SK8402000A3 - Novel compounds - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka niektorých pyrol-, tienyl-, furano- a pyrazol-[3,4-d]pyridazinónov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov a spôsobu liečenia, ktorý zahŕňa ich použitie.

Doterajší stav techniky

Pyridazinónové zlúčeniny sú opísané v dokumentoch WO 91/12251, Chem. Pharm. Bull. 43(2), 1995, a FR 2478640.

V dokumente WO 91/12251 sú opísané kondenzované heterocyklické zlúčeniny, ktoré sú použitelné ako antiasmatické činidlá a bronchodilatans.

V článku „Novel Antiasthmatic Agents with Dual Activities of Thromboxane A₂ Synthetase Inhibition and Bronchodilation. V.l) Thienopyridazinone Derivatives. publikovanom v Chem. Pharm. Bull. 43(2), 1995 je opísaná syntéza a farmakologické vlastnosti tienopyridazínov a ich derivátov. Bolo zistené, že tiofénový kruh je schopný nahradiť benzénový kruh ftalazinónu bez straty biologických aktivít, a že prítomnosť karbonylového zvyšku ftalazinónu nie je potrebná pre tieto aktivity.

V patentovej prihláške FR 2478640 sa opisujú tieno-[2,3-d]pyridazinóny, spôsob ich prípravy a terapeutické využitie.

Uvedené dokumenty opisujú kondenzované pyridazinónové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny obsahujú kruhový systém ako aj zlúčeniny podlá vynálezu, avšak naviazané substituenty sú podstatne odlišné. Naviac, zatiaľ čo zlúčeniny opísané v prvom a druhom citovanom dokumente majú dvojaký účinok, bronchodilatačný la a inhibičný na tromboxán A2 syntetázu, a zlúčeniny opísané v poslednom citovanom dokumente prejavujú protizápalovú aktivitu, zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú použiteľné najmä ako imunosupresíva.

Ďalšími dokumentmi patriacimi do stavu techniky sú prihlášky vynálezov EP 0 475 527, EP 0 534 443 a FR 1 453 897.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde B je skupina CH alebo atóm dusíka (N) , atóm síry (S) alebo atóm kyslíka (0) ; D je atóm uhlíka (C) alebo atóm dusíka (N); E je skupina CR³ alebo atóm dusíka (N) ; ak D je atóm uhlíka, potom B je atóm síry alebo atóm kyslíka a E je skupina CR³, a ak D je atóm dusíka, potom buď B je skupina CH a E je skupina CH alebo atóm dusíka, alebo B je atóm dusíka a E je skupina CR³;

R¹ je skupina NR'R kde R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R' a R” spolu s ató mom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria tri až sedemčlenný skupina skupina skupina uhlíka, nasýtený heterocyklický kruh, alebo R¹ je alkylová atómov uhlíka, alkoxylová atómov uhlíka, alkyloxyalkylová alkylovej časti 1 až 3 atómy obsahujúca obsahujúca obsahujúca až až 6 v každej cykloalkyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, alebo cykloalkenylové skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov;

R² je metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka inde ako v 1-polohe;

R³ je atóm vodíka alebo skupina X-R⁵ alebo X-Ar¹; X je skupina -0-, skupina S(0)_n, skupina SO₂N(R⁶) alebo skupina C(=O)-N(R⁶); n je 0, 1 alebo 2;

R⁵ je prípadne substituovaná alkylová alebo alkenylová skupina, alebo v prípade, že X je skupina SO₂N(R^S) alebo skupina C(=O)N(R⁶), R⁵ a R⁶ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, prípadne substituovaný 3 až 7-členný heterocyklický kruh;

Ar¹ je prípadne substituovaná fenylová alebo pyridylová skupina;

R⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo je pripojený k skupine R⁵, ako je uvedené skôr;

R⁴ je skupina CHR⁷Ar², alebo v prípade, ak D je atóm uhlíka, skupina C(0)Ar² alebo CR⁷(OH)Ar²;

Ar² je arylová alebo heteroarylové skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná;

Ar³ je acenaftenylová skupina, indanylová skupina alebo fluorenylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná; a

R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.

V predloženej prihláške, ak nie je uvedené inak, môže byť alkylový, alkenylový alebo alkylový substituent v alkoxyskupine, alkoxykarbonylovej skupine, (di)alkylaminoskupine, acylaminoskupine, alkylsulfónamidoskupine, alkylamidoskupine alebo (di)al kylsulfamoylskupine lineárny alebo rozvetvený. Alkylové substituenty v dialkylaminoskupine alebo dialkylsulfamoylskupine môžu byť rovnaké alebo rôzne.

R¹ je skupina NR'R, kde R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R' a R” spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené tvoria 3 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, alebo R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka (napríklad propylová, izopropylová, butylová alebo izobutylová skupina), alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina alebo hexoxyskupina), alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (napríklad skupina -CH2-O-CH3) , cykloalkyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (napríklad -CH₂-0-cyklopropylová skupina, -CH₂-0-cyklobutylová skupina alebo -CH2~0-cyklopentylová skupina), alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad propenylová skupina alebo butenylová skupina), fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7, výhodne 3 až 5 atómov uhlíka (napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina alebo cyklopentylová skupina), cyklo alkylmetylová skupina (napríklad cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina alebo cyklopentylmetylová skupina), alebo cykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 7, výhodne 3 až 5 atómov uhlíka (napríklad cyklopropenylová skupina, cyklobutenylová skupina alebo cyklopentenylová skupina), z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými, výhodne jedným až štyrmi, napríklad jedným alebo dvomi atómami halogénu (napríklad fluóru alebo chlóru). Ak skupiny obsahujú dvojitú väzbu, prvý atóm uhlíka skupiny R¹ nemôže byť súčasťou olefínu.

R² je metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 6, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, butoxyskupinou alebo izobutoxyskupinou) inde ako v 1-polohe. Takže ak je prítomný alkoxysubstituent, je pripojený k inému atómu uhlíka, ako je ten priamo viazaný na atóm dusíka kruhu.

R³ je atóm vodíka alebo skupina X-R⁵ alebo X-Ar¹.

X je skupina -0-, S(0)_n, kde n je 0, 1 alebo 2 alebo skupina

SO₂N(R⁶) alebo skupina C(=O)NR⁶. Výhodne je X skupina -0-, skupina S(0)_n, kde n je 0, 1 alebo 2, alebo skupina C(=0)NR^6-

Skupina R⁵ je pripadne substituovaná alkylová alebo alkenylová skupina, alebo ak X je skupina SO₂N(R⁶) alebo C(=O)N(R⁶), môžu tvoriť R⁵ a R⁶ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, pripadne substituovaný 3 až 7-členný heterocyklický kruh.

Ak R⁵ je prípadne substituovaná alkylová skupina, alkylová skupina obsahuje výhodne 2 až 10, najmä 2 až 6 atómov uhlíka, alebo ak R⁵ je prípadne substituovaná alkenylová skupina, alkenylová skupina výhodne obsahuje 3 až 10, najmä 3 až 6 atómov uhlíka. Skupiny R⁵ nemôžu tvoriť enamíny alebo enolétery.

Alkylová alebo alkenylová skupina alebo heterocyklický kruh môžu byť napríklad nezávisle výhodne jedným, vybranými zo skupiny, ktorú aminoskupina, karboxylová skupina, 1 skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až alkoxyskupina substituované jedným alebo niekoľkými, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami tvorí amidická skupina, hydroxylovú uhlíka (výhodne alkyltioskupina alkyltioskupina alkylkarbonylová atómov uhlíka kyanoskupina, : 6 atómov obsahujúca 1 až 4 atómy až 6 atómov uhlíka až 4 atómy uhlíka), alkylovej časti 1 až uhlíka), (výhodne skupina (výhodne v alkylovej časti až 4 obsahujúca obsahujúca obsahujúca alkylkarbonylová skupina obsahujúca atómy uhlíka), alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (výhodne alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka (výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka), (di)alkylaminoskupina (výhodne (di)metylaminoskupina alebo (di)etylaminoskupina), acylaminoskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka (výhodne acylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka), alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (výhodne alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanylová skupina, imidazolylová skupina, halogénalkylsulfónamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a tetrazolylová skupina. Výhodnými substitučnými skupinami sú najmä hydroxylovú skupina, karboxylovú skupina, metoxylovú skupina, metyltioskupina, metylkarbonylovú skupina, cyklopentylovú skupina, skupina -NHC(0)CH3, tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanylová skupina a imidazolylovú skupina.

Ar¹ je prípadne substituovanú fenylovú skupina alebo pyridylovú skupina. Fenylovú skupina alebo pyridylovú skupina môžu byť výhodne substituované jedným alebo niekoľkými, napríklad jedným až štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí karboxylovú skupina, hydroxylovú skupina, acylamino skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupina, alkylamido skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfónamido skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka a (di)alkylsulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Skupinou Ar¹ je výhodne pyridylová skupina, najmä 2-pyridylová skupina.

R⁴ je skupina CR⁷Ar² alebo Ar³, alebo ak D je atóm uhlíka, skupina C(O)Ar² alebo skupina CR⁷(OH)Ar². R⁴ je výhodne skupina CHR⁷Ar², skupina C(O)Ar² alebo skupina CR'(OH)Ar².

R⁷ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylová skupina alebo etylová skupina) alebo najvýhodnejšie atóm vodíka.

Ar² je arylová skupina alebo heteroarylové skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná.

Príklady vhodných arylových a heteroarylových skupín sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, cínolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, furanylová skupina, benzofuranylová skupina, tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, pyrazolylová skupina, indazylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, imidazopyridylová skupina, triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina a triazolopyridylová skupina.

Ar² skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými, výhodne jedným až štyrmi, najmä jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu (napríklad fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, (di)alkylamino skupina obsahujúca 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, acylamino skupina obsahujúca 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfónamido skupina obsahujúca 2 až 6, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka, skupina CONH-(alkyl) obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka.

Ar² je výhodne fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina alebo imidazopyridylová skupina, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alkoxy skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (najmä metoxyskupina).

Ar³ je acenaftenylová skupina, indanylová skupina alebo fluorenylová skupina, z ktorých každá môže byť pripadne substituovaná jedným alebo niekoľkými, napríklad jedným až štyrmi substituentami. Prípadné substituenty môžu byť také isté ako pri Ar².

Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú:

2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-2-(2-metoxyetyl)-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl) -lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6- (1-naftylmetyl) -lJí-pyrolo [3,4-d] pyridazin-l-ón,

4-{[2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1-oxo-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]tiojbutánová kyselina,

2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -6-(1-nyftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2- [1-hydroxy-l-(1-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl) -tieno [2,3-d] pyridazin-4 (57í) -ón,

5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (57í) -ón,

3- [(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl) tieno [2,3-d] pyridazin-4 (57í) -ón,

4- {[4,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiojbutánová kyselina,

5- metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-3-(2-pyridinyltio)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl) tieno [2, 3-d]pyridazin-4 (57í) -ón,

2- [1-hydroxy-l-fenylmetyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-

d] pyridazin-4 (57í) -ón,

5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-

-4 (57í) -ón,

3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno [2,3-d] pyridazin-4 (57í) -ón,

3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno- [2,3-d] pyridazin-4 (57í) -ón,

2.6- dihydro-2-metyl-4- (2-metylpropyl) -6-fenylmetyl-l/í-pyrolo- [3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-7-(2-pyridinyltio) -17í-pyrolo [3, 4-d] pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-l/í-pyrolo [3,4-d] pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-27metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-4-(1-metyletyl)amino-lH-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

2, 6-dihydro-2-metyl-4- (2-metylpropyl) -6- (4-pyridinyl) metyl-lŕí-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

6-(2-chlórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-2-metylpropyl)-1H-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

6-(3,5-difluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpro- pyl) -lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

6-(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

6-(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(2-chinolinylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(2-trifluórmetylfenyl)metyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-6-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)metyl-2-mety1-4-(2-metylpropyl) -lfl-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

2.6- dihydro-N-[3-(1-lH-imidazolyl)propyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-l-oxo-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón-5-karboxamid,

2.5- dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3, 4-d]pyridazin-4-ón,

2.6- dihydro-6-metyl-4-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-7 H-pyrazolo[3, 4-d]pyridazin-7-ón,

2,5-dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3, 4-d]pyridazin-4-ón,

2-[1-hydroxy-l-(l-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)furo[2, 3-d]pyridazin- (5H) -ón,

2-[1-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo [2 , 3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

2-(3-kyanofenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2, 3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

2-(2-triflúórmetylfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno- [2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón, hydrochlorid 2-[(l-hydroxy-l-pyridin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2— metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu,

5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(3-pyridinylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

2-(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno- [2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

2-[(l-hydroxy-l-chinolin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón, hydrochlorid 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(3-chinolinylmetyl)tieno [2, 3-d] pyridazin-4(5H)-ónu,

2-(3-chlórfenyl)metyl-3-(2-hydroxyetoxy)-7-(metoxymetyl)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

2-[(3-chlórfenyl)metyl]-7-cyklohexy1-3-(2-hydroxyetoxy)-5-mety1tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

2-[(3-chlórfenyl)metyl]-3-(2-hydroxyetoxy)-5-metyl-7-fenyltie- no[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

2-[(3-chlórfenyl)metyl]-7-cyklopentyl-3-(2-hydroxyetoxy)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

7-cyklopropylmetyl-3-metoxy-5-metyl-2-[(3-triflúórmetylfenyl)metyl] tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-[2-(metyltio)etoxy]-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

7-cyklopropylmetyl-3-(2-metoxyetoxy)-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

3-cyklopentylmetoxy-7-cyklopropylmetyl-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-(tetrahydrofuran-2-ylmetoxy)-2-[(3trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

7-cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-5-metyl-2-[(3-

-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

N-{3-[7-cyklopropylmetyl-5-metyl-4-oxo-2-[(3-trifluórmetylfenyl) metyl] -4,5-dihydrotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]oxypropyl}acetamid,

7-cyklopropylmetyl-3-([1,3]dioxolan-4-ylmetoxy)-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón, a

7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-(4-oxopentyl)oxy-2-[(3-trifluórmetylfenyl ) metyl ] tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón.

Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných skôr, ktorý zahŕňa:

(a) ak X je skupina S(0)_n a n je 1 alebo 2, oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) kde R³' je skupina S-R⁵ alebo skupina S-Ar¹ a B, D, R¹, R², R⁴, R⁵ a Ar¹ sú definované skôr, v prítomnosti príslušného množstva vhodného oxidačného činidla (napríklad 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny alebo peroxysiranu draselného komerčne dostupného pod značkou OXONE) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu) za podmienok odborníkom dobre známych; alebo (b) ak X je skupina S(0)_n a n je O, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom E je skupina CR³ a R³ je atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R⁸_g_g_R⁸ (III) kde obidve skupiny reprezentujú skôr definovanú skupinu R⁵ alebo skupinu Ar¹, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV),

L-S-R⁸ (IV) kde L je odstupujúca skupina ako je arylsulfinátová skupina a zvyšok R⁸ je definovaný skôr, v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu (LDA) pri teplote od -78°C do teploty miestnosti (20°C); alebo (c) ak X je skupina SO₂N(R⁶), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) v ktorom Ľ je odstupujúca skupina ako je atóm halogénu (napríklad chlóru) a skupiny B, D, R¹, R² a R⁴ sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

HNR⁶R⁸ (VI) v ktorom sú skupiny R⁶ a R⁸ definované skôr, napríklad vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného; alebo (d) ak X je skupina C(=O)N(R⁶), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII)

v ktorom sú B, D, R¹, R² a R⁴ definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) definovaného skôr v prítomnosti l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v prítomnosti rozpúšťadla ako je dimetylformamid; alebo (e) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³' R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina CH(OH)Ar², reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

R²

(VIII) v ktorom B, R¹ a R² sú definované skôr so zlúčeninou všeobecného vzorca IX

Ar²CHO (IX) v ktorom je Ar² definovaný skôr, v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu pri teplote od -78°C do teploty miestnosti (20°C);

(f) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, kde R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina CHR⁷Ar², redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina CR⁷(OH)Ar² (napríklad pripravená postupom opísaným v kroku (e) uvedeného skôr), v prítomnosti trietylsilánu a trifluóroctovej kyseliny; alebo (g) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R je skupina C(O)Ar², oxidáciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina CH(OH)Ar² pripravená v kroku (e) skôr, napríklad v prítomnosti manganistanu draselného; alebo (h) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka, R⁴ je skupina CR⁷(OH)Ar² a R⁷ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina C(O)Ar² pripravená v kroku (g) , s alkylačným činidlom obsahujúca alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, čo je napríklad Grignardove činidlo ako Ci-C₄-alkylmagnéziumhalogenid, v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu; alebo (i) ak D je atóm uhlíka, B je skupina CH, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina Ar³, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII uvedenej skôr s 1-indanónom,

2-indanónom, 9-fluorenónom alebo 1-acenaftenónom v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu a prípadne chloridu céritého pri teplote od -78°C do teploty miestnosti (20°C), následnú redukciu napríklad v prítomnosti trietylsilánu a trifluóroctovej kyseliny; alebo (j) ak D je atóm dusíka, B je skupina CH, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X

(X) v ktorom R⁹ je alkylová skupina (napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka ako metylová skupina) a R¹ a R⁴ sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI),

R²NH-NH₂ (XI) v ktorom R² je definované skôr, v prítomnosti rozpúšťadla ako je etanol za varu; alebo (k) ak D je atóm dusíka, B je skupina CH a E je atóm dusíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII),

(XII) v ktorom je R¹⁰ alkylová skupina obsahujúca až atómov uhlíka (napríklad alkylová skupina a R¹ a R⁴ sú definované skôr, so zlúčeninou ako metyl) všeobecného vzorca (XI) definovanou skôr prítomnosti rozpúšťadla ako je etanol za varu;

(1) ak D je je atóm dusíka, B je atóm dusíka, E je skupina CR³ a R³ vodíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) atóm

(XIII) v ktorom je

R¹¹ alkylová skupina obsahujúca až atómov uhlíka (napríklad alkylová skupina a R¹ a R⁴ sú ako metyl) definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) definovanou skôr v prítomnosti rozpúšťadla, ako je etanol za varu;

(m) ak X je skupina -0-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIIIA) v ktorom B,

D,

skôr, (XIIIA) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIIIB)

(XIIIB) v ktorom L je odstupujúca skupina ako je atóm halogénu a R⁸ je definovaná skôr; alebo (n) ak D je atóm uhlíka, B je atóm síry alebo atóm kyslíka, R³ je skupina -OR⁵ a skupina R⁴ je zvyšok CH2Ar², reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIIIC

(XIIIC) v ktorom B' je atóm síry alebo atóm kyslíka a R¹, R⁵ a Ar² sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI definovanou skôr v prítomnosti rozpúšťadla ako je etanol za varu;

a prípadne následné prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Zlúčeninu všeobecného vzorca V je možné ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom E je skupina

CR³ a R³ je atóm vodíka, s oxidom siričitým a lítiumdiizopropyl17 amidom pri teplote -78°C, a následnou reakciou s N-chlórsukcínimidom v rozpúšťadle (napríklad v dvojfázovom systéme ako je voda/chlorovodíková kyselina/dichlórmetán).

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom E je skupina CR³ a R³ je atóm vodíka, s oxidom uhličitým v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X je možné ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV

(XIV) v ktorom R¹ a R⁹ sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca XV

CN ^N-R⁴ (XV) v ktorom R⁴ je definovaný skôr, v prítomnosti fluoridu strieborného a vhodného rozpúšťadla ako je acetonitril.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom R⁴ je skupina CH₂Ar² je možné alternatívne pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)

(XVI) v ktorom sú R¹ a R⁹ definované skôr, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII,

Ar²CH₂Ľ (XVII) v ktorom Ľ je odstupujúca skupina ako je atóm halogénu a Ar² je definovaný skôr. Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v systéme hydrid sodný/dimetylformamid (NaH/DMF) , pripadne v prítomnosti jodidu draselného (KI) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) v ktorom sú R¹ a R⁹ definované skôr, s tosylmetylizokyanidom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady ako je hydrid sodný v zmesi rozpúšťadiel ako je éter/dimetylsulfoxid.

Príprava zlúčenín všeobecných vzorcov XII a XIII je opísaná nasledujúcou reakčnou schémou, v ktorej je RsR¹⁰sR¹¹, THF označuje tetrahydrofurán, DMF označuje dimetylformamid, Hal označuje atóm halogénu a T označuje intermediát:

R

Trimetylsilyldiazometán

(XIV)

CS2CO3/DMF/R⁴Hal

(XIII)

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIIIA je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

1. LDA/-78

MoOPH

2. oxidač. čin., napr. 0_, MoOPH alebo sulfonyloxazíridin

Sulfonyloxaziridin

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIIIC je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

Zlúčeniny vzorca III, IV, VI, VIII, IX, XI, XIIIB, XIV, XV a XVIII sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo je možné ich ľahko pripraviť známymi technikami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné štandardnými postupmi previesť na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁵ je hydroxylom substituovaná alkylová skupina, napríklad skupina -(CH2)3OH, je možné previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁵ je kyanoskupinou substituovaná alkylová skupina, napríklad skupina

-(CH2)₃CN, reakciou metánsulfonylchloridu (MsCl) v prítomnosti trietylamínu a dichlórmetánu a následnou reakciou s kyanidom sodným v prítomnosti dimetylformamidu.

Výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné ďalej previesť na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁵ je tetrazolylom substituovaná alkylová skupina reakciou s trimetylcínazidom (Me₃SnN₃) v toluéne za varu. Tieto a ďalšie konverzie sú ilustrované na nasledujúcej reakčnej schéme, kde Alk označuje alkylovú skupinu a Hal označuje atóm halogénu:

a/alebo

R²

A

X—(CH₂) ₃N (Alk) 2

Odborníci v tejto oblasti vedia, že v postupe predloženého vynálezu môže byť žiaduce chrániť niektoré funkčné skupiny, ako je hydroxylová alebo aminoskupina, ochrannými skupinami. Preto posledný krok prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I môže zahŕňať odstránenie jednej alebo niekoľkých ochranných skupín.

Chránenie a odstránenie ochranných skupín z funkčných skupín je opísané v knihe vydal J.W.F. McOmie,

Organic Synthesis,

Protective Groups

Plénum Press (1973)

2. vydanie, T.W.

in Organic Chemistry, a Protective Groups in Greene a P.G.M. Wuts,

Wiley-Interscience (1991).

Skôr uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné previesť na farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, výhodne kyslé adičné soli ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soli alkalických kovov ako sú sodné alebo draselné soli.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné existencie v stereoizomérnych formách. Predložený vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi vrátane racemátov. Tautoméry a ich zmesi sú taktiež súčasťou predloženého vynálezu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné, pretože majú farmakologickú aktivitu u ľudí a ďalších živočíchov. Sú preto vhodné ako liečivá na použitie pre (profylaktické) liečenie autoimúnnych, zápalových, proliferatívnych a hyperproliferatívnych ochorení a imunologický ovplyvnených ochorení vrátane odmietnutia transplantovaných orgánov alebo tkanív a syndrómu získanej straty imunity (AIDS).

Príklady uvedených ochorení sú:

(1) (dýchacie cesty) reverzibilné obštrukčné ťažkosti dýchacích ciest zahŕňajúce astmu, ako bronchiálnu, alergickú, vnútor23 nú, vonkajšiu a prachovú astmu, najmä chronickú astmu (napríklad oneskorenú astmu a precitlivenosť dýchacích ciest); bronchitída; akútna, alergická, atrofická rinitída a chronická rinitída vrátane kazeóznej rinitidy, hypertrofickej rinitidy, purulentnej rinitidy, suchej rinitidy a rhinitis medicamentosa; membránová rinitída vrátane žáškrtovej, fibrínovej a pseudomembránovej rinitidy a skrofulóznej rinitidy, sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorická rinitída; sarkoidóza, farmárske pľúca a príbuzné ochorenia, fibroidné pľúca a idiopatická intersticiálna pneumónia;

(2) (kosti a väzivo) reumatoidná artritída, seronegativna spondyloartropatia (vrátane ankylóznej spondylitídy, psoriatickej artritídy a Reiterovej choroby), Behcetova choroba, Sjogrenov syndróm a systemická skleróza;

(3) (koža) psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a ďalšie ekzémové dermatitídy, seboroická dermatitída, plochý lišaj, pemfigus, volský pemfigus, pľuzgierkovitá epidermolýza, urtikária, angioderma, vaskulitída, erytém, kožná eozinofília, uveitída, ložisková alopécia, alergická konjunktivitída a jarná konjunktivitída;

(4) (gastrointestinálny trakt) brušné ochorenia, proktitída, eosinopilická gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba, vredová kolitída, alergie na jedlo s účinkom okrem čreva ako je migréna, rinitída a ekzém;

(5) (ochorenia ďalších tkanív a systemické ochorenia) roztrúsená skleróza, ateroskleróza, AIDS, lupus, erythematosus, systemický lupus erythematosus, Hashimotova tiroiditída, myasténia gravis, diabetes typ I, nefrotický syndróm, eozinofilná fasciitída, hyper IgE syndróm, lepromatózna lepra, sézarový syndróm a idiopatická trombocytopenická purpura;

(6) (odmietnutie štepu) akútne a chronické napríklad po transplantácii obličiek, srdca, pečene, pľúc, kostnej drene, kože a rohovky; a chronické odmietnutie hostiteľa.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné aj na použitie ako antimikrobiálne činidlá, a preto ich je možné použiť pri liečení ochorení spôsobených patogénnymi mikroorganizmami .

Predložený vynález preto poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, ako je uvedené skôr, na použitie pri liečení.

V ďalšom aspekte poskytuje vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo solvátov, ako je uvedené skôr, pri výrobe liečiv na použitie pri liečení.

Vynález ďalej poskytuje spôsob ovplyvnenia imunosupresie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov, ako je uvedené skôr pacientom.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia alebo obmedzenie rizika obštrukčného reverzibilného ochorenia dýchacích ciest u pacientov, ktorí trpia alebo im hrozí uvedené ochorenie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov, ako je uvedené skôr pacientom.

Na skôr uvedené terapeutické použitie sa dávkovanie samozrejme značne líši podľa použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, požadovaného liečenia a indikovaného ochorenia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty je možné použiť samostatne alebo sa všeobecne podávajú vo forme farmaceutického prostriedku, v ktorom je zlúčenina všeobecného vzorca I soľ/solvát (aktívna zložka) prítomná v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom. Podľa spôsobu podávania obsahuje farmaceutický, prostriedok od 0,05 do 99% hmotnostných, výhodnejšie od 0,10 do 70% hmotnostných aktívnej zložky a od 1 do 99,95% hmotnostných, výhodnejšie od 30 do 99,90% hmotnostných farmaceutický prijateľnej prísady, riedidla alebo nosiča. Všetky uvedené percentá sú z celkovej hmotnosti prostriedku.

Predložený vynález tiež preto poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, ako je uvedené skôr, v spojení s farmaceutický prijateľnými prísadami, riedidlami alebo nosičmi.

Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa predloženého vynálezu, ktorý zahŕňa zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako je uvedené skôr, s farmaceutický prijateľnými prísadami, riedidlami alebo nosičmi.

Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu je možné podávať topicky (napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest alebo cez kožu) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškových prostriedkov; alebo systemicky napríklad perorálne vo forme tabliet, toboliek, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálne vo forme roztokov alebo suspenzií, alebo podkožné alebo rektálne vo forme čapíkov alebo cez kožu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, kde ak nie je uvedené inak, chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli a organické roztoky sa sušia síranom horečnatým. Termíny GC, MS, NNM, CDCI3 a DMSO označujú plynovú chromatografiu, hmotnostnú spektrometriu, jadrovú magnetickú rezonanciu, deuterovaný chloroform a dimetylsulfoxid.

Príklad 1

2,6-Dihydro-2-metyl-4- (2-metylpropyl) -6- (1-naftylmetyl) -1/í-pyro- lo [ 3, 4-d]pyridazin-l-ón

a) (E)-metyl-6-metyl-4-oxo-2-heptenoát

K miešanému roztoku 25 ml 4-metyl-2-pentanónu v 120 ml metanolu sa pri -2°C pridá naraz pod dusíkom 10,0 ml brómu. Teplota zmesi sa zvýši na 5°C. Zmes sa potom ďalej mieša pri -2°C počas 2 hodín až do vymiznutia sfarbenia. Potom sa pridá 100 ml vody a zmes sa mieša 16 hodín, potom sa nasýti soľou a potom sa extrahuje štyrikrát dietyléterom, ktorý sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušenie a odparenie poskytne 31 g l-bróm-4-metyl-2-pentanónu ako oleja kontaminovaného asi 10%

3-brómizoméru. GC/MS (El) 178/180 (M⁺) .

g l-brómmetyl-2-pentanónu v 30 ml toluénu sa v priebehu 5 minút pridá pri 90°C k miešanej suspenzii 112 g metyl(trifenylfosforanylidén)acetátu v 300 ml suchého toluénu. Po troch hodinách sa hustá žltá suspenzia ochladí a sfiltruje. K filtrátu sa pridá 16 ml metylbrómacetátu a zmes sa pri 90 °C mieša 2 hodiny. Po ochladení sa odfiltruje zrazenina metoxykarbonylmetyltrifenylfosfóniumbromidu a filtrát sa odparí. Zvyšný olej sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia zmesou izohexán-dichlórmetán (10:1). Získa sa 10,2 g ketoesteru uvedeného v podnadpise ako oleja.

GC/MS (El) 170 (M⁺), 113 (teplota varu) ^XH NMR (CDCI3).: δ 0,95 (d, 6Η), 2,18 (m, 1Η) , 2,50 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,66 (d, 1H, J=15,9 Hz), 7,06 (d, 1H, J=15,9 Hz)

b) Metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrol-3-karboxylát

Roztok 10 g postupom opísaným v izokyanidu v zmesi dietyléteru sa pod k zmesi 2,75 g (E)-metyl-6-metyloxo-2-heptenoátu pripraveného kroku a) a 11,5 g (p-toluénsulfonyl)metyl30 ml suchého dimetylsulfoxidu a 30 ml dusíkom v priebehu jednej hydridu sodného (60% olejovej miešaného v 90 ml suchého dietyléteru.

hodiny pridá disperzie, Po ďalšej hodine sa extrahuje vysuší a pridá nasýtený roztok chloridu amónneho etylacetátom, odparí, pričom a zmes sa chromatograficky čistí ktorý sa potom dobre premyje vodou, sa získa medovitý zvyšok. Zvyšok sa na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát-izohexán (2:3) sa prekryštaluje zo zmesi uvedený v podnadpise.

a získa sa 3,3 g pevnej látky, ktorá etylacetát-cyklohexán. Získa sa ester

Teplota topenia: 136°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ^ľH NMR (CDCI3) : δ 0,96 (d, 6H), (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (t, (M+H)⁺ 210

1H), 8,8 (br, 1H)

c) Metyl 4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-naftylmetyl)-lŕí-pyrol-3-karboxylát

K 0,42 g hydridu sodného (60% olejovej disperzie, 0,0105 mol) zbaveného oleja a miešaného v 15 ml suchého dimetylformamidu sa pod dusíkom v priebehu 20 minút po častiach pridá

2,2 g metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrol-3-karboxylátu pripraveného postupom opísaným v kroku b) . Po 10 minútach sa pridá 0,01 g jodidu draselného a 1,85 g (l-naftyl)metylchloridu v 20 ml dimetylformamide. Zmes sa 4 hodiny mieša a potom naleje do 0,5M chlorovodíkovej kyseliny a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa dobre premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí sa, pričom sa získa medovitý zvyšok, ktorý sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát-izohexán (1:3), pričom sa získa olej, ktorý sa prekryštaluje z cyklohexánu. Získa sa 2,6 g pyrolu z podnadpisu.

Teplota topenia: 81-82°C

Hmotnostné spektrum (APCI) 350 (M+H)⁺

ľH NMR (CDC13) : δ 0,94 (d	, 6H)	, 2,2 (m, 1H),	2,76	(d, 2H), 3,79
(s, 3H), 5,50 (s, 2H) ,	7,17	(d, 1H, J=2,7	Hz) ,	7,23 (d, 1H,
J=2,7 Hz) , 7,25 (m, 1H) ,	7,46	(dd, 1H), 7,55	(m,	2H) , 7,80 (m,

1H), 7,95 (m, 2H)

d) 2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1H-

-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

0,35 g metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrol-3-karboxylátu pripraveného postupom opísaným v kroku c) a 0,10 ml metylhydrazínu v 15 ml etanolu sa 16 hodín zohrievajú pod spätným chladičom do varu. Zmes sa naleje do zriedenej chlorovodíkovej kyseliny a extrahuje sa etylacetátom, ktorý sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí, pričom sa získa medovitý zvyšok. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát-izohexán (1:1) a získa sa pevná látka, ktorá sa prekryštaluje z cyklohexánu. Získa sa 0,16 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu.

Teplota topenia: 110-112°C

Hmotnostné spektrum (APCI) 346 (M+H)^{+ X}H NMR (CDC1₃) : δ 0,94 (d, 6H) , 2,11 (m, 1H) , 2,53 (d, 2H) , 3,71 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 7,04 (d, 1H, J=2,lHz), 7,22 (d, 1H) ,

7,52 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,53 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,91 (m, 2H) Príklad 2

2,6-Dihydro-2-(2-metoxyetyl)-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)

-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

a) 2,6-Dihydro-4~ (2-metylpropyl) -6- (1-naftylmetyl) -1/í-pyrolo[3, 4-d]pyridazin-l-ón

0,35 g metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrol-3-karboxylátu pripraveného postupom opísaným v príklade lc) a 0,20 ml hydrátu hydrazínu sa 2 dni miešajú v 10 ml etanolu. Reakčná zmes sa naleje do vody pričom vzniká pevná látka, ktorá sa oddelí a prekryštaluje zo zmesi etylacetát-cyklohexán. Získa

sa 0,22 g pyrolu uve	deného	v podnadpise.
Teplota topenia: 183	°C
Hmotnostné spektrum	(APCI)	332 (M+H)+
XH NMR (CDC13) : δ 0,	95 (d,	6H), 2,11 (m, 1H),	2,53	(d	, 2H), 5,75
(s, 2H), 7,10 (d,	1H, J=	=2,1 Hz) , 7,26 (m,	1H) ,	7,	52 (d, 1H,
J=2,1 Hz) , 7,52 (m,	3H) ,	7,82 (m, 1H), 7,92	(m,	2H) ,	r 9,08 (br,

1H)

b) 2,6-Dihydro-2-(2-metoxyetyl)-4-(2-metylpropyl)-6-(1-natylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

0,060 g 2,6-dihydro-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu pripraveného postupom opísaným v kroku a) sa po častiach pridá k 0,020 g hydridu sodného (60% olejovej disperzie, 0,5 mmol) zbaveného oleja a pod dusíkom sa mieša v suchom dimetylformamide. Po 0,5 hodine sa pridá 0,04 ml brómmetylmetyléteru a zmes sa mieša 16 hodín. Potom sa naleje do 0,5M chlorovodíkovej kyseliny a extrahuje sa etylacetátom, potom sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí, pričom sa získa olej, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát-izohexán (1:1). Získa sa 0, 027 g 2,6-dihydro-2-(2-metoxyetyl)-4-(2-metylpropyl)-6-(1—naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu.

Teplota topenia: 96-98°C

Hmotnostné spektrum (APCI) 390 (M+H)^{+ ς}Η NMR (CDC1₃) : δ 0,94 (d, 6H) , 2,11 (m, 1H) , 2,53 (d, 2H) , 3,35 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,32 (t, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 7,02 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,22 (d, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7,82 (m, 1H) , 7,90 (m,

2H)

Príklad 3

2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3, 4-d]pyridazin-l-ón

OH

K 0,345 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(l-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu pripravenému postupom opísaným v príklade 1 a 0,72 g S-{3-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxypropyljp-toluéntiosulfonátu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu miešaného pri teplote -78°C v atmosfére dusíka sa pridá lítiumdiizopropylamid v tetrahydrofuráne (0,39M roztok, 5,1 ml). Reakčná zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, ktorý sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí sa, pričom sa získa medovitý zvyšok, ktorý sa potom chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylace tát/izohexán (1:1). Získa sa 0,25 g terc-butyldimetylsilyléteru zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (APCI) 550 (M+H)⁺

K miešanej suspenzii 0,25 g tejto pevnej látky v 10 ml suchého acetonitrilu sa pridá 0,07 ml 40% fluorovodíkovej kyseliny. Po 16 hodinách sa pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa čiastočne odparí a ponechá sa zvyšok. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom, ktorý sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí sa, pričom sa získa pevný zvyšok, ktorý sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát/izohexán (3:2). Po prevrstvení zmesou dietyléter/izohexán sa získa 0,17 g 2,6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu.

Teplota topenia: 152°C

Hmotnostné spektrum (APCI) 436 (M+H)^{+ X}H NMR (CDC1₃) : δ 0,90 (d, 6H), 1,77 (kvínt, 2H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,48 (d, 2H), 3,12 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,87-4,01 (m, 3H), 5,97 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,53-7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H)

Príklad 4

4-{[2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1-oxo-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]tiojbutánová kyselina

OH

a) S-{3-[4-Mety1-2,6,7-trioxabicyklo[2,2,2]oktán-1-y1]pro- pyl }-p-toluéntiosulfonát

K 9,4 g 1-(3-brómpropyl)-4-metyl-2,6,7-trioxabicyklo[2,2,2]oktánu (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5571) a 5 ml trietylaminu v ml suchého hexametylfosforamidu sa pridá 8,5 g p-toluéntiosulfonátu draselného a zmes sa 3 dni mieša. Potom sa pridá voda, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, rozpustí v etylacetáte, ktorý sa potom premyje vodou, vysuší síranom sodným, odparí a zvyšok sa prevrství dietyléterom. Získa sa 8,0 g esteru uvedeného v podnadpise vo forme pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (APCI) 359 (M+H)^{+ ľ}H NMR (DMSO-dg): δ 0,73 (s, 3H) , 1,59 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) ,

2,99 (t, 2H), 3,77 (s, 6H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)

b) Metyl-4-{[2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftyl- metyl) -1-oxo-lJí-pyrolo [3,4-d] pyridazin-7-yl] tiojbutanoát

K miešanému roztoku 0,345 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu pripravenému postupom opísaným v príklade 1 a 0,70 g S-{3-[4-metyl-2,6,7-trioxabicyklo[2,2,2]oktan-l-yl]propyl}-p-toluéntiosulfonátu pripraveného postupom opísaným v kroku a) v 8 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78°C v atmosfére dusíka po kvapkách pridá 5,1 ml roztoku lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne (0,39M roztok). Po jednej hodine sa pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes ktorý sa potom premyje nasýteným vysuší síranom sodným, odparí a okamžite rozpustí v metanolickom roztoku chlorovodíka. Po sa extrahuje etylacetátom, roztokom chloridu sodného, získaná medovitá látka sa hodinách sa roztok odparí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí sa. Získa sa medovitý zvyšok, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát/izohexán (1:3). Získa sa 0,24 g esteru uvedeného v podnadpise vo forme číreho oleja.

Hmotnostné spektrum (APCI) 478 (M+H)^{+ 1}H NMR (CDCI3) , vyčnievajúce piky: δ 3,10 (t, 2H), 3,62 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 7,02 (s, IH)

c) 4-{[2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1-oxo-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]tiolbutánová kyselina

0,24 g metyl-4-{[2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl) -1-oxo-lH-pyrolo [3,4-d]pyridazin-7-yl] tio Jbutanoátu pripraveného postupom opísaným v kroku b) sa mieša s 0,060 g hydrátu hydroxidu litneho v zmesi tetrahydrofurán/voda/metanol (3:1:1) počas 3 hodín. Roztok sa potom odparí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a zriedenú chlorovodíkovú kyselinu. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli v zmesi etylacetát/izohexán a po prekryštalovaní zo zmesi etylacetát/cyklohexán sa získa 0,075 g 4-{[2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1-oxo-lH-pyrolo[3,4-

d] pyridazin-7-yl]tiojbutánovej kyseliny.

Teplota topenia: 167°C

Hmotnostné spektrum (APCI) 464 (M+H)^{+ ľ}H NMR (CDCI3) : δ 0,90 (d, 6H) , 1,86 (m, 2H) , 2,05 (m, IH) , 2,49 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,00 (s, 2H) , 6,80 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,40 (t, 1H), 7,58 (m, 2H),

7,85-7,94 (m, 3H)

Príklad 5

2, 6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo [3, 4-d] pyridazin-l-ón (A) a

2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón (B)

(A) (B)

0,34 g 2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu pripraveného postupom opísaným v príklade 3 sa rozpustí v 7 ml dichlórmetánu a pridá sa 229 mg 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Po 4 hodinách sa pridá hydrogenuhličitan sodný (vodný) a metabisulfát sodný (vodný) a zmes sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia najskôr etylacetátom a potom zmesou etylacetát:etanol (19:1 až 9:1) a získajú sa 2 produkty. Polárnej ši z nich sa prevrství éterom a získa sa 48 mg 2,6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-metyl-4- (2-metylpropyl) -6- (1-naftylmetyl) -l//-pyrolo [3,4-d] pyridazin-l-ónu (A) . Menej polárny produkt sa prekryštaluje zo zmesi izohexán/etylacetát a získa sa 94 mg 2,6-dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-IH— pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu (B).

Zlúčenina A:

Teplota topenia: 164-166°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) (M+H)⁺ 452 ^XH NMR (DMSO-de): δ 0,88 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1, 47-1,65 (2H,

m), 1,97-2,10. (IH, m), 2,53 (2H, d), 3,15-3,24 (IH, m),

3,30-3,35	(2H, m), 3,39-3,48	(IH, m),	3,60	(3H, s),	4,56 (IH,
t), 6,30	(IH, d), 6,41 (IH,	d), 6,73	(IH,	d), 7,45	(IH, t),
7,57-7,65	(2H, m), 7,88 (IH,	s), 7,91	(IH,	d), 7,98-	8,02 (IH,
m) , 8,11-8	,14 (IH, m)
Zlúčenina	B:
Teplota topenia: 150-151°C
Hmotnostné	spektrum (+ve APCI)	(M+H)+ 468
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,92 (6H,	d), 1,57	-1, 66	(2H, m),	2,10-2,15
(IH, m),	2,60 (2H, d), 3,	30-3,36 (	2H,	m) , 3,65	(3H, s),
3,80-3,85	(2H, m), 4,58 (IH,	t), 6,35	(IH,	d), 6,36	(2H, s),
7,38 (IH,	t), 7,58-7,68 (2H,	m), 7,86	(IH,	d), 8,00	(IH, dd),
8,12 (IH,	d), 8,18 (IH, s)
Príklad 6

2-[ 1-Hydroxy-l-(1-naftalenyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón

a) 2-(3-Metyl-l-oxobutyl)tiofén-3-karboxylová kyselina mmol litiumdiizopropylamidu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá k roztoku 5 g tiofén-3-karboxylovej kyseliny v 50 ml tetrahydrofuránu. Ako roztok v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C pridá 4,6 ml izovaleraldehydu a zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 25°C. Potom sa pridá 100 ml vody a tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom a vodná fáza sa pridá k 12,3 g manganistanu draselného a 1,5 hodiny sa zohrieva na teplotu 60°C. Zmes sa sfiltruje, ochladí na teplotu miestnosti a potom okyslí zriedenou chlorovodíkovou kyselinou. Kyslý vodný roztok sa extrahuje etylacetátom a organický extrakt sa vysuší a odparí. Získa sa 5,3 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme oleja.

Hmotnostné spektrum (APCI) ((M-H)') 211 *H NMR (CDCI3) : δ 1,03 (6H, d), 2,37 (1H, in), 2,95 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,97 (1H, d)

b) 5-Metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

5,3 g 2-(3-metyl-l-oxobutyl)tiofén-3-karboxylovej kyseliny pripravenej v kroku a) sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa

1,5 ml metylhydrazínu. Výsledná zmes sa 10 hodín zohrieva pod spätným chladičom do varu. Potom sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická fáza sa dvakrát premyje zriedenou chlorovodíkovou kyselinou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou izohexán:etylacetát (2:1 až 1:1). Získa sa 3,05 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme oleja.

Hmotnostné spektrum (APCI) ((M+H)⁺) 223 ^XH NMR (CDCI3) : δ 1,00 (6H, d), 2,05 (1H, m), 2,75 (2H, d), 3,85 (3H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d)

c) 2-[1-Hydroxy-1-(1-naftyl)metyl]-5-mety1-7-(2-metylpropyl)tieno [2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón

6,75 mmol lítiumdiizopropylamidu v 8 ml tetrahydrofuránu a 0,7 ml 1-naftaldehydu sa v 5 ml tetrahydrofuránu striedavo pridávajú k roztoku 1 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ónu pripravenému v kroku b) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote 0°C. Po dvoch dňoch sa pridá 10 ml vody, reakčná zmes sa okyslí zriedenou chlorovodíkovou kyselinou a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa raz premyje zriedenou chlorovodíkovou kyselinou, dvakrát nasýteným roztokom hýdrogénuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou izohexán/etylacetát (1:1), a nasleduje HPLC s takým istým mobilným systémom. Získa sa 0,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Teplota topenia: 165-7°C

Hmotnostné spektrum (APCI) ((M+H)⁺) 379 ^TH NMR (DMSO-ds): δ 0,91 (6H, d), 2,12 (IH, m), 2,57 (2H, d),

3,64 (3H, s), 6,77 (IH, d), 6,84 (IH, d), 7,28 (IH, s),

7,48-7,53 (2H, m), 7,57 (IH, t), 7,79 (IH, d), 7,92 (IH, d),

7,96 (IH, dd), 8,26 (IH, dd)

Príklad 7

5-Metyl-7- (2-metylpropyl) -2- (1-naftylmetyl) tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5ŕf) -ón

K roztoku 0,3 g 2-[1-hydroxy-l-(l-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu pripraveného postupom opísaným v príklade 6 a 2 ml trifluóroctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,3 ml trietylsilánu. Po 30 minútach sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Tento roztok sa premyje dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou izohexán/etylacetát (4:1 až 2:1) a nasleduje HPLC, elúcia zmesou izohexán:etylacetát (2:1). Získa sa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 103°C

Hmotnostné spektrum (APCI) ((M+H)⁺) 363

NMR .(DMSO-dg): δ 0,86 (6H, d), 2,04 (IH, m), 2,51 (2H, d),

3,65 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,47 (IH, s), 7,48-7,53 (3H, m),

7,60 (IH, d), 7,89 (IH, d), 7,96 (IH, dd), 8,15 (IH, dd)

Príklad 8

3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftyl- metyl)tieno[2,3-d]pyridazin(5H)-ón

Pripraví sa z 385 mg 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(l-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu opísaného v príklade 7 a 600 mg S-(3-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxypropyl)-p-toluéntiosulfonátu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) postupom opísaným v príklade 3. Získa sa 370 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 128-130°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) (M+H)⁺ 453 ^XH NMR (DMSO-de): δ 0,83 (6H, d), 1,67 (2H, kvin), 1, 93-2,06 (1H,

m)	, 2,46	(2H,	d), 3,13	(2H,	t), 3,50	(2H,	kv),	3,70	(3H,	s),
4,	53 (IH,	t) ,	4,88 (2H,	s),	7,45-7,58	(4H,	m),	7,90	(IH,	d),
7,	95-8,04	(2H,	m)

Príklad 9

5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5 H)-ón

0,335 g manganistanu draselného a 10 mg 18-crown-6 sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 0,40 g 2-[ 1-hydroxy-l-(1-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu (príklad 7) v 30 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine sa pridá ďalších 0,30 g manganistanu draselného a miešanie pokračuje ďalšiu hodinu. Zmes sa sfiltruje, zriedi 70 ml dichlórmetánu, dvakrát premyje vodou, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:2). Získa sa 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Zlúčenina sa ďalej čistí preparatívnou HPLC na	normálnu	fázu
s gradientom etylacetát/izohexán.
Teplota topenia: 121°C
Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 377	((M+H)+)
NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (6H, d),	2,14-2,26 (1H,	m),	2,74	(2H,
d), 3,70 (3H, s), 7,60-7, 65 (2H,	m), 7,70 (1H,	dd),	7,79	(1H,
s), 7,98 (1H, dd), 8,07-8,11 (2H, :	m), 8,26 (1H, d)

Príklad 10

3-[(3-Hydroxypropyl)sulfinyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-[1-

-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

K miešanému roztoku 0,14 g 3-([3-hydroxypropyl]tio)-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu (príklad 8) v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,055 g 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (80% čistota). Po 20 hodinách sa zmes zriedi 30 ml dichlórmetánu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, sfiltruje a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:1 až 2:1). Nasleduje preparatívna HPLC na normálnej fáze s gradientom etylacetát/izohexán. Získa sa 0,05 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.

Teplota topenia: 60-65°C

Hmotnostné spektrum	(+ve	APCI)	469	( (M+H	)+)
XH NMR (DMSO-de): δ	0,80	(3H,	d),	0, 82	(3H,	d),	1,81-1,99	(2H,
m), 2,03-2,15 (1H,	m) ,	2,44	(2H,	d) ,	3,28-	3,39	(2H, m),	3,58
(2H, kv), 3,67 (3H,	t) ,	4,65	(1H,	t),	4,84	(1H,	d), 5,80	(1H,
d), 7,51-7,56 (3H,	m) ,	7,61	(1H,	d) ,	7, 92	(1H,	d), 7,95	-7,99

(1H, m), 8,14-8,17 (1H, m)

Príklad 11

4-{[4,5-Dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiofbutánová kyselina

a) 4,4,4-Trimetoxybutyl-4-metylbenzénsulfóntioát

Zmes draselnej 24 mmol soli p-toluéntiosulfónovej kyseliny, 22 mmol trimetyl-4-brómortobutyrátu a 30 ml hexametylfosforamidu sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín a potom sa naleje do zmesi 10:1 hexán/dietyléter (500 ml) a intenzívne sa trepe. Zmes sa potom dvakrát premyje 200 ml vody a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým (MgSO₄) a odparí. Získa sa 5,3 g esteru uvedeného v podnadpise vo forme oleja obsahujúceho asi 7% 4,4,4-trimetoxybutyl-4-metylbenzénsulfónditioátu.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,95 (2H, m), 2,37 (2H, t), 2,44 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,16 (9H, s), 7,33 (2H, d), 7,80 (2H, d)

b) Metyl-4-{[4,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiojbutanoát

K roztoku 0,30 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(l-naftylmetyl)-tieno [2,3-d] pyridazin-4 (51í)-ónu (príklad 7) a 0,42 g 4,4,4-trimetoxybutyl-4-metylbenzénsulfóntioátu v 15 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78°C v atmosfére dusíka pridá roztok 1,8 mmol litiumdiizopropylamidu v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách sa zmes vytemperuje na teplotu miestnosti, rozloží sa 25 ml IM chlorovodíkovej kyseliny a extrahuje sa ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú IM chlorovodíkovou kyselinou, potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na siiikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:4, 1:2, 1:1 a potom 1:0). Získa sa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme oleja.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 495 ((M+H)⁺)

XH NMR (CDC13) : δ 0,88 (6H, d), 2,00 (2H,	kvin), 1, 99-2,11	(1H,
m), 2,44 (2H, d), 2,55 (2H, t), 3,20 (2H,	t), 3,65 (3H, s),	3,82
(3H, s), 4,87 (2H, s), 7,40-7,50 (4H, m	), 7,84 (1H, d),	7,90

(1H, dd), 7,98 (1H, dd)

c) 4-{[4,5-Dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiojbutánová kyselina

Roztok 0,035 g hydrátu hydroxidu lítneho v 1 ml vody sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 0,20 g metyl-4-{[4,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiojbutanoátu v 6 ml tetrahydrofuránu. Po 2 dňoch sa pridá 20 ml IM chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa extrahuje 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia, sfiltrujú a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí v zmesi etylacetát:izohexán (1:2) a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Zrazenina sa potom suspenduje v 20 ml vriaceho etylacetátu, ochladí sa a oddelí. Získa sa 0,05 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia : 154-156°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 481 ((M+H)⁺) ^ľH NMR (DMSO-dg): δ 0,85 (6H, d), 1,76 (2H, kvin), 1,94-2,06 (1H, m), 2,38 (2H, t), 2,45 (2H, d), 3,11 (2H, t), 3,69 (3H, s), 4,88 (2H, s), 7,45-7,58 (4H, m), 7,90 (1H, d), 7,97-8,01 (2H, m),

12,09 (1H, brs)

Príklad 12

5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-3-(2-pyridinyltio)43 tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5ŕf) -ón

0,60 ml roztoku butyllitia v hexáne (2,5M) sa pri teplote 0°C a v atmosfére dusíka pridá k roztoku 0,16 ml diizopropylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pridajú 4 ml výsledného roztoku pri teplote -78°C k roztoku 0,207 g 5-metyl-7- (2-metylpropyl) -2- (1-naftylmetyl) tieno [2,3-d]pyridazin-4 (5Jí) -ónu (príklad 7) a 0,19 g 2,2'-dipyridyldisulfidu v 15 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, rozloží sa 25 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia, sfiltrujú a odparia sa. Zvyšok sa chromatograf icky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izo hexán (1:2 a potom 1:1). Nasleduje prekryštalovanie zo zmesi etylacetát/izohexán a potom preparatívna HPLC na normálnej fáze s gradientom etylacetát/izohexán. Získa sa 0,077 g zlúčeniny

uvedenej v názve vo forme	peny	•
Hmotnostné spektrum (+ve	APCI)	472	( (M+H)+)
ςΗ NMR (DMSO-dg) : δ 0,85	(6H,	d) ,	1,97-2,08	(1H,	m) ,	2,50	(2H,
d), 3,59 (3H, s), 4,83	(2H,	s) ,	7,09 (1H,	d),	7,14	(1H,	dd) ,
7,35 (1H, td), 7,48-7,52	(3H,	m) ,	7,66 (1H,	td),	7,87	-7, 96	(3H,

m), 8,38-8,40 (1H, m)

Príklad 13

3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

0,27 g 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (80% čistota) sa pridá k miešanému roztoku 0,28 g 3-{[3-hydroxypropyl]tio}5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu (príklad 7) v 10 ml dichlórmetánu. Po 24 hodinách sa zmes zriedi 40 ml dichlórmetánu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, sfiltruje a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:1 potom 2:1 a potom 1:0) a nasleduje rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/izohexán. Získa sa 0,209 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 160-163°C

Hmotnostné spektrum	(+ve	APCI)	485	( (M+H)+)
NMR (DMSO-dg): δ	0,81	(6H,	d),	1,87-1,99 i	(3H,	m) ,	2,45 (2H,
d), 3,50 (2H, kv),	3,71	(3H,	s) ,	3,96-4,05 1	(2H,	m) ,	4,70 (IH,
t), 5,23 (2H, s), 7,	51-7,	59 (4H	, m)	, 7,94-9,02	(3H,	m)

Príklad 14

2-[1-Hydroxy-l-fenylmetyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5 H)-ón

Roztok 13,6 mmol litiumdiizopropylamidu v 22 ml zmesi tetrahydrofurán/hexán (2:1) sa po kvapkách pridá pri teplote -70°C a v atmosfére dusíka k roztoku 2,00 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyridazin-4(5H) -ónu (príklad 6, krok b) v 24 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridajú 2 ml benzaldehydu (2,00 ml) a po 15 minútach sa zmes vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 50 ml IM chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa dvakrát premyjú IM chlorovodíkovou kyselinou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:3 potom 1:2 a potom 1:1), a získa sa 2,48 g látky, z ktorej sa 0,5 g čistí preparatívnou HPLC na normálnej fáze s gradientom

etanol/dichlórmetán.	Získa sa	0,38 g zlúčeniny uvedenej v názve
vo forme oleja.
Hmotnostné spektrum	(+ve APCI)	329	( (M+H)+)
XH NMR (DMSO-ds) : δ	0,92 (6H,	d),	2,06-2,18 (1H, m), 2,60	(2H,
d), 3,67 (3H, s), 6,	11 (1H, d)	, 6,71 (1H, d), 7,28 (1H, t),	7,36

(1H, s), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d)

Príklad 15

5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón

1,0 ml trietylsilánu sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku 1,44 g 2-[1-hydroxy-l-fenylmetyl]-5-metyl-7-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu, pripraveného postupom opísaným v príklade 14, v 2 ml trifluóroctovej kyseliny a 10 ml dichlórmetánu. Po 24 hodinách sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylace-

tát:izohexán (1:4 až 1:3). !	Získa	sa 1,1 g	zlúčeniny	uvedenej
v názve ako pevnej látky.
Teplota topenia: 97-98°C
Hmotnostné spektrum (+ve	APCI)	313	( (M+H) +)
TH NMR (DMSO-dg) : δ 0,90	(6H,	d),	2,04-2,16	(1H, m), 2	/57	(2H,
d), 3,67 (3H, s), 4,32 (2H, s	h 7,	25 (1H, m),	7,30-7,40	(4H,	m),

7,44 (1H, s)

Príklad 16

3-[(3-Hydroxypropyltiol-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

4Ί

1,3 ml 2,5M roztoku butyllítia v hexáne sa pri teplote 0°C a v atmosfére dusíka pridá k roztoku 0,45 ml diizopropylaminu v 6 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pri teplote -78°C a v atmosfére dusíka pridá 5 ml vzniknutého roztoku k roztoku 0,50 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu, pripraveného postupom opísaným v príklade 15, a 0,85 g S-[3-([(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy)propyl]-4-metylbenzénsulfonotioátu, (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, rozloží sa pridaním 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a pridá sa 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (1:2 až 1:1). Získa sa 0,51 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia: 60-65°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 403 ((M+H)⁺) ^XH NMR (DMSO-dg) : δ 0,88 (6H, d), 1,57 (2H, kvin), 2,08 (1H, m), 2,53 (2H, d), 3,00 (2H, t), 3,43 (2H, kv) , 3,70 (3H, s), 4,44 (2H, s), 4,48 (1H, t), 7,22-7,34 (5H, m)

Príklad 17

3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

OH

Pripraví sa podlá postupu opísaného v príklade 13 z 0,32 g

3-{[3-hydroxypropyl]tio}-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu a 0,32 g 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (86% čistota) v 20 ml dichlórmetánu. Získa sa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.

Teplota topenia: 105-107°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 435 ((M+H)⁺) ^ςΗ NMR (DMSO-dg): δ 0,89 (6H, d), 1,74-1,83 (2H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,57 (2H, d), 3,44 (2H, kv) , 3,71 (3H, s), 3,86-3,92 (2H, m), 4,63 (1H, t), 4,75 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m)

Príklad 18

2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

a) 2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

0,7 g metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrol-3-karboxylátu, pripraveného postupom opísaným v príklade 1, krok b, a 0,6 ml metylhydrazinu v 20 ml etanolu sa zohrieva pod spätným chladičom 16 hodín do varu. Roztok sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a zriedenú chlorovodíkovú kyselinu. Organická fáza sa vysuší a odparí. Získa sa 0,65 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu vo forme červeného oleja (0,65 g).

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 206 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,97 (6H, d), 2,08-2,32 (1H, m), 2,62 (2H, m), 3,78 (3H, s), 7,24 (1H, t), 7,57 (1H, t), 11,56 (1H, š)

b) 2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-

-pyrolo[3,4-d]pyridazin-1—ón

Roztok 0,65 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lŕí-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu v 3 ml suchého dimetylformamidu sa za miešania po kvapkách pridá k 0,15 g hydridu sodného (60% disperzia v oleji) v 10 ml dimetylformamidu. Po 20 minútach sa pridá 0,4 5 ml benzylbromidu a kryštál j odídu draselného. Zmes sa mieša 11 dní a potom sa naleje do zriedenej chlorovodíkovej kyseliny a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí sa, pričom sa získa olej. Olej sa chromatografieky čisti na silikagéli (etylacetát/izohexán 3:1). Po kryštalizácii z cyklohexánu sa získa 0,3 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-1-ónu (0,3 g).

Teplota topenia: 104°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 296 ((M+H)^) ^TH NMR (CDC1₃) : δ 0,95 (6H, s), 2,12 (1H, m), 2,56 (2H, d), 3,72 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=2,l Hz), 7,16 (2H, m),

7,37 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=2,l Hz)

Príklad 19

2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-7-(2-pyridinyltio)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

K miešanému roztoku 0,1 ml diizopropylamínu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri 0°C v atmosfére dusíka pridá 32 ml roztoku butyllítia v hexáne (2,5M roztok). Reakčná zmes sa pri 0°C mieša 30 minút, potom sa ochladí na teplotu -78°C a pridá sa roztok 0,2 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6- (1-fenylmetyl) -127-pyrolo [3, 4-d]pyridazin-l-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 18) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje 30 minút. Potom sa pridá roztok 0,155 g 2,2'-dipyridyldisulfidu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti, potom sa rozloží pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje do dietyléteru, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, pričom sa získa žltý olej.

Olej sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou dichlórmetán:acetón (4:1). Nasleduje HPLC na reverznej fáze

s gradientom acetonitril:vodný	octan amónny.	Získa	sa 0,	05 g
zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia: 131-132°C
Hmotnostné spektrum (+ve APCI) (	(M+H)+) 405
NMR (CDC13) : δ 0,97 (d, 6H) ,	2,06-2,19 1	(m,	IH), 2,	55 (d,	2H) ,
3,7C (s, 3H), 5,44 (s, 2H),	6,88 (d,	IH)	, 6,93	(dd,	IH) ,
7,10-7,12 (m, 2H) , 7,25-7,27 (m,	4H), 7,40	(t,	IH), 8,	32 (d,	IH)

Príklad 20

2,6-Dihydrc-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6

-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón

0,32 ml butyllítia (2,5M roztok v hexáne) sa pri teplote 0°C v atmosfére dusíka po kvapkách pridá k miešanému roztoku 0,11 ml diizopropylamínu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom ochladí na teplotu -78°C. K tomuto roztoku sa pridá 0,2 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 18) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu a miešanie pokračuje ďalších 30 minút. Potom sa pridá roztok 0,25 g S-[3-{[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxyjpropyl]4-metylbenzénsulfonotioátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa rozloží pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje do dietyléteru, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí.

Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát/izohexán (3:7), poskytne žltý olej (0,24 g), hmotnostné spektrum (APCI) 500 (M+H)⁺.

K miešanému roztoku 0,24 g tohto oleja v 2 ml metanolu sa pridá 0,25 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny. Po 2 hodinách sa pH zmesi upraví na alkalické pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje do etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli etylacetátom. Nasleduje prevrstvenie zmesou izohexán:dietyléter. Získa sa 0,105 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 91-92°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 386 ^XH NMR (DMSO-dg): δ 0,92 (d, 6H) , 1,46 (kvint, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 2,88 (t, 2H) , 3, 30-3,37 (m, 2H) , 3,55 (s,

3H), 4,44 (t, 1H), 5,52 (s, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) ,

7,25-7,37 (m, 3H), 7,88 (s, 1H)

Príklad 21

2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl-lH-pyrolo [3,4-c?] pyridazin-l-ón

Zmes 0,031 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu (pripraví sa postupom opísaným v príklade 18, krok a), 0,038 g 3,4,5-trimetoxybenzylchloridu a

0,090 g uhličitanu cézneho v 0,8 ml dimetylformamidu sa mieša hodín, potom sa pridá zriedená chlorovodíková kyselina a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (dichlórmetán/etanol 9:1).

Získa sa 0,033 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-[3,4,5-trimetoxyfenyl]metyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu.

Teplota topenia: 154,5-155°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 386 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,96 (6H, d), 2,14 (1H, m), 2,56 (2H, d), 3,73 (3H, s), 3,81 (6H, S), 3,84 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,37 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=2,l Hz), 7,50 (1H, d, J=l,8 Hz)

Príklad 22

2,6-Dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-4-(1-metyletyl)amino-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

a) Dietyl-1-(1-naftylmetyl)pyrol-3,4-dikarboxylát g uhličitanu draselného a 4,60 g 1-(chlórmetyl)naftalénu sa pridá k roztoku 5,00 g dietyl-3,4-pyroldikarboxylátu v 50 ml acetónu. Zmes sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá 100 ml zriedenej chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa extrahuje 2 x 100 ml éteru. Organické extrakty sa vysušia, sfiltrujú a odparia. Získa sa 7,62 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme pevnej látky.

^ľH NMR (CDCI3) : δ 1,31 (6H, t), 4,27 (4H, kv) , 5,49 (2H, s),

7,21-7,28 (3Η·, m), 7,46 (1Η, t), 7,50-7,57 (2H, m), 7,80-7,93 (3H, m) .

b) 2,3-Dihydro-2-metyl-6- (1-naftylmetyl) -lH-pyrolo [3, 4-d] pyridazin-1,4(6H) -dión

0,55 ml metylhydrazinu sa pridá k roztoku 1,00 g dietyl-1-(1-naftylmetyl)pyrol-3,4-dikarboxylátu v 10 ml etanolu. Zmes sa 3 dni zohrieva na teplotu 200°C v ciachovanej skúmavke. Potom sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia

zmesou etylacetát:metanol (19:1). Výsledná	pevná 1	átka sa
suspenduje v 25 ml	etylacetátu,	zohreje sa	do	varu	a nechá
vychladnúť na teplotu miestnosti.	Filtráciou	sa	získa	0,105 g
zlúčeniny uvedenej v	nadpise.
Hmotnostné spektrum	(+ve APCI) 306	( (M+H)+)
XH NMR (DMSO-de) : δ	3,33 (3H, s),	5,88 (2H,	s) ,	7,32	(1H, d),
7,50-7,64 (5H, m),	7,94 (1H, d),	7,99 (1H,	d) ,	8,19	(1H, d),

10,94 (1H, s, š)

c) 4-Chlór-2,6-dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo- [3, 4-d]pyridazin-l-ón

Suspenzia 0,10 g 2,3-dihydro-2-metyl-6-(l-naftylmetyl)-lHpyrolo[3,4-d]pyridazin-1,4(6H)-diónu v 1 ml fosforoxychloridu sa 30 minút zohrieva pod spätným chladičom do varu a potom sa nechá vychladnúť. Potom sa odparí rozpúšťadlo, pridá sa 25 ml vody a zmes sa extrahuje 2 x 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušia, sfiltrujú a odparia. Získa sa 0,095 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 324/326 ((M+H)⁺)

d) 2,6-Dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-4-(2-propyl)amino-lH-

-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón ml izopropylaminu sa pridá k roztoku 0,095 g 4-chlór-2,6-dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3, 4-d]pyridazin-1ónu (0,095 g) v 4 ml etanolu. Zmes sa v uzatvorenej skúmavke zohrieva 3 dni na teplotu 200°C a potom 24 hodín na teplotu

250°C. Potom sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čisti na silikagéli za elúcie etylacetátom. Potom prekryštaluje zo zmesi etylacetát/izohexán a získa sa 0,013 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 221-222°C

Hmotnostné spektrum	(+ve	APCI)	347	( (M+H) +)
NMR (DMSO-d6): δ	1,12	(6H,	d),	3,39 (3H,	s) ,	3,80-	3,92 (IH,
m) , 5,86 (2H, s) ,	5,98	(IH,	d),	7,34 (IH,	d),	7,40	(IH, d),
7,44-7,60 (3H, m),	7,72	(IH,	d),	7,95-8,01	(2H,	m) ,	8,07-8,10

(IH, m)

Príklad 23

2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(4-pyridinyl)metyl-líí-

-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

a) 2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

7,8 g metyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrol-3-karboxylátu (pripraveného postupom opísaným v príklade 1, krok b) a 6 ml metylhydrazínu sa pod spätným chladičom zohrieva 18 hodín do varu. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/etanol (19:1). Získa sa 5,2 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme pieskovo sfarbenej pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 206 ^XH NMR (DMSO-de): δ 0,91 (d, 6H) , 2,05-2,18 (m, IH) , 2,54 (d,

2H), 3,54 (s, 3H), 7,46 (t, IH), 7,57 (t, 1H), 12,51 (br s, IH) b) 2,6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(4-pyridinyl)metyl-ΙΗ-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón

Zmes 0,04 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 23, krok a), 0,2 g uhličitanu cézneho, 0,035 g hydrochloridu

4-chlórmetylpyridínu a 4,5 ml dimetylformamidu sa periodicky trepe 18 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatograficky čistí HPLC na normálnej fáze, elúcia gradientom dichlórmetán:etanol. Získa sa 0,024 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 91-93°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 297 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,96 (d, 6H), 2,07-2,20 (m, IH), 2,56 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,30 (s, 2H) , 6,98-7,01 (m, 3H) , 7,51 (d, IH) ,

8,61 (d, 2H)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia a čistia postupom opísaným v príklade 23, v kroku b), z 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu, uhličitanu cézneho a príslušného benzylhalogenidu.

								<
		X-K	Ό		Ό			X—X
σι		x	K		K	o		x	σ
t—1		CN	x		x	CN		CN	r-
%		%	f-1		f—1	*»		S	s	x-x
CXJ		co	*-*		'“ľ	CN	x-^.	CO	CD	x
1	x		m		σ	1	x	*-*		t—1
CD	CN	CD	o			CD	CN	m	K	K
O		CO				O		CN	x-s	Ό
	Ό		r-	E	t—		Ό	K	X
CN	—*	m				CN		LT)	CN	o
	CD			x			CD			o
*	m		X~K	CN		S	m		E
	K	x-^	Ό	*-*	Ό	x-^		x~^		r-
x	CN	x	Ό		Ό	x	CN	X	CD		x
CD		CO		CO		CD		CO	CD	X	i—l
K			x		x	K				X-^.	*.
Ί5	x-w»	CO	i—1	r-	<—l	Ό	X-K	CO	CD	x	Ό
*—	x	*—*	*-*	1	’—*		x	'—	1	i—l	—*
r*	i—1	CN	CD	CN		r-	t—1	CO	O		CO
σ	K	r-	σ	CN	CO	σ		r-	CD	x
	E		K			H	E	K	K	X	k
o		CO	CD	r~	r-	O		CO	CD		r-

o	>		CN			’O1
r—1	+	o	CO			r-
Ct		t—1	CO			t—1
(L)	cn	1	\			1
E-·	s	CN	O			CN		CN
		O	CO			r-		CO
		t—1	CO			rH		CO
		1	1	1 0		1		1		1
		1 0	Φ	M 1		Φ		sr	1
		— í-l	E	> ra		x		1	X-S	Ό
		f-1 Ό	1	CL Ό		0	1	i—1	«—1	1
		> >i CN	J. ’H		í-l	CD	>	>	'T C
		C X		X 5-1		O		x	CL	- Ό
>		φ -H	1	rH >i		□	CN	Φ	0	cn i
0		X Ό	’T	1 CL		i—1	1	E	5-í	·—* t—1
N		5-1 1	—1	* 1		x	i—1	1	CL	O 1
'05		Ό CD	1	i—1 ·—»		H	>1 CN	<—1	X C
Z		i—1 *	i—1	>1 Ό	C	Ό	X	1	>1	0 -H
		X CN	>1	CL 1	«Ο	1	Φ	o	X	S-l N
		U 1	x	0	1	m	E	í-l	Φ	> ra
		1 r—J	Φ	5-1 -	i—1		1	Ό	E	CL Ό
		CN >i	E	CL co	|	CO	x—x		1	1 -H
		— 4J	1	r—1 '—1	a	'*—*	f—1	X	CN	X 5-i
		1 Φ	CN	> o	•H	1	>1	•H	*—	i—1 >
		CD g	1	X >—1	N	CD	c	Ό	1	1 CL

							x-s
ο		x				x	l-L*	t—1
CX)		CM				CM	CX)	I“1
							K	K	»>
CM	x—x	cn				75	cn	r*	x-^
1	x	—'			1			1	x
r-	CM		K		r-	lD	m		rH
o		^r	X—S		o	m	cn	o
	75	k	X			H	K	K	X
CM		m	CM		CM	CM	m	r-	’—'
	iD		K						<—1
	m	S	E				%	N	sr
	K	x—	“—*		χ—	X—	X—O	X—»»		x—s,
X	CM	x	CM	x	x	x	x	x	r-	x
<0		m	<—1	rH	<0	r-1	cn	<—1		t—1
75		cn	c~	75	τ>	E	cn	X		75
·>·—'	x	—*	1	*—*	-f	*>-*		—*	x	*—
CD	t—1	o	<0	m	CD	o	CM	iD	(XI	o
σ>		C'	o	m	σ	CM	r-	σι	K	m
K	e								E	K
o		m	r-	r-	o	CM	cn	CD		r-

L)			O
0			O
cd	O		r-	o
CM	m		CM	m
rH	cn		t—1	cn
1			1
<χΓ	CO			00
CM			CM
T-H	m		i—1	cn
1 1 D -H	1 CM	1 •H	1 £-1 ·Η	1 (XI
Ό 75	*—'		Ό Ό	—		1
3 1	1	J	□ 1	1	1
X CD		CL	.-1 CD		tt:	CL
4-1 -	1	t-4 1	M-l K	1	i—1	1
1 CM	r-H	1 ·—	1 CM	i—1	1	|-----------
CD 1	>	— 75	CM 1	>	x-x	73 C
1 X	X	i—1 1	1 X	x	ŕ—1	1 Ό
U >	Φ	>1 MT C	S-l >,	Φ		1
Ό 4-1	E	CL ·> Ό	Ό X	E	CL	*. rH
X (D	1	0 cn i	<—1 Φ	1	0	cn i
X E	CM	$-1 l—1 t—1	X E	CM	S-l	“ c
O —	1	CL 0 1	U —	1	CL	O -H
1 X	O	r—1 t—1 c	1 r—1	0	t—1	X N
CM >	S-l	>1 0 Ή	m >i	M	>1	0 Φ
— C	75	X H N	- C	Ό	X	M 75
1 O		Φ > Π5	1 Φ		Φ	>Ί ·Η
CĎ 4-1	X	E CL75	CD X	X	E	CL M

Príklad 31

2,6-Dih.ydro-N- [ 3— (1-lH-imidazolyl)propy1] -2-mety 1-4- (2-metylpropyl)-l-oxo-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón-5-karboxamid

a) 2, 6-Dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón-5-karboxylová kyselina

2,35 ml butyllítia (2,5M roztok v hexáne) sa po kvapkách pridá pri teplote 0°C v atmosfére dusíka k miešanému roztoku 0,85 ml diizopropylamínu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C a potom sa ochladí na teplotu -78°C. K tejto zmesi sa pridá roztok 1,5 g

2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-fenylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 14 krok b) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje ďalších 30 minút. Tento anión sa potom pridá k prebytku pevného oxidu uhličitého. Reakčná zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa rozloží pridaním vody. Zmes sa extrahuje do etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí sa, pričom sa získa žltý olej. Olej sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán (3:7). Získa sa 0,91 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise vo forme žltej pevnej látky (0,91 g).

Teplota topenia: 129-130°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 340 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,96 (d, 6H) , 2,04-2,18 (m, IH) , 2,61 (d, 2H) , 3,82 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 7,22-7,38 (m, 6H), 16,43 (s, IH)

b) 3-(1-imidazolyl)propylamid 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 0,04 g 2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4—d]pyridazin-l-ón-5-karboxylovej kyseliny,

0,5 ml hydroxybenzotriazolu (0,49M roztok v dimetylformamide), 0,5 ml hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,47M roztok v dimetylformamide), 0,03 g N-(3-aminopropyl)imidazolu a dimetylformamidu (3 ml) sa periodicky trepe 48 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou dichlórmetán:etanol (19:1). Získa sa 0,01 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 447 ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,98 (d, 6H) , 2,12-2,20 (m, 3H) , 2,62 (d, 2H) , 3,40 (q, 2H), 3,82 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 6,05 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, IH), 7,30-7,40 (m, 5H) , 8,61 (s, IH) , 11,81 (t,

IH)

Príklad 32

2,5-Dihydro-5-metyl-7- (2-metylpropyl) -2- (1-naftylmetyl) -4Jí-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ón

a) Ety1-4-hydroxy-6-metyl-2-heptinoát

K 6,0 ml čerstvého etylpropiolátu (6,0 ml) v 75 ml suchého tetrahydrofuránu sa po kvapkách v priebehu 40 minút v atmosfére dusíka pri teplote pod -68°C (udržiavanej externým chladením) za miešania pridá 22,5 ml n-butyllítia (2,5M roztok v hexáne). Po 30 minútach sa v priebehu 15 minút pridá 6,5 ml izovaleraldehydu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu, pritom sa teplota udržiava pod -69°C. Po jednej hodine sa pridá 10 ml trimetylsilylchloridu a reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 9,5 g etyl-4-hydroxy-6-metyl-2-heptinoátu vo forme oleja.

GC/MS (po BSTMA) EI: 241(M-15)

b) Etyl-6-metyl-4-oxo-2-heptinoát

K 9,5 g etyl-4-hydroxy-6-metyl-2-heptinoátu v 30 ml acetónu v ľadovom kúpeli (teplota sa udržiava asi na 10°C) sa po kvapkách za miešania pridá Jonesovo činidlo (pripravené zo 4 g oxidu chrómového) . Po 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 300 ml vody a trikrát sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 7,0 g etyl-6-metyl-4-oxo-2-heptinoátu vo forme oleja. GC/MS EI: 167 (M-15)

NMR (CDC1₃) : δ 0,97 (6H, d), 1,30 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,51 (2H, d), 4,30 (2H, kv)

c) Etyl-5- (3-metyl-l-oxobutyl) -l//-pyrazol-4-karboxylát a etyl-4- (3-metyl-l-oxobutyl) -lJí-pyrazol-5-karboxylát

K 7,0 g etyl-6-metyl-4-oxo-2-heptinoátu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu v kúpeli s chladnou vodou sa pomaly za miešania v atmosfére dusíka pridá 25 ml trimetylsilyldiazometánu (2,0M roztok v hexáne) . Po 16 hodinách sa reakčná zmes odparí a získa sa olej, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli (etylacetát : izohexán, 1:2). Ako prvý vymytý produkt sa získa 2,33 g etyl-5-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát.

Teplota topenia: 105-107°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 225 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,99 (6H, d), 1,38 (3H, t), 2,25 (1H, m), 3,07 (2H, d), 4,35 (2H, kv), 8,12 (1H, s), 11,5 (1H, š)

Druhý vymytý produkt je 1,22 g etyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát (1,22 g).

Teplota topenia: 61-62°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 226 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,98 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,23 (1H, m), 2,79 (2H, d), 4,46 (2H, kv), 8,09 (1H, s), 12,55 (1H, š).

d) Etyl-3-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrazol-

-4-karboxylát

V 15 ml suchého dometylformamidu sa v atmosfére dusíka mieša 24 hodín 0,75 g etyl-5-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátu, 0,6 g 1-naftalénmetylchloridu a 1,25 g uhličitanu cézneho. Zmes sa potom zriedi chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme medovitého zvyšku.

Hmotnostné spektrum AP+ve 365 (M+I) ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,98 (6H, d), 1,26 (3H, t), 2,21-2,37 (1H, m), 2,92 (2H, d), 4,21 (2H, kv) , 5,77 (2H, s), 7,39-7,57 (2H, m),

7,50 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,80-7,95 (2H, m), 7,95 (1H, d)

e) 2,5-Dihydro-5-metyl-7- (2-metylpropyl) -2- (l-naftylmetyl-4ŕí-

-pyrazolo[3,4-d] pyridazin-4-ón

V 20 ml etanolu sa pod spätným chladičom zohrieva do varu 16 hodín 1,8 g etyl-3-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátu a 0,6 g metylhydrazínu. Roztok sa potom ochladí a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (etylacetát:izohexán 2:3). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/cyklohexán sa získa 0,43 g 2,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ónu.

Teplota topenia: 166-167°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 347 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,02 (6H, d), 2,38 (1H, m), 2,82 (2H, d), 3,71 (3H, s), 5,97 (2H, s), 7,35-7,50 (4H, m), 7,86 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,93 (1H, d)

Príklad 33

2,6-Dihydro-6-metyl-4-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-7 H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-ón

a) Etyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrazol-

-3-karboxylát

V 8 ml suchého dimetylformamidu sa 48 hodín mieša 0,62 g etyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu (pripraví sa postupom opísaným v príklade 32, krok c), 0,53 g 1-naftylmetylchloridu a 1,1 g uhličitanu cézneho. Zmes sa potom zriedi chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje sa etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 0,15 g etyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lŕf-pyrazol-3-karboxylátu vo forme medovitého zvyšku.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 365 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (6H, d), 1,43 (3H, t), 2,12 (1H, m), 2,66 (2H, d), 4,47 (2H, kv), 5,80 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,4-7,6 (4H,

m), 7,8-7,9 (3H, m)

b) 2,6-Dihydro-6-metyl-4-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-7H-

-pyrazolo[3,4-d] pyridazin-7-ón

Zmes 0,15 g etyl-4-(3-metyl-l-oxobutyl)-1-(1-naftylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboxylátu a 0,1 ml metylhydrazinu sa v 2 ml etanolu zohrieva 18 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou dichlórmetán:etanol (19:1). Získa sa 0,08 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 163-164°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 347 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,85 (d, 6H) , 1,89-2,03 (m, 1H), 2,44 (d, 2H) ,

3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,46-7,55 (m, 5H), 7,90-7,96 (m, 3H) Príklad 34

2,5-Dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)tiol-5-metyl-7-(2-metylpropyl)2-1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ón

OH

K roztoku 0,17 g 2,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ónu a 0,34 g

S-[3-{[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxyjpropyl]4-metylbenzénsulfonotioátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) v 7 ml suchého tetrahydrofuránu miešaného pri teplote -78°C v atmosfére dusíka sa pomaly pridajú 2 ml lítiumdiizopropylamidu (0,4M roztok v tetrahydrofuráne) . Po 3 hodinách sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 0,4 g oleja, ktorý sa rozpusti v 7 ml acetonitrilu a pridá sa 0,4 ml fluorovodíkovej kyseliny (40% roztok). Po 16 hodinách sa pridá prebytok nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, extrakt sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (etylacetát:izohexán, 2:1). Získa sa pevná látka, ktorá sa prekryštaluje zo zmesi cyklohexán/etylacetát. Tým sa získa 0,135 g 2,5-dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl) -4H-pyrazolo[3, 4-d]pyridazin-4-ónu.

Teplota topenia: 141-142°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 437 ((M+H)⁺) ^TH NMR (CDC1₃) : δ 0,97 (6H, d), 1,76 (2H, kvínt), 2,30 (1H, m),

2,76 (2H, d), 3,27 (2H, t), 3,43 (1H, t), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, kv), 6,18 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,3-7,6 (3H, m), 7,81 (1H,

d), 7,90 (1H, d), 8,27 (1H, d)

Príklad 35

2-[1-Hydroxy-l-(l-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo- [2,3-d] pyridazin-4 (5H) ón /=\

a) 2-(l-Hydroxy-3-metylbutyl)furán-3-karboxylová kyselina

2,85 g 3-furánovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a ochladí na teplotu -78°C. Po kvapkách sa pridá roztok 56 mmol' lítiumdiizopropylamidu v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 15 minút, potom sa po kvapkách pridá roztok 3,0 ml

3-metylbutanolu v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote -78°C a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do vody, vodná fáza sa okyslí 2M chlorovodíkovou kyselinou a zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou dichlórmetán:etylacetát:kyselina octová (160:40:1). Získa sa 2,75 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (-ve APCI) 197 ((M+H)^-) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,96 (6H, m), 1, 62-1,89 (3H, m), 5,12 (1H, dd) , 6,73 (1H, d), 7,32 (1H, d)

b) Trimetylsilylmetyl-2-(l-hydroxy-3~metylbutyl)furán-3-karboxylát

800 mg 2-(l-hydroxy-3-metylbutyl)furán-3-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a pridá sa 2,1 ml roztoku trimetylsilyldiazometánu (2M roztok v hexáne). Zmes sa mieša 20 hodín, potom sa zriedi dichlórmetánom a dvakrát sa premyje chlorovodíkovou kyselinou. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, sfiltruje a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou dietyléter:izohexán (1:1). Získa sa 435 mg zlúčeniny uvedenej v podnadpise .

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 267 ((M-Me)⁺) ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,12 (9H, s), 0,95 (6H, dd) , 1,60-1, 88 (3H, m), 3,96 (2H, s), 4,37 (1H, d), 5,01 (1H, m), 6,64 (1H, d), 7,26 (1H, d)

c) Trimetylsilylmetyl-2-(3-metyl-l-oxobutyl)furán-3-karboxylát

125 μΐ dimetylsulfoxidu sa rozpusti v 10 ml dichlórmetánu a ochladí sa na -78°C. Po kvapkách sa pridá 80 μΐ oxalylchloridu a zmes sa mieša 15 minút. Potom sa pridá 200 mg trimetylsilylmetyl-2-(l-hydroxy-3-metylbutyl)furán-3-karboxylátu v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 20 minút. Potom sa pridá 0,49 ml trietylamínu, zmes sa mieša 20 minút, potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Získa sa 170 mg zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 283 ((M+H)⁺)

d) 5-Metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón

V 10 ml xylénu sa rozpustí 170 mg trimetylsilylmetyl-2-(3metyl-l-oxobutyl)furán-3-karboxylátu a 40 μΐ metylhydrazínu. Zmes sa 5 hodín zohrieva pod spätným chladičom do varu. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sfiltrujú a odparia sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou izohexán:etylacetát (3:2). Získa sa 49 mg zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 207 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,98 (6H, d), 2,12-2,26 (1H, d), 2,73 (2H, d), 3,84 (3H, s), 7,05 (1H, d), 7,65 (1H, d)

e) 2-[1-Hydroxy-l-(l-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo [2, 3-d]pyridazin-4(5H)-ón

105 mg 5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)ónu sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -78°C. K roztoku sa pridá 0,56 ml lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne (IM roztok) a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 80 μΐ 1-naftaldehydu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti, naleje sa do vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia.

Zvyšok sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia zmesou izohexán:etylacetát (1:1). Získa sa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 110-112°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 363 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,91 (6H, dd) , 2,04-2,18 (1H, m), 2,67 (2H, d),

2,81 (1H, d), 3,79 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,73 (1H, s),

7,48-7,53 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,87-7,91 (2H, m), 8,04-8,06 (1H, m)

Príklad 36

5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)furo[2,3-d]pyridazin4 (5H) -ón

V 3 ml dichlórmetánu sa rozpustí 68 mg 2-[1-hydroxy-l-(1-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropylfuro[2,3-d]pyridazin-4(5ŕí)-ónu. Potom sa pridá 1 ml trifluóroctovej kyseliny a 1 ml trietylsilánu a zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa naleje do 2M roztoku hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou izohexán:etylacetát (1:1). Získa sa 52 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 73-75°C

ΊΟ

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 347 ((M+H)⁺) ^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,94 (6H, d), 2,08-2,22 (IH, m), 2,69 (2H, d), 3,79 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,50 (IH, s), 7,37-7,53 (4H, m),

7,81-7,99 (3H, m)

Príklad 37

2-[1-Hydroxy-l-(3-kyanofenyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4-(5E) -ón

Postupom opísaným v príklade 35, krok e, sa pripraví z 5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 35, krok d) a 3-kyanobenzaldehydu.

Teplota topenia: 106-108°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 338 ((M+H)⁺) ^TH NMR (CDCI3) : δ 0,93 (6H, d), 2,04-2,18 (IH, m), 2,67 (2H, d), 3,30 (IH, d), 3,81 (3H, s), 6,00 (IH, d), 6,81 (IH, s), 7,52 (IH, t), 7,67 (2H, m), 7,81 (IH, s)

Príklad 38

2-(3-Kyanofenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4 (5 H) ón

Postupom opísaným v príklade 36 sa pripraví z 2-[l-hydroxy-1-(3-kyanofenyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H) ónu.

Teplota topenia: 76-78°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 322 ((M+H)⁺) ^ľH NMR (CDC1₃) : δ 0,95 (6H, d), 2,13 (1H, m), 3,68 (2H, d), 3,82 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,44-7,52 (2H, m), 7,58-7,60 (2H, m)

Príklad 39

2-(2-Trifluórmetylfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón

K roztoku 1,00 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyridazin-4(5H)-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 6, krok b) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78°C v atmosfére dusíka pridá po kvapkách roztok 11,3 mmol lítiumdiizopropylamidu v 16 ml zmesi tetrahydrofurán/hexán (2:1). Po 5 minútach sa pridá 1,57 g 2-trifluórmetylbenzaldehydu. Zmes sa 3 ho diny mieša pri teplote -78°C, potom sa pridá 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa extrahuje 50 ml etylacetátu, organický extrakt sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml trifluóroctovej kyseliny a pridajú sa 2 ml trietylsilánu. Po 24 hodinách sa pridá ďalších 5 ml trifluóroctovej kyseliny a 2 ml trietylsilánu. Po ďalších troch dňoch sa zmes zriedi 50 ml vody a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organický extrakt sa dvakrát premyje IM roztokom hydroxidu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia gradientom etylacetát/izohexán. Nasleduje preparatívna HPLC na normálnej fáze s gradientom dichlórmetán/etanol a gradientom etylacetát/izohexán. Získa sa 0,055 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 112-114°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 381 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,97 (6H, d), 2,12-2,24 (IH, m), 2,59 (2H, d),

3,81 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,35-7,43 (3H, m), 7,53 (IH, t),

7,70 (IH, d)

Príklad 40

Hydrochlorid 2-[(l-hydroxy-l-pyridin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu

OH

Zlúčeninu (surový produkt) uvedenú v názve ako voľnú zásadu poskytne reakcia 1,00 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 6, krok b) a 0,96 g 3-pyridínkarboxaldehydu postupom opísaným v príklade 14. Táto látka sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia gradientom etylacetát/etanol. Potom sa rozpustí v 50 ml éteru a pridá sa 0,5 ml 4M roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,06 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 154-156°C

Hmotnostné spektrum	(+ve	APCI)	330	((M+H)	+ )
ľH NMR (DMSO-de) : δ	0, 96	(6H,	d),	1,39	(1H,	s) ,	2,10-2,24	(1H,
m), 2,59 (2H, d),	3,80	(3H,	s) ,	6,16 i	[1H,	s) ,	7,32 (1H,	dd),

7,43 (1H, s), 7,81 (1H, dt), 8,55 (1H, dd), 8,68 (1H, d)

Príklad 41

5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(3-pyridinylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5íf) -ón

Postupom opísaným v príklade 43b sa pripraví z 0,54 g hydrochloridu 2-[(l-hydroxy-l-pyridin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 40). Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:metanol:vodný amoniak (99:0:1,94:5:1 až 89:10:1). Nasleduje prevrstvenie éterom. Získa sa 0,30 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 118-119°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 314 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDC1₃)·: δ 0,96 (6Η, d), 2,13-2,22 (IH, m), 2,59 (2H, d),

3,81 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,28 (IH, dd) , 7,43 (IH, s), 7,57 (IH, d), 8,54-8,57 (2H, m)

Príklad 42

2-(2-Chlór-6-fluórfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyridazin-4 (5H) -ón

Postupom opísaným v príklade 14 sa pripraví z 1,00 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 6, krok b) a 0,96 g 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC s gradientom dichlórmetán/etanol. Nasleduje kryštalizácia z izohexánu. Získa sa 0,07 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: 85-86°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 365/367 ((M+H)⁺) ^XH NMR (CDCI3) : δ 0,97 (6H, d), 2,15-2,24 (IH, m), 2,59 (2H, d), 3,80 (3H, s), 4,39-4,40 (2H, s), 7,01-7,08 (IH, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,42 (IH, s)

Príklad 43

2-[(l-Hydroxy-l-chinolin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

Postupom opísaným v príklade 14 sa pripraví z 1,00 g 5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyridazin-4(5H)-ónu (pripraveného postupom opísaným v príklade 6, krok b) a 1,06 g

3-chinolínkarboxaldehydu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:trietylamín (99:1) a potom etylacetát/metanol/trietylamín (89:10:1). Získa sa 0,50 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 380 ((M+H)⁺)

Príklad 44

Hydrochlorid 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(3-chinolinylmetyl)tieno [2, 3-d] pyridazin-4 (5H) -ónu

K roztoku 2-[(l-hydroxy-l-chinolin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)ónu v 8 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 0,10 ml tionylchloridu. Po 3 hodinách sa roztok odparí a zvyšok sa rozpustí v 15 ml etylacetátu. Pridá sa 0,50 ml trietylamínu a roztok sa 20 hodín hydrogenizuje na 0, 035 g paládia na uhli (5% zmes). Zmes sa sfiltruje a katalyzátor sa premyje 50 ml etylacetátu. Filtrát sa premyje vodou, potom dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, sfiltruje a odparí sa. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou etylacetát:izohexán: trietylamín (50:50:1, 66:33:1 a potom 100:0:1). Výsledný olej sa rozpustí v 50 ml éteru a pridá sa 0,5 ml 4M roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,09 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Teplota topenia: >230°C (rozklad)

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) 364 ((M+H)⁺) ³H NMR (DMSO-d₆) : δ 0,90 (6H, d), 2,06-2,15 (1H, m), 2,58(2H,

d), 3,68 (3H, s), 4,66 (2H, d), 7,60 (1H, s), 7,78 (1H, t),7,95 (1H, t), 8,14-8,20 (2H, m), 8,74 (1H, s), 9,18 (1H,s)

Príklad 45

2-(3-Chlórfenyl)metyl-3-(2-hydroxyetoxy)-7-(metoxymetyl)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón

a) Metyl-5-[(3-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxytiofén-3-karboxylát

Zmes 18,5 g metyl-4-oxotetrahydrotiofén-3-karboxylátu a

48,5 g 3-chlórbenzaldehydu sa 15 minút zohrieva na 100°C so 4 ml piperidínu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vzniknutá žltá pevná látka sa 18 hodín mieša v 300 ml metanolu a potom sa oddelí. Žltá pevná látka sa suspenduje v 300 ml etanolu a 200 ml dichlórmetánu a pridá sa 10 g p-toluénsulfónovej kyseliny. Suspenzia sa pod spätným chladičom zohrieva 48 hodín do varu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a potom sa zahustí. Zvyšok sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia zmesou izohexán:dichlórmetán 10:1. Získa sa 22,32 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise .

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 283/5 ^XH NMR (DMSO-dg) : δ 3,79 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,04 (1H, s),

7,33-7,39 (1H, m), 7,45-7,57 (2H, m), 7,65 (1E, s), 10,76 (1H,

s)

b) Metyl-5-[(3-chlórfenyl)metyl]—4—{2—(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxyetoxy)}tiofén-3-karboxylát

Zmes 11 g metyl-5-[(3-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxytiofén-3karboxylátu, 5,45 g uhličitanu draselného a 10 g (2-brómetoxy)(1,1-dimetyletyl)dimetylsilánu sa rozpustí v 250 ml acetónu a 36 hodín sa pod spätným chladičom zohrieva do varu. Potom sa nechá vychladnúť, sfiltruje sa, zahustí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou 10:1 etylacetát:izohexán. Získa sa 8 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 442/4

c) 5-[(3-Chlórfenyl)metyl]4-{2-(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]- oxyetoxy}tiofén-3-karboxylová kyselina

V zmesi 50 ml IM roztoku hydroxidu lítneho, 50 ml metanolu a 150 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 10,2 g metyl-5-[(3-chlórfenyl)metyl]—4—{2—[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxyetoxy}tiofén-3-karboxylátu a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a 2M chlorovodíkovú kyselinu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a sfiltruje. K roztoku sa pridá 7 g terc-butyl-dimetylsilylchloridu a 3,1 g imidazolu a zmes sa mieša 72 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v metanole. Pridá sa 5 g uhličitanu draselného a zmes sa 3 minúty intenzívne mieša. Potom sa sfil truje a zahusti. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte, premyje sa 2M chlorovodíkovou kyselinou, vysuší sa, sfiltruje a zahustí.

Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou

10:1:1 izohexán:etylacetát:kyselina octová. Získa sa 4,2 g zlúčeniny z podnadpisu.

Hmotnostné spektrum (-ve APCI) ((M-Me)') 427/9

d) 2-[(3-Chlórfenyl)metyl]-3-(2-hydroxyetoxy)-7-(metoxymetyl)-

-S-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón ml 2,0M roztoku butyllítia v hexáne sa zriedi 3 ml tetrahydrofuránu a ochladí na teplotu -20°C. Pomaly sa pridá 1 ml IM roztoku 5-[(3-chlórfenyl)metyl]-4-(2-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxyetoxy)tiofén-3-karboxylovej kyseliny v tetrahydrofuráne. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa pridá 1 mmol 2,N-dimetoxy-N-metylacetamidu v 1 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa 10 minút mieša a potom sa pridá k 5 ml roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa v priebehu 18 hodín odparí na vzduchu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dvakrát sa premyje vodou. Rozpúšťadlo sa nechá odpariť na vzduchu a zvyšok sa rozpustí v 5 ml etanolu. K tomuto roztoku sa pridá 92 mg metylhydrazínu. Vzniknutý roztok sa pod spätným chladičom zohrieva 4 hodiny do varu. Zmes sa nechá vychladnúť a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia gradientom izohexán:etylacetát. Získajú sa 4 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostné spektrum MS (+ve APCI) 395/397 (M+H)

NMR (DMSO-d₆) : δ 3,33 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3, 80-3,84 (2H, š), 4,12 (2H, s), 4,13-4,16 (2H, m), 4,48 (2H, s), 7,07-7,98 (4H, m)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia postupom opísaným v príklade 44 s použitím príslušného N,O-dimetylhydroxylamidu.

(Ti

- o

I

(O	CM iT)	«	W x	r1 CD
\0	CM	x	CM	O
Ό		cn	'—
	K		rH	r~
O		sr	rH
cn	£	r-
2	K	K	sr	ε
Q	x	cn
*—-	o		K	x
	i—1			CM
x	*—		cn	*-*
s	CO	ε	X)	r-
z	CO			1—1
		x	x
x		i—l	CM	x-*
	1	—*	*—*	ε
	(Ti	CX)	CM	*.
	r—1	CD	X	M X
				k sr
	i—l	CM	cn

M O Ch < 0) > + cn m m 'T cn m > O N '<0 z i

1 r—1 (D	1 >	•H
> x:	x	1 >
c o	O	H Ct C
(U !-|	hl	>1 r—l Ό
4-4 -X	Ό	4-) Ό 1
hl >	>1	Φ 1 J-.
Ό U	X	ε m ta
r-l 1	1	1 - LT)
x: r~-	CM	m cm —
u 1		1 >—·
1 r—»	1	1 1
cn r—i	cn	> o c
— >	1	X C -H
“ 4->	i—1	0 Φ N
1 (1)	>	4-> -H φ
cm ε	x	Φ 4J Ό

(J

I

	CO 1—|	y, ε
CD	M*	r*
CO		rH	X
		*.
CM		r*
1	cn	1	m
CM
CO	x	r—1
K	C\]	*>	r-	ε
CM		r-	1
	CQ		o	x
	i—i			cn
X—			K
m		ε	r-	i—1
K				Γ
x		x		·*
cn		CM		r-
—	ε	'—'	ε	1
CD	<	i—1		r-
CD	x	CM	x	CD
	CM		CM	K
cn			—’	Γ

CH CM \

ΓCXI ’S·

1	1 O	Γ— 1	r“-“i Ό	C Ό
_»	hl	>—1	1	1
i—1	Ό	> cn
>>	>1	4-)	K	X
C	X	Φ	C4	m
Φ	1	ε	•—‘	—
4-1	CM	1	0
P	—	m	d	1
«0	1	1	φ	C
-------1	cn		•H	rH
X	1	>	4J	N
υ	1-------1	X	rH	Φ
1	t—1	0	> Ό
cn	>1	-P	C	•H
—	4->	(P	CD	P
1	Φ	>1	4-1	>1
CM	ε	x	1	Q.

1		g
co	ω		CO	K
r-	s		rd	X
	x
	CO		«5Γ	*-*
	*—·		1	rd
			CO	rd
X	r*		i—1
ε	K	ε	K	Γ*·
	m			1
x		x		ω
O*	K	CM	K	o
-—		—'
kO	g	CO	cn	r-
CO	H	i—1	x
	X		x
o	m	CO	CM	,—.
1		1	’*—*	g
U5	ω	CM	i—1	*>
r-	co	O	f—1	x
	x	K		CM
o	i—l	CO		—

CM sr σι t—I

1	1 a φ	1 >1	1 Φ •H	c H N
i—1	CL	x	x	Φ
>.	o	o	f—1	Ό
c	1—1	í-l	>1	H
Φ		τ>	X	kl
4-1	>		Φ
M	o	x	ε	CL
Ό	1	1	1	r—i
>—1	r-	CM	LD	Ό	c
X	1	—	1	1	Ό
u	r—·1	1	»-»	co	1
1	i-l	CO
CO		1	X	CM	X
-------	+J	t—1	0	•—·	LO
1	Φ	>	x	O	—
CM	ε	x	Φ	C	«šf

Príklad 49

7-Cyklopropylmetyl-3-metoxy-5-metyl-2-[(3-trífluórmetylfenyl)metyl] tieno [2,3-d] pyridazin-4 (5/7) -ón

a) Buty1-5-[(3-trífluórmetylfenyl)metyl]-4-hydroxytiofén-3-karboxylát

Zmes 3,2 g metyl-4-oxotetrahydrotiofén-3-karboxylátu a

10,6 g 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa 15 minút zohrieva na 100°C so 170 mg piperidínu. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá žltá pevná látka sa mieša 18 hodín v 150 ml metanolu. Potom sa oddelí a suspenduje v 150 ml butanolu s 10 g p-toluénsulfónovej kyseliny a 48 hodín sa pod spätným chladičom zohrieva do varu. Reakčná zmes sa zahustí a chromatograficky sa čistí na silikagéli, elúcia zmesou 10:1 izohexán/dichlórmetán. Získa sa 2,5 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 359

b) Butyl-4-metoxy-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylát

V 50 ml acetónu sa rozpustí 2,5 g butyl-5-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]-4-hydroxytiofén-3-karboxylátu. Potom sa pridá 1 g uhličitanu draselného a 0,45 ml metyljodidu a zmes sa 18 hodín zohrieva pod spätným chladičom do varu. Zmes sa nechá vychladnúť, potom sa zahustí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší, sfiltruje sa a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou 40:1

izohexán:etylacetát.		Získa	sa	1,75 g zlúčeniny	uvedenej
v podnadpise.
1H NMR (DMSO-d6) : δ	o,	92 (3H,	t) ,	1,34-1,47 (2H, m),	1,61-1,70
(2H, m), 3,72 (3H,	s)	, 4,18	(2H,	s), 4,21 (2H, d),	7,55-7,62

(4Η, m), 8,10 (IH, s).

c) 4-Metoxy-5-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylová kyselina

V zmesi 10 ml IM hydroxidu litneho, 30 ml tetrahydrofuránu a 10 ml metanolu sa rozpusti 1,75 g butyl-4-metoxy-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylátu a roztok sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 2M chlorovodíkovou kyselinou. Organická vrstva sa vysuší a zahustí. Získa sa 1,25 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky (1,25 g).

Hmotnostné spektrum (-ve APCI) ((M-H)') 315 ^XH NMR (DMSO-dg) : δ 3,71 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,54-7,61 (4H,

m), 8,04 (IH, s), 12,64 (IH, s)

d) 2-(2-Cyklopropylacetyl)-4-metoxy-5-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylová kyselina

K roztoku 500 mg 4-metoxy-5-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylovej kyseliny v 30 ml tetrahydrofuránu sa pomaly pri teplote -78°C pridá 1,75 ml 2M roztoku butyllítia v hexáne. Vzniknutý červený roztok sa mieša 20 minút a potom sa pridá 229 mg 2-cyklopropyl-N-metoxy-N-metylacetamidu v 3 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 20 minút mieša pri teplote -78°C a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Po 5 hodinách sa voda a zmes extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou 10:10:1 izohexán:éter:kyselina octová. Získa sa 177 mg zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ( (M+H)⁺) 399 ^ľH NMR (DMSO-d₆) : δ 0,91-1,14 (2H, m), 0, 44-0,49 (2H, m),

0,94-1,14 (IH, m), 2,66 (2H, d), 3,77 (3H, s), 4,26 (2H, s),

7,56-7,66 (3H, m), 7,69 (IH, s), 13,66 (1H, bs)

e) 7-Cyklopropylmetyl-3-metoxy-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5&)-ón

V 125 ml etanolu sa rozpusti 8,65 g 2-(2-cyklopropylacetyl)-4-metoxy-5-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tiofén-3-karboxylové j kyseliny. K tomuto roztoku sa pridá 2,34 ml metylhydrazínu a zmes sa 18 hodín zohrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá vychladnúť a zahusti sa. Zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a 2M chlorovodíkovú kyselinu.

Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa 8,8 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 409 ^ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 0,22 (2H, m), 0,48 (2H, m), 1,00-1,10 (IH, m), 2,61 (2H, d), 3,69 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,33 (2H, s), 7,55-7,64 (3H, m), 7,69 (IH, s)

Príklad 50

7-Cyklopropylmetyl-5-metyl-3-[2-(metyltio)etoxy]-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

a) 7-Cyklopropylmetyl-3-hydroxy-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón

V 250 ml dichlórmetánu sa rozpustí 8,8 g 7-cyklopropyl84 metyl-3-metoxy-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu a ochladí sa na -15°C. Potom sa pridá 24 ml IM roztoku bromidu bóritého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa 72 hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší, sfiltruje a zahustí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, elúcia zmesou 1:1 izohexán:éter, a potom sa prekryštaluje z izohexánu. Získa sa 4,5 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise.

Teplota topenia: 92-93°C

Hmotnostné spektrum (+ve APCI) ((M+H)⁺) 395 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 0,21-0,23 (2H, m), 0,48-0,50 (2H, m),

1,04-1,08 (1H, m), 2,60 (2H, d), 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, s),

7,56-7,64 (3H, m), 7,67 (1H, s), 9,27 (1H, s)

b) 7-Cyklopropylmetyl-5-metyl-3-[2-(metyltio)etoxyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón

K 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 0,64 ml IM roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne a potom 0,64 ml IM roztoku dietyldiazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne a potom 0,64 ml IM roztoku 2,6-di-terc-butylfenolu v tetrahydrofuráne. Táto zmes sa 5 minút mieša a potom sa pridá 1,28 ml 0,5M roztoku 2-(metyltio) etanolu v tetrahydrofuráne. Roztok sa 5 minút mieša a potom sa pridá roztok 248 mg 7-cyklopropylmetyl-3-hydroxy-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu v 1 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa periodicky mieša 24 hodín a potom sa chromatograficky čisti na silikagéli, elúcia gradientom izohexánu a etylacetátu. Získa sa 77 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostné spektrum (ES+ve, TOF) ((M+H)) nájdené: 469,1241; teoreticky vypočítané: 469,1231 ^XH NMR (DMSO-dg): δ 0,21-0,23 (2H, m), 0, 48-0, 50 (2H, m),

1, 02-1,08 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,66 (2H, d), 2,85 (2H, t),

3,69 (3Η, s), 4,30 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,56-7,64 (3H, m),

7,72 (IH, s)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia postupom opísaným v príklade 50 s použitím príslušného alkoholu ako reaktantu.

I

cO so Ό

O CZ)

CÚ s z x

r“4 i

K

r*	LD	CN		CO
	O	CD		K
				x
o	rd «—·>	m		Osi
	1 T3	1	w	*—
	rd **	OS	s	CD
	o x	ID	x	CQ
E	«. CN	X	CQ	K	E
	Γ““Ι	CQ			K
x	rd		x		x
CN	CD		CD	k	CQ
					·*-*
CQ	e cm	m	CQ	E	CQ	CO
CN		K		K	CD
	x -	x	·»	x	K	x
o	CN —-	CQ	Λ	CN	Γ-	rd
1	g		E		1	—*1
i—1	OC -	o		CN	m	rd
Osi	ST X	CQ	x	CQ	m	r-
K	k. rd		CN
o	o	CQ	*-*		r*	r-

86-87

1		E	1
r*			CQ	CQ
	o	x	r-	CQ
	w	CN		*·
o	rd	—	t—1	CN —
	1	Lf5		1 Ό
K	CN	CQ		t--l *
	O	K		CQ X
E	X	rd	E	- CN
	rd	1		CN -
x		CQ	x	i—1
CN		CQ		CD
—'	X—X		—'	.__. <
	E	i—1	iD	E CN
CN			iD
	x			x -
o	CN		rd	CN —-
1	“·	E	1	— E
i—1	O		CQ	r- -
CN	LD	x	m	r- X

O O rd rd

T5	m
<	CD
x	K
CN	r-
*—*	1	CO
θ'	LD	K
σ>	m	x
s		rd
CQ
		σι CD
	s	K
CO	to	r-
K
x	x	K
CQ	CN	—*.
	*—*	E
00		K
CD	CQ	x
		CQ
CQ		—*

> o N '<0 Z

CN						en
	oc					00	CO
sr	m					co	CN
rd						i—1	00
K	rd					K	!—1
CQ						r-	K
m	co					Γ-	r-
ST	LT)					’šT	r-
• ·						•
Ί)	·					'Φ	..
c	05					c	05
(D	•r|					Φ	•rd
Ό	μ					Ό
m	Ό					•rn	Ό
'05	0					'05	Φ
C	4-J					C	4->
1 rd	1 1 -H	1				1			1
>	— Cl		1			4-1	1		rd
U	>1 4-)	rd	CO			Φ	rd		>,	1	C
(D	X 1	>	K			E	1 >1	1	4-1	>	Ό
E	O 00	c	CN	1		1	O 4->	C4	Φ	Ch	1
rd	4-> -	Φ	1—U	c		rd	C4 Φ	Ό	E	1
>	(D —	M-l	0	•H		>	Ch E	0		r—i	x
Ou	>1 1	1	c	N		4-1	O 1	rd	rd	Ό	LD
0	X Csl	rd	(L)	05		d	rd LD	Ψ4	>	1	·*—'
	0 1	>1	•H	Ό	C	Φ	1	•rl	c	00	sr
α	l-J r—|	4J	+J	•H	Ό	Ch	>1 rd	C4	Φ
o	O >1	Φ	1	Cu	1	0	0 >	4-5	U-l	CN	c
rd	E 4J	E	1—t	>	x-s	rd	1 +J	1	1	•—1	•H
Λί	1 0	5-1	rd	Ou	x		r- φ	CO	rd	0	N
>	CN E	Ό		1	in		1 E	—	>1	c	05
U	“ 1	0	4-)	r“»		u	rd	·—1	4->	Φ	Ί3
1	i m	rd	Φ	Ό		1	X >1	CN	Φ	•fd	•H
r*	CO 1	M-)	E	1	1	CO	O Ch	1	E	4->	Cu

Ό 05 rd «Η

5-1

CLi

1	00 *»	_
CO	sr	rd	TJ	cn		cn	m
M1	o		K	co		X	cn
			x	*.	K	x
o	rd	z-x	CN	n	z-x	rd	t-
	l	cn	*—		4->	—
	CN		cn		*»		*.
Z-X	O	x	CD	Ζ-χ	x	cn	Z-X
ε	*1	m	*»	ε	CN	x	ε
	rd	··	CN		*—’	CD	K
x		o		x	cn		x
CN	*»	00		CN	o	*»	cn
	z—%				K	Z—X	*—*
t—1	ε	r—1	ε	r-		cn	m
CN			kx	CN		«h	CD
	x		X	*»		x	K
o	CN	z-s	CN	m	Z-*x	CN	Γ-	z—*
1		ε		1	cn	*—·	1	cn
cn	00		cn	cn			r-	x
r-1		x	00	CN	x	cn	m	x
					cn			rd
o	o		r-d	m			r-	*—*

1	Γιο m	i TJ	1 cn	sr	E
m				CN	Γ—	CD	*»
sr		K	x		K	<	x
	co		CN			r-	rd
o	o	TJ		•^r		1	*—*
			m	1		r-	m
	rd	x	CN	CO	z-x	m	00
	1	CN		cn	u
ε	sr	—’				r-	r-
	o	rd	1		x		1
x	*	CD			rd		rd
CN	rd		r-	K		—x.	Γ-
*—*		CN	K		CD	ε
rd	K		n	TJ	m	TJ	r-
CN		K		K	K	<
	x		*»	x	M*	x
o	CN	ε	z—x	CN	z-%	CN	z—x
1	—’	CN	Ό	*-*	TJ	*—*	ε
cn	r-			rd		cn
rd	’ä’	x	x	o	x	cn	x
·»,		i—l	cn		CN	K	<n
o	o			sy		'šT

cn	m	rd	cn
r-	CN					o
rd	r*				rd	ΚΓ
K	r—1				%	rd
					rd
cn					00	<—1
N1	cn				sg*	00
Ό	..				'd>	..
C	CD				G	CD
(D	•rH				d)	•H
TJ	M				TJ	G
m	Ό				ΓΊ	Ό
‘CO	OJ				'<D	d)
C	4J				C	4J
1 rd			-e -o		1 rd 1	1	1 C4	1 1 (D
>		1	>-4 TJ		> c	d)	Ό	— TJ
CX	1	Z--,	TJ -h	1	+J CD	ε	3	rH Ή
0	1	r—1	>1 H	0	0 H	1	rd	> M
í-l	1 -H	>	x: >	K4	ε o	m	M-4	4-í >
(X	·—1 G	c	•H Ch	CX T)	r-4 x	1	•rl	d) cx
0	>1 4J	d)	Ό Γ7	-H	> o	z-x	C4	E g?	c
r—1	U 1	<4-1	i TJ	χ ε	CX -H	>1	4->	— TJ	'0
Si	oj cn	r-í	in i	0 <D	0 TJ	x	1	<—1 1	1
>1	ε —	>	- cn	r—i 4J	n Γ-Π	0	cn	> cn	z—»
U	1 ·—·	4J	’šT *	r-4 d)	cx cn	4J	*-*	C *·	x
1	in i	d)	1 CN	> O	0 -	d)	«—1	d) CN	in
r-	1 CN	ε	r—i *—1	1 (D	rd rd	ε	1	M	*—*
1—J	<—1 1	M	·—i 0	cn i	•ií	r—1	CN	r—1 0
1	> 0	Ό	>1 C	1 —	> —	><	1	> c	1
m	4-> X	5	4-> φ	Č f—*	υ i	1	rd	4-> d)	c
	d) o	f—1	d) -H	•«H	i cn	’ςτ	>1	d) -H	•H
z	ε i	U-i	ε 4J	N Q.	r- i	1	4->	ε -u	N

Farmakologické údaje

Inhibícia reakcie zmesi ľudských lymfocytov (MLR)

MLR test sa uskutočňuje v 96-jamkovej mikrotitračnej doske s plochým dnom. Zlúčeniny sa pripravia ako lOmM zásobný roztok v dimetylsulfoxide. V kultivačnom RPMI 1640 bunkovom roztoku sa uskutočni 50 zriedení. Z tohto roztoku sa pripravia sériové zriedené roztoky. Do jamiek sa nanesie vždy 10 μΐ týchto 50 zriedených vzoriek, aby koncentrácia v teste začínala na 9,5 gm a ďalej klesala. Do každej jamky sa nanesie l,5xl0⁵ buniek z obidvoch zodpovedajúcich darcov vo výslednom objeme 0,2 ml RPMI 1640 média doplneného 10% ľudského séra, 2mM L-glutamínu a penicilínu/streptomycínu. Bunky sa inkubujú pri 37°C vo vlhčenej atmosfére s 5% obsahom oxidu uhličitého počas 120 hodín. Na posledných 6 hodín inkubácie sa pridá ³H-tymidín (0,5 gCi) . Potom sa meria úroveň rádioaktivity pohltenej bunkami, čo je meradlom proliferácie T-buniek.

V skôr uvedenom teste zlúčeniny z názvov príkladov 1 až 57 vykázali hodnoty IA50 menšie ako 1x10^_6M.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom B je skupina CH alebo atóm dusíka (N), atóm síry (S) alebo atóm kyslíka (0) ; D je atóm uhlíka (C) alebo atóm dusíka (N) ; E je skupina CR³ alebo atóm dusíka (N) ; ak D je atóm uhlíka, potom B je atóm síry alebo atóm kyslíka a E je skupina CR³, a ak D je atóm dusíka, potom buď B je skupina CH a E je skupina CR³ alebo atóm dusíka, alebo B je atóm dusíka a E je skupina CR³;

   R¹ je skupina NR'R kde R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, R” je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R' a R” spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, alebo R¹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, cykloalkyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, alebo cykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov;

   R² je metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlika prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka inde ako v 1-polohe;

   R³ je atóm vodíka alebo skupina X-R⁵ alebo skupina X-Ar¹; X je skupina -0-, skupina S(0)_n, skupina SO2N(R⁶) alebo skupina C(=O)-N(R⁶); n je 0, 1 alebo 2;

   R⁵ je prípadne substituovaná alkylová alebo alkenylová skupina, alebo ďalej v prípade, že X je skupina SO2N(R⁶) alebo skupina C(=O)N(R⁶), R⁵ a R⁶ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, prípadne substituovaný trojčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh;

   Ar¹ je prípadne substituovaná fenylová alebo pyridylová skupina;

   R⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo je pripojený k skupine R⁵, ako je definované skôr;

   R⁴ je skupina CHR⁷Ar² alebo Ar³, alebo ďalej v prípade, že D je atóm uhlíka, skupina C(O)Ar² alebo skupina CR⁷(OH)Ar²;

   Ar² je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná;

   Ar³ je acenaftenylová skupina, indanylová skupina alebo fluorenylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná; a

   R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

   alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R¹ je alkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, cykloalkyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylmetylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka alebo cykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným až štyrmi atómami halogénu.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R² je metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka inde ako v polohe 1.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej je

   R⁴ skupina CHR^{5 * 7}Ar², skupina C(O)Ar² alebo skupina CR⁷(OH)Ar².
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je Ar² fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, cinolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, furanylová skupina, benzofuranylová skupina, tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, triazoloprípadne nezávisle skupina, pyrazolylová skupina, indazylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, imidazopyridylová triazolylová skupina, benzatriazolylová skupina alebo pyridylová skupina, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, pina, karboxylová skupina, nitroskupina, alkylová trifluórkyanoskuskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, (di)alkylamino skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, acylamino skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina CONH-(alkyl) obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka.
6. 6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek nároku 1 až 5, v ktorej X je skupina -0-, skupina S (0)_n, kde n je 0, 1 alebo 2, alebo skupina C(=0)N(R⁶) .
7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 6, v ktorom R⁵ je alkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí amidoskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, acylamino skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfónamido skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanylová skupina, imidazolylová skupina, halogénalkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a tetrazolylová skupina.
8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 6, v ktorej Ar¹ je fenylová skupina alebo pyridylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina, hydroxylová skupina, acylaminoskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamidoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a (di)alkylsulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3, 4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-(2-metoxyetyl)-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl) -lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   4- {[2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-1-oxo-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]tio]butánová kyselina,

   2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(1-naftylmetyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2- [1-hydroxy-1-(1-naftyl)metyl]-5-mety1-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   5- metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

   3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl) -tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

   3- [(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   4- {[4,5-dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4-oxotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]tiojbutánová kyselina,

   5- metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-3-(2-pyridinyltio)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(197

   -naftylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

   2- [1-hydroxy-1-fenylmetyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3—

   -d]pyridazin-4 (5H) -ón,

   5- metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno[2,3-d]pyridazin-

   -4 (5 H) -ón,

   3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno [2, 3-d] pyridazin-4 (5H) -ón,

   3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-fenylmetyltieno- [2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo- [3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-7-(2-pyridinyltio)-lH-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)tio]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl-l/í-pyrolo [3,4-d] pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-6-(1-naftylmetyl)-4-(1-metyletyl)amino-lH-

   -pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(4-pyridinyl)metyl-lH-

   -pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   6- (2-chlórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-1H-

   -pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   6-(3,5-difluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpro- pyl) -IH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   6-(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   6-(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl-2,6-dihydro-2-metyl-4-(2-metylpro- pyl) -lH-pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(2-chinolinylmetyl)-1H98

   -pyrolo[3,4-d] pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-(2-trifluórmetylfenyl)metyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-6-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)metyl-2-metyl-4-(2-metylpropyl) -lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón,

   2.6- dihydro-N-[3-(l-lH-imidazolyl)propyl]-2-metyl-4-(2-metylpropyl)-l-oxo-6-fenylmetyl-lH-pyrolo[3,4-d]pyridazin-l-ón-5-karboxamid,

   2.5- dihydro-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ón,

   2.6- dihydro-6-metyl-4-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-7H-pyrazolo[3, 4-d]pyridazin-7-ón,

   2,5-dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ón,

   2-[1-hydroxy-l-(1-naftyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

   5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftylmetyl)furo[2,3-d]pyridazin4 (5H) -ón,

   2-[1-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo [2, 3-d] pyridazin-4 (5/í) -ón,

   2-(3-kyanofenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

   2-(2-trifluórmetylfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón, hydrochlorid 2-[(l-hydroxy-l-pyridin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ónu,

   5-mety1-7-(2-metylpropyl)-2-(3-pyridinylmetyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4 (5H) -ón,

   2-(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

   2-[(l-hydroxy-l-chinolin-3-yl)metyl]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón, hydrochlorid 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(3-chinolinylmetyl)tieno [2,3-d]pyridazin-4(5H) -ónu,

   2-(3-chlórfenyl)metyl-3-(2-hydroxyetoxy)-7-(metoxymetyl)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   2-[(3-chlórfenyl)metyl]-7-cyklohexyl-3-(2-hydroxyetoxy)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   2-[(3-chlórfenyl)metyl]-3-(2-hydroxyetoxy)-5-metyl-7-fenyltieno [2, 3-d] pyridazin-4 (5/ŕ) -ón,

   2- [(3-chlórfenyl)metyl]-7-cyklopentyl-3-(2-hydroxyetoxy)-5-metyltieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   7-cyklopropylmetyl-3-metoxy-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl] tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H) -ón,

   7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-[2-(metyltio) etoxy] -2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   7-cyklopropylmetyl-3-(2-metoxyetoxy)-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   3- cyklopentylmetoxy-7-cyklopropylmetyl-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl] tieno [2,3-d]pyridazin-4 (5ŕí) -ón,

   7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-(tetrahydrofuran-2-ylmetoxy)-2-[(3trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   7-cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón,

   N-{3-[7-cyklopropylmetyl-5-metyl-4-oxo-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]-4,5-dihydrotieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]oxypropyl}acetamid,

   7-cyklopropylmetyl-3-([1,3]dioxolan-4-ylmetoxy)-5-metyl-2-[(3-trifluórmetylfenyl)metyl]tieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-ón, alebo

   7-cyklopropylmetyl-5-metyl-3-(4-oxopentyl)oxy-2-[(3-trifluórmetylfenyl) metyl] tieno [2, 3-d]pyridazin-4(5H) -ón.

   100
10. 10. Spôsob

    1, V prípravy zlúčeniny a č u j ú c i (a) ak X je skupina S(O) všeobecného vzorca všeobecného vzorca I podlá nároku tým, že zahŕňa:

    je 1 alebo 2, oxidáciu zlúčeniny (b) (c) v ktorom R³'

    R², R⁴, R⁵ je skupina S-R⁵ alebo skupina S-Ar¹ a

    Ar¹ sú definované skupina S(O)_n a n všeobecného vzorca

    B,

    D, R¹, v nároku 1, alebo je 0, reakciu zodpovedajúcej (I), v ktorom E je skupina CR³ ak X je zlúčeniny a R³ je atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III r⁸_S_S_r⁸ (III) v ktorom obidve skupiny R⁸ reprezentujú skupinu R⁵ alebo skupinu Ar¹ definované v nároku 1, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV),

    L-S-R⁸ (IV) v ktorom L je odstupujúca skupina a skôr, alebo ak X je skupina

    SO2N(R⁶), reakciu vzorca V zvyšok R⁸ je definovaný zlúčeniny všeobecného (V) v ktorom Ľ je odstupujúca skupina a skupiny B, D, R¹, R² a R⁴ sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

    101

    HNR⁶R⁸ (VI) v 'ktorom je skupina R⁶ definovaná v nároku 1 a R⁸ je definovaná skôr v kroku (b), alebo (d) ak X je skupina C(=O)N(R⁶), reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom sú B, D, R¹, R² a R⁴ definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI definovaného skôr v kroku (c), alebo (e) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina CH(OH)Ar², reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v ktorom B, v nároku (VIII)

    1 skôr so zlúčeninou všeobecného vzorca IX

    Ar²CHO (IX) v ktorom je skupina Ar² definovaná v nároku 1, alebo (f) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina CHR⁷Ar², redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina CR⁷(OH)Ar², alebo

    102 (g) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina C(O)Ar², oxidáciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina CH(OH)Ar^z, alebo (h) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka, R⁴ je skupina CR⁷(OH)Ar² a R⁷ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ je skupina C(O)Ar², s alkylačným činidlom obsahujúcim alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (i) ak D je atóm uhlíka, E je skupina CR³, R³ je atóm vodíka a R⁴ je skupina Ar³, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII definovanej skôr v kroku (e) s 1-indanónom, 2-indanónom, 9-fluorenónom alebo 1-acenaftenónom a následnú redukciu, alebo (j) ak D je atóm dusíka, B je skupina CH, E je skupina CR³ a R³ je atóm vodíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X

    -R⁴ (X) v ktorom R⁹ je alkylová skupina a R¹ a R⁴ sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI,

    R²NH-NH₂ (XI) v ktorom R² je definovaná v nároku 1, alebo (k) ak D je atóm dusíka, B je skupina CH a E je atóm dusíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XII,

    103 (XII) v ktorom je R¹⁰ alkylová skupina a R¹ a R⁴ sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI definovanou skôr v kroku (j) , (D ak

    D je atóm dusíka, B je atóm dusíka, E je skupina CR³ a R³ je atóm vodíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIII (XIII) v ktorom je R¹¹ alkylová skupina a R¹ a R⁴ sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI definovanou skôr v kroku (j), (m) ak X je skupina -0-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca

    XIIIA v ktorom B, definované (XIIIA) v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIIIB

    R⁸-L (XIIIB)

    104 v ktorom Ľ' je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, a skupina R⁸ je definovaná skôr v kroku (b); alebo (n) ak D je atóm uhlíka, B je atóm síry alebo atóm kyslíka, R³ je skupina -OR⁵ a skupina R⁴ je zvyšok CH₂Ar², reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIIIC (XIIIC) v ktorom B' je atóm síry alebo atóm kyslíka a R¹, R⁵ a Ar² sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI definovanou skôr v kroku (j);

    a prípadne následné prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9 v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
12. 12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9 s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9 na

    105 použitie pri liečení.
14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokolvek nároku 1 až 9 na výrobu liečiva na použitie pri liečení.
15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokolvek nároku 1 až 9 na prípravu liečiva na pôsobenie na imunosupresiu.
16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokolvek nároku 1 až 9 na prípravu liečiva na liečenie reverzibilných obštrukčných ochorení dýchacích ciest.