RU2272025C2 - Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких - Google Patents
Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272025C2 RU2272025C2 RU2002119010/04A RU2002119010A RU2272025C2 RU 2272025 C2 RU2272025 C2 RU 2272025C2 RU 2002119010/04 A RU2002119010/04 A RU 2002119010/04A RU 2002119010 A RU2002119010 A RU 2002119010A RU 2272025 C2 RU2272025 C2 RU 2272025C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tricyclo
- dec
- ylmethyl
- chloro
- benzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 8
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 title abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 title abstract 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 201
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 155
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 13
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- PKKSPVRRGJTMHL-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-[3-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]propyl]benzamide Chemical compound CN1C=NC(CCNCCCC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 PKKSPVRRGJTMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XTUIDRJNCMLRAD-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)benzamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CNC(=O)C1=CC=CC=C1 XTUIDRJNCMLRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN)C3 XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N [[(2r,3r,4r,5s)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4,5-dibenzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C([C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@]1(N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHFJIITZHYWVAL-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1Cl ZHFJIITZHYWVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropoxy)-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)COCC(C)(C)C CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- YXHHSCIKBGCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-oxopropyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CCC=O)=CC=C1Cl YXHHSCIKBGCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNYNUEGQYMRYIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 KNYNUEGQYMRYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOFGLLZKYKJCNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]propoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCCCOCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 NOFGLLZKYKJCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDXCDSGVCVDSFD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1-adamantylmethylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 JDXCDSGVCVDSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KODGQHIQJIMYJE-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-(3-hydroxypropyl)benzamide Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 KODGQHIQJIMYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N vinyl butanol Natural products OCCCCC=C UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENMPTUFXWVPQZ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyethylazaniumyl)formate Chemical compound OCCNC(O)=O QENMPTUFXWVPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPAGZVLINCPJEH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethan-1-amine Chemical compound CN1C=NC=C1CCN CPAGZVLINCPJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRZOERYTFAWUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)ethanol Chemical compound NCCSCCO ZRZOERYTFAWUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLXTDLGTWNUFM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)OCCO BDLXTDLGTWNUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMZVTHBQOZBAG-UHFFFAOYSA-N 2-adamantylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1C(CN)C2C3 GWMZVTHBQOZBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylaminoethylamine Chemical compound CC(C)NCCN KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKXKHUDDKHHEO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl(methyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CCCO ZFKXKHUDDKHHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- OEPKDBQOTLDTNC-UHFFFAOYSA-N [methoxymethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(COC)C1=CC=CC=C1 OEPKDBQOTLDTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000021592 benign granular cell tumor Diseases 0.000 description 1
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MXOQRUMLZKFGOU-HWKANZROSA-N methyl (e)-3-[3-(1-adamantylmethylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 MXOQRUMLZKFGOU-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- OVDUTUBNROYROA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(1-adamantylmethylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 OVDUTUBNROYROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MJZBLMJTYITION-UHFFFAOYSA-N methyl(2-oxoethyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CC=O MJZBLMJTYITION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004130 myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMLURYHZFMUMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3-(1-adamantylmethylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 FYMLURYHZFMUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMJCKLVCHISTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[[3-(1-adamantylmethylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]methoxy]propyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCOCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YSMJCKLVCHISTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEJHKGKZFOMFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1-formylcyclopropyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)C1(C=O)CC1 JCEJHKGKZFOMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным адамантана формулы (I)
где D представляет собой СН2 или СН2СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С1-С6-алкиламино, -Y-R6,
и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких. Также описаны способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, способ получения фармацевтической композиции и их применение в терапии. 7 н. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным адамантана, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные вещества, способу получения фармацевтических композиций и их применению в терапии.
Рецептор Р2Х7 (ранее известный как рецептор P2Z), который представляет собой блокируемый лигандом ионный канал, присутствует на клетках разных типов, преимущественно участвующих в воспалительных/иммунных процессах, в частности на макрофагах, мастоцитах и лимфоцитах (Т и В). Активация рецептора Р2Х7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, вызывает высвобождение интерлейкина-1β (IL-1β) и образование гигантских клеток (макрофагов/микроглиальных клеток), дегрануляцию (мастоцитов) и выделение L-селектина (лимфоцитов). Рецепторы Р2Х7 расположены также на антиген-представляющих клетках (АРС), кератиноцитах, ацинарных клетках слюны (клетки околоушной железы), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и мезангиальных клетках почек.
Была бы желательна разработка соединений, эффективных в качестве антагонистов рецептора Р2Х7, необходимых для лечения воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых может играть роль рецептор Р2Х7.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы
где D представляет собой СН2 или СН2СН2;
Е представляет собой C(O)NH или NHC(O);
R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород;
R3 представляет собой группу формулы
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13;
R5 представляет собой C1-С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-C1-С6-алкиламино, -Y-R6,
и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним C1-C6 алкилом;
Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH;
R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, C1-С6 алкил, C1-C6 алкилкарбонил;
R13 представляет собой водород, С3-C8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;
при условии, что, когда Е представляет собой C(O)NH, X представляет собой О, NH или N(C1-C6 алкил), тогда R5 не является незамещенной C1-C6 алкильной группой;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В настоящем описании изобретения, за исключением особо оговоренных случаев, алкильный заместитель или алкильная часть в замещающей группе может быть прямым или разветвленным. В настоящем изобретении алкильная группа или часть может содержать до 6 атомов углерода, примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. С2-С6 алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. В ди-С1-С6-алкиламиногруппе алкильные части могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительно, D представляет собой СН2.
Предпочтительно, Е представляет собой NHC(О).
Предпочтительно, R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.
Предпочтительно, Х представляет собой атом кислорода или группу NR13.
Предпочтительно, R13 представляет собой водород, (СН2)2OH, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.
Предпочтительно, R5 представляет собой C1-С6 алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R6.
Предпочтительно, Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.
Предпочтительно, R6 представляет собой -(СН2)2OH, -(СН2)3ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются:
дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино) этиламино] метил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3. 1.13'7] дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
дигидрохлорид 2-хлор-5- [3- [ [2- (метиламино) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид (R) -2-хлор-5- [3- [ (2-гидроксипропил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид (R) -2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид;
гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;
2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.I3,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид;
5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец- 1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3- [ [3- [4-хлор-3- [ [ (трицикло[3. 3.1. 13,7]дец,-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;
2-хлор-5-[3-[(2 -гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[ 3.3. 1.13,7] дец- 1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло [3. 3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3. 3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-xnop-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) -5- [3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;
5- [3- (бутиламино) пропил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) -бензамид;
2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1. 13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида;
5-[[[(1-аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5- [3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид; и
2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В настоящем изобретении далее предложен способ получения описанного выше соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что:
соединение общей формулы
где L1 представляет собой удаляемую группу (например, атом галогена или трифторметансульфонатную группу) и D, Е, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13 и R5 имеет значения, указанные в формуле (I), необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Предложен также способ получения соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что:
соединение общей формулы
где R20 представляет собой связь или C1-С5 алкильную группу и D, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где R5 и R13 имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстановителя; и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Способы по данному изобретению можно удобно осуществлять в растворителе, например, органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Соединения формулы (V), в которых R20 представляет собой связь, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы
где Hal представляет собой атом галогена, такой как бром, и D, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), с основанием, таким как трет-бутиллитий, и далее с формилирующим агентом, таким как диметилформамид.
Соединения формулы (VII) могут быть удобно получены путем взаимодействия соединения общей формулы
где R25 представляет собой NH2 или CO2Н и D имеет значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы
где R30 представляет собой СО2Н или NH2, и R1, R2 и Hal имеют значения, указанные выше в формуле (VII).
Соединения формулы (V), в которых R20 представляет собой C1-C5 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (V), в котором R20 представляет собой связь, с (метоксиметил)дифенилфосфиноксидом в присутствии основания или с соединением общей формулы
где n равно 0, 1, 2 или 3 и R и R', каждый, независимо, представляют собой C1-C6 алкильные группы, с последующим гидрированием.
Альтернативно, соединения формулы (V), в которой R20 представляет собой С2-С5 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) с алкенолом (например, 2-пропен-1-ол (аллиловый спирт), бут-3-енол, пент-4-енол или гекс-5-енол) в присутствии палладиевого катализатора, с последующим гидрированием и оксилением, при использовании, например, реактива перйодинана Десса-Мартина (две последние стадии могут не потребоваться, когда алкенол представляет собой аллиловый спирт).
В качестве другой альтернативы, соединения формулы (V), в которых R20 представляет собой C2-C5 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) со сложным эфиром алкеновой кислоты (например, метилакрилат или этилакрилат) в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, с последующим восстановлением сложноэфирной группы в гидроксильную группу и окислением в альдегид при помощи окислителя (например, реактив перйодинана Десса-Мартина).
Соединения формулы (I), в которых R5 представляет собой C2-С6 алкильную группу, замещенную группой -Y-R6, где Y представляет собой О, S или NH и R6 представляет собой указанную выше группу -R7Z, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), в которой R5 представляет собой С2-С6 алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, с активирующим гидроксил агентом (таким как метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин) с последующим взаимодействием с соединением формулы HO-R7Z, HS-R7Z или H2N-R7Z.
Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу NHC(О), могут быть получены из соединения общей формулы
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR13, путем взаимодействия с адамантилметиламином или адамантилэтиламином в присутствии связующего вещества, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол.
Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу C(O)NH, могут быть получены из соединения общей формулы
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR13, путем взаимодействия с адамантилацетилхлоридом или адамантилпропаноилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Соединения формулы (XI) могут быть получены из соединения общей формулы
где L2 представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа), и R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV), необязательно, в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.
Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединения общей формулы
где L3 представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа) и R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV) необязательно в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.
Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I) можно преобразовать в другие соединения формулы (I). Например, соединения формулы (I), в которой -Y-R6 представляет собой -ОН, можно преобразовать в соединения, в которых Y представляет собой О и R6 представляет собой C1-C6 алкоксикарбонил, путем взаимодействия с ацилирующим агентом. Кроме того, соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NR13 и R13 не является водородом и представляет собой, например, циклогексильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NH, с циклогексаноном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия.
Соединения формулы (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) и (XIV), а также соединения HO-R7Z, HS-R7X и H2N-R7Z являются коммерчески доступными, или они описаны в научной литературе или их можно легко получить известными методами.
Специалистам в данной области должно быть известно, что в соответствии со способами по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные, альдегидные, карбонильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях должны быть защищены защитными группами. Поэтому способы получения соединений формулы (I) могут включать на некоторой стадии удаление одной или нескольких защитных групп.
Способы введения и удаления защитных групп у функциональных групп описаны в публикациях "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Вышеуказанные соединения формулы (I) можно перевести в фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно, в кислотно-аддитивную соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат, или в соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует отметить, что в объем данного изобретения входят все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смесь также образуют аспект настоящего изобретения.
Преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они обладают фармакологической активностью и являются модуляторами активности рецепторов Р2Х7. Поэтому их можно использовать в качестве фармацевтических средств при лечении или профилактике ревматоидного артрита, остеоартрита, псориаза, аллергического дерматита, астмы, повышенной чувствительности дыхательных путей, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхита, септического шока, гломерулонефрита, слизистого колита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, атеросклероза, роста и образования метастазов клеток злокачественного новообразования, миобластомного лейкоза, диабетов, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, менингита, остеопороза, ожогов, ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов и варикозного расширения вен.
Таким образом, настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенным для использования в терапии.
Другой целью данного изобретения является применение вышеописанного соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для использования в терапии.
В настоящем описании изобретения термин "терапия" представляет собой также "профилактику", за исключением особо оговоренных случаев. Термины "терапевтический" и "терапевтически" имеют аналогичные значения.
Профилактика непосредственно связана с лечением субъектов, ранее перенесших какое-либо заболевание или характеризующихся повышенным риском его возникновения. Субъектами с повышенным риском возникновения конкретного заболевания обычно являются лица с наследственным анамнезом данного заболевания, а также лица, у которых в результате генетического тестирования или обследования выявлена предрасположенность к какому-либо заболеванию.
Данное изобретение далее относится к способу подавления иммунитета (например, при лечении ревматоидного артрита, слизистого колита, атеросклероза, псориаза, заболевания легких, например, COPD или бронхита, заболеваний центральной нервной системы, например, болезни Альцгеймера или инсульта), который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В случае вышеуказанного терапевтического применения вводимая доза будет изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и конкретного заболевания. Для подавления иммунитета суточная доза соединения формулы (I) обычно составляет от 0,001 мг/кг до 30 мг/кг.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать в чистом виде, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (массовых процентов), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.% фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя; все проценты выражены в массовых процентах в расчете на общую массу композиции.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошков или системно, например, перорально в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, парентерально в форме растворов или суспензий, подкожно, ректально в форме суппозиториев или чрескожно.
Далее настоящее изобретение описано с отсылкой к нижеследующим иллюстративным примерам.
Пример 1
Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
а) 5 -Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).
МС (APCI +ve) 382/384/386 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,42 (1Н, т); 7,63 (1Н, дд); 7,57 (1Н,м); 7,45 (1Н, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).
b) 2-Хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Раствор 5-бром-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 1а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).
МС (APCI +ve) 332/334 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д); 1,95 (ЗН, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).
с) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N-(трицикло[ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
Смесь 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтиламино)этанола (0,154 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, получая масло. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К раствору порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,030 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 7:3:0,3) и получают свободное основание. Полученное основание растворяют в метаноле (10 мл), обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (4 мл) и получают твердый осадок. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,165 г).
МС (APCI + -ve) 420/422 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,36 (1Н, т); 7,61-7,57 (3Н, м); 5,31 (1Н с, ушир.); 4,22 (2Н, с, ушир.); 3,68 (2Н, с, ушир.); 3,05 (2Н, с, ушир.); 2,95 (2Н, д); 1,95 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,59 (6Н, м); 1,53 (6Н, с, ушир.).
Пример 2
2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
К раствору 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,1]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b) и 2-(2-аминоэтокси)этанола (0,065 мл) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,134 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и дихлорметан (20 мл) и распределяют слои. Органическую часть промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,016 г).
МС (APCI +ve) 421/423 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,29 (1Н, с, ушир.); 7,42-7,34 (3Н, м); 4,60 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,47 (4Н, с); 3,40 (2Н, д); 2,93 (2Н, д); 2,63 (2Н, д); 1,94 (3Н, с); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 3
2-Хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b), 3-амино-2,2-диметилпропанола (0,093 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,134 г) в 1,2-дихлорэтане (6 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,035 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,29 (1H, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 4,60 (1H, с, ушир.); 3,70 (2Н, с); 3,16 (2Н, с); 2,93 (2Н, д); 2,29 (2Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, д); 0,80 (6Н, с).
Пример 4
2-Хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,100 г, пример 1b), 5-амино-1-пентанола (0,031 мг) и изопропоксида титана (IV) (0,111 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученный вязкий раствор разбавляют абсолютным этанолом (2 мл). Добавляют цианоборогидрид натрия (0,013 г) и раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Добавляют воду (5 мл), перемешивая раствор, и образовавшийся осадок фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (20 мл) и фильтруют, чтобы удалить оставшийся неорганический остаток. Фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,031 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (М)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,28 (1Н, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 5,30 (1Н, с); 4,31 (1H, т); 3,67 (2Н, с); 3,37-3,32 (2Н, м); 2,93 (2Н, д); 2,46-2,42 (2Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,43-1,36 (2Н, м); 1,32-1,28 (2Н, м); 1,27-1,21 (2Н, м).
Пример 5
2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,800 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтилтио)этанола (0,584 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,715 г) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,536 г).
МС (APCI +ve) 437/439 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,29 (1Н, т); 7,42-7,35 (3Н, м); 4,78 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,50 (2Н, т); 2,93 (2Н, д); 2,68-2,58 (4Н, м); 2,56-2,52 (2Н, м); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 6
Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
а) Метиловый эфир (2Е)-3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -2-пропеновой кислоты
5-Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1- илметил)бензамид (5 г), метилакрилат (1,4 мл), триэтиламин (2,1 мл), ацетат палладия (0,070 г) и триортотолилфосфин (0,185 г) объединяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Смесь нагревают в запаянной трубке в атмосфере азота при 90°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой, смешанные фазы фильтруют через целит и разделяют. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка, который растирают с диэтиловым эфиром и фильтруют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (4,1 г).
МС (APCI +ve) 388/390 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,84 (1H, д); 7,64 (1Н, д); 7,49 (1H, дд); 7,43 (1H, д); 6,45 (1H, д); 6,24 (1H, т, ушир.); 3,81 (3Н, с); 3,19 (2Н, д); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).
b) Метиловый эфир 4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановой кислоты
5% Родий на угле (0,40 г) добавляют к раствору метилового эфира (2Е) -3[4-хлор-3[[ (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]-2-пропеновой кислоты (пример 6а, 2,2 г) в этилацетате/дихлорметане (4:1) (160 мл) и смесь гидрируют под давлением 3 бара в течение 24 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (2,3 г).
МС (APCI+ve) 390/392 (М+Н)+
1H-ЯМР (COCl3): δ 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,26 (1H, т, ушир.); 3,68 (3Н, с); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,63 (2Н, т); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).
с) 4-Хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановая кислота
Раствор гидроксида натрия (0,475 г) в воде (30 мл) добавляют к раствору метилового эфира 4-хлор-3-[ [ (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-амино]карбонил]бензолпропановой кислоты (пример 6b, 2,3 г) в метаноле (30 мл). Через 5 часов реакционную смесь концентрируют до половины объема в вакууме и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образовавашийся осадок белого твердого вещества собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (1,2 г).
МС (APCI +ve) 376/378 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,18 (1H, с); 8,28 (1H, т); 7,37 (1H, д); 7,28 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,82 (2Н, т); 2,54 (2Н, т); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
d) 2-Хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-l-илметил)бензамид
Изобутилхлорформиат (0,575 мл) и триэтиламин (0,63 мл) добавляют к раствору 4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-бензолпропановой кислоты (пример 6с, 1,64 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Через 1 час осадок удаляют фильтрованием и фильтрат добавляют порциями к раствору борогидрида натрия (0,18 г) в воде (10 мл) при 0°С. Еще через 1 час реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу дважды экстрагируют разбавленной соляной кислотой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 96:4), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (1,3 г).
МС (APCI +ve) 362/364 (М+Н)+
1H-ЯМР (COCl3): δ 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,66 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,72 (2Н, т); 1,92 (ЗН, с); 1,88 (2Н, квинтет); 1,68 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, с); 1,28 (1H, т).
е) 2-Хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Метансульфонилхлорид (1,1 мл) и триэтиламин (2 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 6d, 2,65 г) в дихлорметане при 0°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют один раз водой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла, которое медленно отверждается (3,2 г).
МС (APCI +ve) 440/442 (М+Н)+
1H-ЯМР (COCl3): δ 7,55 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,21 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 3,01 (3Н, с); 2,77 (2Н, т); 2,09 (2Н, квинтет); 2,01 (3Н, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).
f) Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
Этаноламин (0,07 мл) добавляют к суспензии 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,170 г) в н-бутаноле (5 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,070 г).
МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,28 (1H, т); 7,36 (1H, д); 7,25 (1Н, дд); 7,20 (1H, д); 3,44 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,50-2,65 (6Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,87 (3Н, с); 1,74-1,61 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).
Пример 7
Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
3-Аминопропанол (1 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (0,270 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, производя элюирование градиентом ацетонитрила/0,1% водного раствора ацетата аммония (25-95%), и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (0,070 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1H, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 8
Ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида
Метиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 8 мл) добавляют к 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамиду (0,250 г, пример 6е) и нагревают в запаянной трубке при 70°С в течение 18 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,140 г).
МС (APCI +ve) 375/377 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,30 (1H, т); 7,37 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,62 (2Н, т); 2,53 (2Н, т); 2,30 (3Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,86 (3Н, с); 1,57-1,77 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).
Пример 9
Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1 -илметил) бензамида
Изопропиламин (0,5 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при 70°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде соли хлористо-водородной кислоты (0,10 г).
МС (APCI +ve) 403/405 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 3,33-3,22 (1H, м); 2,93 (2Н, д); 2,87 (2Н, с); 2,69 (2Н, т); 1,86-1,95 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,22 (6Н, д).
Пример 10
Дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
2-Метил-1,2-пропандиамин (0,12 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде дигидрохлорида (0,045 г).
МС (APCI +ve) 432/434 (M+R)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (2Н, м); 8,60 (3Н, м); 8,32 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,31 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,20 (2Н, с); 2,92 (4Н, д); 2,71 (2Н, т); 2,01 (2Н, квинтет); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,39 (6Н, с).
Пример 11
2-Хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
4-Амино-1-бутанол (0,11 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,25 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,065 г).
МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,28 (1H, т); 7,35 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,20 (1H, д); 3,37 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,40-2,60 (4Н, м); 1,92 (3Н, с); 1,70-1,55 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,40-1,45 (4Н, м).
Пример 12
Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
2-Гидрокси-2-метил-1-пропиламин [полученный способом, описанным в журнале Journal American Chemical Society (1941), 63, р. 1034] (0,25 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в бутан-1-оле (8 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX и препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,160 г).
МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,29 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,26 (1H, д); 7,21 (1H, с); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,55 (2Н, т); 2,40 (2Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,88 (3Н, с); 1,80-1,58 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,08 (6Н, с).
Пример 13
Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил] N(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
а) 2-Хлор-5-(3-оксопропил)бензойная кислота
2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (5,0 г), хлорид тетрабутиламмония (5,0 г), гидрокарбонат натрия (5,3 г) и аллиловый спирт (1,6 мл) объединяют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляют PdCl2 (0,6 г) в атмосфере азота. Через 24 часа к сырой реакционной смеси добавляют этилацетат и 2 М раствор соляной кислоты и отфильтровывают осажденный Pd. Органическую фазу отделяют и трижды промывают 2 М раствором соляной кислоты и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование этилацетатом:уксусной кислотой, 19:1), получая указанный в подзаголовке продукт в виде масла (2,77 г).
МС m/z 212/214
1H-ЯМР (CDCl3): δ 9,82 (1Н, с); 7,83 (1Н, д); 7,42 (1Н, д); 7,30 (1Н, дд); 2,98 (2Н, т); 2,83 (2Н, т).
b) 2-Хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил][2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]этил]амино]пропил]бензойная кислота
Триацетоксиборогидрид натрия (310 мг) добавляют к раствору эфира (2-аминоэтил)метил-1,1-диметилэтилкарбаминовой кислоты [полученного способом, описанным в журнале J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100] (0,156 г) и 2-хлор-5-(3-оксопропил)бензойной кислоты (0,21 г, пример 13а) в метаноле (15 мл). Через 24 часа добавляют уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь упаривают досуха. Остаток снова растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют триэтиламин (0,45 мл) и эфир (1,1-диметилэтокси)карбонил-1,1-диметилэтилугольной кислоты (1 г). Через 24 часа реакционную смесь дважды промывают 10% KHSO4 и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование изогексаном:этилацетатом: уксусной кислотой, 80:20:1 и затем этилацетатом:уксусной кислотой, 100:1), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде масла (0,2 г).
МС (APCI +ve) 471/473 (М+Н)+
c) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино] пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1з,7]дец-1-илметил)бензамида
PyBrOP (0,2 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] [2[[(1,1-диметилэтокси) карбонил] метиламино] этил] амино] пропил] бензойной кислоты (0,2 г, пример 13b), адамантанметиламина (0,1 мл) и триэтиламина (0,15 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, затем дважды промывают раствором хлорида аммония, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом, 2-10%). Продукт снова растворяют в дихлорметане:метаноле (1:1) (15 мл) и добавляют 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (2 мл). Смесь перемешивают до полного удаления защитных групп и очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты). Продукт преобразуют в гидрохлорид, производя обработку 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане, метаноле, и получают указанное в заголовке соединение (0,055 г).
МС (APCI +ve) 418/420 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50-9,00 (4Н, м); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,25 (4Н, с, ушир.); 3,05-2,90 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,60 (З, с); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 14
Гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил] N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида
а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантилметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Мутную смесь перемешивают в течение 1 часа и упаривают, получая бледно-желтое твердое вещество. Полученное вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора хлористо-водородной кислоты (300 мл) до растворения твердого вещества и получают 2 прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают до образования желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют и изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл). Полученное не совсем белое твердое вещество сушат в вакуумной печи при 40°С (14,0 г).
МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,00 (1H, д); 7,66 (1Н, дд); 7,14 (1H, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).
b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
2-Хлор-5-иод-N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид (5,00 г, пример 14а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу. Добавляют Pd(OAc)2 (0,0533 г), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл) и получают бледно-коричневую смесь, которую нагревают при 80°С в течение 5 часов. Полученную темно-коричневую смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить твердый остаток. Продукт промывают дополнительным количеством толуола (2 х 50 мл) и объединенные экстракты в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют до образования светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).
МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)+
1H-ЯМР (COCl3): δ 9,81 (1H, с), 7,56 (1H, с); 7,32 (1H, д); 7,19 (1H, д); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,18 (2Н, д); 2,96 (2Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,01 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, с).
c) Гидрохлорид (5)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил) амино] пропил] -N(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида
Триацетоксиборогидрид натрия (0,6 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (0,5 г, пример 14b) и (S)-2-гидроксипропиламина (0,31 г) в дихлорметане (5 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,19 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,70-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,24 (1Н, д); 5,32 (1Н, д); 3,97-3,90 (1Н, м); 3,00-2,85 (5Н, м); 2,75 (1Н, т); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,09 (3Н, д).
Пример 15
Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,70-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,24 (1Н, д); 5,32 (1Н, д); 3,97-3,90 (1Н, м); 3,00-2,85 (5Н, м); 2,75 (1Н, т); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,09 (3Н, д).
Пример 16
Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 419/421 (М+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,80-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 5,36 (1Н, с); 3,65-3,60 (1Н, д, ушир.); 3,55-3,45 (1Н, м); 3,25-3,15 (1Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,20 (3Н, д).
Пример 17
2-Хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 449/451 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,27 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 4,32 (2Н, с); 3,22 (4Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,65 (2Н, т); 2,45 (2Н, кв.(по краю сигнала ДМСО)); 1,92 (ЗН, с); 1,70-1,57 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 0,85 (3Н, с).
Пример 18
Гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил]бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,90 (2Н, с/ ушир.); 8,32 (1H, т); 8,22 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1H, дд); 7,24 (1Н, д); 3,33 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,63 (2Н, т); 2,00-1,86 (5Н, м); 1,84 (3Н.с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 19
Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 460/462 (M+H)+
1H-ЯМР (AMCO-d6): δ 10,70 (1H, с); 9,48 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,42 (1H, д); 7,30 (1H, дд); 7,27 (1H, д); 3,50-3,30 (2Н, м); 3,25-3,10 (4Н, м); 3,00-2,90 (4Н, д, ушир.); 2,71 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,24 (6Н, т).
Пример 20
Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI +ve) 433/435 [М+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,77 (2Н, с, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,40 (2Н, т); 3,23 (ЗН, с); 3,00-2,75 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,80 (7Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 21
Гидрохлорид 2-хлор-5 -[3 -[(3 -гидрокси-3 -метилбутил) амино] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
МС (APCI+ve) (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,57 (2Н, с, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 4,61 (1Н, с); 3,05-2,85 (6Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,00-1,82 (5Н, м); 1,73-1,53 (8Н, м); 1,52 (6Н,с); 1,12 (6Н,с).
Пример 22
Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.
т.п.245-248°С
МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,79 (2Н, с); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,27 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,58 (2Н, т); 3,30 (3Н, с); 3,09 (2Н, с, ушир.); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,67 (2Н, т); 1,95-1,86 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 23
2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
a) 2-Хлор-5-[[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]-пропокси]метил]бензойная кислота
1,1-диметилэтиловый эфир (3-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоты (0,272 г) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,110 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 5-(бромметил)-2-хлорбензойную кислоту (0,300 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь нагревают при 55°С в течение 6 часов. Раствор охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидросульфата калия, экстрагируют в этилацетат (3 раза), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,431 г).
МС (ESI +ve) 358 (М+Н)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+
b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [3-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты
2-Хлор-5[[3[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] метиламино] пропокси] -метил]бензойную кислоту (0,318 г, пример 23а), карбонилдиимидазол (0,165 г) и диметилформамид (10 мл) нагревают при 50°С в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 1-адамантанметиламин (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в этилацетат и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 2:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,236 г).
МС (ESI +ve) 505 (M+H)+
с) 2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3. 3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
1,1-Диметилэтиловый эфир [3[ [4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты (0,236 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и метанол (5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и получают указанное в заголовке соединение в виде масла (0,106 г).
МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCI3): δ 7,64 (1H, с); 7,39-7,33 (2Н, м); 6,29 (1H, т, ушир.); 4,49 (2Н, с); 3,55 (2Н, т); 3,18-3,17 (2Н, д); 2,72-2,68 (2Н, т); 2,44 (ЗН, с); 2,01 (3Н, с, ушир.);
1,86-1,79 (2Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).
Пример 24
Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (2гидроксиэтил) амино]этокси] метил ]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
а) 5-(Бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
К раствору 2-хлор-5-(бромметил)бензойной кислоты (1,0 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют диметилформамид (0,05 мл) и затем оксалилхлорид (0,52 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют к раствору гидрохлорида 2-адамантанметиламина (0,95 г) в дихлорметане (20 мл) и диизопропилэтиламине (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Органическую часть промывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого вещества. Сырое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана/гексана, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,3 г).
b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7]-дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)-карбаминовой кислоты
Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N(2-трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 24а, 0,300 г), 1,1-диметилэтилового эфира бис(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,312 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (30 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,249 г).
MC (ESI +ve) мол. масса 521/523 (М+Н)+
с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5[ [2-[2-гидроксиэтил)амино]этокси] метил] -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
1,1-Диметилэтиловый эфир [2[ [4-хлор-З[ [ (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,286 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Полученный продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,051 г).
MC (APCI +ve) 421/423 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,66 (1Н, д); 7,38 (1H, д); 7,31 (1Н дд); 6,68 (1H, т, ушир.); 4,52 (2Н с), 3,72 (2Н, т); 3,63 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,85 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.), 1,91 (2Н, с); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).
Пример 25
Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]-этокси] метил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида
a) 2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 0,300 г), этиленгликоля (0,094 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,228 г).
МС (ESI +ve) мол. масса 378/380 (M+H)+
b) 2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид (0,228 г, пример 25а) и триэтиламин (0,21 мл) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере азота и добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в 2 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты промывают 2 н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Органическую часть фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,160 г).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,66 (1H, с); 7,41-7,33 (2Н, м); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,57 (2Н с); 4,40-4,38 (2Н, м); 3,77-3,75 (2Н, м); 3,17-3,15 (2Н, д); 3,04 (3Н, с); 2,01 (ЗН, с, ушир.), 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).
с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (0,160 г, пример 25b), 3-амино-1-пропанол (0,27 мл) и н-бутанол (4 мл) нагревают в запаянной трубке при 110°С в течение 24 часов. Затем смесь охлаждают, выливают в 2 н. раствор гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом: аммиаком, 19:1:0,1) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,081 г).
МС (APCI +ve) 435/437 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,75 (1Н, с); 7,37 (1H, д); 7,27 (1Н д); 6,83 (1H, т, ушир.); 4,56 (2Н, с); 3,90 (4Н, с, ушир.); 3,21 (4Н, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (5Н, с, ушир.); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).
Пример 26
2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
а) 5-Бром-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид
К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).
МС (APCI +ve) 383/385 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,42 (1Н, т); 7,63 (1H, дд); 7,57 (1Н, м); 7,45 (1H, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).
b) 2-Хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Раствор 5-бром-2-хлор-Ы(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 25а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).
МС (APCI +ve) 332/334 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д), 1,95 (3Н, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).
с) 2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 25b), N-изопропил-1,3-пропандиамина (0,211 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении с образованием масла. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,040 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 9:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,015 г) и побочный продукт (см. пример 27).
МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,64 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,28 (1Н с, ушир.); 3,78 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,84-2,74 (1Н, м); 2,70-2,64 (4Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,76-1,63 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,05 (6Н, д).
Пример 27
5-[[(3-Аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают в виде побочного продукта в приведенном выше примере 26с (0,125 г).
МС (APCI +ve) 390/392 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,31 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,77 (2Н, т); 2,68 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,61 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).
Пример 28
2-Хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение синтезируют аналогично примеру 26, используя 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (0,500 г, пример 25b) и N-изопропилэтилендиамин (0,186 г), и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,105 г).
МС (APCI +ve) 418/420 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (1Н, с); 7,34 (2Н, с); 6,26 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,79-2,69 (5Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,50 (2Н, с, ушир.), 1,05 (6Н, д).
Пример 29
Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[ [3-[4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино]-карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты 
а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают и получают белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантанметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Полученную слегка мутную смесь перемешивают в течение 1 часа, растворитель выпаривают и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора соляной кислоты (300 мл) до полного растворения, получая при этом две прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают с образованием желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл), образовавшееся не совсем белое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (14,0 г).
МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,00 (1H, д), 7,66 (1H, дд); 7,14 (1Н, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).
b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (5,00 г, пример 29а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу и добавляют Pd(OAc)2 (53,3 мг), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл). Бледно-коричневую смесь нагревают при 80°С в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и остатки промывают дополнительным количеством толуола (50 мл + 50 мл). Объединенные растворы в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO4 и упаривают с образованием светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).
МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)+
1H-ЯМР (COCl3): δ 9,81 (1H, с), 7,56 (1H, с); 7,32 (1H, д); 7,19 (1H, д); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,18 (2Н, д); 2,96 (2Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,01 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, с).
c) 2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Триацетоксиборогидрид натрия (1,86 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (1,57 г, пример 29b) и 3-амино-1-пропанола (0,8 мл) в дихлорметане (150 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
d) 2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил] фенил]пропил][1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты
2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (0,271 г, пример 29с), N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивают в атмосфере азота. По каплям добавляют триметилацетилхлорид (0,26 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, выливают в воду и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 4:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,158 г) в виде масла.
МС (ESI +ve) 603/605 (М+Н)+
e) Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты
2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил] [1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты (0,158 г, пример 29d), трифторуксусную кислоту (2 мл) и дихлорметан (2 мл) перемешивают в атмосферое азота в течение 15 минут и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,170 г).
МС (APCI+ve) 503/505 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,40 (1Н, д); 7,32 (1H, д); 7,14 (1Н дд); 4,12 (2Н, т); 3,16 (2Н, д); 3,09-2,89 (4Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,06-1,92 (7Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,58 (6Н, с); 1,18 (9Н, с).
Пример 30
5(2-Аминоэтил) -2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
а) 2-Хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Цианид калия (525 мг) и 18-краун-6 (150 мг) добавляют к раствору 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 1,8 г) в этаноле (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и упаривают досуха, остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую часть отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование градиентом изогексана/этилацетата, от 4:1 до 6:4), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде розового твердого вещества (1,0 г).
МС (APCI +ve) 343/345 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,38 (1H, т); 7,52 (1Н, д); 7,43-7,38 (2Н, м); 4,08 (2Н, с); 2,94 (2Н, д); 1,92 (ЗН, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты
Борогидрид натрия (1,6 г) добавляют порциями к охлажденному раствору 2-хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 30а, 2,1 г), 1,1-диметилэтилового эфира (1,1-диметилэтокси)карбонилугольной кислоты (2,67 г) и хлорида кобальта(II) (1,6 г) в метаноле (100 мл). Через 1,5 часа растворитель выпаривают и остаток суспендируют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, после чего нерастворимые соли кобальта фильтруют. Органическую фазу отделяют, и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде пены (2,2 г).
МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,54 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 4,54 (1H, с, ушир.); 3,39 (2Н, кв.); 3,18 (2Н, д); 2,80 (2Н, т); 2,04 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,64 (6Н, с); 1,42 (9Н, с).
с) Гидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
Хлористоводородную кислоту (4 М раствор в 1,4-диоксане, 3,0 мл) добавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты (2,2 г, пример 30b) в метаноле/дихлорметане (1:1) (50 мл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (1,85 г).
МС (APCI +ve) 347/349 (М+Н)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,31 (1H, т); 8,15 (3, с, ушир.); 7,43 (1H, д); 7,31 (2Н, м); 3,05-2,98 (2Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 31
2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 475/477 (М+Н)+
Пример 32
2-Хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 415/417 (M+H)+
Пример 33
2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)+
Пример 34
5-[3-(Бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)+
Пример 35
2-Хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 445/447 (М+H)+
Пример 36
2-Хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 488/490 (M+H)+
Пример 37
2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+
Пример 38
2-Хлор-5[3(дипропиламино) пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)+
Пример 39
2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+
Пример 40
5-[3-[Бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 461/463 (М+H)+
Пример 41
2-Хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+
Пример 42
2-Хлор-5-[3(диметиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 389/391 (M+H)+
Пример 43
5-[3-(Бутилметиламино)пропил]-2-хлор-Н-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)+
Пример 44
2-Хлор-5-[3[ (2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+
Пример 45
2-Хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1. l3,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+
Пример 46
2-Хлор-5-[3(дибутиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 473/475 (M+H)+
Пример 47
2-Хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f. МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)+
Пример 48
2-Хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+
Пример 49
2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 460/462 (М+Н)+
Пример 50
2-Хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 487/489 (M+H)+
Пример 51
2-Хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 457/459 (M+H)+
Пример 52
2-Хлор-5-[3-(циклогексиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 443/445 (М+Н)+
Пример 53
2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 461/463 (М+Н)+
Пример 54
2-Хлор-5-[3-(циклопропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 401/403 (М+Н)+
Пример 55
2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)+
Пример 56
2-Хлор-5[3-[ (3-гидрокси-2, 2-диметилпропил) амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+
Пример 57
2-Хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+
Пример 58
2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 446/448 (M+H)+
Пример 59
2-Хлор-5-[3-(циклопентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 429/431 (M+H)+
Пример 60
2-Хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
Пример 61
5-[3-(Бутиламино) пропил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-ил-метил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+
Пример 62
2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил] N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
Пример 63
2-Хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+
Пример 64
2-Хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 435/437 (M+H)+
Пример 65
2-Хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
Пример 66
2-Хлор-5-[3-[(циклогексилметил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 457/459 (М+Н)+
Пример 67
2-Хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 401/403 (M+H)+
Пример 68
2-Хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3. 3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 407/409 (М+Н)+
Пример 69
2-Хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.
МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+
Пример 70
Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида
a) 2-Хлор-5(3-иодпропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
2-Хлор-5(3-гидроксипропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (5,9 г, пример 6d), иод (6,2 г, 24,4 ммоль), трифенилфосфин (6,4 г, 24,4 ммоль) и имидазол (1,66 г, 24,4 ммоль) перемешивают в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Na2S2O3 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4), концентрируют и очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование EtOAc:изогексаном, 1:3), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,8 г).
МС (APCI +ve) 472/474 (М+Н)+
b) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида
Трифторацетат серебра (0,7 г, 3,2 ммоль) добавляют к 1,1-диметилэтил-(З-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоте (1,8 г, 9,5 ммоль) [Synth. Commun. (1995), 25 (14), 2135-43] в дихлорметане (20 мл). Через 10 минут добавляют 2-хлор-5-(3-иодпропил) -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (1,0 г, пример 70а) и смесь перемешивают в течение 24 часов. Полученную смесь промывают водой и концентрируют. Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане/ метаноле, концентрируют и очищают ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,79-8,35 (1Н, м), 8,29 (1Н, т, J = 6,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,31-7,14 (м, 2Н), 3,48-3,31 (4Н, м), 2,98-2,81 (4Н, м), 2,63 (2Н, т, J = 7,6 Гц), 2,50 (3Н, с), 1,94 (3Н, с), 1,87-1,73 (4Н, м), 1,64 (6Н, м), 1,52 (6Н, м).
Пример 71
5-[[[(1-Аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
a) 5-Бромметил-2-хлорбензойная кислота
К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (25 г) в хлороформе (500 мл) при 50°С добавляют N-бромсукцинимид (27,40 г). Колбу продувают азотом и одной порцией добавляют азобисизобутиронитрил (0,10 г). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляют дополнительное количество азобисизобутиронитрила (0,10 г) и смесь нагревают еще 3 часа. Раствор концентрируют в вакууме, снова растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют, чтобы удалить нерастворимый сукцинимид. Эфирный раствор промывают 2 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют до объема, равного 150 мл, и разбавляют изогексаном. Затем выполняют частичную концентрационную кристаллизацию. Смесь оставляют выстаиваться на бане со льдом в течение 1 часа. Образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают изогексаном и сушат в вакууме, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (17 г).
b) 5-Бромметил-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид
К перемешиваемому раствору 5-бромметил-2-хлорбензойной кислоты (пример 71а, 12,4 г) в дихлорметане (250 мл) и диметилформамиде (0,12 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (8,7 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. После прекращения выделения газа раствор концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в дихлорметане (300 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают диизопропилэтиламином (12,4 мл) и адамантилметиламином (7,54 мл). Раствор выдерживают при 0°С в течение 15 минут, выливают в диэтиловый эфир (1 л) и промывают 1 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19 г).
МС (APCI +ve) 396/398 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 8,39 (1Н, т); 7,50-7,40 (2Н, м); 4,74 (2Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,50 (3Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,67 (3Н, д); 1,59 (3Н, д); 1,52 (6Н, с).
c) 2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Смесь 5-(бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 71b, 0,300 г) и этаноламина (0,5 мл) в толуоле (40 мл) нагревают при 100°С в течение 24 часов. Смесь охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде смолы (0,280 г).
МС (APCI +ve) мол. масса 377/379 (М+Н)+
d) 1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[ (трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил](2-гидроксиэтил)амино]-метил]циклопропил]карбаминовой кислоты
2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (0,250 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир (1-формилциклопропил)карбаминовой кислоты (0,260 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,600 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (этилацетат), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,302 г).
МС (APCI +ve) мол. масса 546/548 (М+H)+
е) 5-[[[(1-Аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] метил] (2-гидроксиэтил)амино]метил]циклопропил]карбаминовой кислоты (пример 71d, 0,302 г) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/ аммиаком, 19:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,230 г).
MC (APCI +ve) мол. масса 446/448 (M+H)+
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (1Н, с); 7,37 (2Н, м); 6,38 (1Н, т, ушир.); 3,73 (2Н, с); 3,64 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 2,74 (2Н, т); 2,49 (2Н, с); 2,21 (3Н, с, ушир.); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 0,59 (2Н, т); 0,40 (2Н, т).
Пример 72
5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
а) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[ (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -метил]амино]этил]метилкарбаминовой кислоты
2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид (0,30 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир метил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,276 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,720 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 19:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,285 г).
МС (APCI +ve) мол. масса 534/536 (М+Н)+
b) 5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]2-метил-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]этил]метил-карбаминовой кислоты (пример 72а, 0,285 г) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Раствор выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном: метанолом: аммиаком, 8:2:0,2), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,167 г).
МС (APCI +ve) мол. масса 434/436 (М+Н)+
1H-ЯМР (CDCI3): δ 7,65 (1Н, с); 7,35 (2Н, с); 6,41 (1Н, т, ушир.); 3,67 (2Н, с); 3,57 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,68-2,61 (6Н, м); 2,38 (3Н, с); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,76-1,63 (6Н, м); 1,60 (6Н, с, ушир.).
Пример 73
2-Хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3- [(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,5 г) и 3-метилгистамина (0,22 г) способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,060 г).
МС (APCI +ve) 469/471 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,45-9,30 (2Н, м); 9,02 (1Н, с); 8,32 (1Н, т); 7,55 (1Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, д); 7,26 (1Н, д); 3,82 (3Н, с); 3,30-3,20 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,02-1,93 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Пример 74
2-Хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 1 мг) и гистамина способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.
МС (APCI +ve) 455/457 (M+H)+
Пример 75
2-Хлор-5-[3-[[3-(1H-имидазол-1-ил) пропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид
Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 6е, 1 мг) и 1-(3-аминопропил)имидазола способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.
МС (APCI +ve) 469/471 (М+Н)+
Пример 76
Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида
Триацетоксиборогидрид натрия (4,10 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (3,46 г, пример 14b) и 3-аминопропанола (1,73 мл) в дихлорметане (200 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола/дихлорметана + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,60 г).
МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1Н, т); 7,41 (Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1Н, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).
Фармакологический анализ
Известно, что некоторые соединения, такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат (bbATP), являются агонистами рецептора P2X7, вызывая образование пор в плазматической мембране (Drug Development Research (1996), 37 (3), р.126). Поэтому при активации указанного рецептора при помощи bbATP в присутствии бромида этидия (флуоресцентный ДНК-зонд) наблюдается увеличение флуоресценции внутриклеточного ДНК-связанного бромида этидия. Увеличение флуоресценции можно использовать в качестве единицы измерения активации рецептора Р2Х7 и таким образом производить количественное определение воздействия соединения на рецептор Р2Х7.
Все соединения указанных в заголовках примеров подвергнуты испытанию на антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х7. Испытание выполняют на 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским основанием, лунки которых заполняют 250 мкл испытуемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5×106 клеток/мл), включающей 10-4 М бромида этидия, 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 10-5 М bbATP, и 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 3 × 10-5 М испытуемого соединения. Планшет покрывают пластиковой пластиной и инкубируют при 37°С в течение одного часа. Затем планшет считывают в флуоресцентном планшет-ридере Перкина-Элмера со следующими характеристиками: возбуждение (Ех) 520 нм, излучение (Em) 595 нм, ширина щели: Ех 15 нм, Em 20 нм. В целях сравнения bbATP (агонист рецептора Р2Х7) и пиридоксаль-5-фосфат (антагонист рецептора Р2Х7) используют в испытании отдельно в качестве контрольных веществ. На основании полученных данных для каждого испытуемого соединения вычисляют значение pIC50, которое является отрицательным логарифмом концентрации испытуемого соединения, необходимой для уменьшения активности агониста bbATP на 50%. Все соединения, описанные в примерах, характеризуются наличием антагонистической активности и имеют значение pIC50 > 5,0.
В таблице 1 представлены конкретные данные для некоторых представительных соединений по настоящему изобретению.
| Таблица 1 | ||
| Соединение по примеру номер | pIC50 | Эндогенное очищение мкл/мин/106 клеток |
| Пример 1 | 8,6 | 9 |
| Пример 6 | 9,0 | 10 |
| Пример 15 | 8,5 | 6 |
| Пример 18 | 8,8 | 3 |
| Пример 21 | 8,5 | 5 |
При этом все заявленные соединения обладают низкой токсичностью.
Пример фармацевтической композиции.
Таблетка (для перорального введения)
| Активный ингредиент (производное адамантана) | 60% масс. |
| Лактоза | 14% масс. |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15% масс. |
| Стеарат магния | 1% масс. |
| Кроскамеллоза натрия | 5% масс. |
| Предварительно желатинированный крахмал | 5% масс. |
| 100% масс. |
Claims (22)
1. Соединение общей формулы
где D представляет собой СН2 или СН2СН2;
Е представляет собой С(О)NH или NHC(O);
R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород;
R3 представляет собой группу формулы
R4 представляет собой С1-С6 алкильную группу;
Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13;
R5 представляет собой С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-С1-С6-алкиламино, -Y-R6,
и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом;
Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH;
R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилкарбонил;
R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;
при условии, что, когда Е представляет собой С(О)NH, Х представляет собой О, NH или N(C1-C6 алкил), тогда R5 не является незамещенной С1-С6 алкильной группой,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п. 1, где D представляет собой СН2.
3. Соединение по п. 1 или 2, где Е представляет собой NHC(O).
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой атом кислорода или группу NR13.
6. Соединение по п. 5, где R13 представляет собой водород, -(СН2)2ОН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой С1-С6 алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R6.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.
9. Соединение по п. 8, в котором R6 представляет собой -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.
10. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, выбранные из группы, включающей:
дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;
5-[3-(бутиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-бензамид;
2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;
5-[[[(1-аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид;
2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид; и
2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения ревматоидного артрита.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения хронического обструктивного заболевания легких.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что соединение общей формулы
где L1 представляет собой удаляемую группу и D, E, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I),
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13 и R5 имеет значения, указанные в формуле (I),
необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
15. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой группу NR13, который заключается в том, что, соединение общей формулы
где R20 представляет собой связь или С1-С5 алкильную группу и D, E, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где R5 и R13 имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстановителя; и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп. 1-10, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 16, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
18. Способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.
19. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.
Приоритет по пунктам:
17.12.1999 по пп.1-19;
27.06.2000 по п.10;
22.07.2000 по пп.1-9 и 11-19.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904651-8 | 1999-12-17 | ||
| SE9904651A SE9904651D0 (sv) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Novel compounds |
| GB0015744.6 | 2000-06-27 | ||
| GB0015744A GB0015744D0 (en) | 2000-06-27 | 2000-06-27 | Novel compounds |
| GB0017942.4 | 2000-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002119010A RU2002119010A (ru) | 2004-01-10 |
| RU2272025C2 true RU2272025C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=36117440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119010/04A RU2272025C2 (ru) | 1999-12-17 | 2000-12-12 | Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2272025C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1646256A1 (ru) * | 1989-07-13 | 1996-06-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | 2-(пара-бромбензоил) или 2-(пара-хлорбензоил)аминоадамантаны, повышающие резистентность организма к действию экстремальных факторов среды обитания и обладающие иммуностимулирующей активностью |
| WO1999029661A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Astrazeneca Uk Limited | Adamantane derivatives |
| WO1999029660A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Astrazeneca Uk Limited | Adamantane derivatives |
-
2000
- 2000-12-12 RU RU2002119010/04A patent/RU2272025C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1646256A1 (ru) * | 1989-07-13 | 1996-06-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | 2-(пара-бромбензоил) или 2-(пара-хлорбензоил)аминоадамантаны, повышающие резистентность организма к действию экстремальных факторов среды обитания и обладающие иммуностимулирующей активностью |
| WO1999029661A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Astrazeneca Uk Limited | Adamantane derivatives |
| WO1999029660A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Astrazeneca Uk Limited | Adamantane derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| V.L. NARAYANAN, Journal of medicinal chemistry, vol. 15, no. 11, 1972, с. 1180-1182. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002119010A (ru) | 2004-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3710418B2 (ja) | アダマンタン誘導体 | |
| RU2272025C2 (ru) | Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких | |
| HK1057034B (en) | Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases | |
| HK1057034A1 (en) | Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases | |
| HK1116470A (en) | Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory diseases | |
| HK1057035B (en) | Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases |