SK9132003A3

SK9132003A3 - A film coating composition, a coating film, pharmaceutical formulation comprising same and a process for its production

Info

Publication number: SK9132003A3
Application number: SK913-2003A
Authority: SK
Inventors: Lars Johan Pontus De Hjartstam; Jan-Erik Lofroth; Staffan Schantz; Anders Welin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2004-02-03
Also published as: US6827947B2; WO2003051340A1; EP1477163A1; CN100341491C; HUP0303886A3; KR20040065989A; US20050089574A1; EP1355633B1; IS6863A; HUP0303886A2; EP1355633A1; RU2003125371A; NO320358B1; US20040030033A1; CA2435729C; CZ20031970A3; ATE287259T1; JP2005514386A; NZ526926A; HK1058312A1

Description

Kompozícia poťahového filmu, poťahový film, farmaceutická formulácia, ktorá ho obsahuje a spôsob prípravy

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nového poťahového filmu. Konkrétne sa vynález týka nového poťahového filmu na dosiahnutie modifikovaného uvoľňovania z farmaceutických formulácií, ako sú tablety, pelety, atď., pričom poťahový film je možné aplikovať v podstate vo vodnom prostredí. Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy takého poťahového filmu.

Doterajší stav techniky

Orálne podanie liečiva je pre pacienta najvhodnejšie. Vhodné formulácie musia tiež vyhovovať požiadavkám na bezpečnosť a jednoduchosť. Podľa vlastností liečiva a terapeutických požiadaviek je v priebehu formulačnej procedúry potrebné použiť rôzne prístupy, aby sa docielil požadovaný prísunový profil liečiva. Tak napríklad málo rozpustné liečivá, podávané raz za deň, vyžadujú iné typy formulácií ako ľahko rozpustné liečivá, podávané niekoľkokrát za deň. Táto otázka je široko diskutovaná v literatúre a zaoberajú sa ňou podrobne prehľadné referáty, ako napríklad Langer a Wise (Eds): Medical applications of controlled release, Vols I a II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson a Lee (Eds): Controlled drug delivery - fundamentals and applications, Marcel Dekker, N.Y., 1987; Bogentoft and Sjôgren v Towards better safety of drugs and pharmaceutical products (Braimer Ed.),. Elsevier, 1980; Sandberg: Extended-release metoprolol, Thesis, Uppsala University, 1994.

Rôzne formulácie majú rôzne mechanizmy, ktoré riadia uvoľňovanie aktívnej látky. Dizertačná práca Sandberga (1994) obsahuje hodnotiaci prehľad formulácií s predĺženým uvoľňovaním (extended release, ER) pre rôzne typy liečiv. Autor dospel k záveru, že v princípe existujú dva typy dávkovacích foriem s predĺženým uvoľňovaním : maticový systém, kde liečivo sa zmieša s materiálom matrice (často polymérom alebo voskom); a systém rezervoára liečiva, kde liečivo je formulované do jadra (tablety alebo pelety), ktoré je obklopené polymérnym filmom. Tento film potom predstavuje bariéru, riadiacu uvoľňovanie, ktoré závisí napríklad od permeability bariéry, od rozpustnosti látky, atď..

Z hľadiska flexibility získala veľkú pozornosť formulácia liečiva do malých individuálnych jednotiek, ktoré sú potiahnuté filmom. Také formulácie vykazujú niekoľko zaujímavých rysov, napríklad flexibilitu pri dávkovaní a modifikáciu uvoľňovacích vlastností, môžu byť vyvinuté rôzne dávkovacie formy, veľkosť dávky sa môže prispôsobiť fixovaným kombináciám, je možné pripraviť deliteľné tablety, atď.. Viaceré štúdie ukazujú, že s využitím tohto princípu je možné dosiahnuť bezpečné, jednoduché a vhodné terapie pre liečivo metoprolol a jeho soli (Ragnarsson a kol., Drug Develop. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol. 33, S3 (1988) a S9 (1988); Ragnarsson a kol., Int. J. Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg a kol., tiež tam 68, 167 (1991); Sandberg a kol., Pharmaceutical Res. 10, 28 (1993); Sandberg a kol., Drug ľnvest. 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis, Uppsala University. 1994).

Pelety však musia mať dobrú mechanickú pevnosť. Tieto pelety sa zmiešajú s tabletovacími pomocnými látkami (Ragnarsson a kol., Drug Dev. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987)) a lisujú sa z nich tablety. Poťahový film pelety je tak pri tabletovaní vystavený vonkajším silám. Pokial je mechanická pevnosť poťahového filmu veľmi malá, môže v priebehu stlačenia dôjsť k rozdrveniu materiálu jadra, čo môže viesť k rýchlemu a nežiaducemu zvýšenému uvoľňovaniu liečiva.

Pri formulácii metoprololu do peliet podľa skôr uvedených citácií sa použil poťahový film, ktorý sa pripravil nástrekom roztoku etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy v organickom rozpúšťadle. V blízkej budúcnosti však z ekologických dôvodov bude potrebné pre toto aj iné liečivá pri formulácii do peletového systému použiť filmotvorné systémy na báze vody. Z rovnakých príčin musí byť všeobecne poťah tabliet, používajúci organické rozpúšťadlá, nahradený filmotvornými materiálmi na báze vody. Preto sa vyvinulo veľké úsilie, aby sa pre filmové poťahy pri systémoch podávania liečiv našli vhodné systémy na báze vody.

Častice latexu vo vode ako disperznom médiu sú známe takmer pol storočia. Tieto častice sú polymérne koloidné častice v rozsahu 10 až 100 nm a sú používané na tvorbu filmov napríklad u náterov, podlahových náterov, tlačiarenských farieb, lepidiel, atď. . Ak polymér, tvoriaci časticu, má dostatočne nízku teplotu skleného prechodu (Tg) pri odparení vody, častice sa môžu spojiť a utvoriť film.

Latexy filmotvorných polymérov na báze vody, používané na potreby farmaceutického priemyslu, sú známe od začiatku osemdesiatych rokov, keď sa na trhu častejšie objavili komerčné disperzie (napríklad Aquacoat®, FMC Corp.; Eudragit® NE30D, Rohm Pharma; Kollicoat® EMM30D, BASF AG) . Ďalší vývoj priniesol niekoľko iných produktov, ktoré sa testovali a opísali v mnohých publikáciách (Petereit a Weisbrod, Eur. J. Pharmaceutics and Biopharm. 47, 15 (1999); Petereit a kol., tiež tam 41, 219 (1995); Amighi a Moés, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier a Paeratakul, Pharm. Res. 11, 882 (1994); Ozturk a kol., J. Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart a kol., Pharmaceutical Tech., Apríl, 64, (1984); Bodmeier a Paeratakul, Int. J. Pharmaceutics °152, 17 (1997); Bodmeier a Paeratakul, Drug Develop. Ind. Pharmacy 20, 1517 (1994)).

Z týchto a iných štúdií je možné urobiť záver že, vďaka nízkemu Tg latexového polyméru, jednou zo zaujímavejších disperzií je Eudragit® NE30D, ktorý obsahuje asi 28,5% hmotnostných častíc kopolyméru poly(etylakrylát-ko-metylmetakrylát) a asi 1,5% hmotnostných neiónového tenzidu Nonoxynolu 100 (polyoxyetylovaný noako stabilizátora. Podobnou disperziou ako Eudragit®

NE30D je disperzia

Kollicoat® EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen,

Nemecko).

Aby sa docielili najlepšie nástrekové podmienky a technický vzhľad filmom potiahnutých peliet, je však potrebné k takým disperziám pridať protilepivé činidlo, ako publikovali

Jedným takým činidlom je glyceryl-monostearát niekoľko patentov alebo patentových prihlášok, využívajúcich tieto princípy:

Wol f

WO

00/13687;

Wolf f

WO 00/13686;

Nagy

WO

99/42087;

Lee

WO 99/30685;

US

529 790;

Eichel,

260 068;

Petereit a kol., EP opisujú použitie Eudragitov na uvoľňovanie rôznych typov liečiv. Pri týchto aplikáciách sa musia použiť protilepivé činidlá, pričom najčastejšie sú kombinácie povrchovo aktívnych molekúl a mastenca alebo stearáuov. Pre naše potreby však tieto prístupy nie sú atraktívne, pretože môžu nastať niektoré problémy, spôsobené napríklad kombináciou nekom patibilných materiálov, veľkým množstvom dodatočných disperzných prísad, nereprodukovateľnosťou v priebehu výroby, atď..

Inou disperziou, známou v súčasnom stave techniky, je nová latexová polymérna disperzia firmy BASF, Kollicoat® SR30D. Kollicoat® SR30D je disperzia, ktorá obsahuje asi 27% hmotnostných polyvinylacetátu a asi 2,7% hmotnostných polyvinylpyrolidónu a 0,3% hmotnostných SDS (dodecylsulfát sodný) ako stabilizátorov. Aby však bola táto polymérna disperzia použiteľná na poťahovanie a tvorbu filmu, je potrebné k nej pridať zmäkčovadlo, ako je trietylcitrát (TEC) (Kolter a kol., Prcc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425 (2000).

Použitie zmäkčovadla pri poťahovaní filmom môže mať nestabilizujúci účinok na film, spôsobený zrejme migráciou malých molekúl, ku ktorej môže vo filme dôjsť a ktorá môže spôsobiť zmenu jeho vlastností v priebehu času.

Použitie dostupných latexových polymérov ako poťahových ma teriálov tak so sebou prináša dva hlavné problémy:

(a) v dôsledku nízkej Tg môžu vznikať lepivé pelety, ktoré by vyžadovali dodatočné protilepivé činidlá, a (b) film nemusí byť dostatočne pevný (v dôsledku vysokej Tg) , aby odolal veľkým tlakom pri výrobe tabliet, čo by vyžadovalo do.datočné zmäkčovadlá.

Spis US 4 871 546 opisuje poťahy tabliet, obsahujúce polvmetylmetakrylát, dietylftalát, polyetylénglykol a polyvinylacetát, ktoré sú nanášané v roztoku v organickej kvapaline, napríklad v metanole alebo metylénchloride. Polyetylénglykol pôsobí ako zmäkčovadlo. Uvedený dokument neopisuje poťahy, nanášané s použitím vodných podmienok.

Spis EP 431 877 zverejňuje enterické poťahy pre cimetidin, ktoré obsahujú polymérne zmesi. Enterické poťahy sú také poťahy, ktoré sú nerozpustné pri nízkej (žalúdočnej) hodnote pH, ale sú rozpustné pri vysokej (črevnej) hodnote pH. Uvedená prihláška neuvádza použitie polymérov, ktoré sú vo vode nerozpustné pri žalúdočnej aj črevnej hodnote pH.

Spis US 4 975 283 opisuje enterický poťahovaný aspirín. Uvedený dokument neuvádza použitie polymérov, ktoré sú nerozpustné vo vode pri nízkej hodnote pH, ale rozpustné pri vysokej hodnote pH.

Spis US 4 800 087 opisuje kombináciu Eudragitu® L30D a Eudragitu® NE30D ako poťahu, ktorý poskytuje tabletovú formuláciu na okamžité uvoľnenie, ktorá má vlastnosti maskujúce chuť a dá sa žuť. Uvedený dokument neuvádza formulácie s modifikovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu.

Cieľom predloženého vynálezu je vyvinutie nového systému poťahového filmu, s ktorým nie sú spojené skôr uvedené problémy.

Zlepšené vlastnosti tohto nového systému poťahového filmu sú napríklad nelepivosť, vysoká mechanická pevnosť a reprodukovateľnosť v priebehu spracovania, a minimálne množstvá dodatočných prísad k disperzii pred tvorbou filmu. Iným aspektom vynálezu je poskytnutie metódy výroby poťahovaných formulácií, napríklad peliet alebo tabliet, s použitím tohto nového filmotvorného systému.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco sa vynašla nová kompozícia poťahovéhc filmu, ktorá poskytuje latexovú disperziu vhodnú na poťahovanis farmaceutických formulácií, kde vzniknutý film slúži ako bariéra umožňujúca takmer konštantné uvoľňovanie (nulového rádu) z formulácie .

Predložený vynález sa týka kompozície poťahovéhc filmu, vhodnej na použitie pri poťahovaní farmaceutických formulácií s cieľom modifikovať uvoľňovanie, ktorá obsahuje disperziu pozostávajúcu z:

a) akrylového polyméru,

b) vinylacetátového polyméru,

c) kvapaliny, ktorá obsahuje vodu, a

d) stabilizátora.

V jednom variante sa vynález týka poťahového filmu, pokrývajúceho farmaceutické jadro, pričom toto jadro obsahuje farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok. Poťahový film obsahuje disperziu, ktorá pozostáva z:

a) akrylového polyméru,

b) vinylacetátového polyméru,

c) kvapaliny, ktorá obsahuje vodu, a

d) stabilizátora, pričom poťahový film sa deponuje z kvapaliny, ktorá obsahuje vodu a poskytuje modifikované uvoľňovanie farmakologicky aktívnej zložky.

Poťahový film môže obsahovať jeden alebo viac stabilizátorov. Stabilizátor môže obsahovať jeden alebo niekoľko malých stabilizátorov (molekulová hmotnosť nižšia ako 15 kDj a/alebo jeden alebo.niekoľko veľkých stabilizátorov (molekulová hmotnosť vyššia ako 15 kD). V inom uskutočnení poťah obsahuje stabilizátor s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 15 kD a jeho celkové množstvo je prinajmenšom 4% hmotnostné akrylového polyméru a/alebo jeho celkové množstvo je prinajmenšom 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru.

Fyzikálne vlastnosti filmu pri spracovaní neprinášajú žiadne problémy, ako je agregácia častíc, a film vykazuje vysokú mechanickú pevnosť. Naviac sa film dá pripravovať reprodukovateľné.

Ďalej sa s prekvapením zistilo, že ak sa množstvo stabilizátora v poťahovom filme zníži alebo stabilizátor nie je prítomný, poťahový film má lepšie fyzikálne vlastnosti v priebehu času, napríklad keď stabilizátor má molekulovú hmotnosť nižšiu ako 15 kD a jeho celkové množstvo je menšie ako 4% hmotnostné akrylového polyméru a/alebo jeho celkové množstvo je menšie ako 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru.

V inom variante sa predložený vynález týka poťahového filmu vhodného na použitie v poťahových farmaceutických formuláciách na modifikované uvoľňovanie, ktorý obsahuje disperziu, ktorá pozostáva z:

a) akrylového polyméru,

b) vinylacetátového polyméru, a

c) kvapaliny, ktorá obsahuje vodu.

Prítomnosť stabilizátorov pre latexové častice v disperzii vytvára podobné problémy ako prídavok zmäkčovadiel alebo iných prísad, pretože stabilizátory môžu migrovať vo filme, v dôsledku čoho sa časom menia vlastnosti poťahového filmu. Uvedený variant má tú výhodu, že sa taká migrácia obmedzí alebo vylúči.

Iný aspekt vynálezu sa týka poťahového filmu, ktorý pokrýva farmaceutické jadro, ktoré obsahuje farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jednu alebo niekoľko farmakologicky prijateľných pomocných látok, pričom tento poťahový film umožňuje modifikované uvoľňovanie farmakologicky aktívnej zložky. Poťahový film zahŕňa disperziu, ktorá obsahuje:

a) akrylový polymér,

b) vinylacetátový polymér, a

c) kvapalinu, ktorá obsahuje vodu, pričom poťahový film sa deponuje z kvapaliny, ktorá obsahuje vodu.

Poťahový film má výhodne hrúbku v rozsahu od 1 do 100 mikrometrov, zvlášť v rozsahu od 5 do 50 mikrometrov, obzvlášť v rozsahu od 10 do 30 mikrometrov. V jednom variante vynálezu poťah obsahuje jeden alebo niekoľko stabilizátorov. Stabilizátor môže zahŕňať jeden alebo niekoľko malých stabilizátorov (molekulová hmotnosť nižšia ako 15 kD) a/alebo jeden alebo niekoľko veľkých stabilizátorov (molekulová hmotnosť vyššia ako 15 kD) . V inom variante poťah obsahuje stabilizátor, ktorý má molekulovú hmotnosť nižšiu ako 15 kD, a jeho celkové množstvo je menšie ako 4% hmotnostné akrylového polyméru (napríklad v rozsahu 0,5 'až 4%, zvlášť 1 až 3%), a/alebo jeho celkové množstvo je menšie ako 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru (napríklad v rozsahu od 0,05 do 0,5%, zvlášť 0,1 až 0,3%) .

Farmakologicky aktívna zložka sa môže pripraviť vo forme veľkého množstva častíc, prípadne obsahujúcich jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom každa z častíc je potiahnutá poťahovým filmom, opísaným skôr. Také poťahové častice sa môžu podávať v kapsulách, alebo formulované ako kapsule, napríklad ako kapsule z tvrdej do tabliet s použitím známych metód, sované iných ktoré farmaceutický prijateľných prísad.

sa majú lisovať do tabliet, lých postupov, ktoré sú odborníkom covania sa v priebehu želatíny, alebo zlis prípadným pridaním

Potiahnuté častice, sa získajú s použitím, obvykznáme.

tiež môžu pridať iné vhodné tabletovacieho kroku sa môžu

V priebehu tchzo spraTak napríklad prísady.

použiť vhodné plnivá, stearylfumarát napríklad mikrokryštalická celulóza, mastenec, sodný, atď., aby sa docielili prijateľné kompresné charakteristiky formulácie, napríklad tvrdosť tablety.

Častice môžu prípadne obsahovať nerozpustné jadro, na ktoré sa nanesie aktívna zložka, napríklad sprejovaním. Vhodné materiály pre také inertné jadro sú častice oxidu kremičitého, skla alebo plastu. Vhodné typy plastového materiálu sú farmaceutický prijateľné plasty ako polypropylén alebo polyetylén, zvlášť polypropylén. Také nerozpustné jadrá majú priemer v rozsahu 0,01 až 2 mm, zvlášť v rozsahu 0,05 až 0,5 mm, obzvlášť v rozsahu 0,1 až 0,3 mm.

V jednom variante vynálezu môže byť duktilita filmu v rozsahu 500 až 20000 kJ/m³. V inom variante je duktilita v rozsahu 2500 až 20000 kJ/m³ a ešte v inom variante je duktilita v rozsahu 10000 až 20000 kJ/m³.

V inom aspekte sa vynález týka farmaceutickej formulácie s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá zahŕňa:

a) farmaceutické jadro, ktoré obsahuje farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, a

b) poťahový film, ktorý obsahuje:

i) akrylový polymér, ii) vinylacetátový polymér, a iii) stabilizátor, pričom poťahový film sa deponuje z kvapaliny, ktorá obsahuje vodu. V jednom variante vynálezu poťah obsahuje jeden alebo viac stabilizátorov. Stabilizátor môže obsahovať jeden alebo niekoľko malých stabilizátorov (molekulová hmotnosť nižšia ako 15 kD) a/alebo jeden alebo niekoľko veľkých stabilizátorov (molekulová hmotnosť vyššia ako 15 kD) . V inom variante poťah obsahuje stabilizátor s 'molekulovou hmotnosťou nižšou ako 15 kD a jeho celkové množstvo je prinajmenšom 4% hmotnostné akrylového polyméru a/alebo jeho celkové množstvo je prinajmenšom 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru.

Vo výhodnom aspekte sa vynález týka farmaceutickej formulácie s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá obsahuje:

a) farmaceutické jadro, ktoré obsahuje farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jeden alebo niekoľko farmakologicky prijateľných excipientov, a

b) poťahový film, ktorý obsahuje

i) akrylový polymér, a ii) vinylacetátový polymér, pričom poťahový film je deponovaný z kvapaliny, ktorá obsahuje vodu.

Farmakologicky aktívna zložka sa môže pripraviť vo forme veľkého množstva častíc, prípadne obsahujúcich jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom každá z častíc je potiahnutá poťahovým filmom, opísaným skôr, Také potiahnuté častice sa môžu podávať v kapsulách, alebo formulované ako kapsule, napríklad kapsule z tvrdej želatíny, alebo zlosované do tabliet s použitím známych metód, s prípadným pridaním iných farmaceutický prijateľných prísad. Potiahnuté častice, ktoré sa majú lisovať do tabliet, sa získajú s použitím obvyklých postupov, ktoré sú odborníkom známe. V priebehu tohto spracovania sa tiež môžu pridať iné vhodné prísady. Tak napríklad v priebehu tabletovacieho kroku sa môžu použiť vhodné plnivá, napríklad mikrokryštalická celulóza, mastenec, stearylfumarát sodný atď., aby sa docielili prijateľné kompresné charakteristiky formulácie, napríklad tvrdosti tablety. Vhodný priemer častíc je v rozsahu 0,01 až 2 mm, zvlášť v rozsahu 0,05 až 1,0 mm a obzvlášť v rozsahu 0,1 až 0,7 mm.

Častice môžu prípadne obsahovať nerozpustné jadro, na ktoré je nanesená aktívna zložka, napríklad sprejovaním. Vhodné materiály pre také inertné jadro sú častice oxidu kremičitého, skla alebo plastu. Vhodné typy plastového materiálu sú farmaceutický prijateľné plasty ako polypropylén alebo polyetylén, zvlášť polypropylén. Také nerozpustné jadrá majú priemer v rozsahu 0,01 až 2 mm, zvlášť v rozsahu 0,05 až 0,5 mm a obzvlášť v rozsahu 0,1 až 0,3 mm.

Výhodnejší aspekt predloženého vynálezu sa týka modifikovaným uvoľňovaním kde, oproti tabletám uvoľnením, je farmakologicky aktívna zložka formulácie s s okamžitým uvoľňovaná v priebehu dlhšieho časového obdobia, napríklad dlhšie ako hodiny. Farmakologicky aktívna zložka cie výhodne v priebehu 10 až 24 hodín, je uvoľňovaná z formulánapríklad v priebehu 18 až 22 hodín.

Výhodne je farmakologicky aktívna zložka aktívna pri terapii kardiovaskulárnych ochorení, a najmä je to β-blokujúce adrenergické činidlo, β-blokujúce adrenergické činidlá, uvedené v tejto prihláške, zahŕňajú skupinu nasledujúcich látok, bez toho, aby sa výpočet obmedzoval len na ne: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedi12 lol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,

indenolol,	labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol,
metoprolol,	moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol,
oxprenolol,	perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propra-

nolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolci, timolol, toliprolol a xibenolol, a ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, alebo solváty takých soli. Výhodným β-blokujúcim adrenergickým činidlom je metoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

V ešte inom aspekte sa vynález týka modifikovaného uvoľňovania metoprololovej formulácie, ktorá zahŕňa:

a) metoprololové jadro, ktoré obsahuje metoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a pripadne jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov, a

b) poťahový film, ako je definovaný skôr.

Vo výhodnom aspekte jadro s metoprololom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou pozostáva z množstva častíc, ktoré obsahujú metoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a prípadne jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom každá z častíc je potiahnutá pcťahovým filmom, ako je definované skôr. Častice výhodne majú inertné jadro, ako je opísané skôr.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli metoprololu zahŕňajú vínan, sukcinát, fumarát alebo benzoát, a zvlášť sukcinát. Môže sa tiež použiť S-enantiomér metoprololu alebo jeho soli, zvlášť benzoát alebo sorbát.

Poťahový film podľa vynálezu obsahuje zmes akrylovéhc polyméru, vinylacetátového polyméru a prípadne jeden alebo niekoľko stabilizátorov. Výhodne poťahový film podľa vynálezu cosahuje zmes akrylových polymérov, napríklad akrylových kopcí-ymérov s Tg < izbová teplota a vinylacetátových polymérov s Tg > izbová teplota.

V jednom z variantov hmotnostný pomer akrylového polyméru (AP) a vinylacetátového polyméru (VP) v poťahovom filme je od 0,1/99,9 do 99,9/0,1. Výhodne hmotnostný pomer AP a VP v poťahovom filme je od 5/95 do 95/5. Ešte výhodnejšie, hmotnostný pomer AP a VP v poťahovom filme je od 20/80 do 80/20. Najvýhodnejší hmotnostný pomer AP a VP v poťahovom filme je od 30/70 dc 70/30.

V tomto texte použitý výraz akrylový polymér znamená vo vode nerozpustný kopolymér (to znamená kopolymér, ktorý je nerozpustný ako pri gastrickej tak pri intestinálnej hodnote pH) , alebo zmes, ktorá vznikne z dvoch alebo niekoľkých nasledujúcich monomérov: akryláty a metakryláty, zvlášť metyl-, etyl-, propyla butylestery, a vo vode nerozpustné deriváty akrylovej a metakrylovej kyseliny. Zahrnuté sú aj vo vode nerozpustné hydroxylované akryláty a metakryláty.

Jednou zo skupín preferovaných akrylových polymérov na toto použitie je etylakrylát/metylmetakrylátový kopolymér, napríklad v disperzii Eudragit® NE30D a/alebo Kollicoat® EMM30D. V tejto výhodnej skupine je hmotnostný pomer etylakrylát/metylmezakrylát asi 2/1).

Výraz vinylacetátový polymér môže zahŕňať kopolyméry s poly ( etylénom) , poly(vinylnitrátom), poly(vinylchloridom) , poly (vinylalkoholom), poly(vinylpyrolidónom) alebo poly(vinylidénfluoridom) alebo ich zmesi. Vinylacetátový polymér môže ciež zahŕňať kopolyméry s dialkylmaleátom, vinylstearátom a alkýlfumarátom. Preferovaný vinylacetátový polymér je napríklad v disperzii Kollicoat® SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Nemecko).

Vo výhodnom variante predloženého vynálezu akrylový polymér a vinylacetátový polymér sú v prípravkoch Eudragit® NE30D a/alebo Kollicoat® EMM30D a Kollicoat® SR30D v kompozíciách, definovaných skôr ako poťahové filmy alebo formulácie. Dostupné stabilizátory sú potom Nonoxynol 100 a/alebo dodecylsulfát sodný (SDS) a polyvinylpyrolidón.

Výraz stabilizátor zahŕňa akúkoľvek molekulu, ktorá môže zabezpečiť a udržať vlastnosti latexových disperzii. Koncentrácia malých stabilizátorov s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 15 kD je celkovo menšia ako 4% hmotnostné alkylového polyméru a/alebo celkovo menšia ako 0,5% hmotnostných vinylacetátového pslyméru, zatiaľ čo koncentrácia stabilizátorov s molekulovou hmotnosťou vyššou ako 15 kD môže mať akúkoľvek vhodne volenú hodnotu od 0% hmotnostných vyššie.

Príklady vhodných stabilizátorov zahŕňajú nasledujúce látky, bez toho, aby boli obmedzené len na ne:

neiónové povrchovo aktívne látky, ako sú sorbitanové estery (séria Span); polysorbáty (séria Tween); monoétery polycxyetylovaných glykolov (ako séria Brij); polyoxyetylované alkylfenoly (ako séria Triton alebo séria Igepal, napríklad Nonoxynol); alkylglukozidy (napríklad dodecylmaltozid); cukrové estery mastných kyselín (napríklad laurát sacharózy); saponíny, atľ; alebo zmesi týchto látok;

amfolytické povrchovo aktívne látky, ako sú betaíny;

aniónové povrchovo aktívne látky, ako sú sulfátované mastné alkoholy, napríklad dodecylsulfát sodný (SDS) ;

sulfátované polyoxyetylované alkoholy; iné ako dioktylsulfosukcinát; žlčové kyseliny (napríklad soli dihydroxyžlčových kyselín ako deoxycholát sodný, soli trihydroxyžlčových kyselín ako glykocholát sodný, atď); fusidáty (napríklad dihydrofusidát sodný); atď. ;

katiónové povrchovo aktívne látky, ako sú amóniové zlúčeniny;

mydlá, mastné kyseliny a lipidy a ich soli, ako sú alkánové kyseliny (napríklad kyselina oktánová, kyselina c_ejová);

monoglyceridy (napríklad monoleín) ; fosfolipidy, ktoré sú

neutrálne alebo

pozitívne alebo negatívne nabité (napríklad

dialkyl-fosfatidylcholín, dialkyl-fosfatidylserin, atď.); monoglyceridy, fosfolipidy; deriváty celulózy; polysacharidy; iné prírodné polyméry; syntetické polyméry (napríklad polyvinyl-

pyrolidón); iné	látky, ako sú šelaky; vosky; nylon; stearáty;
lipidy; parafín;	atď.
Sú možné aj	kombinácie týchto materiálov.

Zniženie koncentrácie alebo odstránenie stabilizátorov, ktoré sa môžu nachádzať v disperziách, sa uskutočňuje s použitím techník, ktoré sú v odbore známe. Bez toho, aby bol výpočet obmedzujúci, medzi také techniky patri (M.C. Wilkinson a kol.: Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999) dialýza, mikrofiltrácia, sérová výmena, ultrafiltrácia, diafiltrácia, cross-flow mikrofiltrácia, centrifugácia-dekantácia, iónová výmena, výmena na živiciach, tkanina s aktívnym uhlím, destilácia s vodnou parou, gélová filtrácia a špeciálne polymerizačné techniky. Koncentrácia stabilizátora sa môže znížiť buď použitím čistiaceho postupu oddelene u každej disperzie pred zmiešaním, alebo použitím čistiaceho postupu u zmesi, pred nástrekom filmu.

Termín zmäkčovadio v predloženom texte znamená jednu alebo viac látok z nasledujúceho výpočtu: benzylbenzoát, chlórbutanol, dibutylsebakát, dietylftalát, glycerín, minerálny olej a lanolínové alkoholy, petrolej a lanolínové alkoholy, polyetylénglykol, propylénglykol, sorbit, triacetín, trietylcitrát (z Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, Eds: A. Wade and P. J. Weller, The Pharmaceutical Press, London 1994). Zvláštnou výhodou predloženého vynálezu je to, že zmäkčovadlá sú použité len v minimálnom množstve alebo sú celkom vylúčené. Použitie zmäkčovadiel v poťahovom filme môže totiž mať na film destabilizujúci vplyv, spôsobený zrejme migráciou malých molekúl, ku ktorej môže vo filme dôjsť a ktorá môže spôsobiť zmenu jeho vlastností v priebehu času. Ešte iný aspekt predloženého vynálezu zahŕňa kompozíciu poťahového filmu, poťahový film alebo formuláciu, ako sú opísané v ktoromkoľvek z predchádzajúcich variantov, vyznačujúci sa tým, že neobsahuje žiadne zmäkčovadlo, ako je definované skôr, alebo toto zmäkčovadlo je prítomné len vo veľmi malých množstvách, napríklad 0,005 až 0,5% hmotnostných, zvlášť 0,01 až

0,1% hmotnostných.

Vhodná kvapalina, obsahujúca vodu, sa skladá z vody a z organickej kvapaliny, miešateľnej s vodou, ako sú napríklad nižšie alkanoly, napríklad etanol, propanol alebo izopropanol. Z hľadiska bezpečnosti je výhodné, aby obsah organickej kvapaliny bol minimálny, ale malé dávky, napríklad v rozsahu 0 až 20% objemových, sú tolerované. Výhodne je kvapalinou voda.

Kompozícia poťahového filmu je zvlášť vhodná na použitie ako vodná poťahová kompozícia, pričom poťahový film sa aplikuje s použitím vody ako kvapaliny. Keď kvapalinou je voda, latex je výhodne poly(etylakrylát-ko-metylmetakrylát) ový kopolymér a vinylacetátový polymér, napríklad Eudragit® NE30D (Róhir. Pharma) a/alebo Kollicoat® EMM30D (BASF) , pripadne Kollicoat® SR30D (BASF). Tento postup je'· zvlášť výhodný, pretože nevyžaduje použitie ekologicky neprijateľných organických rozpúšťadiel, z ktorých niektoré pre svoju horľavosť spôsobujú výrobné problémy. Odstráni sa tiež veľa problémov, spojených s vodným poťahovaním, ktoré sú opísané skôr.

Iný aspekt predloženého vynálezu sa týka postupov prípravy kompozície poťahového filmu. Je opísaný spôsob prípravy kompozície poťahového filmu, vyznačujúci sa tým, že sa spolu jednoducho zmieša disperzia akrylového polyméru a disperzia vinylacetátového polyméru pri teplote v rozsahu 0 až 100°C, napríklad 10 až 100°C, pred tým alebo potom, ako sa zníži koncentrácia stabilizátorov, ktoré by mohli byť prítomné v disperziách.

V inom variante postupu sa zmieša disperzia akrylového polyméru a disperzia vinylacetátového polyméru pri laboratórnej teplote pred tým alebo potom, ako sa zníži koncentrácia srabilizá17 torov, ktoré by mohli byť prítomné v disperziách.

V ešte inom variante postupu sa akrylový polymér, vinylacetátový polymér, kvapalina a jeden alebo niekoľko stabilizátorov zmieša pri teplote definovanej skôr, pred tým alebo potom, ako sa zníži koncentrácia stabilizátorov, ktoré by mohli byť prítomné v disperziách.

Vhodné zmiešanie sa docieli s použitím metód, ako je miešanie alebo trepanie, avšak môžu sa použiť aj iné, odborníkom známe, homogenizačné metódy.

Iný aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu prípravy pri filmovom poťahovaní farmaceutického jadra, pri ktorom sa kompozícia poťahového filmu, ako je definovaná skôr, aplikuje na jadro. Výhodne sa kompozícia poťahového filmu aplikuje sprejovaním, napríklad vo fluidnom zariadení technikou horného alebo spodného sprejovania. Iné používané metódy poťahovania sú poťahovanie v štandardných poťahovacích panviciach s perforovanými panvicami, Accela-cota, s použitím ponorných nožov, Glatt, alebo s použitím ponorných rúrok, ako je opísané v literatúre (Theory and Practice in Industrial Pharmacy, 3^rd edition, Ed. Lachman, Publ. Lea nad Feabiger 1986).

Iný aspekt vynálezu sa týka spôsobu prípravy poťahového filmu, ako je definované skôr, ktorý sa vyznačuje tým, že sa odstráni kvapalina z kompozície poťahového filmu, ako je definovaná skôr. Kvapalina sa výhodne odstráni odparením, napríklad pomocou sušenia rozprašovaním, napríklad vo fluidnom zariadení.

Ešte iný aspekt vynálezu sa týka spôsobu prípravy formulácie, ako je definovaná skôr, vyznačujúceho sa tým, že sa farmaceutické jadro, ako je definované skôr, potiahne filmom poťahovacej kompozície, ako je definovaný skôr.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka spôsobu prípravy formulácie, v ktorej farmakologicky aktívnu zložku predstavuje množstvo čas18 tie, ako sú definované skôr, ktorý spočíva v potiahnutí tohto množstva kompozícií poťahového filmu, ako je definované skôr.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady uskutočnení slúžia len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. Odborníci sú si vedemí, že na tieto príklady sa je možné pozerať ako na návod a že vynález sa neobmedzuje len na kompozície uvedené v príkladoch. Je možné docieliť širokú škálu kombinácií, ktoré poskytujú peťahové filmy, ktoré majú vlastnosti požadované pre každú konkrétnu aplikáciu.

Príklad 1

Príprava filmu z disperzii Eudragit® NE30D a Kollicoat® SR30D

Filmy z disperzií Kollicoat® SR30D a Eudragit® NE30D sa pripravia zmiešaním obidvoch disperzií a miernym miešaním počas

dvoch	hodín	pri laboratórnej teplote.	Hmotnostné podi	ely	Eudra-
gitu®	NE30D	v rôznych roztokoch	sú:	roztok	A: 20%,	r oz	tok B:
30%,	roztok	C: 50% a roztok D:	70% .	Voľné	filmy (10	x	10 cm²)
z disperzií	sa získajú naliatím	asi	10 ml	disperzií	do	tefló-

nových foriem. Formy sa potom umiestnia do klimatizovanej komory (25°C/60% relatívnej vlhkosti) počas 19 hodín, aby došlo k vysušeniu a k tvorbe filmu.

Porovnávací príklad 1

Príprava filmov z GMS, PS80 a Eudragitu® NE30D

Pripravia sa tri zmesi GMS, PS80 a Eudragitu® NE30D. GMS a PS80 sa zmiešajú za rôznych podmienok, aby sa zistil vplyv rýchlosti miešania. Dopredu sa zmiešajú GMS a PS80 za podmienok E, F alebo G, opísaných ďalej. Potom sa príslušné množstvá tejto disperzie pridajú k disperzii Eudragit® NE30D, čím sa získajú žiadané kompozície. Na prípravu roztokov podlá E, F a G sa použijú rovnaké množstvá GMS, PS80 a NE30D®, totiž 0,225 g GMS, 0,090 g PS80 a 15,0 g NE30D®, čím vzniknú disperzie, v ktorých obsah GMS je 1,5% hmotnostných (pomer GMS/častice = 5%). Toto zloženie je vzaté z publikácie Petereita a Weisbroda (1995).

Podmienky miešania:

E: 1 hodina; homogenizované pri 6000 ot/min; 65°C;

F: 20 minút; homogenizované pri 3000 ot/min; 65°C;

G: 4 hodiny; magnetické miešanie; 65°C.

Voľné filmy (10 x 10 cm²) týchto troch disperzií sa pripravia naliatím asi 10 ml každej disperzie do teflónovej formy. Formy sa potom nechajú v kľude pri 25°C a 60% relatívnej vlhkosti počas 18 hodín, aby došlo k vysušeniu a tvorbe filmu.

Príklad 2

Mechanické vlastnosti

Na vyhodnotenie mechanických vlastností sa uskutočnia testy duktility na testovacom prístroji Hounsfield H5K-S, vybavenom 250 N silomerom. Prúžky filmov B, C a G, pripravené podľa príkladu 1 (B a C) a porovnávacieho príkladu 1 (G) , sa pripevnia medzi dve svorky. DÍžka vzoriek je 40 mm, šírka 10 mm a zypická hrúbka, odmeraná mikrometrom, je 250 μιη. Rýchlosť extenzie je 4 mm/min a všetky pokusy sa uskutočňujú pri teplote 23-24°C a pri relatívnej vlhkosti 28-30%. Pre každý film sa uskutočnia tri paralelné merania alebo aj viac meraní a duktilita sa zaznamená .

Výsledky:

Nameraná duktilita je uvedená v Tabuľke 1

Tabuľka 1

Duktilita voľných filmov

Film	B	C	G
Duktilita (kJ/m³)	10693	20335	6550
SD (%)	27, 6	10,2	28, 6

Výsledky ukazujú, že rozmixovaním uvedených disperzii sa získajú filmy s vyššou duktilitou.

Príklad 3

Permeabilita voľných filmov

Prúžky filmov A - G, pripravené podľa príkladu 1 (filmy A, B, C a D) a podľa porovnávacieho príkladu 1 (filmy E, F a G) sa pripevnia v difúznych komôrkach, pozostávajúcich z dvoch kyviet, oddelených testovaným filmom (Hjärtstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Gôteborg 1998). Do donorového oddielu sa pridá malé množstvo triciovanej vody a z receptorovej kyvety sa v určitých časových intervaloch odoberá malé množstvo vody a analyzuje sa v scintilačnej aparatúre. Permeabilita filmu pre vodu sa vypočíta zo smernice závislosti transportovanej značenej vody od času.

Výsledky štúdie permeability filmov pre vodu sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Permeabilita voľných filmov

Film	A	B	C	D	E	F	G
Permeabilita (10'¹² m²/s)	22,3	19, 6	5, 4	2,3	30, 1	40,5	51,0

Je vidieť, že zvýšený obsah NE30D (A -> D) znižuje permeabilitu, zatiaľ čo intenzívnejšie miešanie znižuje permeabilitu u vzoriek z porovnávacích príkladov (G —> E) .

Príklad 4

Príprava poťahovaných peliet metoprololsukcinátu

Častice metoprololsukcinátu (frakcie veľkosti 0,43-3,63 mm) sa poťahujú disperziami filmu A, B, C a D. Disperzie sa sprejujú na častice v laboratórnom fluidnom prístroji Wurster. Podmienky poťahovania sú nasledujúce:

Hmotnosť častíc	200 g
Poťahovací roztok	~ 170 g
Rýchlosť postreku	4,6 g/min
Tlak rozprašovacieho vzduchu	2,5 bar
Prietok vzduchu	35 m³/hod
Vstupná teplota vzduchu	30°C
Výstupná teplota vzduchu	20°C

Potiahnuté pelety sa potom sušia vo fluidnej sušiarni pri teplote 40°C asi 20 minút. V priebehu tohto kroku sa prietok fluidizujúceho vzduchu udržiava na asi 20 m³/hod a tlak rtzprašujúceho vzduchu na 1 bar.

Výsledok: Uvedený postup nie je sprevádzaný žiadnymi problémami, ako je napríklad zlepovanie peliet.

Príklad 5

Uvoľňovanie metoprololu z poťahovaných peliet

Uvoľňovanie metoprololu z peliet s hmotnosťou asi 100 mg, zhotovených podľa príkladu 4, sa vyhodnocuje v rozpúšťačom prístroji USP No.2 (rotujúca lopatka), rýchlosť 100 ot/min. Ako testovacie médium sa použije 500 ml fosfátového pufra, pH 6,8, s iónovou silou 0,1 M. Teplota kúpeľa sa nastaví na 37°C. Vzorky sa odoberajú na analýzu (meria sa absorbancia metoprololu pri 274 nm v 1 cm kyvete). Množstvo uvoľneného metoprololu sa stanoví porovnaním s absorbanciou štandardného roztoku metoprololu s použitím rovnakého média, aké sa používa v uvoľňovacích pokusoch. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Množstvo metoprololu, uvoľneného z peliet

Čas(hod)	1	2	4	6	8	10	12	16	20
(A)% uvoľnené	2,2	4,4	12,2	29, 4	55,8	75,1	85,9	-	99, 9
SD(%)	0	0	0	0	0	0	0	-	0
(B)% uvoľnené	20,0	24,0	33,7	52,0	72,3	86, 0	93,0	96,3	99,3
SD (%)	2,4	2,4	1,8	2,0	2,1	1,0	1,0	0, 53	0,73
(C)% uvoľnené	2,0	4,0	16, 0	41,0	66,0	83,0	91,0	97,0	99,0
SD (%)	0	0	0	0	0	0	0	n v	0
(D)% uvoľnené	13,0	19, 3	31,3	48,0	63,3	76, 3	85,0	90,3	95,3
SD (%)	1,0	0,58	0,58	0	0,58	0,58	1,0	0,53	0,58

Výsledky uvedené v tabulke 3 ukazujú, že v časovom intervale až 20 hodín je možné dosiahnuť takmer konštantné uvoľňovacie profily.

Príklad 6

Príprava tabliet z poťahovaných peliet metoprololu

Pelety potiahnuté filmovou disperziou C podľa príkladu 4, sa mixujú s rovnakým množstvom mikrokryštalickej celulózy Avicel PH102 v mixéri Turbula T2C (Willy A., Bachofen, Švajčiarsko) asi 4 minúty. Po prídavku 0,15% stearylfumarátu sodného sa prášková hmota mixuje ešte ďalšie 2 minúty a potom sa lisuje do tabliet v excentrickom lise (Kilian SP300, Nemecko) pri tlaku asi 8 kN. Hmotnosť tabliet je asi 200 mg.

Výsledok: V priebehu prípravy sa nevyskytujú žiadne ťažkosti.

Príklad 7

Uvoľňovanie metoprololu z tabliet zhotovených z potiahnutých peliet

Uvoľňovanie metoprololu z tabliet, zhotovených podľa príkladu 6, sa študuje pri 37°C s použitím rozpúšťacieho prístroja USP No.2 (rotujúca lopatka) pri rýchlosti 100 ot/min. Uvoľňovacie médium sa skladá z fosfátového pufra, pH 6,8, s iónovou silou 0,1 M. Odoberajú sa vzorky a meria sa absorbancia metoprololu pri 274 nm v 1 cm kyvete. Množstvo uvoľneného metoprololu sa stanoví porovnaním s absorbanciou štandardného roztoku metoprololu v rovnakom médiu, aké sa používa v uvoľňovacích pokusoch. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Podiel, uvoľnený z tabliet

Čas (hod.)	1	2	4	6	8	10	12	16	20
% uvoľnené	0	18	31	47	66	79	88	95	98

Porovnanie s výsledkami uvoľňovania z peliet (Tabuľka 3, roztok C) ukazuje veľmi dobrú zhodu medzi týmito dvoma profilmi uvoľňovania a ukazuje, že je možné zlisovať pelety na tablety, bez toho, aby sa zmenil profil modifikovaného uvoľňovania.

Príklad 8

Čistenie zmiešanej disperzie dialýzou

Zmesi disperzií Eudragit® NE30D (Róhm Pharma) a Kollicoat® SR30D (BASF), obsahujúce 30% hmotnostných Eudragitu® NE30D a 70% hmotnostných Kollicoatu® SR30D, sa dialyzujú s použitím membrán Spectra/Por® Dialysis proti vode (kvalita ELGA). Čas dialýzy, množstvo dialyzovanej zmesi disperzií a objem vody sa v rôznych pokusoch trocha líši v dôsledku rôznych rozmerov membrán pri po24 užití rôznych hodnôt cut-off molekulovej hmotnosti. Smerodajné podmienky sú udané ďalej vo výsledkoch. Celkový obsah pevných zložiek v zmesiach sa stanoví vysušením známeho množstva dialyzovanej disperznej zmesi a odvážením. Koncentrácia NF100 v disperzii NE30D sa stanoví UV-spektroskopiou pri 276 nm. Koncentrácia SDS a PVP v disperzii Kollicoat sa Stanovi elementárnou' analýzou (obsah síry v SDS = 11,1% hmotnostných, obsah dusíka v PVP = 12,6% hmotnostných) a/alebo technikou LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry).

Výsledky sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Analýza dialyzovaných disperzií

Číslo dialýzy	Dl - 4,7^a)	D2 - 4,4^a
Molekulárny cut-off	14 000 D	100 00C D
Celkový obsah	21,2% hmotn.^b)(29,8% hmotn . ) ^c)	17,3% hmc-.A¹(29,8 % hmcun . ) ^c)
Koncentrácia NF 100	0,24% hmotn.^d) (0,4 5% hmotn . ) ^C1	0,28% hmc”.?¹ (0,45% hmc~.)^c\|
Koncentrácia SDS	0,04% hmotn.^d>(0, 14% hmotn. ) ^c)	0,007% hmc-.A (0, 14% hmc . ) ^c)
Koncentrácia PVP	2,0% hmotn. ^d)(2,2% hmotn . ) ^c)	1,3% hmocn.^=l(2,2% hmorn. ) ^c)

^a) Čísla udávajú počet výmen vody a počet dní dialýzy;

^b) Celkový obsah pevných zložiek po dialýze;

^c> Očakávaná koncentrácia v nedialyzovanej zmesi dvoch použitých disperzií;

^d) Výsledky z elementárnej analýzy alebo UV, alebo LC-MS;

korigované na zriedení z 29,8% na 21,2 prípadne 17,3%.

Je zrejmé, že dialýzou sa vo výslednej disperzii zníži množ25 stvo stabilizátorov, obsiahnutých v komerčných disperziách

Eudragit® NE30D a Kollicoat® SR30D.

Príklad 9

Príprava voľných filmov z dialyzovaných disperzií

Voľné filmy (10 x 10 cm²) z disperzií Dl a D2 z príkladu 8 sa pripravia naliatím asi 10 ml každej disperzie do teflónových foriem. Formy sa potom umiestnia do klimatizovanej komory pri 25°C a 60% relatívnej vlhkosti počas 19 hodín, aby došlo k vysušeniu a tvorbe filmu. Na porovnanie sa taktiež pripraví voľný film z nedialyzovanej disperzie (DO) . Zloženie filmov F0, FI a F2, pripravených z disperzií DO, Dl a D2 sa vypočíta zo známych koncentrácií stabilizátorov a z celkových obsahov v disperziách, ako je uvedené skôr v tabuľke I. Výsledky sú uvedené v tabuľke II, ktorá tiež obsahuje výsledky elementárnej analýzy voľných filmov, čo sa týka obsahu SDS a PVP.

Tabuľka Ii

Obsah vo filmoch na štúdium permeability

Film	F0	FI	F2
NF100	1,5% hmotn. ^a!	0,80% hmotn.^a)	0,94% hmotn.^a)
	0,47% hmotn.^ai	0,13% hmotn.^a)	0,02% hmotn.^a)
SDS	1,7% hmotn.^b!	<0, 4 5% hmotn .^bl	<0,4 5% hmotn.^b)
	8,1% hmotn. ^a’	6,7% hmotn.^a)	4,4% hmotn.^a)
PVP	6,2% hmotn.^b)	5,8% hmotn.^b)	3,4% hmotn.^b)

^a> Očakávané z analýzy použitých disperzií (pozri tabuľku I);

^b) Z elementárnej analýzy.

Je zrejmé, že množstvo stabilizátorov s nízkou molekulovou hmotnosťou, NF100 (molekulová hmotnosť ~ 4000 D) a SDS (molekulová hmotnosť ~ 300 D) , sa podstatne zníži v porovnaní s filmom

F0, pripraveným z nedialyzovanej zmesi disperzií. (Elementárna analýza SDS je narušená prítomnosťou síry, ktorá je najpravdepodobnejšie prítomná vo forme iniciátora polymérizadného pochodu).

Príklad 10

Permeabilita voľných filmov

Kúsky filmov F0, F1 a F2, pripravených podlá príkladu 9, sa pripevnia v difúznych kyvetách, pozostávajúcich z dvoch komôr, oddelených testovaným filmom (Hjärtstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Gôteborg 1998). Do donorového oddielu sa pridá malé množstvo tríciovanej vody a z receptorovej kyvety sa v určitých časových intervaloch odoberá malé množstvo vody a analyzuje sa v scintilačnom detektore. Permeabilita filmu pre vodu sa vypočíta zo smernice závislosti transportovanej značenej vody od času. Na vyhodnotenie stability filmu sa kúsky membrán tiež nechajú v exsikátore pri laboratórnej teplote a 62% relatívnej vlhkosti počas dvoch týždňov pred uskutočnením meraní. Výsledky sú uvedené v tabuľke III.

Tabulka III

Permeabilita pre vodu u filmov bezprostredne po príprave a po dvoch týždňoch

Film	F0	F1	F2
P (10*‘m²/s) : nový film	19, 6	9,8	2,6
P (10’²m²/s) : po 2 týždňoch	10,4 (-47%)	7,0(-29%)	2,4(-7%)

Je zrejmé, že efektívnejšia dialýza (vyšší molekulárny cut-off dialyzačných membrán) vedie k nižšej permeabilite filmu. Taktiež zníženie permeability filmu s časom je menšie u filmov, pripravených z dialyzovaných disperzií.

Príklad 11

Príprava poťahovaných peliet metoprololsukcinátu

Častice metoprololsukcinátu (frakcie s veľkosťou 0,40-0,63 mm) sa potiahnu filmom disperzie D2. Pred poťahovaním sa disperzia zriedi vodou, aby celkový obsah pevného podielu bol asi 14% hmotnostných. Disperzia sa nastrieka na častice v laboratórnom fluidnom prístroji Wurster. Podmienky poťahovania sú nasleduj úce:

Hmotnosť častíc	200	g
Poťahovací roztok	~ 340 g
Rýchlosť pcstreku	4,6	g/min
Tlak rozprašovacieho vzduchu	2,5	bar
Prietok vzduchu	35	m³/hod
Vstupná teplota vzduchu	50°	C
Výstupná teplota vzduchu	28°	C

Príklad 12

Uvoľňovanie metoprololu z poťahovaných peliet

Uvoľňovanie metoprololu z peliet s hmotnosťou asi 100 mg, zhotovených podľa príkladu 11, sa vyhodnocuje v rozpúšťačom prístroji USP No.2 (rotujúca lopatka) pri rýchlosti 100 ot/min. Ako testovacie médium sa použije 500 ml fosfátového pufra, pH 6,8, s iónovou silou 0,1 M. Teplota kúpeľa sa nastaví na 37°C. Vzorky sa odoberajú na analýzu (meria sa absorbancia metoprololu pri 274 nm v 1 cm kyvete) . Množstvo uvoľneného metoprololu sa stanoví porovnaním s absorbanciou štandardného roztoku metoprololu s použitím rovnakého média, aké sa používa v uvoľňovacích pokusoch. Pokusy sa uskutočňujú s čerstvými peletami (0 týždňov) a s peletami uchovávanými v exsikátore pri laboratórnej teplote a 60% relatívnej vlhkosti počas dvoch týždňov pred meraním.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke IV.

Tabuľka IV

Množstvo metoprololu, uvoľneného z poťahovaných peliet

Čas (hod.)	1	2	4	6	8	10	12	16	20
% uvoľnené - 0 týždňov	12	18	26	34	41	48	54	70	84
% uvoľnené - 2 týždne	9	14	22	31	37	44	51	66	80

Je zrejmé, že uvoľňovanie metoprololu je takmer konštantné v celom študovanom časovom intervale (0 - 20 hodín). U peliet, testovaných po dvoch týždňoch po príprave, sa pozoroval len malý pokles v uvoľnenom množstve v porovnaní s peletami, testovanými ihneď, čo je v zhode s malým poklesom permeability, nájdeným v príklade 10. Rýchlosť uvoľňovania bola tiež rovnaká v čase 0 týždňov a v čase 2 týždňov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . Kompozícia poťahového filmu, vhodná na použitie pri poťahova- ni farmaceutických formulácií na modifikované uvoľňovanie, v yznačujúca sa tým, že pozostáva z disperzie, obsahuj úcej: a) akrylový polymér, b) vinylacetátový polymér, a c) kvapalinu, obsahujúcu vodu.
2. Kompozícia poťahového filmu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje d) stabilizátor.
3. Poťahový film, pokrývajúci farmaceutické jadro, pričom jadro obsahuje farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

a) akrylový polymér, a

b) vinylacetátový polymér.
4. Poťahový film podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že ďalej obsahuje c) stabilizátor.
5. Poťahový film podľa nároku 4, alebo poťahová kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor má molekulovú hmotnosť nižšiu ako 15 kD a jeho celkové množstvo je menšie ako 4% hmotnostných akrylového polyméru a/alebo jeho celkové množstvo je nižšie ako 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru.
6. Farmaceutická formulácia s modifikovaným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) farmaceutické jadro, obsahujúce farmakologicky aktívnu zložku a prípadne jeden alebo niekoľko farmakologicky prijateľných pomocných látok, a

b) poťahový film, pozostávajúci z:

i) akrylového polyméru, a ii) vin-ylacetátového polyméru, pričom poťahový film je deponovaný z kvapaliny, obsahujúcej vodu.
7. Formulácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje iii) stabilizátor.
8. Formulácia podlá nároku 4, vyznačujúca sa tým, že stabilizátor má molekulovú hmotnosť nižšiu ako 15 kD a jeho celkové množstvo je nižšie ako 4% hmotnostných akrylového polyméru a/alebo jeho celkové množstvo je nižšie ako 0,5% hmotnostných vinylacetátového polyméru.
9. Farmaceutická formulácia s modifikovaným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmakologicky aktívnu zložku vo forme množstva častíc, ktoré prípadne obsahujú jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom každá z častíc je potiahnutá poťahovým filmom definovaným v ktoromkoľvek z nárokov 3, 4 alebo 5.
10. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6, 7, 8 alebo 9, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky aktívna zložka vykazuje aktivitu pri terapii kardiovaskulárnych ochorení .
11. Formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky aktívnou zložkou je β-blokujúce adre- nergické činidlo.

12. Formulácia podľa nároku 11, v y z n a čuj ú c a s a tým , že farmakologicky aktívnou zložkou je metoprolol alebo j eho farmaceutický prijateľná soľ. 13. Formulácia podľa nároku 12, v y z n a čuj ú c a s a

tým, že v nej soľou metoprololu je vínanová, sukcinátová, fumarátová alebo benzoátová soľ.
14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že kvapalinou je voda.
15. Kompozícia, poťahový film alebo formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že akrylovým polymérom je etylakrylát/metylmetakrylátový kopolymér.
16. Kompozícia, poťahový film alebo formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že akrylový polymér je dodaný v prípravku Eudragit® NE30D a/alebo Kollicoat® EMM30D.
17. Kompozícia, poťahový film alebo formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vinylacetátový polymér je dodaný v prípravku Kollicoat® SR30D.
18. Kompozícia, poťahový film alebo formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer akrylového polyméru a vinylacetátového polyméru v poťahovom filme je od 20/80 do 80/20.
19. Spôsob prípravy kompozície poťahového filmu podľa nároku 1 alebo 2 alebo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 18, vyznačujúci sa tým, že sa spolu zmieša disperzia akrylového polyméru a disperzia vinylacetátového polyméru v rozsahu teplôt 0 až 100°C.
20. Spôsob prípravy poťahového filmu podľa nároku 3, 4 alebo 5 alebo ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že sa odstráni kvapalina z kompozície podľa nároku 1 alebo ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 18.
21. Spôsob prípravy formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 13 alebo 15 až 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutické jadro sa potiahne kompozíciou poťahového filmu definovanou v ktoromkoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, alebo v kto- romkoľvek z nárokov 13 až 15.
22. Spôsob prípravy formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 13 alebo 15 až načujúci sa tým, že množstvo častíc sa potiahne kompozíciou poťahového filmu definovanou v nároku

1 alebo nároku 2 alebo v ktoromkoľvek z nárokov 15 až 18.