SK8262001A3 - Use of apomorphine in the manufacture of a medicament for the treatment of organic erectile dysfunction in males - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka lekárskych spôsobov liečby. Presnejšie sa týka použitia apomorfinu na liečbu organickej erektilnej dysfunkcie u mužov, najmä vaskulogénnej erektilnej dysfunkcie.

V lekárskej literatúre bol menej presný výraz impotencia nahradený termínom erektilná dysfunkcia. Tento výraz bol definovaný organizáciou National lnstitutes of Health ako neschopnosť muža dosiahnuť a udržať erekciu penisu postačujúcu na vykonanie uspokojivého pohlavného styku. J. Am. Med. Assoc., zv. 270 (1), s. 83-90 (1993) Pretože má pre erekciu adekvátna dodávka tepnovej krvi rozhodujúci význam, akákoľvek porucha zhoršujúca tok krvi môže hrať úlohu v etiológii poruchy erekcie Erektilná dysfunkcia postihuje milióny mužov a aj keď je všeobecne považovaná za benígnu závadu, na kvalitu života má hlboký dopad. Je známe však, že aj pri erektilnej dysfunkcii je psychologická túžba, schopnosť orgazmu aj ejakulácie u mnohých mužov neporušená.

Etiologické faktory erektilných porúch boli podľa pôvodu rozdelené na psychogénne alebo organické. Organické faktory zahrnujú faktory neurogénneho pôvodu a faktory vaskulogénneho pôvodu. Neurogénne faktory zahrnujú napríklad lézie somatických nervových dráh, ktoré môžu narušiť reflexogénnu erekciu a prerušiť hmatové vnímanie potrebné na zachovanie erekcie, a poškodenie miechy, ktoré môže v závislosti na mieste a závažnosti vyvolať v rôznom stupni erektilné poruchy

Psychogénne faktory spôsobujúce erektilnu dysfunkciu zahrnujú javy ako depresia, úzkosť a problémy medziľudských vzťahov, ktoré môžu narušiť erekciu znížením erotického sústredenia alebo inak obmedziť vnímanie zmyslového zážitku To môže viesť k neschopnosti zahájiť alebo udržať erekciu.

·· · ·· ·· ·· · • · ·· ··· ···· • · · · ··· · · · • ········· · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···

Doterajší stav techniky

Vaskulogénne rizikové faktory sa týkajú faktorov ovplyvňujúcich krvný obeh a zahrnujú fajčenie cigariet, diabetes mellitus, hypertenziu, cievne choroby, vysoké hladiny sérového cholesterolu, nízke hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a ďalšie chronické chorobné stavy ako napríklad artritídu. Štúdia o starnutí mužov Massachusetts Malé Aging Study (MMAS, H A.Feldman a ďalší, J Urol., zv. 151, s 54-61 (1994)) napríklad zisťuje, že podľa veku korigovaná pravdepodobnosť úplnej erektilnej dysfunkcie bola trikrát väčšia u subjektov s liečenou cukrovkou než u subjektov bez cukrovky. Aj keď stále existujú spory o to, ktorý z mnohých aspektov cukrovky je priamou príčinou erektilnej dysfunkcie, najčastejšie sa uvádzajú cievne choroby.

MMAS tiež našla významné príčinné súvislosti medzi erektilnou dysfunkciou a srdcovou chorobou vykazujúcou dva rizikové faktory, hypertenziu a nízky obsah lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL) v sére. Konštatovalo sa, že 8 - 10 % všetkých neliečených pacientov s hypertenziou bolo v dobe diagnostikovania hypertenzie impotentných. Súvislosti erektilnej dysfunkcie s cievnou chorobou sa v literatúre venuje značná pozornosť, pričom sa demonštruje zhoršenie hemodynamiky erekcie na pacientoch s infarktom myokardu, operáciou koronárneho bypassu, cerebrovaskulárnou príhodou a chorobou periférneho cievneho systému. MMAS takisto objavila, že fajčenie cigariet je pre vaskulogénnu erektilnú dysfunkciu nezávislý rizikový faktor, pričom fajčenie cigariet zhoršuje riziko erektilnej dysfunkcie spojenej s kardiovaskulárnymi chorobami.

Liečba erektilnej dysfunkcie je rôzna v závislosti na základných príčinách zdravotného stavu individuálneho pacienta. Spôsob liečby môže zahrnovať metodológiu psychoterapeutickú, operačnú, mechanickú alebo farmakoterapeutickú. U niektorých pacientov s erektilnou dysfunkciou bez zrejmých organických príčin sa často používa psychoterapia a/alebo behaviorálna terapia (psychogénna). Žilná blokácia je účinná pri liečbe pacientov, ktorí majú problémy s udržaním erekcie v dôsledku zrejmého odtoku žilnej krvi z corpus cavernóza. Vákuové konstrikčné zariadenia sú niekedy prospešné pre vznik a ·· ·· • · · • · ···

• · · · ·· ·· ·· udržanie erekcie pacientov s erektilnou dysfunkciou a pre pacientov, u ktorých zlyhajú iné formy terapie alebo ju odmietajú, sú k dispozícii polotuhé, ohybné alebo nafukovateľné penilné protézy.

Farmakologické činidlá používané pri liečbe erektilnej dysfunkcie zahrnujú vazodilatátory, ktoré sa injektujú priamo do penisu aj prostriedky podávané orálne. Najúčinnejšie a dobre preštudované injikovateľné vazodilatátory sú papaverínhydrochlorid, fentolamín a alprostadil aplikované samotné alebo v kombinácii. Použitie penilných vazodilatátorov však môže byť problematické u pacientov neznášajúcich prechodnú hypotenziu Orálne podávané lieky zahrnujú yohimbín, bromokriptín, fluoxetín, trazadón, trental, sildenafil, fentolamín a extrakty ginkgoacea biloba

Patent USA 5,770.606 opisuje sublingválne podávanie apomorfínu pri liečbe psychogénnych erektilných dysfunkcií u mužov. Apomorfín, derivát morfínu, sa po prvé hodnotil z hľadiska farmakologického použitia ako emetikum v r. 1869. V prvej polovici 20. storočia sa apomorfín používal ako sedatívum pri psychiatrických poruchách a ako činidlo meniace správanie osôb závislých na alkohole a drogách. Od r. 1967 sa využíva dopamínergný účinok apomorfínu a táto zlúčenina sa intenzívne testovala ako liek na Parkinsonovú chorobu. Od týchto dôb sa zaraďuje ako selektívny agonista dopamínového receptora stimulujúci centrálny nervový systém vyvolávajúci vybudenie, ktoré sa prejavuje zívaním a penilnou erekciou u živočíchov a ľudí.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu sa zistilo, že sa organická erektilná dysfunkcia u mužov môže účinne liečiť alebo zlepšiť podávaním mužom, ktorí takú liečbu potrebujú, terapeuticky účinné množstvo apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru. Najmä organická erektilná dysfunkcia vaskulogénneho pôvodu sa účinne lieči orálne podaním apomorfínu

Podľa tohto vynálezu sa apomorfín podáva v množstve dostatočnom na vyvolanie efektívnej penilnej erekcie, ale nedostatočnom na vyvolanie nevoľnosti, typicky v dávkach, ktoré sa prejavujú ustálením koncentračnej ·· ·· • ···· ·· B • ··· • ·Β ·· B hladiny apomorfínu v plazme výhodne do asi 5,5 nanogramov/ml Táto zlúčenina alebo jedna z ich vhodných solí alebo prekurzorov sa môže podávať buď samotná alebo, pri vyššej dávke pri hornej hranici rozmedzia, v kombinácii s antiemetickým činidlom.

Termín vaskulogénna erektilná dysfunkcia sa vzťahuje na stav, pri ktorom je muž neschopný zahájiť alebo udržať penilnú erekciu dostačujúcu na uspokojivú súlož v dôsledku zmenšeného krvného toku, ktorý sprevádza choroby kardiovaskulárneho systému a/alebo pridružené rizikové faktory. Takéto choroby zahrnujú (bez toho aby sa na ne obmedzovali) infarkt myokardu, srdečnú chorobu, chorobu obvodového cievneho systému a zhoršený krvný obeh v dôsledku fajčenia cigariet, operatívne vykonanie bypassu a cerebrovaskulárne príhody. Pridružené rizikové faktory zahrnujú hypertenziu, zvýšenú koncentráciu nízkohustotných lipoproteínov (LDL) a zníženú koncentráciu vysokohustotných lipoproteínov (HDL) v sére.

Výraz akútna dávka a akútne podávanie znamená podávanie lieku pacientovi na základe jeho individuálnej potreby podľa určitého Časového plánu

Termín koadministrácia - spoločné podávanie dvoch alebo viacerých farmakologických činidiel znamená administráciu dvoch alebo viacerých činidiel spoločne v jedinej dávkovacej jednotke alebo alternatívne v dvoch alebo viacerých samostatných jednotkových dávkovacích formách, z ktorých jedna bezprostredne nasleduje po druhej

Výrazy účinné vazokongestívne vybudenie alebo účinná erekcia znamená zdurenie mužského penisu postačujúce na účinné preniknutie do pošvy

Použitie podľa tohto vynálezu predpokladá podávanie apomorfínu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, jeho prekurzora alebo esteru prekurzora pacientovi trpiacemu vaskulogénnou erektilnou dysfunkciou. Apomorfin, (R)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-(4H)dibenzo(de,g)chinolín-10,l 1-diol je derivát morfínu, ktorý sa získava účinkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (L.Small a ďalší, J.Org Chem., zv 5,

s. 334, (1940)) alebo zahrievaním morfínu s chloridom zinočnatým (Mayer,

Ber., zv 4, s. 171 (1871) Táto zlúčenina má chemickú štruktúru

Apomorfín a má chirálne centrum v polohe 6a. Správu o celej syntéze racemickej zmesi podáva J.L.Neumeyer a ďalší, J.Pharm. Sci., zv. 59, s. 1850 (1970) a o syntéze jednotlivých oddelených enantiomérov V.J.Ram a J.L.Neumeyer, J.Org. Chem., zv 46, s 2830 (1981). Zlúčenina má v polohe 6 bázický dusíkový atóm a preto je schopná existovať ako voľná báza i vo forme kyslej adičnej soli.

Zlúčenina sa môže podávať ako voľná báza alebo vo forme jednej z ich rozpustnejších farmaceutický prijateľných solí alebo prekurzorov Podávanie racemickej formy alebo jednotlivých enantiomérov či už samotných alebo v rôznych spojeniach spadá do rozsahu tohto patentu.

Tu použitý termín farmaceutický prijateľná soľ sa týka solí v medziach zdravého lekárskeho úsudku, vhodných na použitie v styku s tkanivom ľudí a nižších živočíchov bez nežiaducich toxických, alergických, iritatívnych a podobných reakcií, ktoré sú v súlade s rozumným pomerom prínos/riziko. V odbore sú farmaceutický prijateľné soli dobre známe. Napríklad S.M.Berge a ďalší opisuje podrobne farmaceutický prijateľné soli v J.Pharmaceutical Sciences, zv. 66, s. 1-19 (1977). Soli sa pripravujú in situ počas záverečnej izolácie a prečistenie zlúčeniny podľa vynálezu, alebo oddelenie reakcií jej voľnej bázickej funkcie s vhodnou organickou kyselinou Príklady farmaceutický prijateľných netoxických kyslých adičných solí predstavujú soli aminoskupiny vytvorené s anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina ·· · ·· ·· ··· ···· ······· • · · · ···· · · • ········· · • · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·» ··· bromovodíková, fosforečná kyselina, kyselina sírová a chloristá alebo s organickými kyselinami ako je kyselina octová, šťaveľová, maleínová, vinná, citrónová, jantárová, alebo jablčná, alebo s použitím ďalších spôsobov užívaných v odbore ako je výmena iónov. Ostatné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogénsíran, borát, butyrát, gafran, gafórsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, mravčan, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát,

2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, štavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, jantaran, síran, vínan, tiokyanát, p-toluénsulfonát, undekanoát, valerát a podobne.

Výraz prekurzor sa týka zlúčenín, ktoré sa in vivo rýchlo transformujú za vzniku pôvodných zlúčenín, napríklad hydrolýzou v krvi T. Higuchi a V. Stella podrobne opisujú koncepciu prekurzora v Článku Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zv. 14 A.C.S.Symposium Šerieš, Američan Chemical Society (1975). Príklady esterov použiteľných ako prekurzorové zlúčeniny obsahujúce karboxylové skupiny sa nájdu na stranách 14-21 Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, vydal, E B Roche, Pergamon Press (1987).

Termín prekurzorová esterová skupina sa týka ktorejkoľvek z niekoľkých skupín vytvárajúcich estery, ktoré sa hydrolyzujú za fyziologických podmienok. Príklady prekurzorových esterových skupín zahrnujú pivoyloxymetyl, acetoxymetyl, ftalidyl, indanyl a metoxymetyl a ďalšie také skupiny známe v odbore.

Tu použitý termín farmaceutický prijateľný ester apomorfínu sa týka esterov vytvorených s jednou alebo dvoma hydroxylovými funkciami v polohách 10 a 11, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahrnujú také estery, ktoré sa v ľudskom tele dobre štiepia za vzniku pôvodnej zlúčeniny alebo jej soli. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napríklad skupiny odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, zvlášť alkánových, alkénových, • · ·· ·· ·· • · ·· · · • · ···· · • · · · · · ···· ··· ·· ·· ··e cykloalkánových a alkándiových kyselín, v ktorých výhodne nemá žiadna alkylová alebo alkenylová skupina viac než 6 uhlíkových atómov. Príklady jednotlivých esterov zahrnujú mravčany, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etyljantarany.

Na optimálnu reakciu vasokongestívneho stoporenia (erekcia) muža sa musí udržovať stabilne cirkulujúce hladiny apomorfinu v sére a tkanive stredného mozgu v pomerne úzkom definovanom rozmedzí. Je výhodné, keď sa liek podáva vo formulácii, ktorá rýchlo dodáva liek do systému a pritom udržuje ale neprekračuje systémové hladiny lieku. Môžu sa použiť spôsoby známe praktikovi v odbore farmaceutických formulácií, ktorý realizuje tieto prostriedky. Liek sa napríklad môže do systému dodávať prostriedkami typu pevných formulácií na orálnu aplikáciu, kvapalných formulácií vrátane kvapalných formulácií v podobe sublingválnych kvapiek, ako tablety, pastilky alebo lízatka zadržované v ústach a absorbované bukálne alebo sublingválne, ako čipky podávané rektálne; alebo v prášku, gélu alebo suspenzii alebo v formulácii spreja na intranazálne podávanie. Liek sa tiež môže podávať v sterilnej parenterálnej formulácii subkutánnou alebo intramuskulárnou cestou, aj keď sublingválne, bukálne, intranazálne a čipkové formulácie sú výhodnejšie vďaky ľahšiemu podávaniu a ľahšiemu prijatiu organizmom pacienta.

Sublingválne dávkovacie formy apomorfínu, obvykle obsahujúce 2,5 až 10 miligramov apomorfínu, sú použiteľné pri liečbe symptómov mužskej vaskulogénnej sexuálnej dysfunkcie vrátane jej symptomatického prejavu bez nevoľnosti alebo iných nežiaducich vedľajších účinkov. Apomorfín sa podáva v rámci periódy bezprostredne pred súložou, spravidla v perióde od asi 2 minút do 120 minút pred pohlavným stykom, výhodne v rámci periódy od asi 2 minút do asi 60 minút pred pohlavným stykom, tak aby sa udržali vopred stanovené cirkulujúce hladiny apomorfínu v sére a hladiny v tkanive stredného mozgu počas periódy sexuálnej aktivity postačujúcej na vyvolanie a udržanie penilnej erekcie potrebnej k erekcii (to znamená účinné vasokongestivne stoporenie), ale nižšie než množstvo vyvolávajúce nevoľnosť Koncentrácia apomorfínu v plazme sa výhodne udržuje v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5,5 nanogramov na ·· ·· • · · • · ··· • · · • ·

··· · • · · • · ·· • · · ·· ··· mililiter, výhodne medzi asi 0,3 do asi 4 nanogramy na mililiter a ešte výhodnejšie od asi 1 do asi 2 nanogramov na mililiter

Apomorfín je agonista dopamínového receptora s uznávaným účinkom emetika pri subkutánnom podaní v dávke okolo 5 miligramov Pre potrebu tohto vynálezu sa apomorfín podáva v množstve dostatočnom na excitáciu buniek v oblasti stredného mozgu pacienta, avšak s minimálnymi vedľajšími účinkami. Uvažuje sa, že toto podráždenie buniek je časťou kaskády simulácií, ktorá pravdepodobne zahrnuje aj prenos serotonínom a oxytocínom.

Dopamínové receptory v oblasti stredného mozgu pacienta sa môžu stimulovať do stupňa schopného spôsobiť erektilnú reakciu bez vyvolania nevoľnosti podaním (výhodne sublingválne) apomorfínu v množstve na udržanie koncentrácie apomorfínu v plazme neprekračujúcej 5,5 nanogramov na mililiter (5,5 ng/ml). Sublingválne podanie obvykle trvá po dobu v rozmedzí asi 2 až asi 10 minút alebo dlhšie. Množstvo apomorfínu podaného sublingválne v priebehu uvedenej doby je v rozmedzí od asi 25 mikrogramov na kilogram (25 pk/kg) telesnej hmotnosti do asi 60 pg/kg telesnej hmotnosti.

U citlivých pacientov so sklonmi k nevoľnosti je možné jej predísť alebo ju pozdržať dodávkou apomorfínu s kontrolovanou rýchlosťou rozpúšťania zaisťujúcou cirkulujúcu hladinu apomorfínu v sére a tkanive stredného mozgu pod 5,5 nanogramov/ml. Pokiaľ sa apomorfín podáva pri vyšších hodnotách vyššie spomínaných dávkovacích rozmedziach alebo v ich blízkosti, je možné znížiť pravdepodobnosť nástupu nauzey konkurenčným podávaním gangliového činidla (inhibítor ganglioovej reakcie) s opačným účinkom ako je nikotín alebo lobelínsulfát. Na tento účel je hmotnostný pomer apomorfínu ku gangliovému činidlu v rozmedzí od asi 10 do asi 1.

Ďalšími antiemetickými činidlami, ktoré je možno použiť v spojení s apomorfínom, sú antidopamínergné činidla ako metoklopramid a fenotiazíny, napríklad chlórpromazín, prochlórperazín, pipamazín, tietylperazín, oxypendylhydrochlorid a podobne Vhodní sú tiež antagonisty serotonínu (5hydroxytryptamín alebo 5-HT) ako domperidón, ondansetrón (na trhu ako ···· hydrochlorid pod označením Zofran™) a podobne, antagonisty histamínu ako buklizínhydrochlorid, cyklizínhydrochlorid, dimenhydrinát (Dramamin™) a podobne, parasympatické depresanty ako je skopolamín a podobne, rovnako ako ďalšie antiemetiká ako metopimazin, trimetobenzamid, benzauinaminhydrochlorid, difenidolhydrochlorid a podobne.

Na ilustráciu sú nižšie v tabuľke I uvedené osvedčené dávkovacie formy na sublingválnu aplikáciu.

Tabuľka I

Sublingválna tablety s apomorfinhydrochloridom (150 mg)

Tablety 3 mg

Apomorfínhydrochlorid	2,00 % hmotn.
Manit	66,67 % hmotn.
Askorbová kyselina	3,33 % hmotn.
Citrónová kyselina	2,00 % hmotn.
Avicel PH 102	15,00 % hmotn.
Metocel E4	10,00 % hmotn.
Aspartam	0,67 % hmotn.
Stearát horečnatý	0,33 % hmotn.

Tablety 4 mg

Apomorfínhydrochlorid	2,66 % hmotn.
Manit	66,00 % hmotn.
Askorbová kyselina	3,33 % hmotn
Citrónová kyselina	2,00 % hmotn.
Avicel PH 102	1 5,00 % hmotn
Metocel E4	10,00 % hmotn
Aspartam	0,67 % hmotn
Stearát horečnatý	0,33 % hmotn.

·· • · · ·· ·· • · · • · ··· ·· • · · • · ···· ·

Tablety 5 mg

Apomorfínhydrochlorid	3,33 % hmotn.
Manit	66,34 % hmotn.
Askorbová kyselina	3,33 % hmotn
Citrónová kyselina	2,00 % hmotn
Avicel PH 102	15,00 % hmotn
Metocel E4	10,00 % hmotn.
Aspartam	0,67 % hmotn.
Stearát horečnatý	0,33 % hmotn.

Podľa priania a v záujme zlepšenia absorpcie a tým aj biologickej dosiahnuteľnosti môžu tu uvažované dávkovacie formy tiež obsahovať okrem iných tabletovacích prísad β-cyklodextrín alebo derivát β-cyklodextrínu ako je hydroxypropyl-p-cyklodextrín (HPBCD). Nižšie sú v tabuľkách II a III ilustratívne ukázané dávkovacie formy obsahujúce HPBCD.

Tabuľka II

Sublingválne tablety obsahujúce apomorfínhydrochlorid s hydroxypropyl-βcyklodextrínom

Prísada	mg/tableta
Apomorfínhydrochlorid	4,0
HPBCD	5,0
Askorbová kyselina	10,0
PEG 8000	39,5
Manit	39,5
Aspartam	2,0
Celkom	100,0

·· · ·· ·· • · ·· · · · • · · · ··· • ······ • · · · · · ···· ··· ·· ·· • · ·· (·· •· • ·f ·····

Tabuľka III

Sublitigválne tablety obsahujúce apomorfitihydrochlorid s β-cyklodextrínom

Prísada	mg/tableta
Apomorfínhydrochlorid	5,0
β-cyklodextrín	20,0
Askorbová kyselina	5,0
Manit	68,9
Stearát horečnatý	1,0
Žlté Al farbivo D & C	0,1
Celkom	100,0

Dávkovacie formy obsahujúce nikotín a domperidón sú ilustratívne uvedené nižšie v tabuľke IV

Tabuľka IV

Sublmgválne tablety s apomorfínhydrochloridom obsahujúce antiemetikum

Tableta obsahujúca nikotín

Prísada	mg/tableta
Apomorfínhydrochlorid	5,0
Askorbová kyselina	5,0
Manit	67,9
Stearát horečnatý	1,0
Nikotín	1,0
β-cyklodextrín	20,0
Žlté Al farbivo D & C	0,1
Celkom	100,0

Tableta obsahujúca domperidon

Prísada

mg/tableta

·· • · ···· ·· ·· • · · • · ··· ·· < · · • · • · ·· · • · · · ·· ··

Apomorfínhydrochlorid	5,0
Askorbová kyselina	5,0
Manit	58,9
Stearát horečnatý	1,0
Domperidón	10,0
β-cyklodextrín	20,0
Žlté Al farbivo D & C	0,1
Celkom	100,0

Osvedčené sublingválne dávkovacie formy sa rozpúšťajú za dobu menšiu než asi 10 minút. Doba rozpúšťania môže byť v podstate okamžitá alebo podľa priania tak dlhá, ako dlho sa má udržovať koncentrácia apomorfínu v plazme Je výhodné, keď je doba rozpúšťania vo vode pre tu uvažované dávkovacie formy asi 3 minúty až asi 5 minút.

Príklady uskutočnenia vynálezu

S pacientmi, u ktorých bola diagnostikovaná mužská erektilná dysfunkcia, sa na viacerých pracoviskách vykonávala náhodná štúdia v troch vetvách, dvojito slepá a kontrolovaná prípravkami s funkciou placebo. V každej perióde pacienti brali v jednej z liečebných periód placebo a v inej liečebnej perióde dávku (2 mg, 4 mg nebo 6 mg) apomorfínu. Toto usporiadanie malo za následok, že približne jedna tretina pacientov dostala jednu z troch dávok apomorfínu

V priebehu liečebných periód tohto výskumu boli pacienti a ich sexuálny partneri inštruovaní aby sa najmenej dvakrát týždne pokúsili o súlož. Pri každom príjmu lieku pacient vyplnil dotazník a zaslal ho sponzorovi štúdie. V dotazníku sa zaznamenávalo dátum a doba kedy pacient bral liek, vyhodnotenie erekcie, či došlo k súloži alebo nie a stupeň uspokojenia dosiahnutý pri každom pokuse. Pacient tiež uviedol denník kde zaznamenával latenciu a trvanie erekcie spojených s užitím študovaných liekov, sprievodnú medikáciu a užitie antiemetik a prípadné záporné účinky Ak došlo po podaní skúšaného lieku pacientovi k erekcii, zaznamenal pacient do denníka trvanie erekcie a dobu do nástupu

·· • · •	• ·· •	·· • •	·	·· • · • e	• ·· •
• •	h ···
•	•	•	•	• ·	• ·	•
····	···			··	··	···

erekcie. Údaje z týchto výskumov sa analyzovali a výsledky pacientov s diagnózou na hypertenziu alebo berúcich lieky proti hypertenzii sa tabelárne spracovali Tieto výsledky výskumu sa uvádzajú nižšie v tabuľkách V-VII

Tabuľka V ukazuje odpovede účastníkov výskumu, ktorí brali placebo alebo jednu zo štyroch dávok apomorfínu (2 mg, 4 mg, 5 mg alebo 6 mg), na otázku dotazníku Dosiahol ste erekciu dostatočne pevnú na súlož⁹

Tabuľka V

Erekcia dostatočne pevná pre súlož (na základe pokusov*)

Apomorfin	Placebo
Dávka	Počet pacientov	Reakcia	Pokusy	Percentá	Pokusy	Percentá	Hodnota P
2 mg	65	í Ano	210	43,30	162	34,11	0,028
2 mg		Nie	275	56,70	309	65,61
4 mg	53	f Ano	202	52,60	105	27,06	<0,001
4 mg		Nie	182	47,40	283	72,94
5 mg	26	Áno	95	49,48	62	30,85	0,022
5 mg		Nie	97	50,52	139	69,15
6 mg	50	Ano	233	62,13	119	32,96	<0,001
6 mg		Nie	142	37,87	242	67,04

Pokus bol definovaný ako aplikácia skúšaného lieku a záznam odpovede na príslušnú otázku ohľadne účinnosti v dotazníku.

Údaje v tabuľke V ukazujú, že apomorfin vo všetkých skúšaných dávkach výrazne zvyšuje percento hlásených erekcií dostatočne pevných pre súlož. Bez toho aby sme chceli uprednostňovať jednu z teórii, predpokladáme, že o niečo nižší podiel odpovedí áno pri dávke 5 mg v porovnaní s dávkou 4 mg odráža menší počet pacientov pri teste s dávkou 5 mg.

Tabuľka VI ukazuje úspešné odpovede v dotazníku účastníkov výskumu, ktorí brali placebo alebo jednu zo štyroch dávok (2 mg, 4 mg, 5 mg alebo 6 mg) apomorfínu. Liečba sa považovala za úspech pre pacienta, keď najmenej v 50 % z ôsmich pokusov mala liečba za následok erekciu dostatočne pevnú pre súlož Tabuľka VI ukazuje percentá pacientov klasifikovaných ako úspech pokusu. Výsledky ukazujú počty úspechov 68,0 % pre liek proti 38,8 % pre placebo pri dávke 6 mg, 53,8 % pre liek proti 38,5 % pre placebo pri dávke 5 mg, 62,3 % pre liek proti 26,9 % pre placebo pri dávke 4 mg a 44,6 % pre liek proti 38,5 % pre placebo pri dávke 2 mg Výsledky boli štatisticky významné pre dávky 4 mg a 6 mg, zatiaľ čo priaznivý podiel úspechov pri dávkach 2 mg a 5 mg zrejme postráda vplyvom malej veľkosti skúšanej vzorky štatistický význam

Tabuľka VI

Úspešné erekcia dostatočne pevné pre súlož

Apomorfín 2 mg	Placebo
Apomorfín 2 mg		Úspešný	Neúspešný	Celkom
Apomorfín 2 mg	í Úspešný	21(32,3 %)	8(12,3 %)	29 (44,6 %)
Apomorfín 2 mg	Neúspešný	4 (6,2 %)	32 (49,2 %)	36 (55,4 %)
Apomorfín 2 mg	Celkom	25 (38,5 %)	40 (61,5 %)	65 (100 %)

Apomorfín 4 mg	Placebo
Apomorfín 4 mg		Úspešný	Neúspešný	Celkom
Apomorfín 4 mg	Úspešný	12 (22,6 %)	21 (39,6 %)	33 (62,3 %)
Apomorfín 4 mg	Neúspešný	3 (5,7 %)	17 (32,1 %)	20 (37,7 %)
Apomorfín 4 mg	Celkom	15 (28,3 %)	38 (71,7 %)	53 (100 %)

Apomorfín 5 mg	Placebo
Apomorfín 5 mg		Úspešný	Neúspešný	Celkom
Apomorfín 5 mg	r Úspešný	8 (30,8 %)	6 (23,1 %)	14 (53, 8 %)
Apomorfín 5 mg	Neúspešný	2 (7,7 %)	10 (38,5 %)	12 (46,2 %)
Apomorfín 5 mg	Celkom	10 (38,5 %)	16 (61,5 %)	26 (100 %)

Apomorfín 6 mg	Placebo
Apomorfín 6 mg		Úspešný	Neúspešný	Celkom
Apomorfín 6 mg	Úspešný	18 (36,0 %)	16 (32,0 %)	34 (68,0 %)
Apomorfín 6 mg	Neúspešný	1 (2,0 %)	15 (30,0 %)	16 (32,0 %)
Apomorfín 6 mg	Celkom	19 (38,0 %)	31 (62 %)	50 (100 %)

Tabuľka VII

Tabuľka VII konečne ukazuje číselné výsledky pokusov, ktoré skutočne viedli k súloži podľa hlásenia účastníkov výskumu v dotazníkoch.

Pokusy vedúce k súloži (vztiahnuté na prvých osem pokusov)*

Apomorfín	Placebo
Dávka	Počet pacientov	Reakcia	Pokusy	Percentá	Pokusy	Percentá	Hodnota P
2 mg	65	Áno	185	38,22	148	31,36	0,080
2 mg		Nie	299	61,78	324	68,64
4 mg	52	} Ano	183	47,66	87	22,96	<0,001
4 mg		Nie	201	52,34	292	72,94
5 mg	26	Áno	100	52,08	62	30,85	0,012
5 mg		Nie	92	47,92	140	69,65
6 mg	50	Áno	205	56,01	96	26,67	<0,001
6 mg		Nie	161	43,99	264	73,33

Pokus bol definovaný ako aplikácia skúšaného lieku a záznam odpovede na príslušnú otázku ohľadne účinnosti v dotazníku.

Výsledky uvádzané v tabuľke VII usporiadané podobne ako v tabuľke V, pričom podiel pokusov s následnou súložou je 56,01 pre liek proti 26,67 % pre placebo pri dávke 6 mg, 52,08 % pre liek proti 30,35 % pre placebo pri dávke 5 mg, 47,66 % pre liek proti 22, 96 % pre placebo pri dávke 4 mg a 38,22 % pre liek proti 31,36 % pre placebo pri dávke 2 mg.

Údaje v tabuľkách V-VII ukazujú, že podávanie apomorfínu mužom trpiacim hypertenziou, čo je typická vaskulogénna príčina erektilnej dysfunkcie, je úspešné pri liečbe alebo na zlepšenie zdravotného stavu.

Aj keď sa tu demonštrujú a opisujú uskutočnenia vynálezu, ktoré považujeme za výhodná, odborníkom musí byť zrejmé, že pri realizácii vynálezu sa môžu vykonávať zmeny a modifikácie, ktoré neprekračujú rozsah vynálezu ako je definovaný v pripojených nárokoch.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzora na výrobu farmacetického produktu na liečenie organickej erektilnej dysfunkcie u mužov.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde uvedená organická erektilná dysfunkcia je pôvodom vaskulogénna a súvisí s ochorením kardiovaskulárneho systému alebo s rizikovým faktorom spojeným s takým ochorením.
3. 3 Použitie podľa nároku 2, kde uvedeným ochorením kardiovaskulárneho systému je infarkt myokardu, srdcová choroba alebo ochorenie obvodového cievneho systému.
4. 4. Použitie podľa nároku 2, kde uvedeným ochorením kardiovaskulárneho systému je zhoršený krvný obeh spojený s cukrovkou, operáciou srdcového bypassu, cerebrovaskulárnou traumou alebo fajčením cigariet.
5. 5 Použitie podľa nároku 2, kde uvedený rizikový faktor spojený s chorobou kardiovaskulárneho systému je hypertenzia, zvýšená hladina sérového nízkohustotného lipoproteínu (LDL) a nižšia hladina sérového vysokohustotného lipoproteínu (HDL).
6. 6. Použitie podľa nároku L, kde uvedený farmaceutický produkt je uspôsobený na podávanie apomorfínu v množstve postačujúcom na to, aby vyvolalo u uvedeného muža účinnú penilnú erekciu, ale nepostačujúcom na vyvolanie nevoľnosti

   Ί. Použitie podľa nároku 1, kde uvedený farmaceutický produkt je uspôsobený na súbežné podávanie apomorfinu spolu s množstvom antiemetického činidla účinným na inhibíciu dávenia.
7. 8. Použitie podľa nároku 1, kde uvedený farmaceutický produkt je uspôsobený na podávanie apomorfinu v množstve medzi asi 25 mikrogramami/kg telesnej hmotnosti a asi 60 mikrogramami /kg telesnej hmotnosti.
8. 9 Použitie podľa nároku 1, kde uvedený farmaceutický produkt je uspôsobený na podávanie apomorfinu v množstve postačujúcom na ustanovenie sa koncentračnej hladiny apomorfinu v krvnej plazme od asi 0,3 do asi 5,5 nanogramov/ml.
9. 10. Použitie podľa nároku 9, kde uvedený farmaceutický produkt je uspôsobený na dosiahnutie rozmedzia hladín apomorfinu v plazme medzi asi 0,3 a asi 4 nanogramami/ml.
10. 11. Použitie podľa nároku 10, kde rozmedzie hladín apomorfinu v plazme je medzi asi 1 a asi 2 nanogramami/ml.
11. 12. Použitie podľa nároku 7, kde uvedené antiemetické činidlo sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nikotín, lobelínsulfát, metoklopramid, chlórpromazin, prochlórperazín, pipamazín, tietylperazín, oxypendylhydrochlorid, domperidón, ondansetrón, buklizinhydrochlorid, cyklizínhydrochlorid, dimenhydrinát, skopolamín, metopimazín, trimetobenzamid, benzauinamínhydrochlorid a difenidolhydrochlorid.
12. 13. Farmaceutický produkt na liečbu erektilnej dysfunkcie u muža, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú zložku zahrnuje apomorfin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo prekurzor.