SK9172000A3 - 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical - Google Patents
5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- SK9172000A3 SK9172000A3 SK917-2000A SK9172000A SK9172000A3 SK 9172000 A3 SK9172000 A3 SK 9172000A3 SK 9172000 A SK9172000 A SK 9172000A SK 9172000 A3 SK9172000 A3 SK 9172000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrate
- provides
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O VJYJKNKXBSOHFP-ODZAUARKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UMWKPRRJSZWRMC-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UMWKPRRJSZWRMC-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NSNADYRCMWKASL-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)CSC1=O NSNADYRCMWKASL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- -1 Iecithin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- NQLCBKFSQDRLKI-UAIGNFCESA-N O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C(NC(C1)=O)=O NQLCBKFSQDRLKI-UAIGNFCESA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového liečiva, spôsobu jeho výroby a použitia tohto liečiva v medicíne.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO94/05659 opisuje určité deriváty, ktoré majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok, medzi ktoré patrí 5[4-[2-/V-metyl-A/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión maleínan (ďalej označený ako zlúčenina (I)).
Zlúčenina (I) je opísaná samostatne ako bezvodá forma. Teraz sa zistilo, že zlúčenina (I) existuje v novej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu a spracovávanie vo veľkom. Môže byť vyrobená účinným, hospodárnym a reprodukovateľným spôsobom vhodným najmä pre výrobu vo veľkom meradle.
Nová forma zlúčeniny má tiež potrebné farmaceutické vlastnosti a najmä sa naznačuje, že je vhodná na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, ochorení súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácii.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je hydrát 5-[4-[2-/\/-metyl-/\/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 0,4 do 2,5 % hmotn. a (ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm’1 a/alebo (iii) poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je uvedené v tab. I a/alebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm’1 a/alebo (v) poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny v podstate ako je uvedené v tab. II.
Vhodne hydrát obsahuje vodu v rozmedzí od 0,5 do 2 % hmotn., ako napr. od
1,5 do 2,0 % hmotn. alebo od 1,85 do 2,0 % hmotn., napr. 1,85, 1,86, 1,87 alebo 1,88 % hmotn.
V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje infračervené spektrum v podstate, ako je to uvedené na obr. 1.
V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je to uvedené na obr. 2.
V ďalšom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstate, ako to uvádza obr. 3.
Ešte v ďalšom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze v podstate ako je uvedené na obr. 4.
Predkladaný vynález zahŕňa hydrát izolovaný v čistej forme alebo v zmesi s inými látkami, napr. známa bezvodá forma zlúčeniny (I), vyššie spomenuté reverzibilne rehydratabilné formy alebo iné látky.
Preto v jednom uskutočnení sa poskytuje hydrát v izolovanej forme.
V ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v čistej forme.
Ešte v ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v kryštalickej forme.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby hydrátu, kde sa 5-[4-[2-/V-metyl-/\/-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z etanolu, výhodne z denaturovaného etanolu, obsahujúceho 15 až 25 % objemových vody, napr. 17,5 % objemových.
Pri spomenutej kryštalizácii hydrátu možno použiť aj ďalšie rozpúšťadlá s obsahom vody, napr. metanol, acetonitril alebo etylacetát alebo ich zmesi. Presné množstvo vody použité v každom z možných rozpúšťadiel bude závisieť od konkrétne zvoleného rozpúšťadla, napr. približne 3 % objemové acetonitrilu alebo etylacetátu. Ukázalo sa, že metanol tiež poskytuje hydrát, ak sa kryštalizácia
-3uskutočňuje na otvorenom vzduchu. Ako kryštalizačné rozpúšťadlo možno použiť aj vodu.
Zlúčenina (I) sa vyrába podľa známych spôsobov, ako sú napr. spôsoby opísané vo WO94/05659. Údaje z WO94/05659 sú tu uvedené citáciou.
Tu použitý výraz „prevencia chorobných stavov súvisiacich s diabetom“ zahŕňa liečbu takých stavov, ako sú inzulínová rezistencia, znížená tolerancia glukózy, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus vhodne predstavuje diabetes mellitus typu II.
Medzi chorobné stavy súvisiace s diabetom patrí hyperglykémia a inzulínová rezistencia, najmä získaná inzulínová rezistencia a obezita. Ďalšie stavy súvisiace s diabetes mellitus sú hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie, najmä ateroskleróza, určité poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie chuti do jedla a príjmu potravín u osôb trpiacich poruchami súvisiacimi s podvýživou, napr. anorexia nervosa a stavy súvisiace s prejedaním sa, napr. obezita a anorexia bulímia. Medzi ďalšie stavy súvisiace s diabetes mellitus patrí polycystický ovariálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroidmi.
Medzi „komplikácie súvisiace s diabetes mellitus“ patrí ochorenie obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace s rozvinutím diabetu typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek.
Ako bolo spomenuté vyššie, zlúčenina podľa vynálezu ma výhodné terapeutické vlastnosti: podľa predkladaného vynálezu možno hydrát použiť ako účinnú terapeutickú látku.
Podrobnejšie, predkladaný vynález poskytuje hydrát na použite na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
Hydrát možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok obsahujúci ešte farmaceutický prijateľný nosič. Úprava hydrátu do prípravku a jeho dávkovania sú všeobecne také, ako je opísané pre zlúčeninu (I) v medzinárodnej patentovej prihláške, č. zverejnenia WO94/05659.
Podľa toho predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutický prípravok obsahujúci hydrát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
-4Hydrát sa normálne podáva v jednodávkovej forme.
Účinná látka sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania, ale zvyčajné formy predstavujú perorálne a parenterálne podávanie. Pre takéto použitie sa zlúčenina zvyčajne používa vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom a/alebo pomocnou látkou, avšak presná forma prípravku bude samozrejme závisieť od spôsobu podávania.
Prípravky sa vyrábajú zmiešavaním a sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo povrchové podávanie a ako také môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, lozengov, pastiliek, rozpustných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych aplikácii.
Perorálne podávateľné prípravky sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, keďže sú vo všeobecnosti pohodlnejšie z hľadiska užívania.
Tablety a kapsuly na perorálne podávanie sú zvyčajne v jednodávkovej forme a môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zvlhčovadlá.
Tablety môžu byť obaľované spôsobmi v oblasti dobre známymi.
Medzi vhodné plnivá patrí celulóza, manitol, laktóza a iné podobné činidlá. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí škrob, polyvinylpyrolidón, deriváty škrobu ako napr. sodná soľ glykolátu škrobu. Medzi vhodné lubrikanty patrí napr. stearan horečnatý. Medzi vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá patri laurylsulfát sodný.
Tuhé perorálne prípravky možno vyrobiť bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania, a pod. Ak sa to vyžaduje, možno použiť opakované zmiešavacie postupy, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejmé bežné.
Tekuté perorálne tekuté prípravky, môžu byť napr. vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzii, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako sú suspendačné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína,
-5hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napr. Iecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť aj jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú glycerín, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak sa to požaduje, bežné ochucovacie a farbiace činidlá.
Parenterálne prípravky v jednodávkovej forme, obsahujú účinnú látku a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byť v závislosti od vehikulá a koncentrácie suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne prípravky sa bežne vyrábajú rozpustením účinnej látky vo vehikule a sterilizáciou filtráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím viečkom.
Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstrániť vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom, s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizuje sa pôsobením etylénoxidu, predtým, ako je suspendovaná v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia účinnej zlúčeniny.
Okrem toho takéto prípravky môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú antihypertenzívne agensy a diuretiká.
Je bežnou praxou, aby prípravky mali priložený príbalový leták s návodom na užívanie v medicínskej liečbe.
Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný“ platí pre použitie zlúčenín, prípravkov alebo zložiek tak v humánnej ako aj veterinárnej medicíne: napr. výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa veterinárne prijateľnú soľ.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácii v humánnej alebo veterinárnej medicíne, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva hydrátu človekovi alebo inému cicavcovi s indikáciou takejto liečby.
-6Prijateľne sa účinná látka môže podávať ako farmaceutický prípravok definovaný vyššie a toto tvorí zvláštny aspekt predkladaného vynálezu.
Pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií sa hydrát užíva v dávkach, ktoré boli uvedené vyššie.
Pre liečbu a/alebo prevenciu u iných nehumánnych cicavcov platia podobné dávkovacie schémy.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
U zlúčenín podľa vynálezu sa vo vyššie spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nijakom zmysle však nie sú limitujúce.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum hydrátu.
Na obr. 2 je znázornená rontgenová difrakcia prášku (XRPD) hydrátu.
Na obr. 3 je znázornené Ramanovo spektrum hydrátu.
Na obr. 4 je znázornené spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze hydrátu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba hydrátu 5-[4-[2-/V-metyl-A/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleinanu
5-[4-[2-A/-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a soľ kyseliny maleínovej (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v metanole (40 ml) na 55 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min, počas
-7ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 0 až 5 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (6,7 g, 84 %). Obsah vody v produkte predstavoval 0,54 % hmotn.
Hydrát 5-[4-[2-A/-metyl-A/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión maleínanu sa vyrobil aj nasledovnými postupmi:
Príklad 2
5-[4-[2-A/-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (1,5 g, 4,2 molu) a kyselina maleínová (0,525 g @97,6 % stanovenie, 4,4 mmolu, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v metanole (15 ml) a udržiavali sa pri teplote 60 °C. Vzniknutý roztok sa prefiltroval a potom ochladil na 0 °C za magnetického miešania a vytvorila sa hustá suspenzia. Izoloval sa produkt, 5-[4-[2-A/-metyl-/V-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan, premyl sa metanolom a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C (výťažok 1,4 g, 70,5 %). Obsah vody v produkte predstavoval 2,0 % hmotn.
Príklad 3
5-[4-[2-/V-metyl-/\/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a kyselina maleínová (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v acetonitrile (60 ml) s obsahom vody (2 ml) na 55 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min, počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 0 až 5 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (5,7 g, 72 %). Obsah vody v produkte predstavoval 1,86 % hmotn.
Príklad 4
5-[4-[2-A/-metyl-A/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan anhydrát (3,0 g) sa zohrieval na 80 °C vo vode (200 ml), potom sa za horúca prefiltroval a ochladil sa na 20 až 25 °C za magnetického miešania. Produkt sa prefiltroval, premyl sa denaturovaným alkoholom (20 ml) a vysušil sa pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (1,6 g, 53 %), obsah vody 1,87 %.
-8Príklad 5
5-[4-[2-/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan anhydrát (2,0 g) sa zohrieval na 75 °C v etylacetáte (100 ml) s obsahom vody (3 ml), potom sa za horúca prefiltroval a za magnetického miešania sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa pri 50 °C, aby vznikla hlavná zlúčenina (1,43 g, 72 %), obsah vody 1,88 %.
Príklad 6
5-[4-[2-/V-metyl-/\/-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión ako voľná báza (6,0 g) a kyselina maleínová (2,1 g, 1,05 molových ekvivalentov) sa zohrievali v denaturovanom etanole (60 ml) s obsahom vody (17,5 % objemových) na 60 °C a udržiavali sa pri tejto teplote 30 min, počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa prefiltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 5 až 10 °C a miešal sa 2 hodiny. Produkt sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 52 °C počas 18 h, aby vznikla hlavná zlúčenina (5,05 g, 62 %). Obsah vody v produkte predstavoval 1,86 % hmotn.
Charakteristické údaje
Pre hydrát z príkladu 2 sa získali nasledovné charakteristiky.
A) Infračervené spektrum
Infračervené absorpčné spektrum anorganickej olejovitej disperzie novej formy sa získalo za použitia Nicolet 710 FT-IR spektrometra pri 2 cm'1 rozlišovaní. Údaje sa zachytávali v 1 cm'1 intervaloch. Získané spektrum je uvedené na obr. 1. Vrcholové pozície: 3428, 3139, 3054, 1749,1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510, 1411, 1365, 1333, 1318, 1302, 1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178, 1166, 1143, 1109, 1098, 1078, 1060, 1039, 1006, 979, 972, 956,929,924,917, 896, 885, 864, 843, 810, 775, 764, 736, 718, 656, 604, 598, 587, 562 a 542 cm’1.
B) Rôntgenová difrakcia prášku (XRPD)
XRPD známky novej formy sú uvedené nižšie na obr. 2 a sumár XRPD uhlov a vypočítaná charakteristika parametra kryštálovej mriežky novej formy je uvedená v tab. I.
-9Na generovanie spektra bol použitý PW1710 rôntgenový difraktometer (Cu rontgenový zdroj) s použitím nasledovných akvizičných podmienok:
| Anóda elektrónky Napätie generátora: Prúd generátora: | Cu 40kV 30mA |
| Východzí uhol: | 3,5 20 |
| Konečný uhol: | 35,0 20 |
| Veľkosť kroku: | 0,020 |
| Doba kroku: | 4,555 s |
Tabuľka I
Rôntgenové difrakčné uhly prášku a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky novej formy
| Difrakčný uhol (°20) | Parameter kryštálovej mriežky (Angstrômy) |
| 10,9 | 8,13 |
| 14,5 | 6,09 |
| 15,9 | 5,56 |
| 16,7 | 5,30 |
| 18,4 | 4,82 |
| 19,7 | 4,50 |
| 20,7 | 4,29 |
| 21,9 | 4,06 |
| 22,3 | 3,98 |
| 23,9 | 3,72 |
| 24,7 | 3,61 |
| 25,3 | 3,52 |
| 25,9 | 3,44 |
| 27,4 | 3,25 |
| 28,2 | 3,16 |
| 29,7 | 3,01 |
| 30,4 | 2,94 |
| 33,1 | 2,70 |
C) Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum hydrátu sa zaznamenalo zo vzorky v sklenenej skúmavke za použitá Perkin-Elmer 2000 R FT-Ramanovho spektometra pri 4 cm'1
-10rozlišovaní a je znázornené na obr. 3. Dáta sa zaznamenávali v 1 cm'1 intervaloch. Excitácia sa dosiahla použitím Nd:YAG lasera (1064 nm) s výkonom 500 mW. Vrcholové pozície sú nasledovné: 3106, 3069, 3042, 3002, 2961, 2939, 2914, 2872, 1750, 1718, 1684, 1645, 1612, 1586, 1546, 1468, 1445, 1434, 1410, 1385, 1364, 1335, 1304, 1277, 1263, 1246, 1229, 1208,1192, 1181, 1150, 1121, 1100, 1078, 1039, 1000, 980, 953, 917, 896, 883, 864, 843, 827, 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561,540,525, 497, 467, 452, 428, 400, 349, 317 a 297 cm'1.
D) NMR
90,55 MHz 13C-CP-MAS NMR spektrum pre hydrát je znázornené nižšie na obr. 4. Chemické posuny sú uvedené v tabuľke II. Dáta sa zaznamenávali pri izbovej teplote a 10kHz spinovej frekvencii, s minimálnym predchádzajúcim rozotrením vzorky za použitia Bruker AMX360WB spektrometra, s 1,6 ms skríženou polarizáciou a časom opakovania 15 s. Chemické posuny odvodené od karboxylátového signálu testovacej vzorky glycínu pri 176,4 ppm vo vzťahu k tetrametylsilánu a sú považované za presné v rozmedzí +/- 0,5 ppm. Vrcholy neboli zaznamenané.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrát 5-[4-[2-/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý (i) obsahuje vodu v rozmedzí od 0,4 do 2,5 % hmotn. a (ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 1749,1703, 1645, 1623, 1365 a 736 cm’1 a/alebo (iii) poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku v podstate ako je uvedené na obr. 2 a/alebo (iv) poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 a 349 cm’1 a/alebo (iv) poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny v podstate ako je uvedené v tab. II.
- 2. Hydrát podľa nároku 1, kde obsah vody je v rozmedzí od 1,5 do 2,0 % hmotn.
- 3. Hydrát podľa nároku 1 alebo 2, ktorý poskytuje infračervené spektrum v podstate v súlade s obr. 1.
- 4. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ktorý poskytuje rôntgenovú difrakciu prášku (XRPD) v podstate, ako je uvedené na obr. 2.
- 5. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorý poskytuje Ramanovo spektrum ako je v podstate znázornené na obr. 3.
- 6. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorý poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze v podstate, ako je uvedené na obr.4.
- 7. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v izolovanej forme.
- 8. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v čistej forme.
- 9. Hydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v kryštalickej forme.
- 10. Zlúčenina vo forme rehydratovateľnej formy hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
- 11. Spôsob výroby hydrátu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že 5-[4-[2-A/-metyl-A/-2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuje z etanolu s obsahom 15 až 20 % objemových vody.
- 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné, netoxické množstvo hydrátu podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
- 13. Hydrát podľa nároku 1 na použitie ako účinná terapeutická látka.
- 14. Hydrát podľa nároku 1 na použitie na liečenie a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
- 15. Použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.
- 16. Použitie podľa nároku 15, kde liečivo je použité v humánnej alebo veterinárnej medicíne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
| PCT/EP1998/008155 WO1999031095A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9172000A3 true SK9172000A3 (en) | 2001-01-18 |
| SK286618B6 SK286618B6 (sk) | 2009-02-05 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK917-2000A SK286618B6 (sk) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1040110A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002508373A (sk) |
| KR (1) | KR100549142B1 (sk) |
| CN (3) | CN1281453A (sk) |
| AP (1) | AP1365A (sk) |
| AR (1) | AR017214A1 (sk) |
| AU (1) | AU1967999A (sk) |
| BG (1) | BG64988B1 (sk) |
| BR (1) | BR9813600A (sk) |
| CA (1) | CA2314107A1 (sk) |
| CO (1) | CO4980880A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (sk) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (sk) |
| EA (1) | EA004260B1 (sk) |
| EG (1) | EG22337A (sk) |
| GB (1) | GB9726566D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (sk) |
| IL (1) | IL136424A (sk) |
| IN (1) | IN192487B (sk) |
| MA (1) | MA26580A1 (sk) |
| MY (1) | MY135612A (sk) |
| NO (1) | NO317254B1 (sk) |
| OA (1) | OA11766A (sk) |
| PE (1) | PE20000058A1 (sk) |
| PL (1) | PL341146A1 (sk) |
| RS (1) | RS50126B (sk) |
| SA (1) | SA99191115B1 (sk) |
| SK (1) | SK286618B6 (sk) |
| TR (2) | TR200001799T2 (sk) |
| TW (1) | TW509690B (sk) |
| UA (1) | UA72198C2 (sk) |
| UY (2) | UY25304A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811506B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CZ20013800A3 (cs) * | 1999-04-23 | 2002-04-17 | Smithkline Beecham Plc | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou |
| TR200103060T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P. L. C. | Yeni farmasötik maddeler |
| CO5170424A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevosa compuestos antidiabeticos |
| CN1426402A (zh) * | 2000-04-25 | 2003-06-25 | 杏林制药株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物的新颖的稳定晶体及其制法 |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| MXPA03002580A (es) * | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
| AU2001291232B8 (en) * | 2000-09-26 | 2006-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10199003I1 (de) * | 1987-09-04 | 2003-06-12 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidinionderivate |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CA2182986A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en not_active Ceased
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A2/xx unknown
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK9182000A3 (en) | A hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| SK9172000A3 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| US20070203200A1 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| SK9102000A3 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| KR20010110804A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| AU770817B2 (en) | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| HK1092138A (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101214 |