SU1098521A3

SU1098521A3 - Способ получени производных хиназолина или их солей

Info

Publication number: SU1098521A3
Application number: SU792831254A
Authority: SU
Inventors: Фрейзер Кэмпбелл Саймон
Original assignee: Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Priority date: 1979-10-17
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1984-06-15
Also published as: LV5253A3

Abstract

Способ получени производных хиназолина общей формулы атома углерода, алкоксильна группа, содержаща 1-4 атома углерода,алканоильна группа, содержаща 2-4 атома углерода , галоид, или их солей, отличающийс тем, что хиназолин формулы ИНг где тир имеют указанные значени , § подвергают взаимодействию с соединени (Л ем формулы R - водород или метил, XСИ.,-, -(CHj)-,- или -СЖСНр-, R и R- каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильна группа, содержаща 1-4 о СО 00 ел CfO-CJH; ю X, R и Rимеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли .

Description

310985 Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы 1) или приемлемую с фармацевтической точки зрени его присоеди-д ненную соль кислоты вместе с приемпемым с фармацевтической точки зрени разбавителем или носителем. Предлагаемое соединение можно примен ть к человеку с целью лечени ги- ю пертонии либо стоматическим, либо внутривенным способами, причем при стоматическом использовании доза составл ет примерно 1-20 мг/день дл пациента со средним весом (70 кг) эта (5 доза принимаетс либо за один раз, либо подраздел етс на три отдельные дозы. При внутривенном применении, как ожидаетс , доза должна составл ть примерно 1/5-1/10 ежедневной дозы при 20 стоматическом применении. Таким образом , дл пациента со средним весом при стоматическом применении отдельные дозы в таблетках или капсулах сое«vJlei Раствор 6-метокси-1,Д-бензодиоксан-2-карбонил хлорида (2,17 г), который приготавливают из кислоты и ТИОНШ1 хлорида в дихлорметане (25 мл) покапельно добавл ют в перемешиваему суспензию 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6 ,7-диметокси-хиназолина (2,48 г) в метилен хлориде (50 мл) при комнат ной температуре. После того, как добавление завершено, смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, а твердый материал суспендируют в водном растворе карбоната кали и экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают под вакуумом в результате чего образуетс твердый остаток 4(15 г), который подвергают хроматографии на силикагеле (160 г) и элюируют хлороформом, а за тем хлороформом-метанолом. Одинаковые фракции (ТСХ) соедин ют , выпаривают под вакуумом, затем остаток раствор ют в смеси этил аце14 тавл ют приблизительно 1-50 мг активного соединени . Разумеетс , возможны различные вариации в зависимости от веса пациента и условий применени препарата, а также конкретного способа применени лекарственного препарата , который при этом выбираетс , все эти вариации и варианты известны каждому специалисту в этой области. Кроме того, в соответствии с предлагаемым способом обеспечиваетс способ лечени животных, включа человека , страдающих гипертонией, который содержит применение к животному противогипертонического количества соединени формулы I или приемлемой с фармацевтической точки зрени его присоединенной соли, кислоты или фармацевтической композиции, котоР была определена выше, Пример 1. 4-амино-2- 4- (6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин rvW тат-метанол и обрабатывают эфирным хлористым водородом. Далее снова добавл ют простой эфир, смесь охлажда-, ют, в результате чего образуетс твердый материал, который собирают и перекристаллизовывают из метанола, при этом получаетс 4-амино-2- 4-(6-метокси-1 ,4-бензо-диоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил 3-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,95 г) с т.пл. 220-222°С. Данные анализа, %. Найдено: С 53,5, Н 5,5, N 13,4. С24К тН5Оь HCl-HjO. Вычислено: С 53,8, Н 5,6, N 13,1, Примеры 2-20. Следующие соединени получены в соответствии с примером 5, исход из 4-амино-2-пиперазйн-1-ил или .2-(3-метил-пиперазин-1-ил )-6,7-диметокси-хиназолина и соответствующего карбонил хлорида. Пример 21. 4-Амино-6,7-диметокси-2- А- (смесь-6 и 7-карбонил-1,4 -бeнзoдиoкcaн-2-кapбoнил)пипepaзин j хиназолин хлоргидрат. $10 Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и N-оксисукцинимид (1,15 г) добав . ют 1в перемешиваемый раствор смеси 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты (2,23 г) в диметилформамиде (70 мл) при . Смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем в нее добавл етс 4-амино-6, -диметокси-2-пиперазин-хиназолин (2,8 г) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, фильтрат ра бавл ют простым эфиром (500 мл) и полученный в результате масл нистый осадок собирают. Затем полученный продукт дел т между раствором хлоро16 форм (изопропанол) бикарбонат натри , слой хлороформа отдел ют, промывают водой и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлороформ-метанол , в результате чего образуетс неочищенный продукт, который после обработки эфирным (эфир простой) раствором хлористого водорода и перекристаллизовывани из смеси метанол (вода) простой эфир диметил формамид, а затем из смеси метанол (вода) диметилформамид дает 4-амино-6,7-диметокси-2-Г4- (б- и 7-(смесь)-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил| пиперазин хиназолин хлоргидрат гидрат с т.пл. 228-235°С (разлож.) (табл.1). . Т а б л и ц а 1 Т1 ,

Хлоргидрат, 56,2 5,4 13,9

гемигидрат

238-240 (56,4 5,7 13,7)

8

. Продолжение табл.1 Последующее перекристаллизование дает аналитический образец с т,пл.245248°С . Результаты анализа, %. Найдено: С 52,6, Н 5,5, N 14,6. C AHzfcNfcO HClH O. Вычислено: С 52,5, Н 5,3, N 15,3. Жидкостна хроматографи под высо КИМ давлением указывает на то, что продукт вл етс смесью 6- и 7-изоме ров в пропорции 7:3. Наиболее близкими к предлагаемым вл ютс соединени , отвечаклдие еледующей формуле V..

Продолжение табл. 1 давление, т.е. их систологическое кров ное давление составл ло 170 мм (кров ное давление - контрольное значение ) по сравнению с 130 мм дл крыс с нормальным кров ным давлением. Если предположить, что максимальное падение .давлени составл ет 40 мм, то активность вещества в качестве средства против повышенного давлени можно вычислить по следующей формуле 40 :100% Т70-130 В медицинской практике имеютс соединени дл борьбы против повышенного давлени , которые в меньшей степени аналогичны предлагаемым соединени м, чем отмеченные выше соединени . Это соединение, которое известно под общим названием класса как Празозин, отвечает следующей формуле

Эти соединени обладают активностью в качестве средств против повьпиенного давлени ,, соответствующей только 33% при 5 мг/кг веса тела при испытании на крысах С23.

Предлагаемые соединени превосход т имекнцийс уровень техники.

В табл.2 приведены данные по активности соединений. Использованные дл опытов крысы имели повьпиенное

Указанное соединение вл етс хорошим средством дл понижени повьпиенного давлени и имеет 100%-ную активность при 5 мг/кг веса тела. Однако у него есть недостаток, состо щий в том, что его следует употребл ть 1 или 3 раза в сутки. Этот недостаток не распростран етс по крайней мере на одно предлагаемое соединение, дл которого X представл ет собой СН, m равно 1, а каждый из радикалов R , R и R - атом водорода. Однако следует отметить, что средствами дл лечени повышенного давлени вл ютс соединени , которые следует принимать в течение продолжительных промежутков времени. Однако всегда возможно, что разные,пациенты обладают различной реакцией на продолжительный прием лекарственных средств, и особенно важным вл етс тот факт, что подобные эффекты станов тс очевидными только после продолжительного промежутка времени использовани лекарственного средства. Таким образом, при борьбе с повьшенным давлением желательно иметь значительное количество лекарственных средств дл лечени пациентов на тот случай, если будет наблюдатьс отрицательна реакци на то соединение, которое первоначально казалось удачно подобранным дл данного случа . Из приведенных данных сно, что все соединени , вход щие в предмет насто щего изобретени , вл ютс весьма зффективными средствами дл борьбы с повьоиенным давлением, превосход щим соединени современного уровн техники.. Метод испытаний. Соединени вводились перорально в количестве 5,0 мг/кг веса тела группам по 6 крыс с повышенным давлением. Регистраци систологического давлени и скорости сокращений сердца осуществл лась посредством надуваемой манжеты, надеваемой на хвост и многодиапа .онного преобразовател , соединенного с осциллографом. Крыс помещают в щик с искусственным климатом, температура в котором поддерживаетс на уровне 33°С, на 20-30 мин перед измерением кров ного давлени , дл того, чтобы бьшо возможным точное измерение пульса в хвостовой артерии. Давление крови и скорость сокращений сердца измер ют до введени дозы препарата и затем спуст 1,2,4 и 6 ч пос ле перорапьного введени испытуемого соединени .Контрольное значение систологического давлени дл всех используемых животных превьшает 160 мм рт. ст. 109 13 ,1098521

Продолжение табл. 2

14

Продолжение табл. 2

67

116

58

нз OY

72

0

Claims

Способ получения производных хиназолина общей формулы

где т - 1 или 2,

.К¹- водород или метил,

X - -СН₂-, -(СН₂)_г- или -СН(СН₃)-, кЛи К³- каждый независимо друг

от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4

*

атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 атома углерода, галоид,

или их солей, отличающийс я тем, что хиназолин формулы

где (пир¹ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где У - хлор или группа ' с?о- Сн₂

X, К² и К³ имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

5и 1098521

1 1098521