[go: up one dir, main page]

SK8412002A3 - Adamantane derivatives - Google Patents

Adamantane derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK8412002A3
SK8412002A3 SK841-2002A SK8412002A SK8412002A3 SK 8412002 A3 SK8412002 A3 SK 8412002A3 SK 8412002 A SK8412002 A SK 8412002A SK 8412002 A3 SK8412002 A3 SK 8412002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
tricyclo
ylmethyl
dec
benzamide
Prior art date
Application number
SK841-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286987B6 (sk
Inventor
Lilian Alcaraz
Moya Caffrey
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
Austen Pimm
Philip Thorne
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904651A external-priority patent/SE9904651D0/xx
Priority claimed from GB0015744A external-priority patent/GB0015744D0/en
Priority claimed from GB0017942A external-priority patent/GB0017942D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK8412002A3 publication Critical patent/SK8412002A3/sk
Publication of SK286987B6 publication Critical patent/SK286987B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka adamantánových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, spôsobu prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitia pri liečení. '
Doterajší stav techniky
Receptor P2X7 (predtým známy ako receptor P2Z), ktorý je ligandovopriechodným iónovým kanálikom, sa vyskytuje v rozličných typoch buniek, prevažne tých, o ktorých je známe, že sa podieľajú na zápalových/imunitných procesoch, špecificky, makrofágoch, žírnych bunkách a lymfocytoch (T a B). Aktivácia P2X7 receptora prostredníctvom extracelulárnych nukleotidov, predovšetkým adenozín-trifosfátu, .vedie k uvoľňovaniu interleukínu-ΐβ (IL-Ιβ) a tvorbe gigantických buniek (makrofágové/mikrogliové bunky), degranulácii (žírne bunky) a ubúdaniu L-selektinu (lymfocyty). P2X7 receptory sú tiež umiestnené v bunkách poskytujúcich antigén (APC), keratinocytoch, slinných acinárnych bunkách (parotických bunkách), hepatocytoch, erytrocytoch, erytroleukemických bunkách, monocytoch, fibroblastoch, bunkách kostnej drene, neurónoch a renálnych mezangiálnych bunkách.
Bolo by potrebné pripraviť zlúčeniny účinné ako antagonisty P2X7 receptora, na použitie pri liečení zápalových, imunitných alebo kardiovaskulárnych ochorení, pri etiológiách ktorých môže P2X7 receptor hrať významnú rolu.
Podstata vynálezu
V súlade s uvedeným sa predložený vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
D znamená CH2 alebo CH2CH2, výhodne CH2;
E predstavuje C(O)NH alebo, výhodne, NHC(O);
R1 a R2 každý, navzájom nezávisle, znamená vodík, halogén (napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), aminoskupinu (NH2), nitroskupinu (NO2), CrC6alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, avšak R1 a R2 nemôžu obidva súčasne predstavovať vodík;
R3 znamená skupinu vzorca II
(II);
R4 predstavuje Ci-C6-alkylovú skupinu;
X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, SO alebo SO2;
R5 predstavuje vodík, alebo R5 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu alebo C2C6-alkenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, (diJ-CrCe-alkylaminoskupinu, skupinu -Y-R6,
NH
5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómy, navzájom nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroaromatický kruh môže samotný byť prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zvoleným z halogénu, hydroxylovej skupiny a Ci-C6-alkylovej skupiny;
Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, SO alebo SO2;
R6 predstavuje skupinu -R7Z, kde R7 znamená C2-C8-alkylovú skupinu a Z predstavuje-OH, -CO2H, -NR8R9, -C(O)NR10R11 alebo -N(R12)C(O)-Ci. C6-alkylovú skupinu, a v prípade, že Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, R6 navyše predstavuje vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu, CpCealkylkarbonylovú skupinu, Cí-Ce-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu . -C(O)NR14R15, -CH2OC(O)R16, -CH2OC(O)OR17 alebo -C(O)OCH2OR18;
R8, R9, R10, R11 a R12 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6-alkylovú skupinu;
R13 znamená vodík, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylmetylovú skupinu, alebo R13 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným z hydroxylovej skupiny a Ci-Cô-alkoxylovej skupiny; a
R14, R15, R16, R17 a R18 každý, navzájom nezávisle, znamená C-i-C6-alkylovú skupinu;
pod podmienkou, že ak E znamená C(O)NH, X predstavuje O, NH alebo N(CrC6alkyl), potom R5 neznamená vodík alebo nesubstituovanú C^Ce-alkylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V kontexte podľa predloženého opisu, pokiaľ nie je uvedené inak, alkylový substituent alebo alkylová časť v skupine substituenta môžu byť lineárne alebo rozvetvené. V predloženom vynáleze alkylová skupina alebo časť môže obsahovať až do 6 atómov uhlíka, príklady ktorej zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-4butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl a n-hexyl. C2-C6-alkenylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená. V di-Ci-C6-alkylaminoskupine môžu byť alkylové časti rovnaké alebo rozdielne.
V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, ak E predstavuje C(O)NH, potom X znamená S, SO alebo SO2.
V ďalšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, ak E predstavuje NHC(O), potom X znamená O alebo NR13.
Výhodne R1 a R2 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo aminoskupinu, nitroskupinu, Ci-C4-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu (avšak R1 a R2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).
Predovšetkým výhodne R1 a R2 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo brómu, alebo aminoskupinu, nitroskupinu, C1-C3alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu (avšak R1 a R2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).
Najvýhodnejšie R1 a R2 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo chlóru (avšak R1 a R2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).
R4 predstavuje Ci-C6-alkylovú skupinu, napríklad lineárnu C-i-C6-alkylovú skupinu, ako je CH2, (CH2)2, (CH2)3 alebo (CH2)4.
Výhodne X predstavuje atóm kyslíka alebo predovšetkým skupinu NR13.
R5 predstavuje vodík, alebo R5 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu alebo C2C6-alkenylovú skupinu (napríklad etenyl alebo -CH2CH=CH2), z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom, napríklad jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén (napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxylovú skupinu, (di)-Ci-C6alkylaminoskupinu (napríklad metylamino, etylamino, dimetylamino alebo dietylamino), skupinu -Y-R6,
ΝΗ
5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, navzájom nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroaromatický kruh môže samotný byť prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom, napríklad jedným alebo dvomi substituentmi, ktoré sú, navzájom nezávisle, zvolené z halogénu (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxylovej skupiny a Ci-C6-alkylovej, výhodne Ci-C4-alkylovej skupiny, imidazolylovej skupiny (ako je imidazol-1-yl alebo imidazol-4-yl), 1-metylimidazolylovej skupiny (ako je 1metylimidazol-4-yl), 2,3,5-triazolylovej skupiny a 2,3,4,5-tetrazolylovej skupiny.
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, v ktorých R5 predstavuje prípadne substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu. Výhodným prípadným substituentom je -YR6.
Ak Y predstavuje SO alebo SO2, R6 znamená skupinu -R7Z, kde R7 znamená C2-C6-alkylovú skupinu a Z predstavuje -OH, -CO2H, -NR8R9, -C(O)NR10R11 alebo -N(R12)C(O)-Ci-C6-alkylovú skupinu.
Ak Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, R6 môže znamenať skupinu -R7Z, definovanú vyššie (predovšetkým -(CH2)2OH alebo -(CH2)3OH), alebo Ŕ6 môže znamenať vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu (napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl alebo terc-butyl), CrCg-alkylkarbonylovú skupinu (napríklad metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl alebo terc-butylkarbonyl), CrCe-alkoxykarbonylovú skupinu (napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl), -C(O)NR14R15, -CH2OC(O)R16, -CH2OC(O)OR17 alebo -C(O)OCH2OR18.
Y výhodne predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH.
V jednom uskutočnení podľa vynálezu Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH a R6 znamená -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, vodík, metyl, izopropyl, metylkarbonyl alebo terc-butylkarbonyl. V inom uskutočnení Y predstavuje kyslík a R6 znamená vodík.
Výhodne R8, R9, R10, R11 a R12 každý, navzájom nezávisle, znamená atóm vodíka lebo Ci-C4-alkylovú skupinu.
R13 predstavuje vodík, C3-C8-, výhodne Cs-Ce-cykloalkylovú skupinu, C3-C8-, výhodne C3-C6-cykloalkylmetylovú skupinu, alebo R13 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú najmenej jedným substituentom, napríklad jedným dvomi alebo tromi substituentmi, ktoré sú navzájom nezávisle, zvolené z hydroxylovej skupiny a CrCe-alkoxylovej skupiny. Príklady výhodných skupín R13 zahrňujú vodík, -(CH2)2OH, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, nhexyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklohexylmetyl.
R14, R15, R16, R17 a R18 každý, navzájom nezávisle, znamená Ci-C6-alkylovú skupinu alebo Ci-C4-alkylovú skupinu.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxy-etylamino)-etylamino]-metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxyetoxy)etylamino]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[(3-hydroxy-2,2-dimetylpropylamino)metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)be‘nzamid,
2-Chlór-5-[(5-hydroxypentylamino)metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-C h lór-5-[[2-[(2-hyd roxyety ltio)ety lam ino] mety l]-/V-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid,
2-C h lór-5-[3-[(2-hyd roxyety l)a m i nojp ropy l]-/V-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(metylamino)propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(1-metyletyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
5-[3-[(2-Amino-2-metylpropyl)amino]propyl]-2-chlór-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ, (S)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, hydrochloridová soľ, (R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, hydrochloridová soľ, (R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[3-[[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-1-metyletyl]amino]propyl]-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
5-[3-[[2-(Acetylamino)etyl]amino]propyl]-2“Chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
2-Chlór-5-[[3-(metylamino)propoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, soľ kyseliny octovej,
2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]etoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, soľ kyseliny octovej,
2-Ch lór-5-[[[3-[( 1 -metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
5-[[(3-Aminopropyl)amino]metyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[[[2-[(1-metyletyl)amino]etyl]amino]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2,2-Dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]propyl]amino]propánovej, soľ kyseliny trifluóroctovej,
5-(2-Aminoetyl)-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidl
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)pentylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2-Chlór-5-[3-(metyl-2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
5-[3-(Butyletylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(metylpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
-92-Chlór-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(dipropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)(1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
5-[3-[Butyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(dietylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(dimetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
5-[3-(Butylmetylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)propylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2-Chlór-5-[3-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(dibutylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(etylpropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[metyl(1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
1- ylmetyl)benzamid,
2- Chlór-5-[3-[cyklohexyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1- ylmetyl)benzamid,
-102-Chlór-5-[3-(cyklohexylmetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(cyklohexylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2,2-dimetylpropyl]amino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(cyklopropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
1- ylmetyl)benzamid,
2- Chlór-5-[3-[(1,1 -dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(cyklopentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-5-[3-[(1,2,2trimetylpropyl)amino]propyl]-benzamid,
5-[3-(Butylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]propyl]-N(t ricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -y lmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(1-metylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(metyltio)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
-11 2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(cyklohexylmetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-(2-propenylarnino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-fluóretyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[(2-metoxy-1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
2-Chlór-5-[3-[3-(metylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ,
5-[[[(1-Aminocyklopropyl)metyl](2-hydroxyetyl)amino]metyl]-2-chlór-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
5-[[(2-Hydroxyetyl)[2-(metylamino)etyl]amino]metyl]-2-metyl-N(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[3-[[3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Predložený vynález v ďalšom poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, ktorá je definovaná vyššie, pričom tento spôsob zahrňuje:
(a) ak X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom L1 predstavuje odstupujúcu skupinu (napríklad atóm halogénu alebo trifluórmetansulfonátovú skupinu) a D, E, R1, R2 a R4 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV kde X' znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, a R5 má význam definovaný vo vzorci I, prípadne v prítomnosti vhodnej striebornej soli (napríklad trifluórmetansulfonátu strieborného); alebo (b) ak X predstavuje SO alebo SO2, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I , v ktorom X znamená atóm síry, s vhodným oxidačným činidlom; alebo (c) ak X predstavuje skupinu NR13, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V
kde R20 predstavuje väzbu alebo CrCs-alkylovú skupinu a D, E, R1 a R2 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
-13Hk /R
N 1 13 R (Vi);
v ktorom R5 a R13 majú významy definované vo vzorci I, v prítomnosti redukčného činidla (napríklad triacetoxytetrahydroboritanu sodného);
a prípadne po (a), (b) alebo (c) konverziu získanej zlúčeniny vzorca I na jej t farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
Spôsoby podľa predloženého vynálezu sa môžu vhodne uskutočňovať v rozpúšťadle, ako napríklad v organickom rozpúšťadle, ako je'dichlórmetán, 1,2dichlóretán alebo tetrahydrofurán, pri teplote napríklad v rozsahu od 0 do 200 °C, výhodne v rozsahu od 0 do 150 °C. Oxidačným činidlom, použitým v (b) vyššie, môže byť napríklad kyselina 3-chlórperoxybenzoová alebo peroxymonosulfát draselný, komerčne dostupné pod obchodným označením Όχονε”.
Zlúčeniny vzorca (V), v ktorom R20 predstavuje väzbu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu, ako je bróm, a D, E, R1 a R2 majú významy definované vo vzorci I, so zásadou, ako je ŕerc-butyllítium, a potom s formylačným činidlom, ako je dimetylformamid.
Zlúčeniny vzorca VII sa môžu vhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorom R25 predstavuje NH2 alebo CO2H a D má význam definovaný vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
kde R30 znamená CO2H alebo NH2, a R1, R2 a Hal majú významy definované vyššie vo vzorci VII.
Zlúčeniny vzorca V, v ktorom R20 predstavuje Ci-C5-alkylovú skupinu, sa môžu pripraviť napríklad reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca V, v ktorom R20 znamená väzbu, s (metoxymetyl)difenylfosfínoxidom v prítomnosti zásady, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca X
v ktorom n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a R a R', navzájom nezávisle, predstavujú Cr C6-alkylovú skupiny, s následnou hydrogenáciou.
Alternatívne sa zlúčeniny vzorca V, v ktorom R20 predstavuje C2-C5-alkylóvú skupinu, môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII s alkenolom (ako je napríklad 2-propen-1-ol (alylalkohol), but-3-enol, pent-4-enol alebo hex-5-enol), v prítomnosti paládiového katalyzátora, prípadne s následnou hydrogenačnou reakciou a oxidačnou reakciou, napríklad s použitím Dess-Martinovho perjodačného reagentu (tieto dva posledné kroky nie sú potrebné, ak alkenolom je alylalkohol).
-15Ako ďalšia alternatíva, zlúčeniny vzorca V, v ktorom R20 predstavuje C2-C5alkylovú skupinu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII s alkenoátesterom (ako je napríklad metylakrylát alebo etylakrylát) v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je octan paladnatý, s následnou redukciou esterovej skupiny na hydroxylovú skupinu a potom oxidáciou na aldehyd s oxidačným činidlom (napríklad Dess-Martinovho perjodačného reagentu). , .
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R5 predstavuje C2-C6-alkylovú skupinu substituovanú so skupinou -Y-R6, kde Y znamená O, S alebo NH a R6 predstavuje skupinu -R7Z, ako je definované vyššie, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R5 predstavuje C2-C6-alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou s hydroxyl-aktivujúcim činidlom (ako je metansulfonylchlorid), v prítomnosti zásady (ako je trietylamín), s následnou reakciou so zlúčeninou vzorca HO-R7Z, HS-R7Z alebo H2N-R7Z.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje skupinu NHC(O), sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI
HO (XI) v ktorom R1, R2 a R3 majú významy definované vo vzorci I, a X predstavuje O, S alebo NR13, reakciou s adamantylmetylamínom alebo adamantyletylamínom, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je 1,ľ-karbonyldiimidazol.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje skupinu C(O)NH, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(Xii) v ktorom R1, R2 a R3 majú významy definované vo vzorci I a X predstavuje O, S alebo NR13, reakciou s adamantylacetylchloridom alebo adamantylpropanoylchloridom, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeniny vzorca XI sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
(XIII) v ktorom L2 predstavuje odstupujúcu skupinu (ako je atóm halogénu alebo trifluórmetansulfonátová skupina) a R1, R2 a R4 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou vzorca IV, ktorá je definovaná vyššie, prípadne v prítomnosti striebornej soli, ako je trifluórmetansulfonát strieborný.
Zlúčeniny vzorca XII sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
(XIV) v ktorom L3 predstavuje odstupujúcu skupinu (ako je atóm halogénu alebo trifluórmetansulfonátová skupina) a R1, R2 a R4 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou vzorca IV, definovanou vyššie, prípadne v prítomnosti striebornej soli, ako je trifluórmetansulfonát strieborný.
- 17Je potrebné si uvedomiť, že niektoré zlúčeniny vzorca I sa môžu konvertovať na iné zlúčeniny vzorca I. Napríklad, zlúčeniny vzorca I, v ktorom -Y-R6 predstavuje -OH, sa môžu konvertovať na zlúčeniny, v ktorých Y znamená O a R6 predstavuje Ci-C6-alkoxykarbonylovú skupinu, reakciou s acylačným činidlom. Okrem toho, zlúčeniny vzorca I, v ktorých X predstavuje NR13 a R13 má iný význam ako vodík, napríklad znamená cyklohexylovú skupinu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorej X predstavuje NH, s cyklohexanónom, v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxytetrahydroboritan sodný.
Zlúčeniny vzorcov lll, IV, VI, VIII, IX, X, XIII a XIV ako aj zlúčeniny HOR7Z, HS-R7Z a H2N-R7Z sú buď komerčne dostupné, sú dobre známe z literatúry alebo sa ľahko pripraviť s použitím známych postupov.
Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí, že pri spôsoboch podľa predloženého vynálezu bude potrebné niektoré funkčné skupiny, ako je hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aldehydová skupina, karbonylová skupina alebo aminoskupina, vo východiskových reakčných činidlách alebo v medziproduktových zlúčeninách, chrániť s použitím chrániacich skupín. Teda príprava zlúčenín vzorca I môže v určitom stupni zahrňovať odstránenie jednej alebo viacerých chrániacich skupín.
Chránenie a odstránenie chrániacich skupín z funkčných skupín je opísané v„Protective Groups in Organic Chemistry“, Ed., J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2nd Ed., T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Zlúčeniny vzorca I, uvedené vyššie, sa môžu konvertovať na svoje farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, výhodne kyslé adičné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, vínan, citrát, šťavelan, metansulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo na soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ.
Niektoré zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v stereoizomérnych formách. Je treba si byť uvedomiť, že predložený vynález zahrňuje všetky geometrické a optické izoméry zlúčenín vzorca I a ich zmesi, vrátane racemátov. Tautoméry a ich zmesi taktiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
-18Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné v tom, že vykazujú farmakologickú aktivitu a sú využiteľné ako modulátory P2X? receptora aktivity. Sú teda indikované ako farmaceutické prostriedky na použitie pri liečení alebo prevencii reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, psoriázy, alergickej dermatitídy, astmy, nadmernej precitlivelosti dýchacích ciest, chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia (COPD), bronchitídy, septického šoku, glomerulopefritídy, ochorenia dráždivého čreva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, aterosklerózy, rastu a metastáz malígnych buniek, myoblastickej leukémie, cukrovky, neurodegeneratívneho ochorenia, Alzheimerovej choroby, meningitídy, osteoporózy, poranení spôsobených popálením, ischemickej choroby srdca, mŕtvice, periférneho vaskulárneho ochorenia a varikóznych žíl.
V súlade s uvedeným sa predložený vynález týka zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, opísaných vyššie, na použitie pri liečení.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, opísaných vyššie, na výrobu liečiva na použitie pri liečení.
V kontexte predloženého opisu vynálezu, termín liečenie zahrňuje tiež profylaxiu pokiaľ nie sú uvedené špecifické indikácie v opačnom zmysle. Termíny terapeutický a terapeuticky je potrebné chápať v tomto zmysle.
Pri profylaxii sa očakáva, že bude dôležitá predovšetkým pri liečení osôb, ktoré už predtým utrpeli príhodu, alebo sú inak považované za osoby so zvýšeným rizikom ochorenia alebo predmetného stavu. Osoby s rizikom rozvoja príslušného ochorenia alebo stavu vo všeobecnosti zahrňujú také osoby, u ktorých sa vyskytuje rodinná anamnéza ochorenia alebo stavu, alebo také, u ktorým sa pomocou genetických testov alebo skriningu stanovilo, že sú predovšetkým náchylné na rozvoj takéhoto ochorenia alebo stavu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu poskytnutia imunosupresie (napríklad pri liečení reumatoidnej artritídy, ochorenia dráždivého čreva, aterosklerózy, psoriázy, pulmonálneho ochorenia, ako je napríklad COPD alebo bronchitída, alebo ochorení centrálnej nervovej sústavy, ako je napríklad
-19Alzheimerova choroba alebo mŕtvica), pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako je opísané vyššie, pacientovi.
Pri vyššie uvedenom terapeutickom použití budú podávané dávky prirodzene varírovať v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, požadovaného liečenia a indikovaného ochorenia alebo stavu. Na účinnú imunosupresiu budú denné dávky zlúčeniny vzorca I typicky v rozsahu od 0,001 mg/kg do 30 mg/kg.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa môžu použiť samotné, ale zvyčajne sa podávajú vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej je zlúčenina/soľ/solvát vzorca I (účinná zložka) spojená s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom. V závislosti od spôsobu podávania, farmaceutická kompozícia bude výhodne obsahovať od 0,05 do 99 % hmotnostných (percent hmotnostných), predovšetkým výhodne od 0,10 do 70% hmotnostných, účinnej zložky a od 1 do 99,95 % hmotnostných, predovšetkým výhodne od 30 do 99,90 % hmotnostných, farmaceutický prijateľnej pomocnej látky, riedidla alebo nosiča, pričom všetky hmotnostné percentá sú vztiahnuté na celkovú kompozíciu.
Predložený vynález sa teda tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, ako je definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktorá zahrňuje zmiešanie zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, definovaných vyššie, s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať topicky (napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest alebo na pokožku) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podávaním vo forme roztokov alebo suspenzií,
-20alebo subkutánnym podávaním alebo rektálnym podávaním vo forme čípkov, alebo transdermálne.
Predložený vynález bude v ďalšom vysvetlený pomocou nasledujúcich ilustračných príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxy-etylamino)-etylamino]-metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylrrtetyljbenzamid, dihydrochlorid
a) 5-Bróm-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
K suspenzii 5-bróm-2-chlórbenzoovej kyseliny (5,00 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridal oxalylchlorid (3,7 ml) a DMF (5 kvapiek). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas jednej hodiny, potom sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala pevná látka. Pevná látka sa rozpustila v dichlórmetáne (20 ml) a po kvapkách sa pridala k roztoku 1-adamantanmetylamínu (3,36 g) a N,N-diizopropyletylamínu (5,55 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledný roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s vodou, 10% vodným uhličitanom draselným, 10 % vodným hydrogensíranom draselným a nasýtenou soľankou. Organická fáza sa potom vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme pevnej látky (7,84 g).
-21 MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,42 (1 H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69 - 1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Chlór-5-formyl-/V-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)benzamíd
Roztok 5-bróm-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (3,25 g, príklad 1a) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa ochladil na teplotu-78 °C pod dusíkovou atmosférou. K tomuto roztoku sa v priebehu 2 minút pridal roztok 1,4 M metyllítia v dietylétere (6,1 ml). Zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 10 minút, potom sa po kvapkách pridal 1,7 M roztok ŕerc-butyllítia v pentáne (10,0 ml). Zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas ďalších 10 minút, potom sa pridal dimetylformamid (1,0 ml). Výsledný roztok sa miešal· pri -78 °C počas 30 minút, rýchle sa zriedil s nasýteným vodným roztgkom chloridu amónneho (100 ml) a extrahoval sa s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme pevnej látky (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96 - 7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d);
2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) 2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxy-etylamino)etylamino]-metyl]-/\/(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochlorid
Zmes pozostávajúca z 2-chlór-5-formyl-/V-(tricyklo [3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,244 g, príklad 1b), 2-(2-aminoetylamino)etanolu (0,154 g), kyseliny ptoluénsulfónovej (0,005 g) a toluénu (30 ml) sa refluxovala pri Dean-Starkových podmienkach počas 3 hodín, ochladila sa a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získal olej. Tento sa rozpustil v etanole (30 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. K tejto zmes sa po častiach pridal pevný tetrahydroboritan sodný (0,030 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (eluovaním so zmesou dichlórmetán/metanol/35 %-ný
-22vodný amoniak v pomere 7:3: 0,3), čím sa získala voľná báza. Táto sa rozpustila v metanole (10 ml) a spracovala sa s 4 M kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne (4 ml), pričom sa vyzrážala pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme pevnej látky (0.165 g).
MS (APCI +-ve) 420/422 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,36 (1H, t); 7,61 -7,57 (3H, m); 5,31 (1H s, br); 4,22 (2H, s, br); 3,68 (2H, s, br); 3,05 (2H, s, br); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, s, br); 1,69 - 1,59 (6H, m); 1,53 (6H, s, br).
Príklad 2
2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxyetoxy)etylamino]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
OH
K roztoku 2-ch ló r-5-fo rmy l-/V-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (0,150 g, príklad 1b) a 2-(2-aminoetoxy)etanolu (0,065 ml) v 1,2-dichlóretáne (6 ml) sa pridal triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,134 g), a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (20 ml) a dichlórmetán (20 ml) a vrstvy sa rozdelili. Organické podiely sa premyli so soľankou (30 ml), vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou NP HPLC, eluovaním s gradientom 0 až 10 % etanolu v dichlórmetáne, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bieleho prášku (0,016 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+
-231H NMR (DMSO-de) δ 8,29 (1H, s, br); 7,42 - 7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,47 (4H, s); 3,40 (2H, d); 2,93 (2H, d); 2,63 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 3
2-Chlór-5-[(3-hydroxy-2,2-dimetylpropylamino)metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 2, z 2-chlór-5-formyl-/\/(tricyklo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,150 g, príklad 1b), 3-amino-2,2dimetyl-propanolu (0,093 g) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,134 g) v 1,2dichlóretáne (6 ml). Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou NP HPLC, eluovaním s gradientom 0 až 10 % etanolu v dichlórmetáne, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bieleho prášku (0,035 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,29 (1H, t); 7,41 - 7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,70 (2H, s); 3,16 (2H, s); 2,93 (2H, d); 2,29 (2H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H,
d); 0,80 (6H, s).
Príklad 4
2-Chlór-5-[(5-hydroxypentylamino)metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1ylmetyl)benzamid
Zmes 2-ch lór-5-formy l-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (0,100 g, príklad 1b), 5-amino-1-pentanolu (0,031 mg) a izopropoxidu titaničitého (0,111 ml) sa miešala pod dusíkom počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Získal sa viskózny roztok, ktorý sa zriedil s absolútnym etanolom (2 ml). Pridal sa kyanotetrahydroboritan sodný (0,013 g) a roztok sa miešal počas 20 hodín pri laboratórnej teplote. Za miešania sa pridala voda (5 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa s etanolom. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml) a prefiltroval sa, aby sa odstránili zostávajúce anorganické zvyšky. Filtrát sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou NP HPLC, eluovaním sgradientom Oaž 10 % etanolu v dichlórmetáne, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bieleho prášku (0,031 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,28 (1H, t); 7,41 - 7,34 (3H, m); 5,30 (1H, s); 4,31 (1H, t);
3,67 (2H, s); 3,37 - 3,32 (2H, m); 2,93 (2H, d); 2,46 - 2,42 (2H, m); 1,94 (3H, s);
1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,43 - 1,36 (2H, m); 1,32 - 1,28 (2H, m); 1,27 -1,21 (2H, m).
Príklad 5
2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxyetyltio)etylamino]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu uvedeného v príklade 2, z 2-chlór-5-formyl-/V(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,800 g, príklad 1b), 2-(2aminoetyltio)-etanolu (0,584 g) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,715 g) v
1,2-dichlóretáne (15 ml). Po spracovaní sa zvyšok prečistil pomocou NP HPLC, eluovaním s gradientom 0 až 10 % etanolu v dichlórmetáne, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bieleho prášku (0,536 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1 H, t); 7,42 - 7,35 (3H, m); 4,78 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,50 (2H, t); 2,93 (2H, d); 2,68 - 2,58 (4H, m); 2,56 - 2,52 (2H, m); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 6
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, acetátová soľ
OH
a) Metylester kyseliny (2E)-3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1- ylmetyl)amino]-karbonyl]fenyl]- 2-propénovej
5-Bróm-2-chlór-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid (5 g), metylakrylát (1,4 ml), trietylamín (2,1 ml), octan paladnatý (0,070 g) a tri-orŕotolylfosfín (0,185 g) sa zmiešali v N.N-dimetylformamide (20 ml). Zmes sa zahrievala v zatavenej rúrke pod dusíkom počas pri teplote 90 °C počas 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi dichlórmetán a zriedenú kyselinu chlorovodíkovú, zmiešané fázy sa prefiltrovali cez celit a fázy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa trituroval s dietyléterom a préfiltroval sa, čím poskytol zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (4,1 g).
MS (APCI+ve) 388/390 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,84 (1 H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H,
d); 6,24 (1 H. t, br); 3,81 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H,
d).
b) Metyl ester kyseliny 4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)amino]karbonyl]-benzénpropánovej
K roztoku metylesteru kyseliny (2E)-3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-2-propénovej (príklad 6a, 2,2g) v zmesi etylacetát/dichlórmetán (v pomere 4:1) (160 ml) sa pridalo 5 % ródium na uhlíku (0,40 g) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 3 bar počas 24 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme oleja (2,3 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H,
d)·
c) 4-Chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]benzénpropánová kyselina
Roztok hydroxidu sodného (0,475 g) vo vode (30 ml) sa pridal k roztoku metylesteru kyseliny 4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1,13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]benzénpropánovej (príklad 6b, 2.3g) v metanole (30 ml). Po 5 hodinách sa objem reakčnej zmesi znížil na polovicu vo vákuu a okyslil sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážala sa biela pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,2 g).
MS (APCI+ve) 376/378 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s)· .
d) 2-Chlór-5-(3-hydroxypropyl)-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Izobutylchlórformiát (0,575 ml) a trietylamín (0,63 ml) sa pri teplote 0 °C pridali k roztoku kyseliny 4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)amino]karbonyl]-benzén-propánovej (príklad 6c, 1,64 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Po jednej hodine sa vyzrážané podiely odstránili filtráciou a filtrát sa pri teplote 0 °C po častiach pridal k roztoku tetrahydroboritanu sodného (0,18 g) vo vode (10 ml). Po ďalšej jednej hodine sa reakčná zmes vyliala do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa extrahovala dvakrát so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získal zvyšok. Prečistenie pomocou silikagélovej chromatografie (eluovaním so zmesou dichlórmetán/metanol v pomere 96 :4); poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve, vo forme pevnej látky (1.3 g).
MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)+
-281H NMR (CDCI3) δ 7,55 (1 Η, d); 7,31 (1 Η, d); 7,19 (1 Η, dd); 6,28 (1 Η, s, br); 3,66 (2Η, t); 3,17 (2H, d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, kvin); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28(1 H, t).
e) 2-Chlór-5-[3-[(metylsulfonyl)oxy]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzämid
Metansulfonylchlorid (1,1 ml) a trietylamin (2 ml) sa pri teplote 0 °C pridali k roztoku 2-chlór-5-(3-hydroxypropyl)-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 6d, 2,65 g) v dichlórmetáne. PO jednej hodine sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a extrahovala sa jedenkrát s vodou, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme oleja, ktorý pomaly stuhol (3,2 g).
MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,55 (1 H, d); 7,34 (1 H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4)21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, kvin); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
f) 2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, acetátová soľ
Etanolamín (0,07 ml) sa pomaly pridal k suspenzii 2-chlór-5-[3[(metylsulfonyl)-oxy]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 6e, 0,170 g) v n-butanole (5 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C v zatavenej rúrke počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa roztok zriedil s etylacetátom a extrahoval sa dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušil sa nad síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Prečistenie s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (eluovanie s gradientom acetonitrilu v 0,1% vodnom octane amónnom /25 až 95 %) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme acetátovej soli (0,070 g).
MS (APCI +ve) 405/407. (M+H)+
-291H NMR (DMSO-de) δ 8,28 (1 H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,50 - 2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74 - 1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Príklad 7
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
3-Aminopropanol (1 ml) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3-[(metylsulfonyl)oxy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,270 g, príklad 6e) v tetrahydrofuráne (30 ml) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa reakčná zmes zriedila s vodou a extrahovala sa trikrát s dichlórmetánom. Organické extrakty sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Prečistením s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou eluovaním s gradientom acetonitril/0,1 % vodný octan amónny (25 až 95 %), sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme acetátovej soli. Spracovanie so 4 M kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme hydrochloridovej soli (0,070 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1 H, t); 7,41(1 H, d); 7,30 - 7,25 (2H, m);
4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95 - 2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00 - 1,84 (5H, m);
1,76 (2H, kvin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 8
2-Chlór-5-[3-(metylamino)propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid, acetátová soľ
Metylamín (2 M tetrahydrofurán, 8 ml) sa pridal k 2-chlór-5-[3[(metylsulfonyl)-oxy]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (0,250 g, príklad 6e) a zmes sa zahrievala v zatavenej rúrke pri teplote 70 °C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa roztok zriedil s etylacetátom a extrahoval sa dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušil sa nad síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Prečistenie s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (eluovanie s gradientom acetonitrilu v 0,1 % vodnom octane amónnom /25 až 95 %) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme acetátovej soli (0,140 g).
MS (APCI +ve) 375/377 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,30 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57 -
1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Príklad 9
2-C h lór-5-[3-[( 1 -mety lety I)ami no]p ropy l]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Izopropylamín (0,5 ml) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3[(metylsulfonyl)oxy]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,250 g, príklad 6e) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 70 °C v zatavenej rúrke počas 24 hodín. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil extrakciou s pevnou fázou na SCX živici. Produkt uvedený v názve sa izoloval vo forme hydrochloridovej soli (0,10 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-dô) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33 - 3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86 - 1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
Príklad 10
5-[3-[(2-Amino-2-metylpropyl)amino]propyl]-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ
2-Metyl-1,2-propánnediamín (0,12 ml) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3[(metyl-sulfonyl)oxy]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,250 g, príklad 6e) v tetrahydrofuráne (4 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 60 °C v zatavenej rúrke počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes zriedila s etylacetátom a extrahovala sa dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa pri zníženom tlaku. Prečistením s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (eluovanie s gradientom acetonitrilu v 0,1 % vodnom octane amónnom /25 až 95 %) sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme acetátovej soli. Spracovanie so 4 M kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo forme dihydrochloridovej soli (0,045 g).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, kvin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (6H, s).
Príklad 11
2-Chlór-5-[3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
ΟΗ
4-Amino-1-butanol (0,11 ml) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3[(metylsulfonyl)oxy]-propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,25 g, príklad 6e) v tetrahydrofuráne (4 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 60 °C v zatavenej rúrke počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes zriedila s etylacetátom a extrahovala sa dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Prečistenie s.použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (eluovanie s gradientom acetonitrilu v 0,1 % vodnom octane amónnom /25 až 95 %) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme acetátovej soli. Spracovaním s vodným 2 M hydroxidom sodným a extrakciou do etylacetátu sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,065 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ Q',28 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,37 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,40 - 2,60 (4H,m); 1,92 (3H, s); 1,70 - 1,55 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,40 - 1,45 (4H, m).
Príklad 12
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, acetátová soľ
2-Hydroxy-2-metyl-1-propylamín [pripravený podľa Journal Američan Chemical Society (1941), 63, str. 1034] (0,25 ml) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3[(metylsulfonyl)oxy]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (0,250 g, príklad 6e) v butan-1-ole (8 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C v zatavenej rúrke počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa zmes zriedila s etylacetátom a extrahovala sa dvakrát s nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil extrakciou pevnej fázy na SCX živici a s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (eluovanie s gradientom acetonitrilu v 0,1 % vodného octanu amónneho /25 až 95 %), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme acetátovej soli (0,160 g).
MS (APCI+ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80 -
1,58 (8H, m); 1.52 (6H, s); 1,08 (6H, s).
Príklad 13
2-Chlór-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ
a) 2-Chlór-5-(3-oxopropyl)benzoová kyselina i
2-Chlór-5-jódbenzoová kyselina (5,0 g), tetrabutylamóniumchlorid (5,0 g), hydrogenuhličitan sodný (5,3 g) a alylalkohol (1,6 ml) sa zmiešali v N,Ndimetylformamide (50 ml) a pod dusíkom sa pridal PdCI2 (0,6 g). Po 24 hodinách sa k surovej reakčnej zmesi pridal etylacetát a 2 M kyselina chlorovodíková a vyzrážané sa Pd odfiltrovalo. Organická fáza sa oddelila a premyla sa trikrát s 2 M kyselinou chlorovodíkovou, potom jedenkrát so soľankou a vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila. Prečistenie s použitím chromatografie na oxide kremičitom (eluovanie so zmesou etylacetát : kyselina octová / 19:1) poskytlo produkt uvedený v podnázve, vo forme oleja (2,77 g).
MS m/z 212/214 1H NMR (CDCI3) δ 9,82 (1H, s); 7,83 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 2,98 (2H, t); 2,83 (2H, t).
b) 2-Chlór-5-[3-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl][2-[[(1,1 dimetyletoxy)karbonyl]metyl-amino]etyl]amino]propyl]benzoová kyselina
Triacetoxytetrahydroboritan sodný (310 mg) sa pridal k roztoku 1,1dimetyletyl-esteru kyseliny (2-aminoetyl)-metylkarbámovej [pripravenému podľa J. Med. Chem (1990), 33 (1). 100] (0,156 g) a kyseliny 2-chlór-5-(3oxopropyl)benzoovej (0,21 g, príklad 13a) v metanole (15 ml). Po 24 hodinách sa pridala kyselina octová (0,2 ml) a zmes sa odparila do sucha. Zvyšok sa opätovne rozpustil v dichlórmetáne (10 ml), pridal sa trietylamín (0,45 ml) a 1,1dimetyletylester kyseliny (1,1-dimetyletoxy)-karbonyluhličitej (1 g). Po 24 hodinách
-36sa reakčná zmes premyla dvakrát s 10 % KHSO4, jedenkrát so soľankou a vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a odparila. Prečistenie pomocou chromatografie na oxide kremičitom (eluovanie so zmesou ízo-hexán : etylacetát: kyselina octová / v pomere 80:20:1, potom so zmesou etylacetát : kyselina octová / v pomere 100 : 1) poskytlo produkt uvedený v podnázve, vo forme oleja (0.2 g).
MS (APCI +ve) 471/473 (M+H)+
c) 2-Chlór-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ
PyBrOP (0,2 g) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-[3-[[(1,1 dimetyletoxy)karbonyl][2-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]metylamino]etyljaminojpropyljbenzoovej kyseliny (0,2 g, príklad 13b), adamantanmetylamínu (0,1 ml) a trietylamínu (0,15 ml) v Λ/,/V-dimetylformamide (10 ml). Po jednej hodine sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a premyla sa vodou, potom sa dvakrát premyla s roztokom chloridu amónneho, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát so soľankou. Organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa, odparili a prečistili s použitím chromatografie na oxide kremičitom (eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol / 2 až 10%). Produkt sa opätovne rozpustil v zmesi dichlórmetán : metanol / v pomere 1:1 (15 ml) a pridala sa 4 M kyselina chlorovodíková v dioxáne (2 ml). Zmes sa miešala až kým sa ukončilo odstránenie chrániacej skupiny a potom sa prečistila s použitím preparatívnej HPLC s reverznou fázou (acetonitril/0,1 % vodná kyselina trifluóroctová). Konverzia na hydrochloridovú soľ spracovaním so 4 M kyselinou chlorovodíkovou v zmesi 1,4-dioxán/metanol poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (0,055 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 9,50 - 9,00 (4H, m); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,27 (1H, s);
3,25 (4H, s, br); 3,05 - 2,90 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,60 (3H, s); 2,00 - 1,90 (5H, m);
1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 14
-37(S)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, hydrochloridová soľ
OH
O
Cl
a) 2-Chlór-5-jód-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
2-Chlór-5-jódbenzoová kyselina (10,0 g) ša suspendovala v dichlórmetáne (160 ml), potom sa pridal oxalylchlorid (4,0 ml) a následne Λ/,/V-dimetylformamid (40 μΙ). Po 24 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získala biela pevná látka, ktorá sa opätovne rozpustila v dichlórmetáne (160 ml). Pridal sa trietylamín (14,8 ml) a potom sa za chladenia pridal adamantylmetylamín (6,9 ml) tak, aby sa teplota udržiavala pod 30 °C. Výsledná zakalená zmes sa miešala počas jednej hodiny, potom sa odparila, čím sa získala bledožltá pevná látka. Táto sa miešala v zmesi etylacetátu (400 ml) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) až pokým sa nerozpustila, pričom sa vytvorili dve číre fázy. (Horná) organická fáza sa oddelila a premyla sa s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného (300 ml), potom sa vysušila (Na2SO4) a odparila za získania žltej pevnej látky. Táto pevná látka sa suspendovala v /zo-hexáne (100 ml), potom sa prefiltrovala a premyla sa s ďalším /zo-hexánom (40 ml). Výsledná nie celkom biela pevná látka sa vysušila vo vákuovej sušiarni pri teplote 40 °C (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+
Ή NMR (CDCI3) δ 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Chlór-5-(3-oxopropyl)-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
2-Chlór-5-jód-/V-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid (5,00 g, Príklad 14a), tetrabutylamóniumchlorid (3,40 g) a hydrogenuhličitan sodný (2,44 g) sa nadávkovali do baničky. Pridal sa Pd(OAc)2 (0,0533 g), toluén (50 ml) a alylalkohol (1,01 ml), pričom sa vytvorila bledohnedá zmes, ktorá sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 5 hodín. Výsledná tmavohnedá zmes sa ochladila na teplotu prostredia a potom sa prefiltrovala, čím sa odstránili pevné zvyšky. Tieto sa premyli s ďalším toluénom (2 x 50 ml) a spojili sa s toluénovými extraktmi, premyli sa s vodou (100 ml), vysušili nad MgSO4 a zahustili sa, čím sa získala bledohnedá pevná látka (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) (S)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyljbenzamid, hydrochloridová soľ
Triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,6 g) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-(3oxopropyl)-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,5 g, príklad 14b) a (S)2-hydroxypropylamínu (0,31 g) v dichlórmetáne (5 ml). Po 24 hodinách sa surová reakčná zmes prečistila pomocou bleskovej chromatografie (eluovanie s 5 až 20 % metanolu v dichlórmetáne + 1 % amoniak) a hydrochloridová soľ sa vyzrážala zo zmesi éter/metanol v pomere 19:1, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bielej pevnej látky (0,19 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,70 - 8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97 - 3,90 (1H, m); 3,00 - 2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Príklad 15
-39(R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, hydrochloridová soľ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,70 - 8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1 H, d); 5,32 (1 H, d); 3,97 - 3,90 (1H, m); 3,00 - 2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00 - 1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H,d).
Príklad 16 (R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1 -metyletyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Cl
O
-40Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 - 8,40 (2H, d, br); 8,31 (1 H, t); 7,42 (1 H, d); 7,28 (1 H, dd); 7,25 (1H, d); 5,36 (1H, s); 3,65 - 3,60 (1H, d, br); 3,55 - 3,45 (1H, m); 3,25 -
3,15 (1H, m); 2,95 - 2,85 (4H, m); 2,65 (2H, t); 2,00 - 1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q);
1,52 (6H, s); 1,20 (3H,d).
Príklad 17
2-Chlór-5-[3-[[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-1-metyletyl]amino]propyl]-/\/-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) 449/451 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,27 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 4,32 (2H, s); 3,22 (4H, s); 2,92 (2H, d); 2,65 (2H, t); 2,45 (2H, q(na rozhraní DMSO));
1,92 (3H, s); 1,70- 1,57 (8H, m); 1,52 (6H, s); 0,85 (3H,s).
Príklad 18
5-[3-[[2-(Acetylamino)etyl]amino]propyl]-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI+ve) 446/448 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,90 (2H, s, br); 8,32 (1H, t); 8,22 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 3,33 (2H, q); 2,95 - 2,85 (6H, m); 2,63 (2H, t); 2,00 - 1,86 (5H, m); 1,84 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 19
2-C h lór-5-[3-[[2-(d iety la m i no)ety l]amino]propy l]-/V-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)+
-421H NMR (DMSO-de) δ 10,70 (1H, s); 9,48 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 3,50 - 3,30 (2H, m); 3,25 - 3,10 (4H, m); 3,00 - 2,90 (4H, d, br); 2,71 (2H, t); 2,00 - 1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,24 (6H, t).
Príklad 20
I
2-Chlór-5-[3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,77 (2H, s, br); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1 H, d); 3,40 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,00 - 2,75 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00 - 1,80 (7H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 21
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
ΟΗ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
MS (APCI +ve) (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (2H, s, br); 8,30 (1 H, t); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1 H, d); 4,61 (1H, s); 3,05 - 2,85 (6H, m); 2,64 (2H, t); 2,00 - 1,82 (5H, m); 1,73 -
1,53 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,12 (6H,s).
Príklad 22
2-Chlór-5-[3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Pripravila sa podľa postupu opísaného v príklade 14.
1.1. 245 až 248 °C
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,79 (2H, s); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,58 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,09 (2H, s, br); 2,95 - 2,85 (4H, m); 2,67 (2H, t); 1,95 -1,86 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 23
2-Chlór-5-[[3-(metylamino)propoxy]metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid
H
a) 2-Chlór-5-[[3-[[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]metylamino]propoxy]metyl]benzoová kyselina
1,1-Dimetyletylester kyseliny (3-hydroxypropyl)metylkarbámovej (0,272 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C pod dusíkom. Pridal sa hydrid sodný (60% disperzia voleji, 0,110 g). Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 30 minút. Pridala sa kyselina 5-(brómmetyl)-2-chlórbenzoová (0,300 g) v tetrahydrofuráne (3 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 55 °C počas 6 hodín. Roztok sa ochladil, vylial do nasýteného vodného roztoku hydrogensíranu draselného, extrahoval sa do etylacetátu (3x), vysušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,431 g).
MS (ESI +ve) 358 (M+H)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+
b) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metoxy]propyl]metylkarbámovej
2-chlór-5-[[3-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]metylamino]propoxy]metyljbenzoová kyselina (0,318 g, príklad 23a), karbonyldiimidazol (0,165 g) a dimetylformamid (10 ml) sa zahrievali pri teplote 50 °C pod dusíkom počas 30 minút. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a pridal sa 1adamantanmetylamín (0,18 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, potom sa vyliala do etylacetátu a premyla sa s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a následne so soľankou. Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a zahustil pri zníženom tlaku.' Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (eluovaním so zmesou izohexán/etylacetát v pomere 2:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,236 g).
MS (ESI +ve) 505 (M+H)+
c) 2-Chlór-5-[[3-(metylamino)propoxy]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid
1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metoxy]propyl]metylkarbámovej (0,236 g, príklad 23b), 4 M chlorovodík v 1,4-dioxáne (5 ml) a metanol (5 ml) sa spolu miešali pod dusíkom počas 3 hodín, potom sa vylial do 25 %-ného vodného roztoku amoniaku a zahustil sa pri zníženom tlaku, čím sa získala voľná báza. Táto sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél, eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol: amoniak v pomere 19 : 1 : 0,1, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme oleja (0,106 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,64 (1H, s); 7,39 - 7,33 (2H, m); 6,29 (1H, t, br); 4,49 (2H, s);
3,55 (2H, t); 3,18 - 3,17 (2H, d); 2,72 - 2,68 (2H, t); 2,44 (3H, s); 2,01 (3H, s, br);
1,86 - 1,79 (2H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Príklad 24
-462-Chlór-5-[[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, soľ kyseliny octovej
O
OH
a) 5-(Brómmetyl)-2-chlór-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-chlór-5-(brómmetyl)benzoovej (1,0 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridal dimetylformamid (0,05 ml) a následne sa pridal oxalylchlorid (0,52 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pod vákuom a zvyšok sa vysušil za vysokého vákua. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml) a pri teplote 0 °C sa pridal k roztoku hydrochloridovej soli 2-adamantanmetylamínu (0,95 g) v dichlórmetáne (20 ml) a diizopropyletylamíne (2 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 2 hodín. Organické podiely sa premyli s vodou (20 ml), potom s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku na pevnú látku. Surový materiál sa rekryštalizoval zo zmesi dichlórmetán/hexán, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bielej pevnej látky (1,3 g).
b) 1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metoxy]etyl](2-hydroxyetyl)karbámovej
Zmes 5-(brómmetyl)-2-chlór-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 24a, 0,300 g), 1,1-dimetyletylesteru kyseliny bis(2-hydroxyetyl)karbámovej (0,312 g) a trifluóracetátu strieborného (0,336 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Roztok sa potom
-47oddekantoval od strieborných solí a dichlórmetán sa odstránil vo vákuu. Surový materiál sa prečistil na silikagéle (eluováním s etylacetátom), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme oleja (0,249 g).
MS (ESI +ve) MW 521/523 (M+H)+
c) 2-Chlór-5-[[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - yl-metyl)benzamid, soľ kyseliny octovej
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metoxy]etyl](2-hydroxyetyl)karbámovej (0,286 g, príklad 23b), 4 M chlorovodík v 1,4-dioxáne (10 ml) a metanol (10 ml) sa spolu miešali pod dusíkom počas 20 hodín, reakčná zmes sa vyliala do 25 %-ného vodného roztoku amoniaku a zahustila sa pri zníženom tlaku, pričom sa získala voľná báza. Táto sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél, eluováním so zmesou dichlórmetán : metanol: amoniak v pomere 19:1:0,1 a ďalej sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou (0,1% vodný octan amónny: acetonitril v pomere 75:25 až 5 : 95), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme oleja (0,051 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,66 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,31 (1H dd); 6,68 (1H, t, br); 4,52 (2H, s); 3,72 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,85 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,91 (2H, s); 1,75 - 1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Príklad 25
2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]etoxy]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, soľ kyseliny octovej
a) 2-Chlór-5-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Zmes 5-(brómmetyl)-2-chlór-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 24a, 0,300 g), etylénglykolu (0,094 g) a trifluóracetátu strieborného (0,336 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Roztok sa potom oddekantoval od strieborných solí a dichlórmetán sa odstránil vo vákuu. Surový materiál sa prečistil na oxide kremičitom (eluovaním s etylacetátom), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme oleja (0,228 g).
MS (ESI +ve) MW 378/380 (M+H)+
b) 2-Chlór-5-[[2-[(metylsulfonyl)oxy]etoxy]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid
2-Chlór-5-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid (0,228 g, príklad 25a) a trietylamín (0,21 ml) v dichlórmetáne (10 ml) sa ochladili na teplotu 5 °C pod dusíkom a pridal sa metansulfonylchlorid (0,1 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, potom sa vyliala do 2 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa do etylacetátu. Spojené extrakty sa premyli s 2 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom so soľankou a vysušili sä nad síranom horečnatým. Organické podiely sa prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bielej pevnej látky (0,160 g).
-491H NMR (CDCI3) δ 7,66 (1 Η, s); 7,41 - 7,33 (2Η, m); 6,32 (1 Η, t, br); 4,57 (2H, s);
4,40 - 4,38 (2H, m); 3,77 - 3,75 (2H, m); 3,17 - 3,15 (2H, d); 3,04 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br).
c) 2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]etoxyjmetyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
1- ylmetyl)benzamid, soľ kyseliny octovej
2-Chlór-5-[[2-[(metylsulfonyl)oxy]etoxy]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid (0,160 g, príklad 25b), 3-amino-1-propanol (0,27 ml) a n-butanol (4 ml) sa spolu zahrievali v zatavenej rúrke pri teplote 110 °C počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, vyliala do 2 N roztoku hydroxidu sodného a extrahovala do etylacetátu. Extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikagéle (eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol: amoniak v pomere 19:1:0,1 a ďalším prečistením s použitím HPLC s reverznou fázou (zmes 0,1 %-ný vodný octan amónny : acetonitril, v pomere 75:25 až 5 : 95) sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme pevnej bielej látky (0,081 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, s); 7,37 (1H, d); 7,27 (1H d); 6,83 (1H, t, br); 4,56 (2H, s); 3,90 (4H, s, br); 3,21 (4H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (5H, s, br); 1,75 - 1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Príklad 26
2- Chlór-5-[[[3-[(1-metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-/\/-(trícyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid
a) 5-Bróm-2-chlór-/\/-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid
K suspenzii kyseliny 5-bróm-2-chlórbenzoovej (5,00 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridal oxalylchlorid (3.7 ml) a DMF (5 kvapiek). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas jednej hodiny, potom sa zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získala pevná látka. Pevná látka sa rozpustila v dichlórmetáne (20 ml) a po kvapkách sa pridala k roztoku 1adamantanmetylamínu (3,36 g) a /V,A/-d/izopropyletylamínu (5,55 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledný roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a postupne sa premyla s vodou, 10%-ným vodným roztokom uhličitanu draselného, 10%-ným vodným roztokom hydrogensiranu draselného a nasýtenou soľankou. Organická fáza sa potom vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme pevnej látky (7,84 g).
MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69 - 1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Chlór-5-formyl-/V-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)benzamid
Roztok 5-bróm-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (3,25 g, príklad 25a) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa ochladila na teplotu -78 °C pod
-51 dusíkovou atmosférou. K tomuto roztoku sa v priebehu 2 minút pridal roztok 1,4 M metyllítia v dietylétere (6,1 ml). Zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 10 minút, potom sa po kvapkách pridal 1,7 M roztok ŕerc-butyllítia v pentáne (10,0 ml). Zmes sa miešala pri -78 °C počas ďalších 10 minút, potom sa pridal dimetylformamid (1,0 ml). Výsledný roztok sa miešal pri teplote -78 °C počas 30 minút, rýchlo sa zriedil s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml) a extrahoval sä s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme pevnej látky (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96 - 7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d);
2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) 2-C h ló r-5-[[[3-[( 1 -metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-/V- (tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Zmes 2-chlór-5-formyl-/V-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,244 g, príklad 25b), A/-izopropyl-1,3-propandiamínu (0,211 g), kyseliny ptoluénsulfónovej (0,005 g) a toluénu (30 ml) sa refluxovala pri Dean-Starkových podmienkach počas 3 hodín. Zmes sa ochladila a zahustila pri zníženom tlaku na olej. Tento sa rozpustil v etanole (30 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po častiach sa pridal pevný tetrahydroboritan sodný (0,040 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, potom sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil s použitím stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý (eluovaním so zmesou dichlórmetán/metanol/35 %-ný vodný amoniak v pomere 9:1:0,1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,015 g) a vedľajší produkt (pozri príklad 27).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,64 (1H, s); 7,37 - 7,32 (2H, m); 6,28 (1H s, br); 3,78 (2H, s);
3,18 (2H, d); 2,84-2,74 (1H, m); 2,70-2,64 (4H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (8H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,05 (6H, d).
Príklad 27
5-[[(3-Aminopropyl)amino]metyl]-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Vznikol ako vedľajší produkt v príklad 26c, ktorý je uvedený vyššie (0,125 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,65 (1H, s); 7,37 - 7,32 (2H, m); 6,31 (1H, t, br); 3,79 (2H, s);
3,18 (2H, d); 2,77 (2H, t); 2,68 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,75 - 1,61 (8H, m); 1,59 (6H, s, br).
Príklad 28
2-C h ló r- 5-[[[2-[( 1 -metyletyl)amino]etyl]amino]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid
Zosyntetizoval sa postupom ako je uvedené v príkläde 26, s použitím 2chlór-5-formyl-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,500 g, príklad 25b) a /V-izopropyletyléndiamínu (0,186 g), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme pevnej látky (0,105 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,65 (1H, s); 7,34 (2H, s); 6,26 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,79 - 2,69 (5H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,75 - 1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br);
1,50 (2H, s, br), 1,05 (6H, d).
Príklad 29
2,2-Dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]propyl]amino]propánovej, soľ kyseliny trifluóroctovej
a) 2-C h ló r-5-iod o-/\/-(tr icy klo [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyljbenzamid
2-Chlór-5-jódbenzoová kyselina (10,0 g) sa suspendovala v dichlórmetáne (160 ml), potom sa pridal oxalylchlorid (4.0ml) a následne Λ/,/V-dimetylformamid (40 μΙ). Po 24 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získala pevná biela látka, ktorá sa potom opätovne rozpustila v dichlórmetáne (160 ml). Pridal sa trietylamín (14,8 ml), potom sa za chladenia pridal adamantanmetylamín (6,9 ml) tak, aby sa teplota udržiavala pod 30 °C. Výsledná mierne zakalená zmes sa miešala počas jednej hodiny, potom sa rozpúšťadlo odparilo a získala sa bledožltá pevná látka. Táto pevná látka sa miešala v zmesi etylacetátu (400 ml) a 2 M kyseliny chlorovodíkovej (300 ml), až pokým sa nerozpustila, čím sa získali dve číre fázy. Horná organická fáza sa oddelila a premyla sa s 2 M roztokom hydroxidu sodného (300 ml), potom sa vysušila (Na2SO4) a odparila na žltú pevnú látku. Pevná látka sa suspendovala v /zo-hexáne (100 ml), potom sa prefiltrovala a premyla s ďalším /zohexánom (40 ml) a výsledná nie celkom biela pevná látka sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+ 1H NMR (CDCIs) δ 8,00 (1H, d); 766 (1H, dd); 714 (1H, d); 617 (1H, s, br); 317 (2H,
d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-C h lór-5-(3-oxop ropy l)-A/-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
2-Chlór-5-jód-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (5,00 g, príklad 29a), tetrabutylamóniumchloride (3,40 g) a hydrogenuhličitan sodný (2,44 g) sa nadávkovali do baničky, následne sa pridal Pd(OAc)2 (53,3m g), toluén (50 ml) a alylalkohol (1,01 ml). Bledohnedá zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 5 hodín, potom sa ochladila na teplotu prostredia. Zmes sa prefiltrovala a zvyšky sa premyli s ďalším toluénom (50 ml + 50 ml). Spojené toluénové roztoky sa premyli s vodou (100 ml), potom sa vysušili nad MgSO4 a odparili, pričom sa získala svetlohnedá pevná látka (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ 1H NMR (CDCh) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) 2-C h lór-5-[3-[(3-hyd roxy propyl)a m i n ojpropy l]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Triacetoxytetrahydroboritan sodný (1,86 g) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-(3oxopropyl)-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (1,57g, príklad 29b) a 3amino-1-propanolu (0,8 ml) v dichlórmetáne (150 ml). Po 24 hodinách sa surová reakčná zmes prečistila pomocou chromatografie (eluovaním s 5 až 20 % metanolu v dichlórmetáne + 1 % amoniaku), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,05 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
d) 2,2-dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]propyl][(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]propánovej
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (0,271 g, príklad 29c), A/,/\/-diizopropyletylamín (0,50 mi) a tetrahydrofurán (10 ml) sa spolu zmiešali po dusíkom. Po kvapkách sa pridal trimetylacetylchlorid (0,26 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, potom sa vyliala do vody a extrahovala sa do etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa, zahustili pri zníženom tlaku a chromatografovali cez oxid kremičitý (eluovaním so zmesou izohexán/etylacetát v pomere 4:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,158 g), vo forme oleja.
MS (ESI+ve) 603/605 (M+H)+
e) 2,2-dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1- ylmetyl)-amino]karbonyl]fenyl]propyl]amino]propánovej, soľ kyseliny trifluóroctovej
2,2-Dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]propyl][(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]propánovej (0,158 g, príklad 29d), kyselina trifluóroctová (2 ml) a dichlórmetán (2 ml) sa spolu miešali pod dusíkom počas 15 minút, potom sa zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,170 g).
MS (APCI +ve) 503/505 (M+H)+
-561H NMR (CDCI3) δ 7,40 (1Η, d); 7,32 (1 Η, d); 7,14 (1Η dd); 4,12 (2H, t); 3,16 (2H,
d); 3,09 - 2,89 (4H, m); 2,64 (2H, t); 2,06 - 1,92 (7H, m); 1,75 - 1,63 (6H, m); 1,58 (6H,s); 1,18 (9H, s).
Príklad 30
I
5-(2-Aminoetyl)-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
NH2
a) 2-Chlór-5-(kyanometyl)-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Kyanid draselný (525 mg) a 18-crown-6 (150 mg) sa pridali k roztoku 5(brómmetyl)-2-chlór-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 24a,
1,8 g) v etanole (50 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparila do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické podiely sa oddelili, premyli so soľankou, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Prečistením s použitím chromatografie na oxide kremičitom (eluovaním s gradientom izo-hexán/etylacetát /4:1 až 6:4) sa získal produkt uvedený v podnázve vo forme ružovej pevnej látky (1,0 g).
MS (APCI +ve) 343/345 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,38 (1H, t); 7,52 (1H, d); 7,43 - 7,38 (2H, m); 4,08 (2H, s);
2,94 (2H, d); 1,92 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
b) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]etyl]karbámovej
Tetrahydroboritan sodný (1,6 g) sa po častiach pridal k ochladenému roztoku 2-chlór-5-(kyanometyl)-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 30a,
2,1 g), 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (1,1-dimetyletoxy)karbonyluhličitej (2,67 g) a chloridu kobaltnatého (1,6 g) v metanole (100 ml). Po 1,5 hodine sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa suspendoval medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nerozpustné soli kobaltu sa odfiltrovali. Organická fáza sa oddelila a premyla sa so soľankou, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila, čím sa získal produkt uvedený v podnázve, vo forme peny (2,2 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,54 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1 H, s, br); 4,54 (1H, s, br); 3,39 (2H, q); 3,18 (2H, d); 2,80 (2H, t); 2,04 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,64 (6H, s); 1,42 (9H, s).
c) 5-(2-Aminoetyl)-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Kyselina chlorovodíková (4 M v 1,4-dioxáne, 3,0 ml) sa pridala k roztoku 1,1dimetyletylesteru kyseliny [2-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]etyl]karbámovej (2,2g, príklad 30b) v zmesi metanol/dichlórmetán (v pomere 1 : 1) (50 ml). Po 24 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme peny (1,85 g).
MS (APCI +ve) 347/349 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 8,31 (1H, t); 8,15 (3H, s, br); 7,43 (1H, d); 7,31 (2H, m); 3,05 -2,98 (2H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 31
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)pentylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 475/477 (M+H)+
Príklad 32
2-Chlór-5-[3-(metyl-2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 415/417 (M+H)+
Príklad 33
-592-Ch ló r-5-[3-[[2-(d imety la m i no)ety l]m ety la mi n o]p ropy l]-N-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid
—N \
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+
Príklad 34
5-[3-(Butyletylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
-60MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
Príklad 35
2-Chlór-5-[3-(metylpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
Príklad 36
2-Chlór-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)- benzamid
-61 Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)+
Príklad 37
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
Príklad 38
2-Chlór-5-[3-(dipropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
-62Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
Príklad 39
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)(1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
Príklad 40
5-[3-[Butyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
-63Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 461/463(M+H)+
Príklad 41
2-Chlór-5-[3-(dietylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI+ve) 417/419(M+H)+
Príklad 42
2-Chlór-5-[3-(dimetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI+ve) 389/391 (M+H)+
-64Príklad 43
5-[3-(Butylmetylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 431/433(M+H)+
Príklad 44
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)propylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 447/449(M+H)+
-65Príklad 45
2-Chlór-5-[3-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 433/435(M+H)+
Príklad 46
2-Chlór-5-[3-(dibutylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 473/475(M+H)+
Príklad 47
-662-Chlór-5-[3-(etylpropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 431/433(M+H)+
Príklad 48
2-Chlór-5-[3-[metyl(1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 417/419(M+H)+
Príklad 49
-672-Chlór-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec1-ylmetyl)benzamid
N —
/
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 460/462(M+H)+
Príklad 50
2-Chlór-5-[3-[cyklohexyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 487/489(M+H)+
-68Príklad 51
2-Chlór-5-[3-(cyklohexylmetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 457/459(M+H)+
Príklad 52
2-Chlór-5-[3-(cyklohexylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 443/445(M+H)+
Príklad 53
-692-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2,2-dimetylpropyl]amino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 461/463(M+H)+
Príklad 54
2-Chlór-5-[3-(cyklopropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 401/403(M+H)+
Príklad 55
-702-Chlór-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 432/434(M+H)+
Príklad 56
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-212-dimetylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 447/449(M+H)+
-71 Príklad 57
2-C h lór-5-[3-[( 1,1 -dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 417/419(M+H)+
Príklad 58
2-Chlór-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
N
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
-72MS (APCI +ve) 446/448(M+H)+
Príklad 59
2-Chlór-5-[3-(cyklopentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI+ve) 429/431(M+H)+
Príklad 60
2-Chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-5-[3-[(1,2,2trimetylpropyl)amino]propyl]-benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
-73MS (APCI +ve) 445/447(M+H)+
Príklad 61
5-[3-(Butylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 417/419(M+H)+
Príklad 62
2-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]propyl]-N(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
NH
HO
-74Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 447/449(M+H)+
Príklad 63
2-C h lór-5-[3-[( 1 -metylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl jbenzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI+ve) 417/419(M+H)+
Príklad 64
2-C h lór-5-[3-[[2-(mety ltio)ety l]am i no] p ropy l]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 435/437(M+H)+
Príklad 65
2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 433/435(M+H)+
Príklad 66
-762-Chlór-5-[3-[(cyklohexylmetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 457/459(M+H)+
Príklad 67
2-Chlór-5-[3-(2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)+
Príklad 68
-772-Chlór-5-[3-[(2-fluóretyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 407/409 (M+H)+
Príklad 69
2-Chlór-5-[3-[(2-metoxy-1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid
Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
Príklad 70
-782-Chlór-5-[3-[3-(metylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ
a) 2-Chlór-5-(3-jódpropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl) benzamid
2-Chlór-5-(3-hydroxypropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (5,9 g, príklad 6d), jód (6,2 g, 24,4 mmol), trifenylfosfín (6,4 g, 24,4 mmol) a imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) sa miešali v dichlórmetáne (100 ml) pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa rýchle zriedila s nasýteným vodným Na2S2O3 a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), zahustili a prečistili pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (eluovaním so zmesou EtOAc: izohexán /1 : 3), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bledožltej pevnej látky (6,8 g)
MS (APCI +ve) 472/474 (M+H)+.
b) 2-Chlór-5-[3-[3-(metylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, dihydrochloridová soľ
Trifluóracetát strieborný (0,7 g, 3,2 mmol) sa pridal k 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (3-hydroxypropyl)metylkarbámovej (1,8 g, 9,5 mmol) [Synth. Commun. (1995), 25 (14), 2135-43] v dichlórmetáne (20 ml). Po 10 minútach sa pridal 2chlór-5-(3-jódpropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (1,0 g, príklad 70a) a zmes sa miešala počas 24 hodín. Výsledná zmes sa premyla s vodou a zahustila sa. Spracovaním so 4 M kyselinou chlorovodíkovou v zmesi 1,4
-79dioxán/metanol, zahustením a prečistením s použitím HPLC s reverznou fázou sa získala zlúčenina uvedená v názve (26 mg) vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,79 - 8,35 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 3,48 - 3,31 (4H, m), 2,98 - 2,81 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,87 - 1,73 (4H, m), 1,64 (6H, m),
1,52 (6H, m).
Príklad 71
5-[[[(1-Aminocyklopropyl)metyl](2-hydroxyetyl)amino]metyl]-2-chlór-/V-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
OH
a) 5-Brómmetyl-2-chlórbenzoová kyselina
K miešanému roztoku 2-chlór-5-metylbenzoovej kyseliny (25 g) v chloroforme (500 ml) sa pri teplote 50 °C pridal N-brómsukcínimid (27,40 g). Banička sa prepláchla s dusíkom a v jednom podiele sa pridal azobis/zobutyronitril (0,10 g). Roztok sa zahrieval pod refluxom počas jednej hodiny. Pridal sa ďalší azobis/zo-butyronitril (0,10 g) a zmes sa zahrievala počas ďalších 3 hodín. Roztok sa zahustil vo vákuu, opätovne sa rozpustil v dietylétere a prefiltroval sa, aby sa odstránil nerozpustný sukcínimid. Éterový roztok sa premyla s 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a následne soľankou, potom sa vysušil nad síranom horečnatým. Roztok sa zahustil na objem 150 ml, potom sa zriedil s izohexánom. Po ďalšom čiastočnom zahustení sa začala kryštalizácia. Zmes sa
-80nechala stáť v ľadovom kúpeli počas jednej hodiny. Výsledné kryštály sa odfiltrovali, premyli s izohexánom a vysušili vo vákuu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (17 g).
b) 5-Brómmetyl-2-chlór-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
K miešanému roztoku 5-brómmetyl-2-chlórbenzoovej kyseliny (príklad 71a,
12,4 g) v dichlórmetáne (250 ml) a dimetylformamide (0,12 ml) sa pri teplote 0 °C pridal oxalylchlorid (8,7 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Keď sa ukončilo vyvíjanie plynu, roztok sa zahustil vo vákuu. Zvyšok sa opätovne rozpustil v dichlórmetáne (300 ml), ochladil sa na teplotu 0°C a spracoval sa s d//zopropyletylamínom (12,4 ml) a adamantylmetylamínom (7,54 ml). Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa roztok vylial do dietyléteru (1 I) a premyl sa s 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a následne so soľankou. Organické podiely sa vysušili nad síranom horečnatým a zahustili sa vo vákuu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bieleho prášku (19 g).
MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,39 (1H, t); 7,50 - 7,40 (2H, m); 4,74 (2H, s); 2,92 (2H, d);
2,50 (3H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
c) 2-Chlór-5-[[(2-hydroxyetyl)amino]metylj-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Zmes 5-(brómmetyl)-2-chlór-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 71b, 0,300 g) a etanolamínu (0,5 ml) v toluéne (40 ml) sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 24 hodín. Zmes sa ochladila, vyliala sa do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala sa do etylacetátu, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme gumy (0,280 g).
MS (APCI +ve) MW 377/379 (M+H)+
d) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [1-[[[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-amino]karbonyl]fenyl]metyl](2hydroxyetyl)amino]metyl]cyklopropyl]karbámovej
2-Chlór-5-[[(2-hydroxyetyl)amino]metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benz-amid (0,250 g, príklad 71c), 1,1-dimetyletylester kyseliny (1formylcyklopropyl)-karbámovej (0,260 g), triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,600 g) a dichlórmetán (50 ml) sa spolu miešali pod dusíkom počas 24 hodín. Zmes sa vyliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala sa do dichlórmetánu, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Surový materiál sa prečistil na silikagéle (etylacetát), čím sá získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,302 g).
MS (APCI +ve) MW 546/548 (M+H)+ e) 5-[[[(1-Aminocyklopropyl)metyl](2-hydroxyetyl)amino]metyl]-2-chlór-/\/(tricyklo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
1,1 -Dimetyletylester kyseliny [1 -[[[[4-ch lór-3-[[(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-amino]karbonyl]fenyl]metyl](2hydroxyetyl)amino]metyl]cyklopropyl]karbámovej (príklad 71 d, 0,302 g) sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridala sa 4 N HCI v dioxáne (10 ml). Zmes sa miešala počas 14 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa vyliala do 25 %-ného vodného roztoku amoniaku a zahustila sa pri zníženom tlaku, čím sa získala voľná báza. Táto sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý (eluovaním so zmesou dichlórmetán/metanol/amoniak v pomere 19:1 : 0,1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme oleja (0,230 g).
MS (APCI +ve) MW 446/448 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,69 (1H, s); 7,37 (2H, m); 6,38 (1H, t, br); 3,73 (2H, s); 3,64 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,74 (2H, t); 2,49 (2H, s); 2,21 (3H, s, br); 2,01 (3H, s, br); 1,75 -1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 0,59 (2H, t); 0,40 (2H, t).
Príklad 72
-825-[[(2-Hydroxyetyl)[2-(metylamino)etyl]amino]metyl]-2-metyl-/\/(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[(2-hydroxyetyl)[[4-metyl-3- [[(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metyl]amino]etyl]metylkarbámovej
2-Chlór-5-[[(2-hydroxyetyl)amino]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid (0,30 g, príklad 71c), 1,1-dimetyletylester kyseliny metyl-(2-oxoetyl)karbámovej (0,276 g), triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,720 g) a dichlórmetán (50 ml) sa spolu miešali pod dusíkom počas 24 hodín. Zmes sa vyliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala sa do dichlórmetánu, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Surový materiál sa prečistil na oxide kremičitom (eluovaním so zmesou dichlórmetán/metanol v pomere 19:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,285 g).
MS (APCI +ve) MW 534/536 (M+H)+
b) 5-[[(2-Hydroxyetyl)[2-(metylamino)etyl]amino]metyl]-2-metyl-/\/-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[(2-hydroxyetyl)[[4-metyl-3- [[(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1 ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metyl]amino]etyl]metylkarbámovej (príklad 72a, 0,285 g) sa rozpustil v metanole (10 ml), pridala sa 4 N HCI v dioxáne (10 ml) a zmes sa miešala počas 14 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa vylial do 25 %-83ného vodného roztoku amoniaku a zahustil sa pri zníženom tlaku, pričom sa získala voľná báza. Táto sa prečistila pomocou chromatografie cez silikagél (eluováním so zmesou / dichlórmetán : metanol: amoniak v pomere 8:2: 0,2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme oleja (0,167 g).
MS (APCI +ve) MW 434/436 (M+H)+ t
1H NMR (CDCI3) δ 7,65 (1H, s); 7,35 (2H, s); 6,41 (1H, t, br); 3,67 (2H, s); 3,57 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,68 - 2,61 (6H, m); 2,38 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,76 - 1,63 (6H, m); 1,60 (6H, s, br).
Príklad 73
2-Chlór-5-[3-[[2-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-/V(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 6e, 0,5 g) a 3-metylhistamínu (0,22 g) podľa postupu opísaného v príklade 6f, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,060 g).
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 9,45 - 9,30 (2H, m); 9,02 (1H, s); 8,32 (1H, t); 7,55 (1H, s);
7,41 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,26 (1H, d); 3,82 (3H, s); 3,30 - 3,20 (2H, m); 3,15 (2H, t); 2,95 - 2,85 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,02 - 1,93 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 74
2-Chlór-5-[3-[[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Zosyntetizoval sa z 2-chlór-5-[3-[(metylsulfonyl)oxy]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 6e, 1 mg) a histamínu podľa postupu opísaného v príklade 6f, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve.
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)+
Príklad 75
2-Chlór-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyl)benzamid
(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 6e, 1 mg) a 1-(3 aminopropyl)imidazolu podľa postupu opísaného v príklade 6f, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve.
-85MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+
Príklad 76
2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ
Triacetoxytetrahydroboritan sodný,(4,10 g) sa pridal k roztoku 2-chlór-5-(3oxopropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (3,46 g, príklad 14b) a
3-aminopropanolu (1,73 mi) v dichlórmetáne (200 ml). Po 24 hodinách sa surová reakčná zmes prečistila pomocou bleskovej chromatografie (eluovaním s 5 až 20 % metanol/dichlórmetán + 1 % amoniak) a hydrochloridová soľ sa vyzrážala zo zmesi éter/metanol v pomere 19:1, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bielej pevnej látky (1,60 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 - 7,25 (2H, m);
4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95 - 2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00 - 1,84 (5H, m); 1,76 (2H, kvin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Farmakologická analýza
O niektorých zlúčeninách, ako je benzoylbenzoyladenozíntrifosfát (bbATP) je známe, že sú agonistami P2X7 receptora, ktorý je účinný pri tvorbe pórov v membráne plazmy (Drug Development Research (1996), 37 (3), str. 126). Preto, ako sa receptor aktivuje s použitím bbATP v prítomnosti etídiumbromidu (fluorescenčná DNA sonda), pozoruje sa zvýšenie fluorescencie intracelulárne
-86DNA-viazaného etídiumbromidu. Zvýšenie fluorescencie sa môže použiť na meranie aktivácie P2X7 receptora a teda na kvantifikovanie účinku zlúčeniny na P2X7 receptor.
Týmto spôsobom sa každá zo zlúčenín uvedená v názve v príkladoch testovala na antagonistickú aktivitu P2X7 receptora. Test sa uskutočnil v 96-jamkových mikrotitračných platničkách s plochým dnom, pričom jamky sa naplnili s 250 μΙ testovaného roztoku pozostávajúceho z 200 μΙ suspenzie THP-1 buniek (2,5 x 106 bunky/ml), ktorý obsahoval W4 M etídiumbromidu, 25 μΙ pufrovacieho roztoku s vysokým obsahom draslíka, obsahujúceho 10'5 M bbATP a 25 μΙ pufrovacieho roztoku s vysokým obsahom draslíka, obsahujúceho 3 x 10'5 M testovanej zlúčeniny. Platničky sa prikryli s doštičkou z umelej hmoty a inkubovali sa pri teplote 37 °C počas jednej hodiny. Platničky sa potom čítali v PerkinElmerovom fluorescenčnom čítači platničiek, excitácia 520 nm, emisia 595 nm; šírka štrbiny: Ex 15 nm, Em 20 nm. Pre účely porovnania sa bbATP (agonista P2X7 receptora) a pyridoxal-5-fosfát (antagonista P2X7 receptora) použili oddelene v teste ako kontroly. Zo získaných odčítaní sa pre každú testovanú zlúčeninu vypočítala hodnota pICso, pričom táto hodnota bola negatívnym logaritmom koncentrácie testovanej zlúčeniny potrebnej na zníženie aktivity bbATP agonistu o najmenej 50 %. Každá zo zlúčenín z príkladov vykazovala antagonistickú aktivitu, ktorá mala hodnotu pICso > 5,0.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
    D znamená CH2 alebo CH2CH2, výhodne CH2;
    E predstavuje C(O)NH alebo, výhodne, NHC(O);
    R1 a R2 každý, navzájom nezávisle, znamená vodík, halogén, aminoskupinu, nitroskupinu, Ci-C6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, avšak R1 a R2 nemôžu obidva súčasne predstavovať vodík;
    R3 znamená skupinu vzorca II
    R4 predstavuje CrCô-alkylovú skupinu;
    X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, SO alebo SO2;
    R5 predstavuje vodík, alebo R5 znamená CrC6-alkylovú skupinu alebo
    C2-C6-alkenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, (di)-Ci-C6-alkylaminoskupinu, skupinu -Y-R6,
    5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómy, navzájom nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroaromatický kruh môže samotný byť prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zvoleným z halogénu, hydroxylovej skupiny a Cd-Ce-alkylovej skupiny;
    Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, SO alebo SO2;
    R6 predstavuje skupinu -R7Z, kde R7 znamená C2-C6-alkylovú skupinu a
    Z predstavuje-OH, -CO2H, -NReR9, -C(O)NR10R11 alebo -N(R12)C(O)Ci-C6-alkylovú skupinu, a v prípade, že Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, R6 navyše predstavuje vodík, CrCg-alkylovú skupinu, Οι-Οθalkylkarbonylovú skupinu, Ci-C6-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -C(O)NR14R15, -CH2OC(O)R16, -CH2OC(O)OR17 alebo
    -C(O)OCH2OR18;
    R8, R9, R10, R11 a R12 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6-alkylovú skupinu;
    R13 znamená vodík, Ca-Cs-cykloalkylovú skupinu, C3-C8cykloalkylmetylovú skupinu, alebo R13 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným z hydroxylovej skupiny a Ci-C6-alkoxylovej skupiny; a
    R14, R15, R16, R17 a R18 každý, navzájom nezávisle, znamená Ci-C6-alkylovú skupinu;
    pod podmienkou, že ak E znamená C(O)NH, X predstavuje O, NH alebo N(Cr C6-alkyl), potom R5 neznamená vodík alebo nesubstituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu;
    -89alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom D predstavuje CH2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom E predstavuje NHC(O).
  4. 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R1 a R2 každý nezávisle predstavuje vodík, atóm chlóru alebo brómu alebo aminoskupinu, nitroskupinu, Ci-C3-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
  5. 5. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR13.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R13 predstavuje vodík, -(CH2)2OH, metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyklopropyl, cyklop.entyl, cyklohexyl alebo cyklohexylmetyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R5 predstavuje Cr C6-alkylovú skupinu substituovanú jedným substituentom -Y-R6.
  8. 8. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R6 predstavuje -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, vodík, metyl, izopropyl, metylkarbonyl alebo terc-butylkarbonyl.
  10. 10. Zlúčenina vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo skupiny zahrnujúcej
    2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxy-etylamino)-etylamino]-metyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[[2-(2-hydroxyetoxy)etylamino]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
    2-Chlór-5-[(3-hydroxy-2,2-dimetylpropylamino)metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid,
    -902-Chlór-5-[(5-hydroxypentylamino)metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chiór-5-[[2-[(2-hydroxyetyltio)etylamino]metyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(metylamino)propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(1 -metyletyl)amino]propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    5-[3-[(2-Amino-2-metylpropyl)amino]propyl]-2-chlór-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7]déc-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-C h I ó r-5-[3-[(4-hy d roxybutyl)amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -y Imetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]propyl]-/\/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, dihydrochloriďová soľ, (S)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ, (R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ, (R)-2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1 -metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec1-yl-metyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
    -91 2-Chlór-5-[3-[[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-1-metyletyl]amino]propyl]-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    5-[3-[[2-(Acetylamino)etyl]amino]propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, hydrochloridová soľ,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, dihydrochloridová soľ,
    2-Chlór-5-[3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
    2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1yl-metyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
    2-Chlór-5-[3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloridová soľ,
    2-Chlór-5-[[3-(metylamino)propoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid, soľ kyseliny octovej,
    2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]etoxy]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, soľ kyseliny octovej,
    2-Chlór-5-[[[3-[(1-metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid,
    5-[[(3-Aminopropyl)amino]metyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2- Chlór-5-[[[2-[(1-metyletyl)amino]etyl]amino]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2,2-Dimetylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlór-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-amino]karbonyl]fenyl]propyl]amino]propánovej, soľ kyseliny trifluóroctovej,
    5-(2-Aminoetyl)-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)pentylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(metyl-2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec1 -ylmetyl)benzamid,
    5-[3-(Butyletylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(metylpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)metylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(dipropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)(1-metýletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid,
    5-[3-[Butyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
    2- Chlór-5-[3-(dietylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(dimetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    5-[3-(Butylmetylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxyetyl)propylamino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)-benzamid,
    -932-C h I ór-5-[3-[ety l(2-hyd roxyety l)a m i nojpropy l]-N-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(dibutylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(etylpropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[metyl(1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[cyklohexyl(2-hydroxyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(cyklohexylmetylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(cyklohexylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2,2-dimetylpropyl]amino]propyl]-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]-dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(cyklopropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimetylpropyl)amino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    -942-C h lór-5-[3-[[3-(d i mety lam ino) p ropy l]a m i nojpropy l]-N-(tricy klo[3.3.1.13,7]dec-1 yl-metyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(cyklopentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)-5-[3-[(1,2,2trimetylpropyl)amino]propyl]-benzamid,
    5-[3-(Butylamino)propyl]-2-chlór-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[1-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]propyl]-N(tricy klo[3.3.1.13,7]-dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(1-metylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(metyltio)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid,
    2- Chlór-5-[3-[(cyklohexylmetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-(2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-fluóretyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[(2-metoxy-1-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[3-(metylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochloridová soľ,
    -955-[[[(1-Aminocykl°propyl)metyl](2-hydroxyetyl)amino]metyl]-2-chlór-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    5-[[(2-Hydroxyetyl)[2-(metylamino)etyl]amino]metyl]-2-metyl-N-(tricyklo- [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-N(tricyklo[3.3.1.13,7]-dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec1-ylmetyl)benzamid.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, definovanej v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) ak X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca lll (III) v ktorom L1 predstavuje odstupujúcu skupinu a D, E, R1, R2 a R4 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) kde X' znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR13, a R5 má význam definovaný vo vzorci I, prípadne v prítomnosti vhodnej striebornej soli, alebo (b) ak X predstavuje SO alebo SO2, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená atóm síry, s vhodným oxidačným činidlom; alebo (c) ak X predstavuje skupinu NR12 13 * * *, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V kde R20 predstavuje väzbu alebo Ci-C5-alkylovú skupinu a D, E, R1 a R2 majú významy definované vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
    K Ή N I,, (VI);
    v ktorom R5 a R13 majú významy definované vo vzorci I, v prítomnosti redukčného činidla a prípadne po (a), (b) alebo (c) konverziu získanej zlúčeniny vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
  13. 13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, definovaných v niektorom z nárokov 1 až 10, s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
  14. 14. Zlúčenina vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na použitie pri liečbe.
  15. 15. Zlúčenina vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na použitie pri liečení reumatoidnej artritídy.
  16. 16. Zlúčenina vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na použitie pri liečení chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia.
  17. 17. Použitie zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na výrobu liečiva na použitie pri liečení.
  18. 18. Použitie zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na'výrobu liečiva na použitie pri liečení reumatoidnej artritídy.
  19. 19. Použitie zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na výrobu liečiva na použitie pri liečení chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia.
  20. 20. Spôsob poskytnutia imunosupresie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, pacientovi, ktorý to potrebuje.
  21. 21. Spôsob liečenia reumatoidnej artritídy, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, pacientovi, ktorý to potrebuje.
  22. 22. Spôsob liečenia chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa niektorého z nárokov 1 až 10, pacientovi, ktorý to potrebuje.
SK841-2002A 1999-12-17 2000-12-12 Adamantánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitie SK286987B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904651A SE9904651D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Novel compounds
GB0015744A GB0015744D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Novel compounds
GB0017942A GB0017942D0 (en) 2000-07-22 2000-07-22 Novel compounds
PCT/SE2000/002505 WO2001044170A1 (en) 1999-12-17 2000-12-12 Adamantane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8412002A3 true SK8412002A3 (en) 2003-02-04
SK286987B6 SK286987B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=27255782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK841-2002A SK286987B6 (sk) 1999-12-17 2000-12-12 Adamantánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6881754B2 (sk)
EP (5) EP1352897B1 (sk)
JP (2) JP3710418B2 (sk)
KR (2) KR20070012883A (sk)
CN (1) CN1312120C (sk)
AR (1) AR035325A1 (sk)
AT (4) ATE358117T1 (sk)
AU (2) AU780506B2 (sk)
BR (1) BRPI0016395B8 (sk)
CA (1) CA2393352C (sk)
CO (1) CO5251381A1 (sk)
CY (3) CY1106357T1 (sk)
CZ (1) CZ20022093A3 (sk)
DE (4) DE60032823T2 (sk)
DK (4) DK1242364T3 (sk)
EE (1) EE05134B1 (sk)
ES (4) ES2215777T3 (sk)
HK (1) HK1046678B (sk)
HU (1) HUP0300616A3 (sk)
IL (2) IL150124A0 (sk)
IS (1) IS2246B (sk)
MX (1) MXPA02005789A (sk)
MY (1) MY125978A (sk)
NO (1) NO328682B1 (sk)
NZ (1) NZ519378A (sk)
PL (1) PL200836B1 (sk)
PT (4) PT1352895E (sk)
SI (1) SI1352895T1 (sk)
SK (1) SK286987B6 (sk)
TR (1) TR200401432T4 (sk)
TW (1) TWI258462B (sk)
WO (1) WO2001044170A1 (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4731468B2 (ja) * 2003-05-12 2011-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
EP1644042A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
JP2007501270A (ja) * 2003-05-29 2007-01-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよび腫瘍壊死因子αを含む医薬組成物
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
RU2006146675A (ru) * 2004-06-29 2008-07-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил
EP1763353A1 (en) * 2004-06-29 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X<sb>7</sb> RECEPTOR
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
TW200819416A (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Astrazeneca Ab Novel process 470
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
EP2105164B1 (en) 2008-03-25 2011-01-12 Affectis Pharmaceuticals AG Novel P2X7R antagonists and their use
ATE541832T1 (de) 2009-04-14 2012-02-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
GB2469915A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Astrazeneca Ab 2-chloro-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec- 1-ylmethyl)-benzamide hydrochloride salt
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
EP2386541A1 (en) 2010-05-14 2011-11-16 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
JP2013249256A (ja) * 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
MX2014000894A (es) 2011-07-22 2014-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7.
BR112014017735B1 (pt) 2012-01-20 2022-06-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de amida heterocíclicos como antagonistas do receptor de p2x7, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2931717B1 (en) 2012-12-12 2016-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CA2891499C (en) 2012-12-18 2021-07-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6282017B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
US20250129093A1 (en) * 2022-02-15 2025-04-24 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods relating to atp/p2x7r signaling inhibition
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies
WO2025024881A1 (en) * 2023-07-28 2025-02-06 The University Of Sydney Adamantyl p2x7 receptor antagonists and their use in the treatment of cardiovascular diseases

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029241A (en) * 1962-04-10 Phenylpbperazinylacyl anilines
US3464998A (en) * 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) * 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
FR2346011A1 (fr) 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
ZA825719B (en) 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
US6021024A (en) * 1992-02-21 2000-02-01 Kabushiki Kaisha Toshiba Magnetic disk drive having a constant skew angle
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
ES2125285T3 (es) 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
EP0720601B1 (en) 1993-08-10 2000-10-25 James Black Foundation Limited Gastrin and cck receptor ligands
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
EP0763026B1 (en) 1994-05-27 2003-03-26 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
EP0786997A4 (en) 1994-10-27 1998-03-11 Merck & Co Inc MUSCARINE ANTAGONISTS
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6018089A (en) * 1997-12-09 2000-01-25 Shell Oil Company Process for separating linear internal olefins from branched internal olefins
AU1924099A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique (Lipha) Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
AU3985699A (en) 1998-05-19 1999-12-06 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
TR200102911T2 (tr) * 1999-04-09 2002-01-21 Astrazeneca Ab Adamantan türevleri.
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6555451B1 (en) * 2001-09-28 2003-04-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making shallow diffusion junctions in semiconductors using elemental doping
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2215777T3 (es) 2004-10-16
CA2393352C (en) 2011-08-30
BR0016395A (pt) 2002-08-27
ES2294219T3 (es) 2008-04-01
EP1352896B1 (en) 2007-10-31
TR200401432T4 (tr) 2004-08-23
PL200836B1 (pl) 2009-02-27
IL150124A0 (en) 2002-12-01
CN1312120C (zh) 2007-04-25
ES2279031T3 (es) 2007-08-16
IS6406A (is) 2002-05-31
KR20070012883A (ko) 2007-01-29
DK1352896T3 (da) 2008-01-28
BRPI0016395B8 (pt) 2021-05-25
HK1057035A1 (en) 2004-03-12
DE60009147D1 (de) 2004-04-22
ATE261933T1 (de) 2004-04-15
EP1242364A1 (en) 2002-09-25
US20050049303A1 (en) 2005-03-03
US20070082957A1 (en) 2007-04-12
US20080139636A1 (en) 2008-06-12
CA2393352A1 (en) 2001-06-21
DE60034155D1 (de) 2007-05-10
DE60009147T2 (de) 2005-04-21
DE60032823T2 (de) 2007-11-08
PT1242364E (pt) 2004-07-30
NZ519378A (en) 2004-02-27
US6881754B2 (en) 2005-04-19
AU2244401A (en) 2001-06-25
PT1352897E (pt) 2007-03-30
EE05134B1 (et) 2009-02-16
PT1352896E (pt) 2007-12-19
CZ20022093A3 (cs) 2003-01-15
CY1106357T1 (el) 2011-10-12
NO20022856L (no) 2002-08-16
NO328682B1 (no) 2010-04-26
ATE350364T1 (de) 2007-01-15
EP1352896A3 (en) 2003-12-03
EP1242364B1 (en) 2004-03-17
PL355913A1 (en) 2004-05-31
BR0016395B1 (pt) 2013-10-08
SK286987B6 (sk) 2009-08-06
HUP0300616A2 (hu) 2003-07-28
ATE358117T1 (de) 2007-04-15
DK1352897T3 (da) 2007-04-10
DE60036968T2 (de) 2008-08-14
IS2246B (is) 2007-06-15
KR20020061646A (ko) 2002-07-24
AU780506B2 (en) 2005-03-24
EP1352895A2 (en) 2003-10-15
AR035325A1 (es) 2004-05-12
EP1352897B1 (en) 2007-01-03
EE200200330A (et) 2003-10-15
EP1352895B1 (en) 2007-03-28
JP3710418B2 (ja) 2005-10-26
KR100710110B1 (ko) 2007-04-20
MY125978A (en) 2006-09-29
NO20022856D0 (no) 2002-06-14
EP1352897A2 (en) 2003-10-15
CY1107838T1 (el) 2013-06-19
US20090176853A1 (en) 2009-07-09
WO2001044170A1 (en) 2001-06-21
HUP0300616A3 (en) 2004-08-30
EP1352895A3 (en) 2003-12-03
EP1352897A3 (en) 2003-12-03
DE60032823D1 (de) 2007-02-15
ES2282546T3 (es) 2007-10-16
CO5251381A1 (es) 2003-02-28
EP1352896A2 (en) 2003-10-15
AU2005202321B2 (en) 2008-05-22
DE60034155T2 (de) 2007-12-13
AU2005202321A1 (en) 2005-06-23
ATE376994T1 (de) 2007-11-15
US7132457B2 (en) 2006-11-07
JP2003517035A (ja) 2003-05-20
PT1352895E (pt) 2007-05-31
DE60036968D1 (de) 2007-12-13
CN1434794A (zh) 2003-08-06
JP2005320340A (ja) 2005-11-17
US7297818B2 (en) 2007-11-20
US20030013704A1 (en) 2003-01-16
DK1242364T3 (da) 2004-06-21
CY1106602T1 (el) 2012-01-25
SI1352895T1 (sl) 2007-08-31
DK1352895T3 (da) 2007-06-11
IL189758A0 (en) 2008-06-05
HK1046678B (en) 2004-12-03
HK1046678A1 (en) 2003-01-24
TWI258462B (en) 2006-07-21
MXPA02005789A (es) 2002-09-18
EP1862451A1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8412002A3 (en) Adamantane derivatives
US6720452B2 (en) Adamantane derivatives
SK8432000A3 (en) Adamantane derivatives
RU2272025C2 (ru) Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких
HK1116470A (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory diseases
HK1057034A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases
HK1057034B (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases
HK1057035B (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111212