SU1053749A3 - Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents
Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- SU1053749A3 SU1053749A3 SU803009644A SU3009644A SU1053749A3 SU 1053749 A3 SU1053749 A3 SU 1053749A3 SU 803009644 A SU803009644 A SU 803009644A SU 3009644 A SU3009644 A SU 3009644A SU 1053749 A3 SU1053749 A3 SU 1053749A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- bis
- propane
- pharmaceutically acceptable
- carried out
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 239000001294 propane Substances 0.000 title description 3
- KTXBOOWDLPUROC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridine-3-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C)CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KTXBOOWDLPUROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 lipid peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYMMXVZAUGQKRF-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2,5-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC(Br)=C(OC)C2=C1C(CN)C2 TYMMXVZAUGQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 101100098971 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) TCB2 gene Proteins 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229940068021 opana Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Способ получени 1,2-бис- (никотинамидо)-пропана формулы Qco- i H-CHgidH- sH- co-f СИз или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличаю-щ и и с тем, что никотиновую кислоту , ее ангидрид, смешанный ангидрид , галоидаигидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выдел ют в свободном виде ИЛИ в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 2.Способ по П. 1, о т л и чающийс в том, что реакцию провод т при температуре от -10 до 150°С. 3.Способ по п. 2, отличающийс тем, что взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида, с 1 ,2-диаминопропаном провод т в инертном органическом растворителе, таком, как пиридин, СО тетрагидрофуран, диоксан. k. Способ по п. 3, отличающийс тем, что реакцию осуществл ют при температуре от -5 до . о ел ; 5. Способ поп, А, отличающийс тем, что реакцию провод т оо в присутствии неорганического или органического -основани , например три« этиламина или пиридина. N( 6.Способ по п. 2, отличаю со Щ и и с тем, что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществл ют при ЮО-ТЗО с. 7.Способ по п. 2, отличающийс тем, что мол рное соотно :Шение 1,2-диаминопропана и никотино ,вой кислоты или ее галоидангидрида Или ее алкилового сложного эфира равно 1:
Description
Изобретение относитс к способу получени нового 1 ,2-биc-{никoтинaм дo)-пpoпaнa формулы C.Q -2IH- CH-lfH-XJO-f а Ч или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть использованы в медицине Известно ацилирование аминов ангидридами кислот, галоидангидридами сложными эфирами кислот, а также кис лотами в присутствии катализаторов. Реакцию провод т обычно в инертном растворителе как при охлаждении, так и при нагревании, по необходимости в присутствии основани Cl . Цель изобретени - разработка спо соба получени нового 1,2-бис-(никотинамидо )-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой обладаэдих свойством снимать или пре отвращать спазмы головного мозга, предотвращать кровоизли ни в мозг и снижать содержание липопере.кисей в крови. Указанна цель достигаетс предла гаемым способом получени 1 ,2-бис- (никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, заключающимс в том, что никотиновую кислоту ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидангидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выдел ют в свободном видеили в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой При этом предпочтительно реакцию провод т при температуре от -10 до . Кроме того, взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида с Т,2-диаминопропаном предпочтительно провод т в инертном органичегком растворителе,, таком как пиридиГ , тетрагидрофуран, диоксан. При этом реакцию осуществл ют при температуре от 5 до , в присутствии неорганического или органи ческого оснобани , например триэтил амина или пиридина. Кроме того, взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществл ют при 100-130 С. Мол рное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алкилового сложного эфира предпочтительно равно 1:{2,3-5). Синтезированный 1,2-бис-(никотинамиде ) -пропан используетс дл предотвращени или сн ти сосудистых спазмов, вызванных различными причинами . Даже небольша доза указанного соединени предотвращает смерть от кровоизли ни в головно.й мозг, экспериментально вызванного введением арахидоновой кислоты, и снижает концентрацию липоперекисей в крови. Кроме того, предлагаемое соединение обладает необходимой физиологи- , ческой активностью в отношении систем , синтезирующих простагландин in vivo, заключающейс в том, что увеличиваетс отношение образуемого простагландина Dy к тромбоксану A2(VA2b Предлагаемое соединение обладает низкой токсичностью, величина острой токсичности .при проведении стандартных опытов по определению острой токсичности на мышах превышает 1000 мг/кг. Предлагаемое соединение с помощью обычных фармацевтических средств формуетс в виде таблеток, гранул, порошка, капсул дл перорального введени или в виде инъектируемых составов при парентеральном введении . Суточна дозировка обычно находитс в пределах 0, мг,бо-, лее предпочтительно 5-500 мг. Дл сравнени физиологической активности изучались соединени формул ( (jHgCJHg Kii О-Г TL П l r- COllflfCHCHgT HCJO , ж Со:мнСнСн gT HCoБлизкие по структуре к предлагамому соединению. Дл соединений форул {) и (и) биологическа активость неизвестна и не указана возожность их использовани в медицине. Соединение формулы (1iI) обладает исключительно плохой фармакологической активностью. Опыт 1. Мужским особ м крыс вида Спрагью Доули (вес 200-250 г) перорально каждой вводили испытываемые соединени и спуст 30 мин после введени инъектировали при анестезии в левую сонную артерию арахидоновую кислоту, каждой в дозе 20 мг/кг спуст 1 ч после инъекции подсчитывали умерших крыс.. Результаты представлены в табл. 1, .Таблица 1 10537 5 . 10 J5 20 25 2Q 94 сусной кислоты и воды (5:11:2:10, верхн фаза). После про влени примененную пластинку сканировали на радиоактивность и участки, соответствующие радиоактивным полосам тромбоксана В2(ТХВл) и 6-кето-простангландина (6-кето-nrF j j ), соскабливали дл извлечени силикагел и измерени на жидкостном сцинтилл ционном счетчике. Вычисл ли превращение арахидоновой кислоты в ТХВ 2 и б-кето-ПГР с, и определ ли количество каждой ТХВ2И б-кето-ПГР д. При описанных услови х все ТХА2 и превратились в ТХВ2 и 6-кето-ПГР , соответственно. Таким образом , можно предположить, что все количество ТХВ2 и б-кето-ПРР-jc, равно количеству ТХАл и ПГЭ2, которое образовалось в реакционной системе. В табл. 2 показано отношение ПГЗ к ТХА дл каждого испытуемого соединени . Во всех опытах конечную концентрацию испытуемого соединени доводили до . Таблица 2 СоединениеI /А
Опыт 2. К 1 мл смеси, содержащей 0,9мг микросом аорты свиней и тромбоцитов крыс, добавл ли 10 мкл раствора испытуемого соединени и полученную смесь выдерживали в течение 3 мин при 23 С. Затем к смеси добавл ли 10 мкл арахидоновой кислот ( 80 нМ; ,8 Кю/моль) в 0,1 М водном растворе бикарбоната, , чтобы инициировать реакцию при 23°С в течение 3 мин, после чего реакцию обрывали добавлением 50 мкл 0,5 Н водного раствора лимонной кислоты .Смесь экстрагировали 8 мл этилацетата. Органический слой отдел ли и.концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 100 мкл этилацетата и подвергали тонкослойной хроматографии, примен силикагельную пластинку на стекле и в качестве про вл ющего растворител смесь изооктана, этилацетата, укОпыт 3. Сиамскую кошку весом 22 ,5 кг анастезировали и ее голову закрепл ли в специальном пространственном аппарате, фиксиру кошку на спине. На шее делали разрез и трахею , пищевод и череп удал ли, чтобы добратьс до артерий основани головного мозга. 1 мл артериальной крови, ранее вз той у той же кошки и выдержанной при в течение недели, вливали в базил рные артерии. Спуст 10 мин кровь отсасывали и 1 мл водного раствора (рН 7i5-8,0), содержащего 0,5 мг испытуемого соединени , вливали в ту же часть. Через 10 мин после вливани раствора испытуемого соединени раствор отса-.
сывали и измер ли процент спаз юлиза артерий, которые находились в состо нии спазма.
Результаты эксперимента показывают , что предлагаете соединение дает 82%-ный спазмолиз, в то врем как соединение формулы (I) вызывает только 30% спазмолиз,.
Опыт . Мужских особей крыс делили на группы по 10 животных в каждой и не кормили в течение 16 ч. Затем через хвостовую вену внутривенно вводи и водный аллоксан в количестве 75 кг/кг в расчете на аллоксан. Живotным дважды через 2 и 30 ч после введени аллоксана) давали перорально предлагаемое соединение или соединение формулы (II), каждый раз по 200 мг/кг, и спуст 48 ч после введени брали кровь на анализ и опреде ли содержание липоперекисеи в плазме крови на приборе Липоперокг сид-Тест Вако, с тем, чтобы получить значение ТВА.
Среднее значение ТВА в каждой из испытуемых групп сравнивали со средним значением в контрольных группах, животным кйторых испытуемого соединени не давали. Соединение формулы . (Н) вызывало снижение ТВА, в то врем как предлагаемое соединение приводило к АО -ному снижению .
Пример 1. 25 г хлоргидрата никотинилхлорида добавл ют к смеси k, г 152-диаминоп()Опана, 200 мл пиридина и 50 мл триэтиламина, осуществл при этом охлаждение льдом при перемешивании до . После перемешивани в течение 1 ч к смеси добавл ют 00 мл воды, массу концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют воду и затем карбонат кали , чтобы высолить остаток при экстракции тетрагидрофураном . Отделенный тетрагидрофурановый слой cyjuar над карбонатом кали и затем концентрируют,, Дл очистки масл нистый остаток пропускают через КО1ЮНКУ, заполненную силикагелем. Перекристаллизацией из этилацетата получают 11 г 1,2-биc-(никoтинaмидo) -пpoпaнa с т.пл. 15( (основание ) .
Элементный анализ дл C gH jgNAOg: : Найдено,%: С 63,2; Н 5,9; N 19,5
Вычислено,: С бЗ,; Н S,7t N 19,7.
Пример 2, К смеси ТЗЛ г никотиновой кислоты, 12,6 г триэтиламина и 500 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до 2-5°С и пере|мешивании добавл ют по капл м 12,5 г этилхлорформиата и после перемешивани смеси последующие 30 мин одномоментно добавл ют 3,7 г 1,2-диаминопропан . Смесь перемешивают в течение
1 ч при комнатной температуре. К смеси добавл ют 300 мл воды и при высаливании карбонатом кали экстрагировали тетрагидрофураном.
Экстракт обрабатывают аналогично методике примера и получают 10 г целевого продукта, который не вызывает никакого падени точки плавлени при смешении с продуктом по примеру и имеет тот же элементный состав, чт и продукт по примеру 1.
При м е р .3. В течение 3-5 ч смесь 2 г 1,2-диаминопропана и 12 г метилникотината выдерживают при 100120С , отгон получаемый метанол из реакционной системы. Затем после охлаждени смесь выдерживают и продукт очищают,, пропуска через хроматографическую колонку с силикагелем и кристаллизу из этилацетата. В результате получают 3 г целевого продукта .
Полученный продукт не вызывает депрессию точки плавлени при смешении его с продуктом по примеру 1. Данные элементного анализа совпадают с данными дл продукта по примеру .
Пример . К раствору 1,2-бис- (никотинамидо)-пропана (15 г) в этаноле (225 мл) добавл ют сол ную кислоту (10,5 мл ) при перемешивании , а затем ацетон (kQQ мл). Полученные кристаллы отфильтровывают и получают 18 г сУрых кристаллов. Кристаллы раствор ют в 180 мл метанола и добавл ют 180 мл ацетона. Полученные кристаллы вновь отфильтровывают и получают 15 г 1 ,2биc-(никoтинaмидo )-пpoпaн-гидpoxлopидa (т. пл. ).
Пример 5. Смесь 7, г 1 ,2-пропандиамина , 10,1 триэтиламина и 100 мл хлороформа охлаждают на лед ной бане и к смеси добавл ют по капл м смесь 45,6 г ангидрида никоки (вой кислоты и 200 MTJ хлороформа при температуре ниже и перемешивании . Затем смесь ме гленно нагревают с обратным холодильником в течение 30 мим.
После охлаждени к реакционной смеси добавл ют сол ную кислоту , а затем насыщенный водный раст- 5 вор хлористого натри . Смесь сушат над безводным сульфатом натри и перегон ют под вакуумом. Остаток обрабатывают по методике примера и получают Л,5 г 1,2-бис-(никотинамидо)-0 -пропана.
При смешении с продуктом примера 1 снижени точки плавлени этого продукта не наблюдают.
Пример 6. Смесь 120 г без- 5 водного карбоната кали , 150 мл воды, 250 мл хлороформа и 15 г 1,2-пропандиамина охлаждают на лед ной бане
и к смеси добавл ют при перемешивании 77 г хлоргидрата никотинилхлорида Затем смесь перемешивают при IS-lS C в течение 1 ч.
Осадок отфильтровывают и отдел ют слой хлороформа. Остаточный водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт объедин ют с первоначальным слоем хлороформа. Объединенный слой обрабатывают по методике примера k и получают 29 г 1,2-биc-(никoтинaмидo)-пpoпaнa .
При смешивании с продуктом примера k снижение точки плавлени этого продукта не наблюдают.
Получающийс по предложенному способу 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан может быть использован в медицине.
Claims (7)
1. Способ получения 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана формулы или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающ и й с я тем, что никотиновую кис лоту, ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидангидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
2. Способ по п. 1, о т л и чающийся в том, что реакцию проводят при температуре от -10 до 150°С.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что взаимодей- •ствие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида, с 1 ,2-диаминопропаном проводят в инертном органическом § растворителе, таком, как пиридин, тетрагидрофуран, диоксан.
4. Способ поп.З, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от -5 до 10°С.
5. Способ поп. 4, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии неорганического или органического -основания , например триэтиламина или пиридина.
6. Способ поп. 2, отличающийся тем, что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при 100-130°С.
7. Способ поп. 2, отличающийся тем, что молярное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алкилового сложного эфира равно 1:(2,3-5).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15067479A JPS5675474A (en) | 1979-11-22 | 1979-11-22 | Nicotinamide derivative and medicine containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1053749A3 true SU1053749A3 (ru) | 1983-11-07 |
Family
ID=15501986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU803009644A SU1053749A3 (ru) | 1979-11-22 | 1980-11-21 | Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366161A (ru) |
| EP (1) | EP0029602B1 (ru) |
| JP (1) | JPS5675474A (ru) |
| AR (1) | AR229954A1 (ru) |
| AU (1) | AU540216B2 (ru) |
| CA (1) | CA1147732A (ru) |
| CS (1) | CS241475B2 (ru) |
| DE (1) | DE3066874D1 (ru) |
| DK (1) | DK149807C (ru) |
| ES (1) | ES8203349A1 (ru) |
| HU (1) | HU180617B (ru) |
| SU (1) | SU1053749A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA807283B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1170214B (it) * | 1983-09-12 | 1987-06-03 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche |
| FR2556722B1 (fr) * | 1983-12-15 | 1986-09-26 | Merck Clevenot Laboratoires | N-valproyl-nicotinamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| ES2061918T3 (es) * | 1988-12-27 | 1994-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la purificacion de 1,2-bis (nicotinamido) propano. |
| ATE197530T1 (de) * | 1993-05-07 | 2000-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Organkonservierungsmittel |
| JPH09315972A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-12-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脊髄損傷治療剤 |
| WO2001068094A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Toshio Tanaka | Heme oxygenase-1 inducers or induction enhancers |
| AU2001292272A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for brain circulatory disturbances |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH392507A (de) * | 1960-06-27 | 1965-05-31 | Eprova Ag | Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden |
| FR1335517A (fr) * | 1962-03-27 | 1963-08-23 | Ciba Geigy | Procédé de préparation d'amides hétérocycliques, notamment de la 3, 3-bis-(4-nicotinoylamino-phényl)-butane-2-one |
| US3697531A (en) * | 1971-02-25 | 1972-10-10 | Sterling Drug Inc | N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides) |
| GB1339764A (en) * | 1971-03-29 | 1973-12-05 | Ici Ltd | Pyridine derivatives |
-
1979
- 1979-11-22 JP JP15067479A patent/JPS5675474A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-12 CS CS807657A patent/CS241475B2/cs unknown
- 1980-11-17 US US06/207,443 patent/US4366161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-19 AR AR283298A patent/AR229954A1/es active
- 1980-11-19 AU AU64517/80A patent/AU540216B2/en not_active Expired
- 1980-11-19 DK DK493780A patent/DK149807C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-21 ZA ZA00807283A patent/ZA807283B/xx unknown
- 1980-11-21 EP EP80107287A patent/EP0029602B1/en not_active Expired
- 1980-11-21 CA CA000365220A patent/CA1147732A/en not_active Expired
- 1980-11-21 ES ES497065A patent/ES8203349A1/es not_active Expired
- 1980-11-21 HU HU80802785A patent/HU180617B/hu unknown
- 1980-11-21 DE DE8080107287T patent/DE3066874D1/de not_active Expired
- 1980-11-21 SU SU803009644A patent/SU1053749A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, м., 1973, т. 2 с. 38.. 2.Grudriaski S., MislakM. Реакции цианметилового эфира карбоновых кислот с этилендиамином. - Acta Chem, 1962, 8, 119. 3.Heijiro Ojima. Синтезы N,N-биc-пиколиноило-этилендиаминато... Nippon Kagaku Zasshi, V967, 88 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6451780A (en) | 1981-05-28 |
| DK493780A (da) | 1981-05-23 |
| ZA807283B (en) | 1981-11-25 |
| EP0029602B1 (en) | 1984-03-07 |
| HU180617B (en) | 1983-03-28 |
| CS241475B2 (en) | 1986-03-13 |
| ES497065A0 (es) | 1982-04-01 |
| US4366161A (en) | 1982-12-28 |
| ES8203349A1 (es) | 1982-04-01 |
| CA1147732A (en) | 1983-06-07 |
| DK149807B (da) | 1986-10-06 |
| JPS6155911B2 (ru) | 1986-11-29 |
| CS765780A2 (en) | 1985-07-16 |
| DK149807C (da) | 1987-03-23 |
| EP0029602A1 (en) | 1981-06-03 |
| DE3066874D1 (en) | 1984-04-12 |
| JPS5675474A (en) | 1981-06-22 |
| AU540216B2 (en) | 1984-11-08 |
| AR229954A1 (es) | 1984-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4158005A (en) | Intermediates useful in the synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols | |
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| US4299838A (en) | Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system | |
| JP2002515497A (ja) | フマジロール誘導体及びその製造方法 | |
| SU1053749A3 (ru) | Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| US3982002A (en) | Vincamine 2-ketoglutarate and compositions containing vincamine 2-ketoglutarate | |
| US4028368A (en) | Novel intermediates useful in the synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols | |
| US4567192A (en) | Acylaminophenol derivatives | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| EP0094738B1 (en) | Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture | |
| EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4174450A (en) | Intermediates useful in the preparation of optically and therapeutically active-m-acyloxy-(methyl-amino) methyl benzyl alcohols | |
| US4546197A (en) | Pharmaceutical composition and process for the manufacture thereof | |
| US4888352A (en) | 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
| US3681383A (en) | 2-phenylpyrazalinones and process therefor | |
| KR840001559B1 (ko) | 니코틴 아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0089857B1 (en) | Pharmaceutical compounds and process for the manufacture of same | |
| KR820001588B1 (ko) | 1, 2-디치환-4-할로이미다졸-5-식초산 유도체의 제조법 | |
| KR800000901B1 (ko) | 페닐알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS6022711B2 (ja) | トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 | |
| US2479148A (en) | S-crotyl-s-phenylbarbituric | |
| EP0532328A2 (en) | Novel lignans, intermediates thereof and a process for preparing the intermediates |