SK9072002A3

SK9072002A3 - Benzophenone glycopyranosides, preparation and therapeutic use

Info

Publication number: SK9072002A3
Application number: SK907-2002A
Authority: SK
Inventors: Luc Lebreton; Christiane Legendre; Soth Samreth
Original assignee: Fournier Ind & Sante
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2002-12-03
Also published as: FR2802930A1; KR20020071000A; BR0016533A; NO20023003D0; AU2523501A; MXPA02006339A; WO2001047940A1; JP2003519157A; EP1240176A1; NZ519719A; PL355885A1; US20030100515A1; CZ20022200A3; FR2802930B1; RU2002116676A; IL150237A0; CA2395561A1; NO20023003L

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 4-kyano-4'-hydroxybenzofenónových derivátov nasledujúceho všeobecného vzorca I, ktoré patria medzi benzofenónglykopyranozidy a ktoré predstavujú podľa vynálezu nové priemyselné produkty. Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy týchto látok a ich použitia ako terapeutických činidiel, hlavne vo forme prostriedkov, v ktorých sú prítomné ako účinné zložky.

Doterajší stav techniky

V EP-A-0 051 023 sa popisujú zlúčeniny, ktoré obsahujú hydroxybenzofenónový zvyšok substituovaný β-D-xylozylovou skupinou, pričom tieto zlúčeniny prejavujú cennú farmakologickú účinnosť pri liečení alebo prevencii venóznej trombózy.

V EP-A-0 133 103 sa rovnako popisujú deriváty benzylfenyl-p-Dxylozidového typu, ktoré vykazujú hypocholesterolemické a hypolipidemické vlastnosti. Z doterajšieho stavu techniky je rovnako známe, že deriváty, v ktorých sa β-D-xylozylový zvyšok nahradil β-D-tioxylozylovým zvyškom, ktoré sú popisované v EP-A-0 365 397 a EP-A-0 290 321, predstavujú zlúčeniny využiteľné vzhľadom k ich antitrombotickej účinnosti.

V neposlednom rade možno uviesť, že v publikácii F. Bellamy a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, č. 7, str. 898 - 903 sa popisujú zlúčeniny odvodené od benzofenónu substituovaného glykozylovými skupinami, pričom zo skupiny týchto zlúčenín len deriváty s β-konfiguráciou prejavujú antitrombotickú účinnosť. Štúdie týchto látok preukázali, že tieto zlúčeniny, hlavne látky obsahujúce β-D-xylozylovú skupinu, sú dobrými substrátmi pre

PP 0907-2002

31962/T e <* r n galaktozyltransferázu I, a z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny schopné iniciovať syntézu glykózaminoglykánov (CAG). Tento spôsob účinkovania, dosiahnutý po perorálnom podaní tohto produktu s najväčšou pravdepodobnosťou súvisí s antitrombotickou účinnosťou, pričom pokiaľ sa týka terapeutického využitia, vykazujú túto účinnosť len také deriváty, v ktorých je D-xylóza v β-konfigurácii. Je teda zrejmé, že tu existuje súvislosť medzi účinkom na CAG syntézu a antitrombotickou účinnosťou, čo znamená, že zlúčeniny iné, ako ktoré sú odvodené od β-D-xylózy nemajú žiadne využitie v tejto terapeutickej oblasti.

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu sa našlo nové technické riešenie pre získanie nových, terapeuticky cenných látok, pokiaľ sa týka ateromatóznych plátov, ktoré sú využiteľné nielen pri liečení uvedeného ateromatózneho plátu, ale i na prevenciu tohto javu.

Toto technické riešenie podľa predmetného vynálezu spočíva v zistení, že nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, to znamená [4-(4kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranozidové zlúčeniny, celkom nečakane prejavujú účinnosť pri prevencii alebo potlačení arteriálneho ateromatózneho plátu, čo je celkom prekvapujúce vzhľadom k znalostiam vyplývajúcim z vyššie citovaných publikácií.

Podľa prvého aspektu sa podľa predmetného vynálezu navrhujú nové zlúčeniny, ktoré možno vybrať zo skupiny zahrňujúcej:

(i) glykopyranozidové zlúčeniny všeobecného vzorca I:

CN

O (D

PP 0907-2002

31962/T e o

Γ r r r.

v ktorom uvedenou glykopyranozylovou skupinou R je β-D-arabinopyranozylová skupina, β-D-lyxopyranozylová skupina, β-D-ribopyranozylová skupina, β-Dgalaktopyranozylová skupina, β-D-manopyranozylová skupina, β-Larabinopyranozylová skupina, β-L-xylopyranozylová $kupina, a-Larabinopyranozylová skupina, α-L-xylopyranozylová skupina alebo β-Lramnopyranozylová skupina, a (ii) estery týchto zlúčenín získané esterifikáciou prinajmenšom jednej OHskupiny na každej z glykopyranozylových skupín alkánovou kyselinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkánovou kyselinou.

Druhým aspektom predmetného vynálezu je postup prípravy týchto zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich esterov.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí terapeutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorého z esterov tejto zlúčeniny v kombinácii s fyziologicky prijateľným excipientom.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorého z jej esterov ako aktívnej zložky na prípravu liečiva určeného na použitie ako terapeutického činidla na potlačenie ateromatózneho plátu, hlavne na jeho prevenciu alebo na jeho liečenie.

Tieto nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu predstavujú produkty vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich estery, pričom tieto zlúčeniny sú pyranozidové deriváty 4-kyano-4'-hydroxybenzofenónu (alebo 4-(4hydroxybenzoyl) benzonitrilu). Výhodné produkty podľa predmetného vynálezu, v ktorých glykozidový zvyšok je v pyranózovej forme, majú nasledujúce všeobecné vzorce, ktoré sa uvádzajú podľa štruktúry glykopyranozylovej skupiny R ako:

(a) β-D-arabinózová štruktúra (β-D-Ara) všeobecného vzorca l_A:

^0Ri

O

PP 0907-2002

31962/T

C e r r r

r. e β e f ·' Γ r C r r r r r. t r i (b) β-D-lyxózová štruktúra (β-D-Lyx) všeobecného vzorca l_B:

(c) β-D-ribózová štruktúra (β-D-Rib) všeobecného vzorca lc:

(d) β-D-galaktózová štruktúra (β-D-Gal) všeobecného vzorca l_D:

(e) β-D-manózová štruktúra (β-D-Man) všeobecného vzorca l_E:

(f) β-L-arabinózová štruktúra (β-L-Ara) všeobecného vzorca If:

(I_F)

PP 0907-2002

31962/T r r- (g) β-L-xylózová štruktúra (β-L-Xyl) všeobecného vzorca l_G:

(i_G) (h) α-L-arabinózová štruktúra (α-L-Ara) všeobecného vzorca l_H:

(i) α-L-xylózová štruktúra (α-Ľ-Xyl) všeobecného vzorca h:

di) (j) β-L-ramnózová štruktúra (β-L-Rha) všeobecného vzorca lj:

dj)

V týchto vyššie uvedených všeobecných vzorcoch znamená Ri atóm vodíka alebo skupinu COR₂, kde R₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, zvolenú zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a cyklopropylovú skupinu.

PP 0907-2002

31962/T r <“ r

n t) r n o f· c e r r r r r r

Postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej esterov podľa vynálezu spočíva v tom, že zahrňuje:

(i) reakciu peracetylovanej pentózy alebo hexózy pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca II:

(ii) v ktorom Z znamená atóm vodíka, skupinu CH₃ alebo skupinu CH₂OAc, vybranej zo skupiny zahrňujúcej:

1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-ribózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-manózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-L-arabinózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-L-xylózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-L-rhamnózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

za vzniku, po zodpovedajúcom prečistení, zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

PP 0907-2002

31962/T n e

- e · e ··. r e c· e

r r< - r cr

C ;r

- - _c ' r v ktorom Z má rovnaký význam ako bolo uvedené horé, a potom nasleduje:

(ii) v prípade potreby vykonanie substitučnej reakcie na acetylových skupinách získanej výslednej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV za účelom ich nahradenia atómami vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka, je však, možné získať i iné estery (v ktorých Rí znamená inú skupinu ako Ac) a síce esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka, s kyselinou obsahujúcou 3 až 4 atómy uhlíka.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III v stupni (i) vykonáva v organickom rozpúšťadle (hlavne je možné použiť dichlórmetán), v prítomnosti Ľewisovej kyseliny (napríklad je možné použiť chlorid cíničitý) pri teplote v rozmedzí od 25 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha po dobu 10 až 30 hodín.

V stupni (ii) sa nahradenie Ac skupín vodíkovými atómami vo výhodnom vyhotovení vykonáva nasledujúcim spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa uvedie do reakcie s amoniakom NH₃ v roztoku s bezvodým alkoholom (hlavne možno použiť metanol) za účelom odstránenia Ac skupín a ich nahradenia vodíkom.

V alternatívnom vyhotovení je možné reakciu

II + lll-> IV v stupni (i) nahradiť reakciou

V + III -> IV .

v ktorej zlúčenina všeobecného vzorca V predstavuje zodpovedajúcu peracetylovanú halogénpentózu alebo halogénhexózu. Za týchto podmienok je potom stupeň (i) potrebné nahradiť stupňom (i'), konkrétne:

PP 0907-2002

31962/T r C r

t «* r P r e i* (i') sa do reakcie uvádza peracetylovaná halogénpentóza alebo halogénhexóza pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca V:

CAc (v) v ktorom:

X znamená atóm halogénu (to znamená fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom vo výhodnom vyhotovení je týmto halogénovým atómom bróm), a

Z znamená atóm vodíka, skupinu CH₃ alebo skupinu CH₂OAc, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-ribózu,

1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu,

1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-manózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-L-arabinózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-L-xylózu, a 1-bróm-2,3,4-triacetyl-L-ramnózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

po prečistení, zodpovedajúcej

(III) ozidovej zlúčeniny všeobecného za vzniku

I

OAc

O (IV)

PP 0907-2002

31962/T ŕ Γ v ktorom má Z rovnaký význam ako bolo definované vyššie.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa táto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV vykonáva v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo acetonitril, v prítomnosti adičného činidla, ako je napríklad trifluórmetánsulfonát striebra alebo oxid striebra, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -10 do +10 °C, pričom táto reakcia sa vykonáva po dobu 5 až 40 hodín.

Tieto vyššie uvedené reakcie:

ll + lll-> IV a

V+ III -> IV je možné použiť na prípravu všetkých zlúčenín všeobecného vzorca IV podľa predmetného vynálezu.

Ďalšie výhodné znaky a charakteristické vyhotovenia podľa predmetného vynálezu budú jasnejšie z nasledujúcich príkladov a farmakologických testov. Pokladá sa za samozrejmé, že všetky tu uvedené podrobnosti neznamenajú obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Postup podľa vynálezu a charakteristické produkty budú v ďalšom bližšie vysvetlené s pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklad 1 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-arabinopyranozid

PP 0907-2002

31962/T r <- * ŕ Γ <

r r· f r ,· p f r. r r r r e r ‘ f /r * r. t r r ^r

Podľa tohto príkladu sa pripravil roztok obsahujúci 0,8 g (2,52.10 ³ mól)

1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-arabinopyranózy a 0,567 g (2,52.10’³ mól) 4-(4hydroxy-benzoyl)benzonitrilu v 15 ml bezvodého dichlórmetánu. Potom sa k tomuto roztoku pridalo 6,3 ml 1 M roztoku chloridu cíničitého v dichlórmetáne a táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Po ochladení sa táto reakčná zmes naliala do roztoku chloridu amónneho, načo sa táto zmes extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa potom premyla roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom roztokom chloridu sodného, načo sä usušila s použitím síranu sodného a nakoniec sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získal žltý olej, ktorý sa prečistil chromatografickým spôsobom na silikagéli, pričom sa použila zmes etylacetátu a hexánu (v objemovom pomere 3/7) ako eluačného činidla a týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme béžového prášku.

Výťažok: 97 mg (8 %).

Teplota topenia: 75 - 76 °C.

[a]_D ²⁶ = - 254° (c = 0,3, DMSO).

Príklad 2 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-D-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použila zmes obsahujúca 90 mg (0,19.10'³ mól) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 1 a 20 ml 2 M roztoku amoniaku v metanole, pričom takto pripravená zmes sa potom premiešavala po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti. Použité rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa prečistil chromatografickou metódou na silikagéli s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu (v objemovom pomere 4/96) ako eluačného činidla, pričom týmto spôsobom sa pripravil požadovaný produkt vo forme krémovej sfarbenej pevnej látky.

Výťažok: 40 mg (72 %).

Teplota topenia: 157 - 158 °C.

[a]_D ²⁶ = - 190° (c = 0,3, DMSO).

PP 0907-2002

31962/T

Príklad 3 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-D-lyxopyranozid

Podľa tohto príkladu sa [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-Dlyxopyranozid pripravil rovnakým spôsobom ako v príklade 1, pričom ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranóza. Táto látka sa spracovala amoniakom, pričom sa použil rovnaký postup ako v príklade 2 a týmto spôsobom sa pripravil požadovaný produkt vo forme svetložltého prášku.

Výťažok: 7,5 %.

Teplota topenia: 185 - 187 °C.

[oc]_D ²⁵= - 73° (c = 0,3, DMSO).

Príklad 4 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozid

Požadovaný produkt sa podľa tohto postupu získal vo forme bielej pevnej látky, pričom sa použil rovnaký postup ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-ribopyranóza.

Výťažok: 15,5%.

Teplota topenia: 135- 137 °C.

[a]_D ²³= - 66 ⁰ (c = 0,46, CH₂CI₂).

Príklad 5 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-D-ribopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bieleho prášku, pričom sa na jeho prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu

4.

Výťažok: 51 %.

Teplota topenia: 157 - 158 °C.

PP 0907-2002

31962/T rr ·· r f r nc r c n r r r r cC <r e · · »· rr r 'r r e e e « r, c c r r rr· r r- f* ' r r 'f . 12 - [a]_D ²⁷= - 82 ⁰ (c = 0,17 , DMSO).

Príklad 6 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-galaktopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme béžovej pevnej látky, pričom na prípravu sa použil rovnaký postup ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila zlúčenina 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-Dgalaktopyranóza.

Výťažok: 4 %.

Teplota topenia: 82 °C.

[a]_D ²⁶= + 11 ° (c = 0,21, DMSO).

Príklad 7 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-D-galaktopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme svetložltého prášku, pričom na jeho prípravu sa použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu

6.

Výťažok: 40 %.

Teplota topenia: 242 °C.

[a]_D ²⁷=-10° (c = 0,22, DMSO).

Príklad 8 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-manopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použilo 2,72 g (12.10’³ mól) 4-(4-hydroxybenzoyl) benzonitrilu v 15 ml hexametylfosfotriamidu (HMPA), načo sa k tomuto roztoku pridalo pri teplote miestnosti 400 mg (13,3.10 ³ mól) 80 %-ná disperzie hydridu sodného v oleji. Táto zmes sa potom premiešavala po dobu 1 hodinu, načo sa pridal roztok obsahujúci 2,5 g (6,1.10^-3 mól) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-Dmanopyranozyl-bromidu v 15 ml HMPA. Táto reakčná zmes sa potom

PP 0907-2002

31962/T r λ c o

r. r r o

C r r c premiešavala pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a potom sa hydrolyzovala na ľade. Získaná zmes sa potom extrahovala trikrát éterom, pričom organické fázy sa spojili a tento podiel sa premyl 1 N roztokom hydroxidu sodného a potom vodou, načo sa usušil síranom horečnatým a skoncentroval za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou na silikagéli, pričom sa použila zmes toluénu a etylacetátu (v objemovom pomere 8/1) ako eluačného činidla, pričom sa týmto spôsobom pripravil požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.

Výťažok: 1,09 g (30%).

Teplota topenia: 80 °C.

[a]_D ²³= - 62 ° (c = 0,6, DMSO).

Príklad 9 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-D-manopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme béžového prášku, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 8. Výťažok: 44 %.

Teplota topenia: 122 °C.

[a]_D ²³=-46° (c = 0,23, DMSO).

Príklad 10 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme svetložltej pevnej látky, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-arabinóza.

Výťažok: 18%.

Teplota topenia: 69 - 70 °C.

[a]_D ²⁷= + 179° (c = 0,365, DMSO).

PP 0907-2002

31962/T r r ·· -e e rr C r- e · r r e r rr f t c e e · f cr r rr r r c t r ^r r· r ,· r r >C r t C f Γ ' r r I r t ' ^{rr r} ^r'^r

Príklad 11 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-L-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bieleho prášku (po rekryštalizácii z metanolu), pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 10.

Výťažok: 65 %.

Teplota topenia: 216 °C.

[a]_D ²⁶ = + 174°(c = 0,47, DMSO).

Príklad 12 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-L-xylopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 659 mg (2,954.10'³ mól)

4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu v 20 ml acetonitrilu, pričom k takto pripravenému roztoku sa pridal 1 g (2,95.10'³ mól) 2,3,4-tri-O-acetyl-Lxylopyranozylbromidu a potom 683 mg (2,95.10’³ mól) oxidu striebra, čo prebiehalo pri teplote miestnosti a za miešania. Táto zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín a potom sa sfiltrovala. Zrazenina sa opláchla na filtri etylacetátom. Organické fázy sa spojili a tento spojený podiel sa premyl 1 N roztokom hydroxidu sodného, sfiltroval, premyl 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou a nakoniec sa usušil síranom horečnatým. Takto získaný roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku a takto získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo sa použila zmes toluénu a etylacetátu v pomere 85/15. Týmto hore uvedeným spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme jemného bieleho prášku.

Výťažok: 980 mg (69 %).

Teplota topenia: 158 °C.

[a]_D ²⁶=- 10° (c = 0,43, DMSO).

PP 0907-2002

31962/T ry r, te C I ry r r - r .

c, r. f r f r e r <· c r < c F · O r r j <· t c.

C C C C r i r r Γ r> f t r

VV ·,/<;.

Príklad 13 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-L-xylopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bielej pevnej látky, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu

12.

Výťažok: 88 %.

Teplota topenia: 204 °C.

[a]o²⁶= - 3° (c = 0,37, DMSO).

Príklad 14 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-xylopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme béžovej pevnej látky, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-xylóza.

Výťažok: 39 %.

Teplota topenia: 56 °C.

[a]_D ²⁷= - 129° (c = 0,33, DMSO).

Príklad 15 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-L-xylopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bieleho prášku, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 14.

Výťažok: 74 %.

Teplota topenia: 189 °C.

[a]_D ²⁷= - 139° (c = 0,49, DMSO).

PP 0907-2002

31962/T r r· «e f C CC

Γ r e C. r r or r ,· r · e f ^r c ^r·' , e· pri r c «· r rr

Príklad 16 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-p-L-ramnopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme béžového prášku, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-Ľ-ramnopyranóza.

Výťažok: 4 %.

Teplota topenia: 85 °C.

[a]_D ²⁹= + 31° (c = 0,17, DMSO).

Príklad 17 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-p-L-ramnopyranozid

16.

Výťažok: 76 %.

Teplota topenia: 96 °C.

[a]_D ²⁴= + 55° (c = 0,28, DMSO).

Príklad 18 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bielej pevnej látky,· pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 12 a ako východisková látka sa použil 2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-arabinopyranozylbromid. Výťažok: 62 %.

Teplota topenia: 148 °C.

[a]_D ²⁴= + 4,3° (c = 0,48, CHCI₃).

PP 0907-2002

31962/T c e r p r f r r r ľ t

- c r e f , r c f! r i r <' c <· , n e r. ·' r ' '

Príklad 19 [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-L-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bieleho prášku, pričom sa na prípravu použil rovnaký postup ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 18. Výťažok: 63 %.

Teplota topenia: 170 °C.

[a]_D ²⁴ = + 24° (c = 0,40, DMSO).

Farmakologické testy

Antiateromatózna účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa vyhodnocovala ako funkcia týchto zlúčenín znižovať úroveň sérového cholesterolu u myší podrobených tučnej diéte. Niekoľko publikácií podľa doterajšieho stavu techniky už demonštrovalo úzky vzťah medzi prebytkom lipidov a významným zvýšením rizika aterómu (pozri publikácia Lancet, 1996, 348, str. 1339 - 1342, Lancet, 1990, 335, str. 1233 - 1235). Táto korelácia umožňuje vykonanie testu, ktorý je rýchlejší ako priame experimenty na ateromatóznom pláte, čo vyžaduje zdĺhavú manipuláciu so zvieratami a nákladnú histologickú štúdiu stien aortálneho oblúka.

Použité testy pozostávali z podávania jednotlivej dávky zlúčeniny podľa vynálezu myšiam druhu C57BL/6J, pričom sa použil nasledujúci protokol. Prvý deň (DO) myši hladovali od 9. hodiny dopoludnia do 17. hodiny odpoludnia, pričom krvná vzorka sa odobrala o 14. hodine poobede. O 17. hodine poobede sa podalo stanovené množstvo potravy (tučná diéta obsahujúca 1,25 % cholesterolu a 0,5 % kyseliny cholovej). Druhý deň (D1) sa zvyšok potravy odvážil o 9. hodine doobeda a myši potom hladovali od 9. hodiny doobeda do 14. hodiny poobede. Vzorky krvi sa odobrali o 14. hodine poobede. V prípade ošetrovanej skupiny myší sa zlúčenina podľa vynálezu podávala o 9. hodine doobeda druhý deň (D1) rúrkou vo forme suspenzie v 3 % vodného roztoku živice. Kontrolná skupina dostávala len vodný roztok živice.

PP 0907-2002

31962/T

f) e r r c r> » r r c r r . f c <? e <' r ' c

- -r e c C i : r c ' . ’ \p.^C ' _r/

Testovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu bola 100 mg/kg. Stanovil sa celkový sérový cholesterol, pričom výsledky sa vyjadrili ako percentuálna inhibícia cholesterolémie v porovnaní s kontrolnou skupinou. Získané výsledky sú uvedené v kolónke „účinnosť,, v ďalej uvedenej tabuľke č. I. Ďalej je potrebné poznamenať, že analýza obsahu cholesterolu rôznych skupín sérových lipoproteínov ukázala priaznivý účinok zlúčenín podľa vynálezu na pomer HDL cholesterol/celkový cholesterol.

Rovnako sa zaznamenalo, že zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu nevyvolávajú CAG syntézu.

Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu a ich ester možno podávať vo výhodnom vyhotovení perorálne vo forme tabliet alebo želatínových kapsúl, pričom každá z nich obsahuje 20 až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorý z esterov tejto zlúčeniny ako účinnú zložku v kombinácii s vhodnými excipientmi. Dávky sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 4 jednotiek za deň. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa výhodne predpisujú na ateromatózny plát a hlavne na prevenciu alebo liečenie rizika aterómu.

PP 0907-2002

3196271 r 9 e r r r

Tabuľka I

Príklad	R	Ri	Účinnosť (%)
1	β-D-Ara	coch₃	-25
2	β-D-Ara	H	-29
3	β-D-Lyx	H	-28
4	β-D-Rib	COCH₃	-23
5	β-D-Rib	H	-36
6	β-D-Gal	COCH3	-33
7	β-D-Gal	H	-32
8	β-D-Man	COCH3	-17
9	β-D-Man	H	-39
10	β-D-Ara	COCH3	-22
11	β-ί-Ara	H	-31
12	β-L-Xyl	COCH3	-45
13	β-L-Xyl	H	-45
14	a-L-Xyl	COCH3	-36
15	a-L-Xyl	H	-32
16	β-L-Rha	COCH3	-37
17	β-L-Rha	H	-50
18	a-L-Ara	COCH3	-2*
19	a-L-Ara	H	-31*

* Zlúčeniny testované v dávke 10 mg/kg

PP 0907-2002

31962/T r C e e e

e e e

PPW-01

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Glykopyranozidová zlúčenina, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

(i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranozidové zlúčeniny všeobecného vzorca

CN (I) v ktorom uvedenou glykopyranozylovou skupinou R je β-D-arabinopyranozylová skupina, β-D-lyxopyranozylová skupina, β-D-ribopyranozylová skupina, β-Dgalaktopyranozylová skupina, β-D-manopyranozylová skupina, β-Larabinopyranozylová skupina, β-L-xylopyranozylová skupina, a-Larabinopyranozylová skupina, α-L-xylopyranozylová skupina alebo β-Lramnopyranozylová skupina, a (ii) estery týchto zlúčenín získané esterifikáciou prinajmenšom jednej OHskupiny na každej z glykopyranozylových skupín alkánovou kyselinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkánovou kyselinou.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sú hydroxylové skupiny na glykopyranozylovej skupine acetylované.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej esterov podľa nároku 1 v kombinácii s fyziologicky prijateľným excipientom.
4. Použitie produktu zvoleného zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich estery podľa nároku 1 na prípravu antiateromatózneho liečiva na použitie ako terapeutického činidla na potlačenie· ateromatózneho plátu.

PP 0907-2002

31962/T c ' e e r Λ r -ľ :

r r r r r r c r rc t

r. r f β e < c r C ' «.*t r - e C r r r - r r. ( r <· c r c fc .

, c < <
5. Spôsob prípravy [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-glykopyranozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej peracetylovaného derivátu, vyznačujúci sa tým, že tento postup zahrňuje:

(i) reakciu peracetylovanej pentózy alebo hexózy pyranozylovej štruktúry i všeobecného vzorca II:

OAc

OAc (II) v ktorom Z znamená atóm vodíka, skupinu CH₃ alebo CH₂OAc, vybranej zo skupiny zahrňujúcej:

1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-ribózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-galaktózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-manózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-L-arabinózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-L-xylózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-L-ramnózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

(III)

CN

PP 0907-2002

31962/T f r.

e f « e ee za vzniku, po zodpovedajúcom prečistení, zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

v ktorom Z má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a potom nasleduje:

(ii) v prípade potreby vykonanie substitučnej reakcie na acetylových skupinách získanej výslednej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV za účelom ich nahradenia atómami vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza peracetylovaná halogénpentóza alebo halogénhexóza pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca V:

v ktorom:

X znamená atóm halogénu (to znamená fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom vo výhodnom vyhotovení je týmto halogénovým atómom bróm), a Z znamená atóm vodíka, skupinu CH₃ alebo skupinu CH₂OAc, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

1 -bróm-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-ribózu,

PP 0907-2002

31962/T r r

1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu,

1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-manózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-L-arabinózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyUL-xylózu, a 1 -bróm-2,3,4-triacetyl-L-ramnózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

za vzniku, po prečistení zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

(iv) v ktorom má Z rovnaký význam ako bolo definované vyššie.