесь (2)-2-аллиЛокси- имино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ук- сусной кислоты (1,40 г, 3,0 ммоль) и п тихлористого фосфора (690 мг, 20 3,3 ммоль) в метиленхдориде (20 мл) перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и выливают в виде одной порции в раствор трйме- тилсилилированного соединени  V. 25 Смесь перемешивают 20 мин при ком- натной температуре и разбавл ют этипг ацетатом (200 мл), промывают водным бикарбонатом натри  и водой, осушают и отгон ют при пониженном давлении. 30 Маслоподобный остаток очищают-на си- ликагеле методом хроматографии в колонке (Вако-гель, С-200, 30 г). Колонку злюйруют хлороформом и комбинируют фракции, содержащие целевой продукт. Отгонка при пониженном давлении дает целевой продукт в виде аморфного порошка, выход. 2,32. г (89%). Т. пл. 100-115 С (разложение). ИК-спектр (КВг), JMCIKC, см :
0 3990; 1790; 1730; 1680; 1530; 138о;
1250; 1160; 1020.
ЯМР, CDCl, . 3,50 (2Н,
а-н); 4,32 (2н, с, 3-cHj.); 4,6-6,1
(7Н, м, CHjCHrCH, 6,7-Н); 6;70 (1Н, 5 с, Н тиазола); 6,90 (1Н, с, ); 7,1-7,6 (Зон, м, протоны фенила).
Найдено, %: С 64, 13; 63,99; Н 4,61, 4,64; N 7,50, 7,30; S 6,85, 6,85; С1 7,55, 7,46.
35
0 C4gH NjOf S,C1- 1/3 CHClj
. Рассчитано ,%:С 64,05; Н 4,45; N 7,73; S 7,03; С1 7,82.
В. Бензгидриловый эфир 7- f(Z)- -2-aллилoкcииминo-2-(тpитилaминoтиaС2 г, 13,3 ммоль) в ацетоне (15 мл) еремешивают в течение 1 ч ьри ком- ajTHOH температуре, а затем упариают при пониженном давлении. PSICT- ор маслоподобного остатка в этилаце- J тате (200-мл) промывают тиосульфатом натри  и водой, упаривают при пониженном давлении с получением указанного соединени  в виде аморфного порошка, который исполь.зуют на следующей стадии без дальнейшей.очистки . Выход 2,52. г (99%).
С. 7- Г(2)-2-аплиЛоксиимино 2-(2- -аминотиазод-А-ил)ацетамидо -3-(1 - -метил-1-пирропидиний)метилЗ -3-цефем- -4-карбоксш1ат (I).,
Смесь соединени  по примеру 6В (478 мг, 0,5 ммоль) и Н-метилпирро- лидина (0,05 мл, 0,5 ммоль) в мети- ленхлориде (5 мл) перемешивают 20 мин при комнатной температуре и разбавл ют эфиром (50 мл) дл  осаждени  четвертичного продукта (выход 500-мг), Смесь четвертичного продукта и ТФК (2 мл) отстаивают при комнатной тем- пературе- в течение полутора часов и разбавл ют эфиром дл  осаждени  сырой соли ТФК продукта (выход 265мг), которую хроматографируют на колонке НР-20 (1,8x18 см). Колонку элюируют 0 водой и 30%-ным водным метанолом. Метанольный элюат упаривают при пониженном давлении и остаток- леофили- зуют с получением аморфного порошка (выход 124 мг), который содержит це- 35 левой.продукт (17%) и соответствующий а изрмер (83%). Смесь очищают с помощью ЖХВД (Лихросорб RP-18, 0,01 (рН 7); CHjOH « 85:15). Элюат подкисл ют до рН 3 . 40 разбавленной НС1 и хроматографируют на колонке НР-20 (1,8 X 10 см).Колонку элюируют водой, а затем 30%-ным водным метанолом. Метанольный элюат упаривают при пониженном давлении и ; 4$ остаток лиофилизуют с получением.
целрвого указанного соединени  (t(i) в виде аморфного порошка (выход 13мг, 5,1%). Т.пл. 155 С (разл.)
ЙК-спектр, (КВг) Moiite см :50
3600-2800; 1770; 1670; 1610, 1530; 1200;
УФ-спектр, (рН 7, буфер), нм (€): 235 (16600); 253 (15600)..-55
ЯМР;(УО,О, 2,1-2,5 (4Н, . с, Н пирролидина), 3,10 (ЗН, с, CHj); 3,4-3,8 (4Н, м, пирролидина); 5,95
UH.g,; 4Н, 2; Н); 7,10 (1Н, с, Н тиазола),
Пример 7. (2-амино- тиазол-4-ил)-(г)2-карбоксипроп-2- -оксиимино-ацетамидоJ-3-(1-метил- -1-пирролидиний)метил -3-цефем-4- -карбоксилат (1«).
А. Бензгидриловый эфир 3-хлор- метил.-7-1(г)-2-(2-трет-бутоксикарбо- нилпроп-2-оксиимино-2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил )ацетамидо -3 цефем- -4-карбоксиловой кислоты.
Методика 1. Смесь (Z)- -2 (2-трет-бутоксикарбонилпроп--2- оксиимино)-2-2-тритиламинотиазол-4- -ил)уксусной кислоты (1,94 г, 3,6 ммоль), ДДК (742 мг, 3,6 avIoль) и Н-гидроксибензтриаэола (486 мг, 3,6 ммоль) в тетрагвдрофуране (Т.ГФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин на прот жении которых отдел етс  дицикАогек силмочевина. Последнюю удал ют фильтрованием и фильтрат смешивают с бензгидрилоэЬ1м эфиром 7-амино-З- -хлорметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,6 ммодь).. Смесь перемешивают на прот жении ночи при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме. Остаточное масло раствор ют в .CHClj(20 мл), промывают насьш енным водным NaHCO и насьшцен- ным водным NaCl осушают над MgS04 и упаривают до сухого остатка. Остаток (3,9 г) раствор ют в н-гексане CHClj (1:2) и пропускают через колонку с силикагелем (40 г), использу  ту же систему ,растворителей, фракции, содержащие целевое соединение , упаривают в вакууме с полу- . чением 1,3 г-(39%) указанного сое- динени , плав щегос  при температу- ре свыше (разл.).
/ N-
ИК-спектр, (КВг), м.в« , .см ; 3990,- 1790; 1715; 1690.
УФ-спектр, (EtOH), нм: 240 (Е, 280); 265 (вЦ ; 190).
ЯМР rfCDClj, 1,45 (ЗН,с); 1,63 Ё 1,66 (6Н, кажд. с); 3,49 (2Н, широкий с); 4,34 (2Н, с), 4,96 (1Н, д, I - 4,5 Гц), 5,90 (1Н, д-д, I - 4,5 и 7,5 Гц); 6,66 (1Н, с), 6,86 (1Й, с); 7,0-7,5 - (25Н, и); 8,23 (1Н, д, I 7,5 Гц).
Me то дика 2. Раствор беи- зилового эфира 7-амиио-3-х орметил -3-цефем- -карбоновой кислоты ( г, 4,49 ммоль) в CHjCl
11
(А6,5 мл) рбрзб тнгаают в течение АО мин с получе ием прозрачного раствора . К раствору добавл ют раствор хлораигидрида кислоты, который получают из соедилени  Ша (2,56 г, А,49 ммоль) и peij (1,12 г, 5,38 ммоль) в метщшихлориде (26мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, выливают в холодную воду (100 мл) и экстрагируют этилацйтатом (3 х 50 мл). Скомбинированные экетракть промывают водным NaCl, осушают и упаривают. Остаточный сироп (3 г) хронатографи- руют в колонке с силикаге ем (100 г) элюированИен 10;1 смесью голуола и этилацетата. Фракции,содержащие целевое соединение, комбин нруют и упаривают с получением 2,84 г (65%) укаг зайного соединени ,
В. Бенэгйдриловый эфир 7-(Z)- -2 (2 трет-бутоксикарбонилпроп-1-ок- сиимино)-2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)aцeтaмидoJ-3-иодометил-З-цефем- -4-карбоновой кислоты. .
Смесь соединени  по примеру 7А (500 мг, 0,53 ммоль) и NaJ (240 мг, 1,6 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемеривают 2ч при комнатной температу- ве а затем упаривают в ваку.уме. К . . бстатку добавл ют GHjClji (20 ил) и оду (10 мл). Органический слой прозывают 10 об.%. раствором тиосульфата натри  (5 мл) и 1 одиым ЫаС1
1250173Г2
л ют эфиром (80 мл). Образующийс 
осадок собирают фильтрованием и пр мыйают эфиром /с получением 420 мг . четвертичного продукта, который д
5 блокируют 90%-ной ТФК (4,2 мл) п комнатной температуре в те-чение 1 Затем реакгдионкую смесь упаривают сухого остатка. К остатку добавл  эфир с получением сырой ТФК-соли
10 соединени  .lo (245 мг, количествен ный выход), который представл ет с бой смесь 1:4 изомеров л. Сыр продукт подвергают очистке методом ЖХВЙ -(Лихросорб RP-18 : 4 х 3.00 м
5 элюирование 0,01 М аммоний-фосфатн буфером (рН 7,0), содержапщм 10% ). Фракцию, содержащую целево , собирают и упаривают до н большого объема. Концентрат довод 
20 до рН около 2 добавлением 1М НС1
и пропускают через колонку ( X 15 см) дл  удалени  неорганических солей. Колонку промьюают HjO
(1000 мл) и элюируют 30%-ным СН,|ОН 25 Элюат упаривают и лиофилизуют с по лучением 21 мг (10%) целевого продукта (1е) в виде бесцветного порош ка. Т. пл. 160 С (разл.). . ИК-спектр, (КВг) , с„(с 340 30 1775, 1610.
Уф-спектр рН 7, нм () (155500).
ЯМР,(У 0,0, млн
IMOKC фосфатный буфер, 237 (15700); 257
1,65 (6Н, с);
р мл), осушают над MgSO; и упаривают 2,3 С4Н, м); 3,09 (ЗН, с), 3,7 (4Н,
до сухого остатка с по учейием 540 мг (50%) указанного соединени    виде аморфного порошка, плав щегос  при (разл.).
40
м); 4,0 (2Н, м); 5,44 (1Н, д); I 4,8 Гц 5,94 (1Н, д), 7,15 (1Н,с
Соединени  формулы I про вл ют высокую антибактериальную активност в отношении грамположительных и грам отрицательньп бактерий, пригодны дл  лечени  бактериальных инфекций живот НЬ1Х, а также человека, могут быть ис пользованы дл  приготовлени  препаративных форм, предназначенных дл  употреблени  парентерально, обычным путем с применением известных фармацевтических ,носителей и эксципиён- тов и могут быть представлены в виде единичных дозировочных форм или в виде множественно-дозировочньсх форм. Композиции могут быть представлены в виДе растворов,, суспензий или эмульсий в масл ных или водных разбавител х ,и могут содержать обычные диспергирующие ,- суспендирующие и ста- бнлизирующие вещества. Композиции М.огут быть представлены в виде сухо .см
,-1
3350;
(s; 270);
ИК-спектР (КВг) „ 1790, 1690.
УФ-спектр, V EtOH: 240 265 ( 190).
ЯМР, (JCDCl,, 1,44 (9Н, с); 1,65 ,(6Н, с), 3,54 (Ш, 4,28 С2Н,с); 4,98 (1Н, д, I 4,5 Гц); 5,85 (Ш, д-д, I - 4,5 и 7,5 Гц); 6,70 (1Н,с); 6,90 (1Н, с); 7,1-7,5 (25Н, м).
С. (2-аминотиаэол-4-гип)г(2)- -2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)ацет- амидо -3-( 1 -метйл-1-г1Нрролидкний) метил -3-цефем--4-карбокси ат (1е).
Смесь иодометильиого производного по примеру 7В 038 мг,0,51 ммоль) и .Ы-метилпирролид на (0,079 м , 0,076 ммоль) а , (10,8 нл) отстаивают при комнатной температуре в течение получаса, а затем разбав-.
250173Г2
л ют эфиром (80 мл). Образующийс 
осадок собирают фильтрованием и про- мыйают эфиром /с получением 420 мг четвертичного продукта, который де-
5 блокируют 90%-ной ТФК (4,2 мл) при комнатной температуре в те-чение 1 ч. Затем реакгдионкую смесь упаривают до сухого остатка. К остатку добавл ют эфир с получением сырой ТФК-соли
10 соединени  .lo (245 мг, количествен- ный выход), который представл ет собой смесь 1:4 изомеров л. Сырой продукт подвергают очистке методом ЖХВЙ -(Лихросорб RP-18 : 4 х 3.00 мм,
5 элюирование 0,01 М аммоний-фосфатным буфером (рН 7,0), содержапщм 10% ). Фракцию, содержащую целевой , собирают и упаривают до небольшого объема. Концентрат довод т
20 до рН около 2 добавлением 1М НС1
и пропускают через колонку (2х X 15 см) дл  удалени  неорганических солей. Колонку промьюают HjO
(1000 мл) и элюируют 30%-ным СН,|ОН; 5 Элюат упаривают и лиофилизуют с получением 21 мг (10%) целевого продукта (1е) в виде бесцветного порошка . Т. пл. 160 С (разл.). . ИК-спектр, (КВг) , с„(с 3400j 0 1775, 1610.
Уф-спектр рН 7, нм () (155500).
ЯМР,(У 0,0, млн
IMOKC фосфатный буфер, 237 (15700); 257
1,65 (6Н, с);
2,3 С4Н, м); 3,09 (ЗН, с), 3,7 (4Н,
2,3 С4Н, м); 3,09 (ЗН, с), 3,7 (4Н,
м); 4,0 (2Н, м); 5,44 (1Н, д); I 4,8 Гц 5,94 (1Н, д), 7,15 (1Н,с).
Соединени  формулы I про вл ют высокую антибактериальную активность . в отношении грамположительных и грам- отрицательньп бактерий, пригодны дл  лечени  бактериальных инфекций живот- НЬ1Х, а также человека, могут быть использованы дл  приготовлени  препаративных форм, предназначенных дл  употреблени  парентерально, обычным : путем с применением известных фарма . цевтических ,носителей и эксципиён- тов и могут быть представлены в виде единичных дозировочных форм или в виде множественно-дозировочньсх форм. -. Композиции могут быть представлены в виДе растворов,, суспензий или эмульсий в масл ных или водных разбавител х ,и могут содержать обычные диспергирующие ,- суспендирующие и ста- бнлизирующие вещества. Композиции М.огут быть представлены в виде сухо13
о порошка предназначенного дл  азбавлени  перед употреблением, на- пример, стерильной водой, не содержащей пирогенных,веществ. СЬедине- ни  формулы 1 могут быть также приготовлены в виде свечей, использую- вщх обычные дл  этой цели основы, например масло какао или другие гли цеРИДЫ. При необходимости иредлагае. ые соединени .могут быть предписаны сочетании с другими антибиотиками, такими как ленициллины или другие цефалоспорйны.
В ел/чае 11риготовленн  в виде единичных дозировочных фо рм КОМПОЗИ191И
предпочтитель б содеркат 50-1500 мг активного ингредиента форму1й|| Т.Дп  лечени  взрослых дозировка предпочтительно составл ет 500-5000 мг/сут в зависимости от частоты и способа приёма. В случае внутримышечного или внутривенного введени  взрослому человеку полна  доза в порчк обычно составл ет 750-3000. мг/сут в виде раздельюк дозировок хот  дл  некр торых Ьоединений Moxet потребоватьс  более высоха  суточна  доза в случае
-
-coHH-r-rS i fi о гй ШгОбсн
л
осн.
цефотаксим; соединение дли сравнени 
50173U
инфекций бактерЙ5ит рода Pseudo- mpnas.
Предпочтительньвт  вл ютс  соединени  формулы 1, в которых R - метил
5 или этил Наиболее предпочтительное соединение с R - метил. В ходе первичной оценки предлагаемых соединений шнимальиую ингибирупщую концентрацию ((ШК) дл  срединений и двух
10 соединений дл  сравнени  (цефотаксим и ((ефтазщсим)- определ ют методом двукратного разбаблени  агара с использованием агара Моллера-Хинтона дл  32 штаммов испытуемых организмов, .
13 поделенных на ioecTb групп.
Геометрические средние значени  МИК, определенные в этом эксйеримбн- тё, приведены в табл., 2 и 5. . 20 Уровень, содержани  в KpoBii после внутримьш1ечно го введени  мышам (20 мг/кг) приведен в табл. 3.
Реэистентность (НИК / в мкг/мл) К одному или нескольким ис1штуемым 2S соединени м среди 240 штаммов Ente- robacterlaceae в среде Нюллера-Хин- тона показана в табл. 4.
соон
I-CONH-v
livj LKaiy.V
-Ч-S
0
COC)®
i c- jr-CH3 : cooH
livj LKaiy
COC)®
цефтаэидим,соединение дл  сравнений
HzN
;-coNH
0«2
LcHrfO coo® снз
(1)
испытуемые соединени .
15
I Все испытуемые соединени  более активны , чем цефотаксим в отнотении групп (Q-)-II и (G-)-III испытуемых органиа|мов, причем-наиболее предпочтительное соединение I а  вл етс   вно более активным. Все испытуемые соединени  более активны, чем цеф- тазидим в отношении групп (G+)-Ie и (G+)-1. испытуемых организмов,причем наиболее предпочтительное соединение jo  вно активнее цефтазидима в отношении всех групп испытуемых организмов, за исключением (G-)-III, которые несколько более чувствительны к цефтазидиму.
Абсорбцию наиболее предпочтительнего соединени  Jo и соединений дл  сравнени  (цефотаксим и цефтазодим) рпредел ли на мышах после однократной внутримышечной инъекции испыту- емого соединени  (растворенного в 1М фосфатном буфере; рН 7) при дозировке 20 мг/кг. Пробы крови собирали из орбитальных синусов в обра - ботанные гепарином капилл рные труб ки и высевали на среду Моллера-Хин- тона с использованием Morganella Morganii А 9695 в качестве испытуемого организма. Уровни содержани  в крови в различные промежутки време- ни величины подупериодов. (ti/) и площади под кривыми (ППК) представлены в табл. 3. .
Проводили также испытани  дл  вы-  вле ни  организмов, резистентных к
5 о
5017316
предпочтительно соединению форму- лы Id, цефотаксиму и цефтазиднму, Значени  МИК дл  этих трех соедине- . НИИ в .отношении 240 штаммов Entero- 5 bacteriaceae .определ ли в среде Мгол- лера-Хинтона и значение MJfK, равное или превышающее 8 д.п  не менее одного из испытуемых сое71инеинй, произвольно принималось за свидетель- 10 ство резистентности организма. Из 240. штаммов 27 оказались резистентными не менее чем к одному из испыг туемьк соединений. Из табл. 4 следует , чтв 3 организма резистентны к 15 соединению 1 , 15 к цефтазидиму и 18 к цефотаксиму. Соединение 1е активнее цефотаксима в отнотении группы (G-)-II Испытуемых организмов и намного активнее цефотаксима в 20 отношении группы (G-)-III испытуемых организмов (PS. aeruginosa). Оно активнее цефтазидима в отношении всех групп грамположительных испытуемых организмов, исключа  (G-)-III . (PS. aeruginosa), которые чувствительнее к цефтазиднму,
Испытуемое соединение по табл. 5,.
;-coNH-r-r Ф,
UWH-Tг Ч#Х
й-о (f l y %-VxJ ( СНЗ
соон
Таблица 1
Примечай и е. (СЯ-)-Тв
(С)-ТЬ (G-)-lo
(5 штаммов), чувствительйьй к пе ициллину; (5 штаммов), чувствительный к пенициллину; (2.штамма). К .1 Ш1гамм) и (2 ), чувст: вительные к цефаАотину;; . (С-)-1Ъ - (3 штамма) и (3 Штамма), реэистеногные к дафалотйну;
Соединение
1о, К-метил («) Цефотдксим (М Цефтазиднм (с)
П р и меча ни е. () - среднее значение дл  2 испытаний;
(b)- одно испытание;
(c)- среднее значение дл  3-х испытаний.
J9
Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes
Enterobacter сloacae
Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae Citrobacter freundii
«
Citrobacter species Proteus vulgaris Morgdnella raorganii
Serratla marcescens Serratia marcescens Serratia marcescens Serratia marcescens Serratia marcescens
Общее число резистентных штаммов .
1250173
20 Таблица Л
27
15
18
n Рим e ч ан не. (G+)-Jlci - чувствительный к .пенициллину
(5 штаммов); . ()-Tb - чувствительный к пенициллину
(5 штаммов); , (С)г1 чувствительный к цефакотину
(2 штамма), К1 .(1 штамм) и V , 2 штамма); (G)-jl - резистентный к цефалотину
(3 штамма) и (3 штамма); (G-)-II - (1 штамм),. (2 штамма) и
(2 штамма); (O-)-lIl - (6 штаммов);
(о) среднее значение дл  5 ..sKcnepHMeHtoB.
Составитель З.Латыпова. Peдaкtop А.Козориз Техред Н.Воикало-Корректор А.Зимокосов
Заказ 4341/60Тираж 379-.Подписное
ВНИИЛЙ 1 осударственного комитета СССР
по делам изобретений и О1гкрытий 113033, Москва, Ж-35, Раушска  наб. д 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. У сгород, ул. Проектна  4

Claims (1)

  1. • СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ- : НЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы где R - прямой или разветвленный . С4-С4-алкил, аллил, 2-бутенил, 3-бу'тенил или 2-карбоксипропил, о т л и чающийся тем, что соединение общей формулы где R4 - прямой или разветвленный -С4-алкил, аллил, 2-буте. нил, 3-бутёнил или 2-карбок сипропил, в котором·2-карбокси-группа защищена в виде сложного эфира, такого, как трет-бутиловый;
    В4 - группа, защищающая амино. группу,.такая, как третил; В группа, образующая сложный эфир, такой, как дифенилметиловый или бензгидриловый, подвергают взаимодействию с N-метилпирролидином в среде растворителя при комнатной температуре, в образующемся продукте удаляют защитные группы кислотным гидролизом й выделяют целевой продукт-.
    Приоритет по признакам. : 04.03.82 при R - прямой или разветвленный С4-С4-алкил, аллил, 2-бутенил или 3-бутенйл; '
    12.03.82 при R - 2-карбоксипропйл.
SU833560801A 1982-03-04 1983-03-03 Способ получени производных цефалоспорина SU1250173A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/354,851 US4406899A (en) 1982-03-04 1982-03-04 Cephalosporins
US35753482A 1982-03-12 1982-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1250173A3 true SU1250173A3 (ru) 1986-08-07

Family

ID=26998584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833560801A SU1250173A3 (ru) 1982-03-04 1983-03-03 Способ получени производных цефалоспорина

Country Status (29)

Country Link
KR (1) KR870001986B1 (ru)
AT (2) AT382155B (ru)
AU (1) AU562776B2 (ru)
BE (1) BE896086A (ru)
CA (1) CA1213882A (ru)
CH (1) CH654313A5 (ru)
CS (1) CS249512B2 (ru)
DD (1) DD210280A5 (ru)
DE (1) DE3307550A1 (ru)
DK (1) DK156900C (ru)
EG (1) EG15934A (ru)
ES (2) ES8403919A1 (ru)
FI (1) FI74973C (ru)
FR (1) FR2522659B1 (ru)
GB (1) GB2116180B (ru)
GR (1) GR77916B (ru)
HU (1) HU193158B (ru)
IE (1) IE56647B1 (ru)
IL (1) IL68011A0 (ru)
IT (1) IT1170307B (ru)
LU (1) LU84674A1 (ru)
MY (1) MY8700943A (ru)
NL (2) NL193284C (ru)
NZ (1) NZ203312A (ru)
PH (1) PH18002A (ru)
PT (1) PT76330B (ru)
SE (1) SE453091B (ru)
SU (1) SU1250173A3 (ru)
YU (2) YU43822B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409431A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3404906A1 (de) * 1984-02-11 1985-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3419013A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8424692D0 (en) * 1984-10-01 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4698336A (en) * 1985-01-30 1987-10-06 Eisai Co., Ltd. 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives
CA1284994C (en) * 1985-08-05 1991-06-18 Murray Arthur Kaplan Cephalosporin salts and injectable compositions
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
US4808617A (en) * 1985-12-18 1989-02-28 Bristol-Myers Company Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination
DE3789466T2 (de) * 1986-03-17 1994-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
CA2011116C (en) * 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
EP0503453B1 (en) 1991-03-08 2001-05-09 Biochemie Gesellschaft M.B.H. New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process
YU81692A (sh) * 1991-09-10 1995-03-27 Bristol-Myers Co. Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika
MY108872A (en) * 1991-09-10 1996-11-30 Bristol Myers Squibb Co Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate.
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
EP1699804B1 (en) * 2003-12-23 2008-02-06 Sandoz Gmbh Process for production of intermediates for use in cefalosporin synthesis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
GB1591439A (en) * 1976-10-01 1981-06-24 Glaxo Operations Ltd 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
CH644867A5 (de) * 1978-10-27 1984-08-31 Glaxo Group Ltd In der 3- und 7-stellung substituierte cephemcarbonsaeuren.
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Выложенна за вка DE 3037102, кл. С 07 D 501/46, опублик. 1981. Европейский патент № 0045937, кл. С 07 D 501/46, опублик.17.02.82. ; (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ- : НЬК ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы T4-jr-C-CONH-r-f „ ®/HiNV fi. ов СОО Щ (I); где R - пр мой или разветвленный . С -Сд-алкил, аллил, 2-бутенил, 3-бу- тенил или 2-карбоксипропил, о т л и - чающийс тем, что соединение общей формулы iry-CONH-T-f Л лм., . BiHNVr оЛу VoСООВо ORj. (II) где R - пр мой нпи разветвленный С -Сд-алкил, аллил, 2-буте- .нил, 3-бутенил или 2-карбок- сипропил, в которбм2-кар- бокситруппа защищена в виде сложного эфира, такого, как трет-бутиловый; В - группа, защищающа аминогруппу ,. така , .как третил; В, ,- группа, образующа сложный эфир, такой, как дифенил- метиловый или бензгидрил;о- вый, подвергают взаимодействию с N-метил- пирролидином в среде растворител при комнатной температуре, в обра- зующемс продукте удал ют защитные группы кислотным гидролизом и выдел ют целевой продукт-. Пр.иоритет по при *

Also Published As

Publication number Publication date
YU44777B (en) 1991-02-28
YU43822B (en) 1989-12-31
DE3307550A1 (de) 1983-09-15
CA1213882A (en) 1986-11-12
FI74973C (fi) 1988-04-11
IT8347826A0 (it) 1983-03-01
DD210280A5 (de) 1984-06-06
GR77916B (ru) 1984-09-25
CS249512B2 (en) 1987-03-12
ATA76183A (de) 1986-06-15
FR2522659A1 (fr) 1983-09-09
AT384612B (de) 1987-12-10
FR2522659B1 (fr) 1986-10-24
NL990039I1 (nl) 2000-01-03
SE8301178D0 (sv) 1983-03-03
PT76330B (en) 1986-02-04
IL68011A0 (en) 1983-06-15
AU1130483A (en) 1983-09-08
HU193158B (en) 1987-08-28
AT382155B (de) 1987-01-26
ES526397A0 (es) 1985-09-16
ES8507557A1 (es) 1985-09-16
FI830689L (fi) 1983-09-05
GB8305940D0 (en) 1983-04-07
LU84674A1 (fr) 1983-11-17
DK86283A (da) 1983-09-05
DE3307550C2 (ru) 1988-11-24
YU149685A (en) 1986-02-28
ATA228285A (de) 1987-05-15
NL193284C (nl) 1999-05-06
NL193284B (nl) 1999-01-04
DK86283D0 (da) 1983-02-24
CH654313A5 (de) 1986-02-14
ES520224A0 (es) 1984-04-01
NL990039I2 (nl) 2000-04-03
DK156900B (da) 1989-10-16
DK156900C (da) 1990-03-12
SE453091B (sv) 1988-01-11
IT1170307B (it) 1987-06-03
GB2116180A (en) 1983-09-21
NL8300755A (nl) 1983-10-03
FI74973B (fi) 1987-12-31
IE830455L (en) 1983-09-04
AU562776B2 (en) 1987-06-18
NZ203312A (en) 1985-12-13
PT76330A (en) 1983-04-01
IE56647B1 (en) 1991-10-23
MY8700943A (en) 1987-12-31
SE8301178L (sv) 1983-09-05
PH18002A (en) 1985-02-28
FI830689A0 (fi) 1983-03-01
YU52383A (en) 1986-02-28
ES8403919A1 (es) 1984-04-01
BE896086A (fr) 1983-09-05
KR870001986B1 (ko) 1987-10-24
GB2116180B (en) 1985-09-18
EG15934A (en) 1987-10-30
KR840004118A (ko) 1984-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1303029A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
SU1250173A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
DE2727753C2 (ru)
US4486586A (en) Cephalosporin derivatives
US4457929A (en) 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
Albrecht et al. Dual-action cephalosporins incorporating a 3'-tertiary-amine-linked quinolone
US4500526A (en) Cephalosporin derivatives
IE53177B1 (en) Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them
MC1921A1 (fr) Derives acyles
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
DE69026761T2 (de) 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate
JPH0350754B2 (ru)
SE466451B (sv) Estrar av (6r,7r)-3-karbomoyloximetyl-7-/ (z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi-iminoacetamido /cef-3-em-4-karboxylsyra
EP0303172A2 (de) Oxyimino-Cephalosporine
EP0135142B1 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1418329A1 (ru) 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
DD246112A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 3-stellung substituierten propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren estern
US5464829A (en) Cephalosporin derivatives
WO1992003445A1 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
SE448238B (sv) Nya 1-oxadetiacefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav, antibakteriell komposition innehallande dem samt anvendning av dem for att hemma bakterietillvext in vitro
JPS6310792A (ja) 新規セフエム化合物
EP1077981B1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
SU1326195A3 (ru) Способ получени 7- @ 2- (2-аминотиазол-4-ил)- @ Z @ -2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)ацетамидо @ -3- @ (1-метил-1-пирролидиний)метил @ -3-цефем-4-карбоксилата