SU1031165A1

SU1031165A1 - Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот,обладающие противовоспалительной активностью

Info

Publication number: SU1031165A1
Application number: SU813344968A
Authority: SU
Inventors: В.И. Шведов; И.Н. Федорова; Н.В. Савицкая; Г.Я. Шварц; Р.Д. Сюбаев; М.Д. Машковский
Priority date: 1981-10-14
Filing date: 1981-10-14
Publication date: 1985-11-30

Abstract

Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы 1 НООС(Ш2)п 1 I Н2 RI sгде при п 1, R, - фенил, п-метокси-. фенил или 3,4диметоксифенил, когда Rg - атом водорода, или. R, - п-метилфенил, когда Р - фeншlкapбaмo m, или R - п-изопропилфенил, когда R, - п-хлорфенилкарбамоил; 2, R. - п-метилфенил и при 2 - атом водорода, обладающие противовоспалительной ак тивностью.

Description

1 Предлагаютс новые биологически активные вещества, а именно произв. ные 3 тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы Г 1ЮОС(СН2)п IT . нЛз Нг где при п 1, R, фенил, П метокс феНИЛили 3,4 диметоксифеНИЛ , когда Rj - атом водоро да, или R, п-метилфенил, когда Rg фенилкарбамоил, или R ( - П изопропилфенил, когда Rg П хлорфенилкарб моил; при п 2, R П метилфенил и Rg атом водорода, обладающие противовоспалительной ак тивностью. Эти соединени могут быть исполь зованы в медицине. Известно производное тиофенкарбо новой кислоты формулы 2 ноос-н с он О-ОСН обладающее противовоспалительной ак тивностью. В качестве вещества с противово спалительной .активностью в медици; кой практике находит применение аце тилсалицилова кислота (аспирин) . Целью изобретени вл етс расши рение арсенала средств воздействи живой организм. Эта цель достигаетс соединени м общей формулы в качестве веществ обладающих противовоспалительной ак тивностью. Способ получени соединений об щей формулы 1 основан на известной реакции взаимодействи замещенных хлоракролеинов с тиогликолевой кислотой или ее соответствующим про- изводным и заключаетс в том, что соответственно замещенный хлоракро- леин подвергают взаимодействию с ти гликолевой кислотой или ее соответствующим производным в среде оргаНи ческого растворител в присутствии основани при комнатной температуре с последующим гидролизом образую652 щегос эфира тиофеналканкарбоновой кислоты водно-спиртовойщелочью при температуре кипени реакционной смеси. Пример 1. Получение этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты. Реакционную смесь, состо щую из 16,24 г (0,065 моль ) этилового эфира 1-фенил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты, 7,85 г (0,085 моль) тиогликолевой кислоты и 15,4 г (0,153 моль) триэтиламина в 10 мл этилового спирта кип т т на вод ной бане 5 ч. Добавл ют воду (50 мл) и 1 н. раствор едкого натра (5 мл). Полученный раствор экстрагируют эфиром (2x50 мл), сушат, удал ют эфир и остаток перегон ют . Получают 5,79 г (36,4%) этилового эфира 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости слегка желтого цвета, т.кип. 134-12бс/ /0,2 мм рт.ст. , Найдено, %: С 68,23; Н 5,79. C,,H,,02ST Вычислено, %: С 68; Н 5,72. УФ-спектр (спирт), (макс ds), нм: 205 (4,06), 260 (,00. Водный слой, содержащий целевой продукт, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой (рН 1-2). Осадок отфильтровывают,, промывают водой. Получают 6,39 г (34%) этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 9798 с (гексан). Нейдено, %: С 61,90; Н 5,10; S 11,28. C,,H,, Вычислено, %: С 62,05; Н 4,86; S 11,05. УФ-спектр (спирт), Д д, (й ), нм: 205 (4,19), 290 (4,18). Пример 2. Получение 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты (Соединение 1, табл. 1). . 5,79 г (0,0235 мольj этилового фира 2-фенил-З-тиофенуксусной кисоты 1см. пример и в растворе 1,88 г (0,047 моль) едкого натра в 25 мл 50%-ного метилового спирта ип т т 1 ч. Смесь охлаждают до омнатной температуры, выливают в оде (lOO мл и подкисл ют концентированной сол ной кислотой до Н lr-2. Осадок отфильтровывают, промывают водой.

310311

Получают 3,83 г (74,5%) 2 фенил -З-тиофенуксусной кислоты в виде «кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 123-125с (вода).

Найдено, %: С 66,21; Н 4,64; 5 S 14,43.

C,,H,0,S

Вычислено, %: С 66,03; Н 4,61; S 14,69.

УФ-спектр (спирт), макс ds), нм: 207 (4,13), 265 (4,04).

В услови х, аналогичных примеру 2, из 7,4 г (0,27 моль) этило вого эфира 2 толил 3- тиофенпропионовой кислоты и 2,16 г (0,054 моль) 15 едкого натра получают 6,02 г (90,5%) целевого продукта (соединение 4, табл. 1); из 5,24 г (0,0171 моль) этилового эфира 2(3 ,4-диметокси- фенил)-3 тиофенуксусной кислоты и 20 1,36 г (0,034 моль) едкого натра получают 3,22 г (67%) целевого про дукта (соединение 3, табл. 1), из 14,5 г (0,0525 моль) этилового эфи ра 2(4 метоксифенил)3-тиофенук- 25 сусной кислоты и 4,2 г (0,105 моль) едкого натра получают 7,09 г (54,5%) целевого продукта (соединение 2, табл. 1 ).

Пример 3. Получение этилового эфира 2-карбокси 5-метил-4-тио- фенуксусной кислоты.

К раствору 19 г (0,1 моль) этилового эфира 2-хлор-3-формилпентено- 35 вой-2,3 кислоты в 15 мл пиридина прибавл ют 12,1 г (0,132 моль) тио- гликолевой кислоты и при О-IOC прикапывают 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина . Смесь выдерживают при 40 комнатной температуре в течение 1ч, затем в течение 3 ч при 60 С, охлаждают , добавл ют воду (97 мл) и 2 Н. раствор едкого натра (9,7 мл). Полученный раствор экстрагируют эфи- 45. .ром (2x100 мл), сушат, удал ют эфир, остаток перегон ют.

Получают 10,88 г (59%) этилового эфира 2-метил-З-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости. 50

Водньп слой подкисл ют концентрированной-сол ной кислотой (рН 1,2). Осадок отфильтровывают., промывают водой.

Получают 6,39 г (34%)этилового 55 эфира 2-карбокси-5-петил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета с кре654

новым оттенком, т.пл. 118-120°С (гексан).

Найдено, %: С 52,40; П 5,38; S 13,93.

С,

Вычисленй, %: С 52,60; Н 5,3; S 14,05.

УФ-спектр (спирт), «Л ЛАСТ НС (ig) нм: 205 (3,76), 252 (3,9), 280 (3,9)

Пример 4. Получение 2-фе нилкарбамоил-5- (4 -изопропилфенил) - -4-тиофенуксусной кислоты (соеди- нение 5, табл. 1).

20 г (0,0685 моль) этилового эфира 1-(4-изопропилфенил)-1-тслар- -2-формилбутеновой-1,2 кислоты обрабатывают при 20-25°С натриевой солью анилида тиогликолевой кисло- ты, приготовленной при взаимодейст- ВИИ 11,5 г (0,0685 моль) анилида тиогликол-евой кислоты и алкогол та натри Гиз 1,58 г (0,0685 г ат) натри и 37,5 мл абсолютного этилового спирта, и оставл ют 18-20 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, к остатку добавл ют воду и извлекают бензолом.

После удалени бензола получают 24,85 г (о,061 моль) этилового эфира 2-фенилкарбамоил-5-(4 -; изопропилфет 4-тиофенуксусд1ой кислоты,которьп гидролизуют кип чением в течение 50 мин в растворе 4,87 г (0,122 моль) едкого натра и 63,5 мл 50%-ного метилового спирта. Охлаждают , выливают в воду, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 1-2, осадок отфильтровывают и промьшают водой.

Получают 10,3 г (40%) целевого продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 187-189 С (этилацетат).

Найдено, %: С 69,70; Н 5,59; .S 8,47.

..,з2

Вычислено, %: С 69,63; Н 5,58;

S 8,45.

УФ Спектр (спирт, н(а КС (lg) , нм: 205 (4,45), 310 (4,45).

ИК-спектр,см :-}(;pf 1705.

В услови х, аналогичных примеру 4 из 8,1 г (о,03 моль) этилового эфира 1-толил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты и 6,6 г (0,03 моль)N , -хлорфенил) -2-меркаптоацетамида полу чают 7,8 г (55%) 2-(4-хлорфенил5

сарбамоил )-5-Толил-4--тиофенуксусной кислоты (соединение 6, табл.1).

Исследование противовоспалительной активности соединений общей формулы 1 проводили на модел х ост рого экссудативного воспалени в опытах на крысах-самцах (8-10 животных в группе массой 100-120 г по вли нию н.а отек лапы, вызванный каррагенином или формалином. Онкометрическое измерение объема стопы проводили через 1,2 и 3 ч после введени каррагенина или формалина. Анальгетическое действие соединений общей формулы 1 изучали на мышах-самцах (8-10 животных в группе массой 18-20 г по вли нию на болевой эффект, вызванный внутрибрпшинным введением уксусной кислоты , и порог болевой чувствительности при тепловом раздражении метод гор чей пластинки.

Во всех опытах соединени вводили на 1 ч до индукции воспалени или нанесени болевого раздражени в дозах, составл ющих 0,1 ЛД (дозы, вызывающей гибель 50% животных), определ емой при том же способе введени на мышах-самцах массой I618 г.

Результаты исследовани представлены в табл. 2.

Как видно из экспериментальных данных, все соединени уменьшают выраженность каррагенинового отека.

311656

что свидетельствует о наличии у них противовоспалительной актив-

I НОСТИ.

Так, соединени 1,2,4,5 и 6 ослабл ют его на 32-51% и, таким образом , их активность превыша1ет активность соединений формулы 2 в I,5-1,75 раза.

Соединение 6 про вл ет актив- 10 ность по каррагениновому тесту, равную активности аспирина.

Большинство соединении, про вл ющих активность по каррагениновому тесту, оказывали противовоспали- 15 тельное действие при отеке, вызванном формалином. По этому показателю соединени общей формулы 1 оказались более активными, чем известное соединение формулы 2, но усту20 пает- по активности АСК.

Испытанные соединени нар ду с противовоспалительным (антиэкссуда- тивным действием обладают и аналь- гетической активностью, уменьша 25 выраженность корчей , вызванных уксусной кислотой, и уменьшают порог болевой чувствительностипри термическом раздражении. На модели кор чей соединени 1, 2 и 3 более активны, чем соединение формулы 2, и приближаютс по активности к АСК.

При термическом раздражении соединени 1, 4 и 6 в 1,5-2 раза активнее АСК и. близки по активности к 35 соединению формулы 2.

cr

IS

с

D

,п) н

s

« s

(U

в ю о

ш ж

о о

та m

h

и s о m о

0) S

ь: о ш у

S

S tn

Е

ж

Сравнительное изучение противовоспалительной активности и токсичности за вл емых и известных соединений

н

СНзО

1 н

т а б j и

650

29

52

50

40

16

24

32

41

27

10

Д

34

35

53

60

30 i50C

Claims

Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы 1 где при η = 1, R, - фенил, п-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, когда R_z - атом водорода, или R, - n-метилфенил, когда R - фенилкарбамоил, или R — п—изопропилфёнил, когда Н₂ - п-хлорфенилкарбамоил;

.при η = 2, R·! — η—метилфенил и R_z - атом водорода, обладающие противовоспалительной активностью.