SK9398A3 - (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same - Google Patents
(r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK9398A3 SK9398A3 SK93-98A SK9398A SK9398A3 SK 9398 A3 SK9398 A3 SK 9398A3 SK 9398 A SK9398 A SK 9398A SK 9398 A3 SK9398 A3 SK 9398A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- methylhexahydro
- methoxy
- bromo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 41
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 30
- -1 1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 5
- YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N (6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical compound CCN1CCN(C)C[C@@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 18
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 5-bromo-N-[(6S)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 0.000 description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 6
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl aziridine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N (6s)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical compound CCN1CCN(C)C[C@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(O)=O)C=C1Br KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018045 Gastroptosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N (3s)-3-amino-5-ethyl-1-methyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCC1CCN(C)C(=O)[C@@H](N)N1 FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)N1C(=O)CCC1=O BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)N=C1F IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJODEXUWUVDAU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(N)C(C)C1=CC=CC=C1 JIJODEXUWUVDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940096895 Dopamine D2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032974 Gagging Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLAEBHBHMKALT-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCC.C1CCOC1 Chemical compound [Li]CCCC.C1CCOC1 UZLAEBHBHMKALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHZVLYPZDQFJF-QFIPXVFZSA-N benzyl (2S)-2-amino-4-methyl-1-[(3-methylphenyl)methyl]-3-oxo-1,4-diazepane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@]1(C(N(CCCN1CC1=CC(=CC=C1)C)C)=O)N IKHZVLYPZDQFJF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MYAFWYGGSDFJIE-AWEZNQCLSA-N benzyl (2S)-2-amino-4-methyl-3-oxo-1,4-diazepane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@@]1(C(N(CCCN1)C)=O)N MYAFWYGGSDFJIE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCC MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L magnesium dioxosilane octadecanoate Chemical compound [Mg+2].O=[Si]=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FTFGRVXYRDOUJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-difluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)N=C1F FTFGRVXYRDOUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJXMKQYEBDPJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(OC)=N1 KHJXMKQYEBDPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(=O)OC)C=C1Br QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- UMGWCWHKCBMXLV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n'-[(3-methylphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNCC1=CC=CC(C)=C1 UMGWCWHKCBMXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000198 serotonin 5-HT3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YGDGXSCHERYINR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[(3-methylphenyl)methylamino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCNCC1=CC=CC(C)=C1 YGDGXSCHERYINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje.
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-1,4- diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylami-3-pyridínkarboxamidu, ktorý sa vyznačuje silnými antagonistickými účinkami voči receptoru sérotonínu S3 (ktorý môže byť ďalej označovaný ako 5-HT3) a dopamínu D2, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Japonská uverejnená patentová prihláška (KOKAI), KOKAI číslo 92959/1993 obšírne popisuje triedu zlúčenín, reprezentovanú všeobecným vzorcom A
(kde, Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každé označuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, atď.,
R3 môže byť rovnaké alebo rôzne a každé označuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, atď.,
R5 môže byť rovnaké alebo rôzne a každé obsahuje atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-substituovanú aminoskupinu, atď.,
Het znamená monocyklickú heteroarylovú alebo dicyklickú heteroarylovú skupinu inú, ako je 1H- indazolylová skupina, q znamená O, 1 alebo 2, s znamená 1, 2 alebo 3,
B znamená -CXNRe (Clhjr- atď., kde Ró znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, atď.,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a r znamená 0, 1, 2 alebo 3, m znamená 1, 2, 3 alebo 4 a n znamená 1, 2 alebo 3), a tiež popisuje, že Het môže znamenať pyridyl.
Jediná špecifická zlúčenina, v ktorej Het je 3-pyridylová skupina a ktorá je rozpísaná v popise, je zlúčenina z príkladu 37, je reprezentovaná vzorcom uvedeným ďalej
Táto zlúčenina príkladu 37 sa líši v štruktúre od zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá je vyjadrená ďalej uvedeným vzorcom I. V menovanej zlúčenine je 3-pyridylová skupina nesubstituovaná a 4-poloha hexahydro-lH-l,4-diazepínu je substituovaná metylovou skupinou.
Uvedená listina KOKAI ďalej uvádza, že zlúčeniny všeobecného vzorca A sú antagonistami receptora sérotonínu S3, (5-HT3) a sú užitočné pre liečbu a proxylaxiu anorexie, nauzey, vracania, prejedania a podobne, sprevádzajúce akútnu a chronickú gastritídu a také choroby, ako sú gastrický a duodenálny vred alebo nauzea alebo vracanie, vyskytujúce sa pri podávaní protirakovinových činidiel, rádioaktívneho ožarovania a kinetóza. Listina ale neuvádza ich antagonistickú účinnosť na receptor dopamínu D2.
Ďalej, WO 93/08186 popisuje skupinu zlúčenín, repre3 zentovaných všeobecným vzorcom B, uvedeným ďalej
(B) (kde Ri znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxy s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle; R2 znamená vodík, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; R3 znamená vodík, halogén alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; L znamená 0 alebo NH; a Z znamená diazacyklický alebo azadicyklický vedľajší reťazec), pričom uvedené zlúčeniny sú užitočné pre terapeutické alebo profylaktické liečenie bolesti, emézy, porúch centrálneho nervového systému a gastrointestinálnych porúch, ako antagonisty 5-HT3.
Uvedená WO 93/08186 uvádza ako jeden z adekvátnych príkladov di-azacyklického vedľajšieho reťazca Z, EP-A-358903, ktorý patrí do patentovej rodiny horeuvedenej patentovej prihlášky KOKAI číslo 92959/93, ale neobsahuje žiadne špecifické údaje o zlúčenine, ktorá má di-azacyklický vedľajší reťazec, zhrnutý všeobecným vzorcom A hore. Tak WO 93/08186 v žiadnom prípade nenavrhuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu.
Na druhej strane domperidon (chemický názov : 5-chlórl-(l-(3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimiidazol-l-yl) propyl)- 4-piperidinyl)-l,3-dihydro-2H-benzimiidazol-2-on, viď naprík lad Merck Index, 11. vydanie 3412 (1989), ktorý je antagonistickým činidlom voči receptoru dopamínu D je účinný na zmiernenie vracania, sprevádzajúceho rôzne problémy zažívacieho systému a ktoré sprevádza syndróm nachladenia kojencov, ale vykazuje len nedostatočný účinok na emézy, vyskytujúce sa po podaní protirakovinových činidiel, ako je cisplatina.
Nedávno, ako liek, ktorý môže selektívne a silne inhibovať vracanie, ku ktorému dochádza pri podaní protirakovinových činidiel bolo vyvinuté činidlo, ktoré pôsobí ako antagonista receptora sérotonínu S3 a súčasne také antiemetické činidlá, ako je hydrochlorid granisetronu (chemický názov : hydrochlorid endo-l-metyl-N-(9-metyl-9-azabicyklo(3.3.1)non -3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidu; viď napríklad Merck Index, 12. vydanie, 4443 (1989)), hydrochlorid ondansetronu (chemický názov : hydrochlorid 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-metyl-3-((2-metyl-lH- imidazol-l-yl)metyl)-4H-karbazol-4-onu; viď napríklad Merck Index, 11.vydanie, 6802 (1989) a hydrochlorid azasetronu (chemický názov : hydrochlorid (±)-N-l-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl-6-chlór-3,4-dihydro-4-metyl-3- oxo- 2Hl,4-benzoxazin-8-karboxamidu; viď napríklad Drugs of the Future, 18(3), 206-211 (1983), ktoré sú klinicky používané. Klinické použitie týchto antagonistov receptoru sérotonínu S3 je obmedzené pri vracaní, ku ktorému dochádza pri podávaní protirakovinových činidiel. Uvádza sa o nich, že vykazujú nedostatočný účinok na oneskorené vracanie.
Lieky, ktoré sú účinné na špecifické typy vracania existujú, antiemetické činidlo so širokým rozsahom použitia, ktoré by silne inhibovalo vracanie z rôznych príčin nebolo dosiaľ vyvinuté. Preto je vývoj antiemetického činidla so širokým spektrom účinnosti žiadúci a potrebný.
Podstata vynálezu
Pri výskume silných a selektívnych antagonistov re ceptora sérotonínu S3 bolo zistené, že látka, ktorá vykazuje antagonistickú účinnosť voči receptoru dopamínu D2 okrem antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 by mohla byť účinná na vracanie, spôsobené rôznymi príčinami. Bol pripravený rad hexahydro-lH-l,4-diazepínových derivátov so záberom dodávať antagonistickú účinnosť voči receptoru sérotonínu S3, ktorými sú hexahydro-lH-l,4-diazepínové deriváty a ktoré boli zobrazené. Bolo zistené, že (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-lz4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, ktorý je vyjadrený vzorcom I, uvedeným ďalej
spĺňa tieto požiadavky a vykazuje antiemetické účinky v širokom spektre.
Predkladaný vynález sa týka (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca I a jeho fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinou. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uvedenej zlúčeniny a medziproduktu na prípravu uvedenej zlúčeniny.
Ako fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčeniny vzorca I s kyselinou sa uvádzajú napríklad soli s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan, soli s organickou kyselinou, ako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát a metánsulfonát.
Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou môžu byť prítomné vo forme hydrátov a/alebo solvátov a tieto hydráty a/alebo solváty sú tiež zahrnuté do zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny vzorca II ďalej
(Π) alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou vzorca III ďalej
(III)
Ako reaktívne deriváty zlúčeniny vzorca II sa uvádzajú napríklad nižšie alkylestery (najmä metylester), aktívne estery, anhydridy kyseliny, halogenidy kyseliny (najmä chlorid kyseliny), atď. špecifické príklady aktívneho esteru zahrňujú p-nitrofenylester, 2, 4, 5-trichlórfenylester a N-hydroxysukcinimidester. Ako anhydridy kyseliny sa môžu použiť ako symetrické anhydridy, taktiež zmesové anhydridy. Špecifické príklady zmesového anhydridu kyseliny zahrňujú anhydridy s alkylchlórformiátmi, ako je etylchlórformiát, izobutylchlórformiát a pod.; anhydridy s aralkylchlórformiátmi, ako je benzylchlórformiát, anhydridy s arylchlórformiátmi, ako je fenylchlórformiát; anhydridy s alkanovými kyselinami, ako je kyselina izovalerová, pivalová a pod.
Ak sa zlúčenina vzorca II použije samotná ako východzia látka, horeuvedená reakcia sa môže vykonať v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, 1- etyl-3-(3- dimetylaminopropyl) karbodiimid hydrochlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propánfosfonovej, benzotriazol-l-yloxy-tris (dimetylamino) -fosfonium, hexafluorfosfát a pod.
Reakcia zlúčeniny vzorca II alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú aromatické uhlovodíky, ako je benzén, toluén a xylén; étery, ako je dietyléter, tetrahydrofuran a dioxan; halogénované uhlovodíky, ako je metylénchlorid a chloroform; alkoholy, ako je etanol a izopropanol; etylacetát, acetón, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol, voda a podobne. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité jednotlivo alebo v kombinácii. Ak je to nevyhnutné, reakcia sa môže vykonať v prítomnosti bázy. Príklady vhodnej bázy zahrňujú alkalický hydroxid, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; alkalický uhličitan, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; alkalický hydrogénuhličitan, ako je hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný; a organické bázy, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín a N-metylmorfolín. Vhodné reakčné teploty sú bežne v rozsahu - 30° C až 200° C, výhodne - 10° C až 150° C. Zlúčenina vzorca III sa dodáva do reakčného systému bežne v pomere 1 až 3 mmoly, výhodne 1 až 1,5 mmolu, na mmol zlúčeniny vzorca II alebo jeho reaktívneho derivátu. Vzhľadom k tomu, že je možné ju použiť vo väčšom prebytku, ak je to vhodné, môže pôsobiť tiež ako báza.
Zlúčenina vzorca II, ktorá sa použije ako východzia lát ka, môže sa pripraviť napríklad stupňami, uvedenými v schéme 1 ďalej. Špecifické podmienky pre každý stupeň sú uvedené ďalej v referenčnom príklade 1.
Schéma 1
COORj
Krok
i
Krok 4 (VI) (VII)
Krok 6
V horeuvedenom vzorci Ri znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca III, ktorá sa tiež použije ako východzia látka je nová zlúčenina, ktorá nebola dosiaľ popísaná v dostupnej literatúre a môže sa pripraviť napríklad cez stupne uvedené v schéme 2 ďalej. Špecifické podmienky pre každý stupeň sú uvedené ďalej v príklade 2.
Schéma 2
Krok 1 (X) pOOR,
Krok 2
COOR :nhch3
NH I CH á
COOR, (XI») nhch3 Krok 4
NHCH ČOOH
Krok 9
Krok 8
Η2Ν/„.,
Ηζ
V horeuvedenom vzorci Et znamená etylovú skupinu; Zi znamená amino-chrániacu skupinu, ako je terc.butoxy-karbonylová skupina, trifenylmetylová skupina a acetylová skupina; Z2 znamená benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom brómu, metoxyskupinou alebo nitroskupinou; R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a Ri má význam uvedený hore.
Zlúčenina horeuvedeného vzorca III sa môže získať ako adičná soľ s kyselinou v závislosti na použitom spôsobe v jednotlivých prípadoch. Môžu byť uvedené napríklad horepopísané fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou. Najmä sa uvádzajú anorganické soli s kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan; a organické soli s kyselinou, ako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, citrát, tartarát, benzoát a metánsulfonát.
Podľa horeuvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, konfigurácia zlúčeniny vzorca III ako jednej z východzích látok je nedotknutá v takto pripravenej zlúčenine vzorca I.
Zlúčenina vzorca I, ako je pripravená podľa horeuvedeného postupu sa izoluje a čistí bežnými technikami, ako je chrómatografia, rekryštalizácia, predzrážanie alebo podobne.
Zlúčenina vzorca I a zlúčenina vzorca III sa môžu získať vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou v závislosti na použitej reakcii a použitých reakčných podmienkach. Adičná sol s kyselinou sa môže previesť na voľnú bázu bežnými spôsobmi, napríklad spracovaním s bázou, ako je alkalický uhličitan a alkalický hydroxid. Voľná báza sa môže previesť na adičnú soľ s kyselinou spracovaním s požadovanou kyselinou bežnými spôsobmi.
Výsledky farmakologických skúšok zlúčenín podľa vy nálezu a ďalej identifikovaných kontrolných zlúčenín, uvedených ďalej ukazujú farmakologické vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu :
(1) domperidon selektívny antagonista receptora dopamínu D2, ktorý sa klinicky používa ako antiemetické činidlo alebo činidlo, zlepšujúce gastrointestinálnu pohyblivosť;
(2) hydrochlorid ondansetronu selektívny antagonista receptora sérotonínu S3, ktorý sa klinicky používa ako antiemetikum pri podaní protirakovinového činidla;
(3) hydrochlorid granisetronu selektívny antagonista receptora sérotonínu S, ktorý sa klinicky používa ako antiemetikum pri podaní protirakovinového činidla;
(4) hydrochlorid metoclopramidu liek, ktorý sa celosvetovo používa ako antiemetické činidlo alebo činidlo zvyšujúce gastrointestinálnu pohyblivosť (chemický názov : monohydrát dihydrochloridu 4-amino-5-chlór-N-(2-(dietylamino)etyl)-2-metoxybenzamidu; viď napríklad Merck Index, 11. vydanie, 6063 (1989)).
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Antagonistická účinnosť voči receptoru dopamínu D2 a receptoru sérotonínu S3 . .
Skúšobný príklad 1
Skúšky na väzbu na receptor dopamínu D2 a receptor sérotonínu S3 (in vitro skúška väzby na receptor)
Skúška na väzbu receptora D2 a sérotonínu S3 sa vykoná podľa nasledovných spôsobov, ktoré vypracovali I. Creese a kol. (Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)) a S. J. Peroutka a A. Hamík (Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)). Ako vzorky receptora sa použili surové synaptosómne frakcie, pripravené z krysieho mozgu a ako označené ligandy boli použité (3H) spiperon (D2) a (3H) quipazín (S3). Pufrový roztok, obsahujúci vzorku receptora a označený ligand (konečný objem 1 ml) boli inkubované počas dopredu stanovenú dobu v prítomnosti jednej z testovaných zlúčenín pri rôznych úrovniach koncentrácie a potom bol rádioaktívny ligand viazaný na receptor izolovaný na filtri, pri použití bunkového harvestra (Brandel Co) a rádioaktivita každého filtra sa merala kvapalným scintilačným sčítačom pre stanovenie celkového množstva väzby na receptor. Špecificky viazané množstvo bolo počítané odčítaním nešpecifický viazaného množstva od celkového viazaného množstva, pričom nešpecifický viazané množstvo sa rovná množstvu viazanému za prítomnosti prebytku neoznačeného ligandu, ktorý bol súčasne meraný. Koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej bola špecifická väzba označeného ligandu inhibovaná na 50 % (IC50), bola počítaná probitovou analýzou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Skúšobný príklad 2
Inhibičný účinok na Bezold-Jarischov reflex (účinnosť proti sérotonínu S3)
Tento test bol uskutočnený podľa nasledovného spôsobu Fozarda a kol. (viď Árch. Pharmacology, 326, 36-44 (1984)). Samci krýs Wister s hmotnosťou 250 až 350 g boli anestetizovaní uretánom (1,5 g/kg intraperitoneálne) a položení na chrbát. Elektrokardiogram (zvod II) a srdcová frekvencia zvierat boli zapísané na oscilografe cez biofyzikálny zosilovač a tepová frekvencia tachometrom. Po podaní 2-metylsérotonínu (agonistický 5-HT3) v dávke 10 až 30 μg/kg intravenózne bola srdcová frekvencia prechodne znížená (Bezold-Jarischov reflex). Pevné množstvo 2-metylsérotonínu bolo podávané opakovane v 15 minútových intervaloch, pokiaľ nebolo dosiahnuté stabilnej odozvy a potom bola intravenózne podaná testovaná zlúčenina, 3 minúty pred podaním 2-metylsérotonínu. Bola vypočítaná rýchlosť inhibície Bezold-Jarischovho reflexu po podaní testovanej zlúčeniny a probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, ktorá spôsobí 50 % inhibíciu (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 ďalej.
Tabuľka 1
| Testovaná zlúčenina | Skúšobný príklad 1 IC50 (nM) | Skúšobný príklad 2 (Dso pg/kg) Inhibícia Bezold Jarischovho reflexu | |
| d2 | S3 | ||
| Zlúčenina príkl. 1 | 11,7 | 1,0 | 1,9 |
| domperidon | 14 | > 1000 | > 10000 |
| hydrochlorid ondansetronu | >100000 | 4,2 | 1,1 |
| hydrochlorid granisteronu | >100000 | 2,0 | 0,26 |
| hydrochlorid metoclopramidu | 630 | 880 | 181 |
Z výsledkov uvedených v tabuľke 1 vyplýva, že zlúče15 nina z príkladu 1 vykazuje viac ako ekvivalentnú väzbovú účinnosť voči receptoru dopamínu D2 k účinnosti domperidonu, ktorý je známym selektívnym agonistom receptora dopamínu D2 a tiež silnú väzbovú účinnosť voči receptoru sérotonínu S3, ktorá je lepšia ako účinnosť hydrochloridu ondansetronu a hydrochloridu granisetronu, ktoré sú známymi selektívnymi antagonistami receptora sérotonínu S3. Tiež zlúčenina podľa vynálezu vykazuje vynikajúci účinok na inhibícii Bezold-Jarischovho reflexu, ktorý je porovnateľný s účinkom hydrochloridu ondansetronu. Ako antiemetické činidlo, vykazujúce väzbovú účinnosť ako k receptoru S3, tak dopamínu D2, je známy hydrochlorid metoclopramidu. Jeho väzbová účinnosť k týmto dvom receptorom je slabšia ako pri zlúčenine príkladu 1.
Zlúčenina podľa vynálezu má silnú antagonistickú účinnosť ako k receptoru sérotonínu S3, tak dopamínu D2 a je veľmi sľubným antiemetickým činidlom so širokým spektrom inhibície vracania, spôsobeného rôznymi príčinami.
B. Účinky na vracanie
Skúšobný príklad 3
Inhibičný účinok na vracanie, vyvolané apomorfínom
Skupina 3 až 4 psov (Beagle, hmotnosť 8 až 15 kg) bola použitá na skúšky inhibičného účinku testovaných zlúčenín na vracanie, vyvolané apomorfínom. Táto skúška sa bežne uskutočňuje ako skúška na stanovenie blokátora dopamínu. Testovaná látka rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu bola podaná orálne každému zvieraťu dve hodiny pred subkutánnou aplikáciou hydrochloridu apomorfínu (0,3 mg/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu jednej hodiny a bol vypočítaný inhibičný pomer porovnaním s kontrolnou skupinou psov bez podania testovanej látky a probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Skúšobný príklad 4
Účinok na vracanie, vyvolané cisplatinou u fretiek
K pokusu sa použili samci fretiek (Marshall Lab. USA) s hmotnosťou 1 kg. Pre intravenózne injekcie sa implantovala 3 až 4 dni pred skúškou pod anestézou pentobarbitalom kanyla. Každej testovanej skupine sa orálne aplikovala predpísaná dávka testovanej zlúčeniny rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu a 30 minút potom sa aplikovala cez kanylu cisplatina (Sigma) v dávke 10 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 3 ml/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu 3 hodín a bol vypočítaný inhibičný pomer pre každú testovanú zlúčeninu. Probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Skúšobný príklad 5
Účinok na vracanie, vyvolané cisplatinou u psov
K pokusu na stanovenie inhibičného účinku testovaných zlúčenín na vracanie, vyvolané cisplatinou sa použilo 4 až 5 psov (telesná hmotnosť 10 až 12 kg) na skupinu. Každej testovanej skupine sa orálne aplikovala predpísaná dávka testovanej zlúčeniny rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu a 30 minút potom sa intravenózne aplikovala cisplatina (Sigma) v dávke 3 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 32 ml/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu 5 hodín a bol vypočítaný inhibičný pomer pre každú testová nú zlúčeninu. Probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 ďalej.
Tabuľka 2
| Testovaná zlúčenina | Skúš. príklad 3 Vracanie vyvolané apomorfínom u psov ED50 mg/kg | Skús, príklad 4 Vracanie vyvolané cisplatinou u fretiek ED50 mg/kg | SkúŠ. príklad 5 Vracanie vyvolané cisplatinou u psov ED mg/kg |
| zlúčenina príkladu 1 | 0,19 | 0,03 | 0,29 |
| domperidon | 0,02 | > 10 | > 3 |
| hydrochlorid ondansetronu | > 10 | 0,1 | 0,16 |
| hydrochlorid metoclopramidu | 0,45 | 0,98 | 3,96 |
Z tabuľky 2 je zrejmé, že zlúčenina z príkladu 1 vykazuje vynikajúci inhibičný účinok na vracanie vyvolané apomorfínom, založeným na jej antagonizme voči receptoru dopamínu D2, pričom jej účinok nie je rovnaký s účinkom domperidonu, ktorý je selektívnym antagonistom receptora dopamínu D2. Naviac, ako zvlášť pozorovateľný účinok zlúčenina vykazuje silný inhibičný účinok na vracanie vyvolané cisplatinou, založený na jej antagonizme voči receptoru sérotonínu S3, ktorý je približne rovnaký ako u hydrochloridu ondan18 setronu, ktorý je selektívnym antagonistom receptora sérotonínu 3. Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina z príkladu 1 vykazuje široké spektrum antiemetického účinku spôsobený jej vynikajúcou vlastnosťou súčasne pôsobiť ako antagonista receptora sérotonínu S3 a dopamínu D2.
Zlúčenina z príkladu 1 ďalej vykazuje silnejší antiemetický účinok ako hydrochlorid metoclopramidu, ktorý má slabú väzbovú účinnosť ako k receptoru sérotonínu S3, tak k receptoru dopamínu D2. Najmä vykazovaný oveľa silnejší inhibičný účinok na vracanie vyvolané cisplatinou ukazuje na podstatný rozdiel v účinku od hydrochloridu metoclopramidu.
C. Účinok na centrálny nervový systém
Skúšobný príklad 6
Inhibičný účinok na prieskumovú aktivitu
Ako skúšobné zvieratá boli použité samce myší (5 na skupinu, STd-ddy kmeň, hmotnosť 20 až 25 g). Dve hodiny po orálnom podaní testovanej látky rozpustenej alebo suspendovanej v 0,5 % tragacantovom roztoku boli myši umiestnené do testovacieho boxu (23 x 35 x 30 cm) aktivitometra Animex (Farad CO.). Prieskumná aktivita každej myši bola počítaná nasledujúce 3 minúty. Priemerný počet prieskumnej aktivity každej skupiny (počet/3 minúty) bol porovnaný s výsledkami kontrolnej skupiny a probitovou analýzou bola sčítaná účinnosť dávky každej skúšanej zlúčeniny (ED50), ktorá spôsobila 50 % inhibíciu.
Hodnota ED50 zlúčeniny z príkladu 1 a hydrochloridu metoclopramidu bola 48,5 mg/kg, respektíve 22,4 mg/kg, čo ukazuje, že zlúčenina z príkladu 1 má slabší centrálny inhibičný účinok.
Ako vyplýva z horeuvedených testov, zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou vykazujú vynikajúce účinky na vracanie založené na jej silnej antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 a receptoru dopamínu D2 a sú preto užitočné pre liečbu alebo profylaxiu rôznych gastrointestinálnych syndrómov, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a podávaním liekov, ako činidlá proti vracaniu so širokým spektrom. Účinné sú najmä pre liečenie alebo profylaxiu nauzey, vracania, anorexie, presýtenia, bolenia brucha, pálenia záhy, grgania, s ktorými sa stretávame pri chronickej gastritíde, esopafageálnom refluxe, gastrických a duodeálnych vredov, gastrickej neuróze, gastroptóze, postgastrektomickom syndróme, sklerodormate, diabete, pri poruchách esofagiálnej a biliárnej trubice, detskom periodickom vracaní a infekciách horného dýchacieho traktu. Sú tiež užitočné na liečenie a profylaxiu, napríklad syndróme podráždenia čriev, zápche a hnačke kojencov. Ďalej môžu byť užitočné na liečenie a profylaxiu nauzey a vracania vyvolaného podaním protirakovinových liekov alebo levodopa preparátov alebo morfínom, ktorý je narkotickým analgetikom alebo vyvolaných rádioaktívnym ožarovaním. Ďalej môžu byť použité na liečenie a profylaxiu intoxikácie aditívnym liekom (morfín, nikotín, amfetamín a podobne) ako antipsychotické alebo anioxylitické činidlo.
Zlúčenina vzorca I a fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo intrarektálne. Klinické dávky sa líšia v závislosti na takých faktoroch, ako je druh zlúčeniny, spôsob podania, závažnosti choroby, veku pacienta a podobne. Pokiaľ sa použije ako antiemetické činidlo, bežná dávka je v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 3 mg/kg/deň). Pokiaľ sa použije ako antipsychotické činidlo, bežná dávka činí 3 až 50 mg/kg/deň, výhodne 5 až 30 mg/kg/deň.
Pri použití zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou pre horeuvedené medicinálne použitie, sú zlúčeniny normálne podávané pacientom vo forme farmaceutických preparátov formulovaných zmiešaním s nosičmi, ktoré sú bežne používané v tomto odbore a ktoré nereagujú so zlúčeninou podľa vynálezu a ktoré sú netoxické pri použití. Špecifické príklady takých nosičov zahrňujú kyselinu citrónovú, kyselinu glutamovú, glycín, laktózu, inozitol, glukózu, manitol, dextrán, sorbitol, cyklodextrín, škrob, čiastočne želatinovaný škrob, sacharózu, metyl p-hydroxybenzoát, propyl p-hydroxybenzoát, hlinitometakremičitan horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalickú celulózu, sodnú karboxymetylcelulózu, hydroxypropylovaný škrob, vápenatú karboxymetylcelulózu, iónomeničové živice, metylcelulózu, želatínu, arabskú gumu, pululan, hydroxypropylcelulózu, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselinu alginovú, alginát sodný, anhydrid kremičitý, stearát horečnatý, talok, tragacant, bentonit, „veegum, karboxyvinylpolymér, oxid titaničitý, ester mastnej kyseliny so sorbitanom, laurylsulfát sodný, glycerín, glyceridy mastných kyselín, čistený lanolín, glycerolželatinu, polysorbát, macrogol, rastlinný olej, vosk, propylénglykol, etanol, benzylalkohol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselinu chlórovodíkovú a vodu.
Farmaceutické preparáty môžu mať formu tabletiek, kapsúl, prášku, sirupu, suspenzie, injekcie alebo čipku. Tieto preparáty sa môžu pripraviť nasledovnými známymi a konvenčnými spôsobmi. Kvapalné preparáty môžu mať také formy, ktoré sú pred použitím rozpustené alebo suspendované vo vode alebo v inom vhodnom médiu. Tabletky a granule môžu byť obalené dobre známymi spôsobmi.
Tieto preparáty môžu obsahovať najmenej 0,01 %, vý hodne 0,1 až 70 % zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Preparáty môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky významné zložky.
V nasledujúcom texte je ďalej vysvetlený predložený vynález s odkazom na referenčné príklady a pracovné príklady, čo v žiadnom prípade neznamená, že vynález je obmedzený týmito príkladmi. Identifikácia pripravených látok bola vykonaná na základe takých údajov, ako je elementárna analýza, hmotové spektrá, IČ spektrá a NMR spektrá.
V nasledovných referenčných a pracovných príkladoch sú pre zjednodušenie uvedené nasledovné skratky :
J : interakčná konštanta s : singlet d : dublet t : triplet m : multiplet šs : široký singlet ee : enantiomérny prebytok
Referenčný príklad 1
Príprava 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (1) 50 g 2,6-difluórpyridínu sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofurane a k roztoku sa pridá po kvapkách pri teplote -70° C 326 ml 1,6 M n-butyl lítium-tetrahydrofuranového roztoku a zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa postupne pridá 29 g kusového suchého ľadu a zmes sa mieša 30 minút pri tej istej teplote. Teplota sa zvýši na približne 5° C a pridá sa 500 ml ľadovej vody. Reakčná zmes sa premyje dvakrát etylacetátom a pH vodnej vrstvy sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej na 3. Vodná vrstva sa extrahuje chloroformom.
Extrakt sa premyje nasýtenou slanou vodou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa koncentruje pri zníženom tlaku. Kryštalická zrazenina sa zoberie filtráciou a rekryštalizuje sa zo zmesi dietyléter n-hexán a získa sa 63 g 2,6-difluoro-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (teplota topenia 170 až 171° C).
(2) Zmes 63 g horeuvedeného produktu, 700 ml metanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohrieva pod spätným chladičom 20 hodín. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok zriedi ľadovou vodou a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli eluovaním s chloroformom a čistením sa získa 64 g metyl 2,6-difluór-3-pyridínkarboxylátu ako olej.
(3) K 500 ml etanolového roztoku, ktorý obsahuje 38 g horeuvedeného produktu sa pri teplote -20° C až -25° C pridá po kvapkách 72 g 20 % metylaminového roztoku v etanole a zmes sa mieša pri takej istej teplote 5 hodín a potom sa teplota postupne zvýši na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Ku kondenzátu sa pridá ľadová voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší a rekryštalizuje sa zo zmesi dietyléter n- hexán v pomere 2 : 3. Tak sa získa 15,7 g metyl 2-fluór-6-metyl-amino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 156 až 159° C).
(4) K 400 ml metanolového roztoku, ktorý obsahuje 15,7 g horeuvedeného produktu sa pridá 19,1 g terc.butoxidu draselného a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa 16,3 g metyl 2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 120 až 122° C, rekryštalizované zo zmesi n-hexánu a dietyléteru).
(5) K 70 ml dimetylformamidového roztoku, ktorý obsahuje 7,3 g horeuvedeného produktu sa pridá 7,0 g N-brómsukcinimidu a zmes sa zohrieva na teplotu 80° C počas 4 hodín. Potom sa k reakčnej kvapaline pridá ľadová voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa 9,8 g metyl 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 136 až 138° C, rekryštalizované zo zmesi n-hexánu a dietyléteru).
(6) K 100 ml metanolového roztoku, ktorý obsahuje 20 g horeuvedeného produktu sa pridá 200 ml vodného roztoku, ktorý obsahuje 3,1 g hydroxidu sodného a potom sa zmes zohrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa metanol odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlórovodíkovou. Vyzrážaná pevná látka sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a vysušením sa získa 18,9 g predmetného produktu (teplota topenia 224 až 225° C).
1H-NMR spektrum (DMSO-dó, δ ppm) : 2,92 (3H, d, J = =5 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 5Hz), 7,98 (1H, s),
12,08 (1H, s).
Príklad 1
Príprava difumarátu (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-1,4- diazepín-6-yl)-2- metoxy-6- metylamino-3-pyridínkarboxamidu (1) Kvapalná zmes 18,0 g 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, 11,7 g N, N'-karbonyldiimidazolu a 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 8 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 13,0 g (R) -6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepínu a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 15 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a pridá sa 2N roztok hyd roxidu sodného a nasleduje extrakcia chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa cez bezvodý síran horečnatý a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli eluovaním a čistením zmesou chloroformu a metanolu v pomere 15 : 1 a rekryštalizáciou z dietyléteru sa získa 19,6 g 1/4 hydrátu (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxyr6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu (teplota topenia 52 až 55° C).
Táto zlúčenina vykazuje retenčný čas 23,6 minút vo veľkom výťažku pri HPLC, vykonané pri podmienkach špecifikovaných ďalej a má optickú čistotu aspoň 99 % ee.
(Podmienky HPLC) kolóna HPLC : CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) vnútorný priemer : 4,6 mm x 250 mm mobilná fáza : n-hexán - etanol - dietylamín - (940:30:2) prietoková rýchlosť : 0,8 ml/min.
teplota : 25° C detekcia : UV 254 nm (2) 19 g horeuvedeného produktu sa spracuje kyselinou fumarovou, aby sa premenil na difumarát a rekryštalizuje sa z etanolu a získa sa 23 g predmetného produktu (teplota topenia 152 až 155° C).
!H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 1,02 (3H, t, J = = 7Hz), 2,43 (3H, s), 2,5 - 3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J = 5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (lH,m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 5Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8Hz), 12,80 (2H, šs).
Referenčný príklad 2
Príprava difumarátu (S) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-1,4- diazepín-6-yl)-2- metoxy-6- metylamino-3-pyridín-karboxamidu (1) Reakcia a spracovanie v príklade 1 (1) sa opakuje s tým, že (R) -6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín sa nahradí (S) -6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepínom a získa sa monohydrát (S) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl) -2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu (teplota topenia 67 až 68° C, rekryštalizované zo zmesi dietyléteru a pet^roléteru).
Uvedená zlúčenina vykazuje retenčný čas 27,5 minút pri HPLC za rovnakých podmienok ako je uvedené v príklade 1 a má optickú čistotu aspoň 99 % ee.
(2) Horevzniknutý produkt sa spracuje kyselinou fumarovou a premení sa na difumarát, ktorý sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa predmetný produkt (teplota topenia 152 až 155° C).
Príklad 2
Príprava (R) -6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepínu (1) K zmesi 1200 ml chloroformu a 1602 g N'-metyl-N-(3-metylbenzyl)etyléndiamínu sa pridá po kvapkách pri ochladení ľadom zmes 3500 ml chloroformu a 2180 g diterc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a koncentruje sa do sucha pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén a ľadová voda, potom po kvapkách pri chladení ľadom 10 % vodná kyselina citrónová tak, aby vnútorná teplota roztoku nepresiahla 4° C. Tým sa vodná vrstva stane kyslou. Toluénová vrstva sa oddelí a extrahuje vodou. Takto získaná vodná vrstva sa spojí s kyslým vodným roztokom a premyje sa toluénom. Vodná vrstva sa alkalizuje 48 % vodným roztokom hydroxidu sodného a znova sa extrahuje toluénom. Extrát sa premyje vodou a nasýteným slaným roztokom a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 1860 g N'-terc.butoxykarbonyl-N'-metyl-N-(3-metylbenzyl)etyléndiamínu ako olejovitý produkt.
(2) 50 g horeuvedeného produktu sa mieša s 53 g (S) -2-metoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridínu a zmes sa mieša pri teplote 80° C počas 20 hodín. Tak sa získa surový metyl (R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-3-(N-(2-(N'-terc.-butoxykarbonyl)-N'- metylamino)etyl)-N-(3- metylbenzyl))-aminopropiopionát.
(3) K horeuvedenému produktu sa pridá 750 ml 10 % roztoku chlorovodíka v etanole a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 30 až 40° C. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 500 ml vody. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, neutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 79 g surového metyl (R) -2-(benzyloxykarbonyl)amino-3-(N-(2-metylaminoetyl)-N-(3-metylbenzyl))-aminopropioná- v
tu. Časť produktu sa premení na formy zodpovedajúce oxalátu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru a získa sa oxalát uvedeného metylesteru (teplota topenia 185 až 190° C).
(4) 39 g horeuvedeného surového metylesteru sa rozpustí v 70 ml etanolu a po kvapkách a pri teplote 0° C až 10° C sa pridá 70 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Etanol sa odparí pri zníženom tlaku a pH vodného roztoku sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 8 a potom sa zmes extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 36,4 g surovej (R) -2-(benzyloxy karbonyl)-amino-3-(N-(2-metylaminoetyl)-N-(3-metylbenzyl)) aminopropiónovej kyseliny. Časť produktu sa čistí a získa sa kryštalický produkt, s teplotou topenia 170 až 175° C.
(5) K roztoku 36,4 g horeuvedeného surového produktu v 180 ml metylénchloridu sa pridá 18,2 g hydrochloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a n-hexánu a získa sa 22 g (S) -3-(benzyloxykarbonyl) amino-l-metyl-4-(3-metylbenzyl)-hexahydro-2-oxo-l,4-diazepínu (teplota topenia 70 až 71° C).
(6) K zmesi 400 ml metylénchloridu a 40,8 g horeuvedeného produktu sa pridá po kvapkách 18,0 g 1-chlóretylchlórformiátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 400 ml metanolu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá voda a následne sa vykoná premytie dietyléterom. Vodná vrstva sa alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový (S) -3-(benzyloxykarbonyl)amino-l-metylhexahydro-2-oxo-l,4-diazepín.
(7) K horeuvedenému produktu sa pridá 600 ml metanolu a 21,2 g trietylamínu a ďalej počas chladenia ľadom 11,6 g 80 % vodného acetaldehydového roztoku a zmes sa potom mieša 2 hodiny. Potom sa pri rovnakej teplote pridá po častiach 3,97 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri chladení ľadom a potom ďalších 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok extrahuje chlorformom. Extrakt sa premyje nasýteným slaným vodným roztokom, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli, eluuje sa a čistí zmesou chloroformu a metanolu (15 : 1) a získa sa 28 g (S) -3-(benzyloxykarbonyl)amino-5-etyl-l-metylhexahydro-2-oxo-l,4-diazepínu ako olej.
(8) K 28 g horeuvedeného produktu sa pridá 140 ml 48 % vodného roztoku kyseliny brómovodíkovej a nasleduje miešanie 2 hodiny pri zohrievaní na 60° C. Po ochladení sa reakčná zmes premyje dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 19 g (S) -3-amino-5-etyl-l-metylhexahydro-2-oxo-l,4-diazepínu ako olejovitý produkt.
(9) K 300 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujúceho 23 g horeuvedeného produktu sa pridá po kvapkách 1000 ml IM bóran-tetrahydrofuranového roztoku a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Počas chladenia ľadom sa pridá 500 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Po ochladení zmesi sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyje dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 19 g predmetného produktu ako olej.
Referenčný príklad 3
Príprava (S) -6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepínu
Predmetná zlúčenina sa získa reakciami a spracovaním, ktoré sú zhodné s príkladom 2 (2) až (9) s tým, že (S) -2-metoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridín použitý v stupni (2) sa nahradí (R) -2-metoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonyl-aziridínom.
Formulačný príklad 1
Príprava tabletiek (5 mg tabletka)
Difumarát (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-1,4- diazepín-6-yl)-2- metoxy-6- metylamino-3-pyridín-
| -karboxamidu Laktóza Kukuričný škrob Kryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Ľahký oxid kremičitý Stearát horečnatý | 5 g 80 g 30 g 25 g 3 g 0,7 g 1,3 g |
Konvenčným spôsobom sa horeuvedené zložky zmiešajú, granulujú a spracujú na tabletky, každá s hmotnosťou 145 mg.
Formulačný príklad 2
Príprava prášku (1 % prášok)
Difumarát (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4- metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2- metoxy-6- metylamino- 3- pyridín-
| karboxamidu i Laktóza Hydroxypropylcelulóza Ľahký oxid kremičitý | 10 g 960 g 25 g 5 g |
Konvenčným spôsobom sa horeuvedené zložky zmiešajú a spracujú na práškový prostriedok.
Formulačný príklad 3
Príprava injekcie (0,5 % injekcie)
Difumarát (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2- metoxy-6- metylamino-3- pyridínkarboxamidu
Sorbitol
Voda pre injekcie Celkom g
100 g vhodné množstvo
2000 g
Difumarát (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu a sorbitol sa rozpustí v časti vody pre injekcie a potom sa pridá zvyšok injekčnej kvapaliny k celkovému množstvu 2000 ml. Tento roztok sa filtruje cez membránový filter (0,22 pm). Filtrát sa plní do 2 ml ampúl a sterilizuje sa pri 121° C počas 20 minút.
Priemyselná využiteľnosť
Ako je uvedené hore, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu predstavovaná vzorcom I a jej hyziologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou vykazujú vynikajúci antiemetický účinok založený na ich silnej antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 a dopamínu D2 a sú preto užitočné ako antiemetické činidlo na liečenie alebo profylaxiu rôznych gastrointestinálnych symptómov, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a s podávaním liekov. Sú najmä užitočné na liečenie a profylaxiu nauzey, vracania, anorexie, presýtenia, väčších abdominálnych problémov, bolesti brucha, pálenia žáhy, eruktáciu a podobne, ktoré sprevádzajú také choroby, ako sú akútna a chronická gastritída, pažerákový reflux, gastrický a duodenálny vred, gastrická neuróza, gastroptóza, gastrek tómny syndróm, sklerodermia, diabetes, choroby pažerákového a žlčového kanálika, puerilné periodické vracanie a infekcia horného dýchacieho traktu. Sú tiež užitočné pre liečenie a profylaxiu napríklad syndrómu dráždivého čreva, zápchy a hnačky u kojencov. Ďalej sa môžu použiť na liečbu alebo profylaxiu nauzey alebo zvracania spôsobených podaním protirakovinových činidiel alebo preparátov L-Dopa alebo morfínu, ktorý je narkotickým analgetikom alebo v čase rádioaktívneho ožarovania. Môžu sa tiež použiť ako antipsychotické a anxiolytické činidlá.
Claims (8)
- Patentové nároky1. (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid vzorca I alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. Spôsob prípravy (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydrolH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa
t ý m, že reaguje zlúčenina vzorca II XOOH O (II) CH3NH'X *och3 alebo jej reaktívny derivát so zlúčeninou vzorca III (ΠΙ) a keď je to nevyhnutné, prevedie sa vzniknutý produkt vo forme bázy na fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou - 3. Liek, ktorý obsahuje (R) -5- bróm-N-(l- etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6- metylamino-3-pyridínkarboxamid vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 4. Antiemetické činidlo, ktoré obsahuje (R)-5-bróm-N-(l- etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6- metyl- x amino-3- pyridínkarboxamid vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl) -2- metoxy-6- metylamino-3- pyridínkarboxamid vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a nosič pre lekárske prípravky.
- 6. Spôsob liečenia nauzey alebo vracanie, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, trpiacemu nauzeou alebo vracaním podá účinné množstvo (R) -5-bróm-N-(l- etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6- metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 7. Použitie (R) -5-bróm-N-(l-etyl-4- metylhexahydro-lH- 1,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou na liečenie pacientov trpiacich nauzeou alebo vracaním alebo na profylaktické liečenie proti nauzee alebo vracaniu.
- 8. (R)-6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín vzorca III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07212495 | 1995-07-28 | ||
| PCT/JP1996/002053 WO1997005129A1 (en) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9398A3 true SK9398A3 (en) | 1998-08-05 |
| SK282044B6 SK282044B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=16623612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK93-98A SK282044B6 (sk) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945415A (sk) |
| EP (1) | EP0855397B1 (sk) |
| KR (1) | KR19990028395A (sk) |
| CN (1) | CN1096459C (sk) |
| AT (1) | ATE201021T1 (sk) |
| AU (1) | AU700635B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609691A (sk) |
| CA (1) | CA2228056A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290442B6 (sk) |
| DE (1) | DE69612753T2 (sk) |
| DK (1) | DK0855397T3 (sk) |
| ES (1) | ES2156616T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036089T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9901208A3 (sk) |
| IL (1) | IL122753A (sk) |
| MX (1) | MX9800620A (sk) |
| NO (1) | NO312964B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ312799A (sk) |
| PL (1) | PL184073B1 (sk) |
| PT (1) | PT855397E (sk) |
| RU (1) | RU2156248C2 (sk) |
| SK (1) | SK282044B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800165T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997005129A1 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19650778C2 (de) * | 1996-12-06 | 2001-01-04 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie |
| AU776053B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
| CA2512022A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| DE602004007225T2 (de) * | 2003-04-04 | 2008-03-06 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| BRPI1009145A2 (pt) | 2009-03-31 | 2016-04-19 | Zeria Pharm Co Ltd | método para a fabricação de derivado de benzodiazepina |
| CN103951624B (zh) | 2010-08-26 | 2019-04-16 | 兴和株式会社 | 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 |
| RU2438669C1 (ru) * | 2010-10-29 | 2012-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, проявляющее свойства антагониста серотониновых 5-ht3-рецепторов |
| WO2015114608A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Mylan Laboratories Ltd | Processes for the preparation of intermediates of raltegravir |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
| NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| JPH03223265A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-10-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 環状ジアミン誘導体 |
| JPH04210970A (ja) * | 1990-01-26 | 1992-08-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
| SU1825501A3 (ru) * | 1990-10-29 | 1995-12-10 | И.В. Комиссаров | Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность |
| PT100990A (pt) * | 1991-10-24 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica |
-
1996
- 1996-07-23 PL PL96324749A patent/PL184073B1/pl unknown
- 1996-07-23 SK SK93-98A patent/SK282044B6/sk unknown
- 1996-07-23 IL IL12275396A patent/IL122753A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 MX MX9800620A patent/MX9800620A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 US US09/000,468 patent/US5945415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 DK DK96924189T patent/DK0855397T3/da active
- 1996-07-23 CZ CZ1998230A patent/CZ290442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 CN CN96195988A patent/CN1096459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 WO PCT/JP1996/002053 patent/WO1997005129A1/ja not_active Ceased
- 1996-07-23 DE DE69612753T patent/DE69612753T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 CA CA002228056A patent/CA2228056A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-23 KR KR1019970709711A patent/KR19990028395A/ko not_active Ceased
- 1996-07-23 ES ES96924189T patent/ES2156616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 EP EP96924189A patent/EP0855397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 AT AT96924189T patent/ATE201021T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 PT PT96924189T patent/PT855397E/pt unknown
- 1996-07-23 TR TR1998/00165T patent/TR199800165T1/xx unknown
- 1996-07-23 HU HU9901208A patent/HUP9901208A3/hu unknown
- 1996-07-23 AU AU64717/96A patent/AU700635B2/en not_active Ceased
- 1996-07-23 RU RU98103388/04A patent/RU2156248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 BR BR9609691A patent/BR9609691A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 NZ NZ312799A patent/NZ312799A/en unknown
-
1998
- 1998-01-26 NO NO19980333A patent/NO312964B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400934T patent/GR3036089T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| US6696468B2 (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor | |
| SK9398A3 (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| CA2741500A1 (en) | Carbamate compound or salt thereof | |
| MXPA98000620A (en) | (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue | |
| EP1988075A1 (en) | Pyrrole derivative or salt thereof | |
| KR101586507B1 (ko) | 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH01128970A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| HK1018049B (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2000080081A (ja) | １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2005170933A (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬 | |
| HK1060118B (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders |