SK8152001A3 - Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky:

Predložený vynález sa týka nových derivátov 6-azauracilu inhibujúcich IL-6, vhodných pre liečenie eozinofil-dependentných zápalových ochorení; spôsobov ich prípravy a prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Ďalej sa týka ich použitia ako liečiva.

Doterajší stav techniky:

Eozinofilný prítok, vedúci k následnému poškodeniu tkaniva, je dôležitou patogénnou udalosťou v bronchiálnej astme a alergických ochoreniach. Cytokín interleukín-5 (IL-5), produkovaný najmä T lymfocytmi ako glykoproteín, indukuje diferenciáciu eozinofilov v kostnej dreni a pripravuje eozinofily pre aktiváciu v periférnej krvi a zaisťuje ich prežitie v tkanive. Ako taký IL-5 hrá kritickú rolu v procese eozinofilných zápalov, tzn. zápalov spôsobených eozinofílmi. Teda možnosť, že inhibitory IL-5 produkcie budú redukovať produkciu, aktiváciu a/alebo prežitie ozinofilov, poskytuje terapeutické riešenie pre liečbu bronchiálnej astmy a alergických chorôb, ako sú atopická dermatitída, alergická rinitída, alergický zápal spojiviek a tiež ďalších eozinofil-dependentných zápalových ochorení.

Steroidy, ktoré silne inhibujú IL-5 produkciu in vitro, sú dlho používané ako jediné liečiva, ktoré významne ovplyvňujú bronchiálnu astmu a atopickú dermatitídu, ale spôsobujú rôzne závažné nepriaznivé reakcie, ako je diabetes, hypertenziu a katarakty. Preto by bolo vhodné nájsť nesteroídne zlúčeniny majúce schopnosť inhibovať produkciu IL-5 v ľudských Tbunkách a ktoré by malo malé alebo žiadne negatívne účinky.

Patent US 4 63 1 278 popisuje a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo-1,2,4-triazín-2(3H(-yl)-benzénacetonitily a US 4 767 760 popisuje 2-(substituovaný fenyl) -1,2,4-triazín-3,5(2H,4H)-dióny, všetky majúce anti-protozoálnu aktivitu, zvlášť anti-kokcidiálnu aktivitu. Dokument EP 83 1 088 popisuje 1,2,4-triazín-3,5-dióny ako anti-kokcidiálne činidlá.

Podstata vynálezu:

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré neboli nikdy predtým popísané a ktoré vykazujú význačnú farmakologickú aktivitu ako inhibítory produkcie IL-5.

Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca

ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí, kvartérnych amínov a ich stereochemicky izomérnych foriem, kde:

p znamená celé číslo 0,1, 2, 3 alebo 4;

q znamená celé čísloO, 1, 2, 3, 4 alebo 5;

X znamená O, S, NR³ alebo priama väzba; alebo

-X-R² spolu dohromady môžu znamenať kyanoskupina;

* r

R¹ označuje vodík, hydroxyskupinu, halogén, aminoskupinu, monoalebo di(Ci.4alkyl)aminoskupinu, Ci.«alkyl, Ciealkyloxyskupinu, Cj^cykloalkyl, aryl, arylCi.^alkyl, aminoCi. 4alkyl, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.4alkyl alebo monoalebo di(Ci-4alkyl)amino-Ci-4alkylaminoskupinu;

R² označuje aryl, Het¹, C3-7cykloalkyl poprípadč substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkylom alebo Ci.ealkylom substituovaným jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.ealkyloxyskupiny poprípade substituované --C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkylsulfonyloxyskupinou, C3.7cykloalkylom poprípade substituovaným -C(=O)-Z-R¹⁴, arylom, araloxyskupinou, aryltioskupinou, Het¹, He^oxyskupinou a HePtioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež reprezentovať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminotiokarbonyl, Cj^alkylkarbonyl poprípade substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-4alkyltiokarbonylom poprípade substituovaným s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylom, aryltiokarbonylom, He^karbonylom alebo HePtiokarbonylom;

R³ reprezentuje vodík alebo Ci.4alkyl;

každé R⁴ nezávisle znamená -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.ealkyl, halogén, polyhalogénCi-ealkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci-ealkyloxyskupinu, Ci-ealkyltioskupinu, Ci-6alkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ alebo Ci.4alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R⁸;

každé R⁵ nezávisle znamená -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyl, halogén, polyhalogénCi-ealkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu,

Ci-ealkyloxyskupinu, Ci.ealkyltioskupinu, Ci.₆alkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ alebo Ci.₄alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R⁸;

každé R⁶ nezávisle znamená Ci-ealkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalebo di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogénCi.^alkylsulfonyl, Ci-ealkylsulfinyl, fenylCi.4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, piperidinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci.4alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl nebo mono- nebo di(Ci.₄alkyI)aminoCi.₄aIkylsulfonyl;

každý R⁷ a každý R⁸ sú nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi.4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, arylkarbonylu, Het’karbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi. 4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, Heťaminokarbonylu, Heťaminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ a R⁶; nebo R⁷ a R⁸ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria radikál vzorca

R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi-4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, Het’karbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi. 4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, Het’aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, C3-7Cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ a R⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria radikál vzorca každé R¹¹ nezávisle je vybrané z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, trihalogénmetylu, Ci.4alkyloxyskupiny poprípade substituovanej s -C(=O)-Z-R¹⁴, formylu, trihaloCi-4alkylsulfonyloxyskupiny, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3.7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, C3.7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=O)Het³;

R¹² a R¹³ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkyIu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.4alkylu, Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4alkandiyI-C(=O)-Z-R¹⁴, a R⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané spoločne tvoria radikál vzorca každé Z nezávisle reprezentuje O, S, NH, -CH2-O- alebo CH2-Spritom -CH₂- je naviazané na karbonylovú skupinu;

každé R¹⁴nezávisle označuje vodík, Ci-2oacyl (majúci priamy alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 20 atómov uhlíka), Ci.2oalkyl, C3-2oalkenyl poprípade substituovaný fenylom, C3-2oalkynyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogénCi.2oalkyl, Het⁵, fenyl alebo Ci.2oalkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, NR¹⁷R¹⁸, fenylu, mono- alebo di(Ci.4alkyl)-aminoskupiny, kyanoskupiny, Het⁵, Ci,4alkyloxykarbonylu, fenylCi-₄alkyloxykarbonylu a C₃-7cykloalkylu;

alebo R¹⁴ znamená radikál vzorca * r

Kde n je O až 5; m je 1 až 4; s je nula až 4; r je O až 2;

R“, R^b, R^c, R^d, R^e, a R^f, sú každý nezávisle vodík, Ci.ealkyl fenyl alebo C3-7cykloalkyl; alebo

R^e a R^f dohromady môžu tvoriť -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- alebo

-CH2CH2CH2CH2-;

R^g, R^h a R^k sú každý nezávisle vodík alebo Ciualkyl; každý R^j nezávisle je Ci.<alkyl;

R* je -O-R^b, Ci.ealkyl, fenyl alebo C3-7cykloalkyl poprípade substituovaný s Ci.4alkyloxyskupinou;

R je vodík, Ci.₄alkyl, fenyl, fenylCi.₄alkyl, alebo C₃-7cykloalky 1;

R^m je vodík alebo Ci.₄alkyloxyskupina, alebo

-Z-R¹⁴ dohromady tvoria radikál vzorca

CHj *CN (ži

R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci-₄alkylu, hydroxyCi. ₄alkylu, dihydroxyCi-₄alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi-4alkylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylu, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoC].4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, aminokarbonylmethylenu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminokarbonylemethylenu, Het’aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, pyridinylCi.4alkylu, Het³ alebo R⁶; alebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria radikál vzorca

R¹⁷ a R¹⁸ sú každý nezávisle zvolené z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. ₄alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.₄alkylu, Ci4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, monor r e · ŕ ** ^r ** p < ♦ r ŕ f 9 9 ^{p r} ľ alebo di(Ci.₄alkyl)aminoCi.₄alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu, Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-Ci.6alkylu, -C(=O)-Z-Ci-6alkylu, -Y-Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu a R⁶;

aryl reprezentuje fenyl substituovaný poprípade jedným alebo dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci-₄alkylu, C3.7cykloalkylu, Ci.₄alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogénCi.₄alkylu, NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, fenylu, Het³, a C].4alkylu substituovaného jedným alebo viacej substituentmi každým nezávisle zvoleným z halogénu, hydroxyskupiny, Ci. 4alkyl-oxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-ZR¹⁴, Het’alebo NR⁹R¹⁰ ;

Het¹ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinyiu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,l-b]tiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het²,

R¹¹ a Ci-4alkylu poprípade substituovanými jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybranými z Het² a R¹¹;

Het² znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izothiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, pyrinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,1-bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentymi každým nezávisle vybranými z R¹¹ a Ci-4alkylu poprípade substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi každým nezávisle zvoleným z R¹¹;

Het³ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z azetidinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu a tetrahydropyranylu;

kde uvedené monocyklické heterocykly každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylu, piperidinylu, NR¹²R¹³, R⁶ a Ci.₄alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny, fenylu, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ alebo NR¹²R¹³;

ŕ e * - r r f» * ^{r r}

Het⁴ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu;

Het⁵ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, tetrahydropyranylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, iyobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,1-bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu,

Ci-4alkyloxyskupiny, Ci.₄alkylkarbonylu, piperidinylu, NR¹⁷R¹⁸, C(=O)-Z-Ci.ealkylu, R⁶, sulfonamidoskupiny a Ci.4alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny, fenylu, C(=O)-Z-Ci.₆alkylu, Y-Ci-6alkandiyl-C(=O)-Z-Ci.6alkylu, R⁶ a NR¹⁷R¹⁸;

ale s tou podmienkou, že • R² je iný ako aminokarbonyl, Ci-ealkyloxykarbonylCi-ealkyl;

• R¹¹ je iný ako karboxyl, Ci.₄alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.4alkylaminokarbonyl, hydroxyCi.₄alkylaminokarbonyl, Ci.4alkylakarbonylaminokarbonyl, C3-7cykloalkylaminokarbonyl; a • R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú iné ako Cj^alkylkarbonyloxyCi-4alkylkarbonyl, hydroxyC].₄alkylkarbonyl; a • Het³ je iné ako monocyklický heterocyklus substituovaný karboxylom alebo Ci.₄alkyloxykarbonylom; a • Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jednu -C(=O)-Z-R¹⁴ časť.

Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R² znamená aryl, Het¹, C3-7cykloaIkyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkylom alebo Ci.ealkylom substituovaným s jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)amino-skupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyloxyskupiny poprípade substituované s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.

₆alkylsulfonyloxy skupiny,

C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylom, aryloxyskupinou, Het¹, He^oxyskupinou, a Het^ioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež znamenať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.4alkyltiokarbonyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl;

každé R⁶ nezávisle znamená Ci-ealkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono· alebo di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogénCj-ealkylsulfonyl,

Ci-ealkylsulfinyl, fenylCi.4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci-4alkyl- .

-N-piperidinylaminosulfonyl;

r f každý R a každý R sú nezávisle vybrané z vodíka, Ci-₄alkylu,

I hydroxyCi.₄alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci.₄alkyloxyCi.₄alkylu, Ci.₄alkylkarbonylu, arylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- nebo di(Ci.₄alkyl)aminoCi.₄alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminotiokarbonylu,

Heťaminokarbonylu, Heťaminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu, Het³ a R⁶;

R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.₄alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, Het’aminokarbonylu, Het³aminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu, Het³ a R⁶;

každé R¹¹ nezávisle je vybrané z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, -C(=O)-Z-R¹⁴, trihalogénmetylu, C].4alkyloxyskupiny poprípade substituované s -C(=O)-Z-R¹⁴, formylu, trihaloCi.4alkylsulfonyloxyskupiny, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3. 7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=O)Het³;

R¹² a R¹³ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.₄alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu a R⁶;

každé R¹⁴ nezávisle označuje vodík, Ci-íoacyl (majúci priamy alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec majúci až 20 atómov uhlíka), Ci.žoalkyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogénCi-2oalkyl; alebo R¹⁴ znamená radikál vzorca

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, a R^f, sú každý nezávisle vodík, Ci-ealkyl alebo C3.7cykloalkyl; alebo

R^e a R^f dohromady môžu tvorriť -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- alebo -CH2CH2CH2CH2-;

R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vybrané z dihydroxyCi-4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, Ci.4alkyloxyCi.4alkylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, Het³aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, pyridinyl- Ci4alkylu, Het³ nebo aryl reprezentuje fenyl substituovaný poprípade jedným alebo dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, polyhalogén-Ci.₄alkylu, NR’R¹⁰, -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, fenylu, Het³, a Ci-₄alkylu substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴ alebo NR⁹R¹⁰ ;

Het¹ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, 1 H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,1 -bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaným s Het² a R¹¹;

Het² znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z R¹¹ a Ci.₄alkylu poprípade substituovaného s R¹¹;

Het³ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z μ · rr r r e · r * r* r r · * ^{r r} * r· r r ·' “r ·· r P pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu; pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže býyť poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z Ci-4alkylu, Ci-₄alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.4alkylkarbonylu, fenylCi.4alkylu, piperidinylu, NR¹²R¹³, R⁶ a Ci. ₄alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ nebo NR¹²R¹³.

Ako sa používa vo vyššie uvedených definíciách, termín halogén je generickým označením pre fluór, chlór, jód a bróm; termín C3-7cykloalkyl je generickým názvom pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; Ci-₄ alkyl definuje priamy a vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúce od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2dimetyl-etyl a podobné; termín Ci.ealkyl je myslený tak, že zahrnuje Ci.4alkylové radikály a ich vyššie homológy, majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutyl, pentyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobné; Ci-aoalkyl je mienený, že zahrnuje Ci-ealkyl a jeho vyššie homológy majúce 7 až 20 uhlíkových atómov ako je, napríklad, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikozyl a podobné; Cs-2oalkyl je mienený, že zahrnuje Ci-2oalkyl s výnimkou Ci.4alkylu; polyhalogénCi.4alkyl je definovaný ako polyhalogénosubstituovaný Ci.₄alkyl, najmä Ci₄alkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogénu, zvlášť difluoroalebo trifluorometyl; polyhalogénCi.ealkyl je definovaný ako polyhalogénosubstituovaný Cí.ealkyl; polyhalogénCi-2oalkyl je definovaný ako polyhalogénosubstituovaný Ci.soalkyl. Termín Ci. ₄alkandiyl definuje dvojväzbový priamy alebo vetvený reťazec alkandiylových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butandiyl a podobné; Cj.ealkandiyl definuje dvojväzbový priamy alebo

Í- <· r r ; -ý” , , ;

vetvený reťazec alkandiylových radikálov majúcich od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4butándiyl, 1,5- -pentándiyl, 1,6-hexándiyl a podobné.

Termín C3.2oalkenyl definuje priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich dvojitú väzbu a majúce od 3 do 20 atómov uhlíka ako je napr. 2-propenyl, 3-butenyl, 2butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobné; a uhlík uvedeného C3-2oalkenylu naviazaný na zvyšok molekuly je prednostne nasýtený; a termín C3-2oalkynyl definuje priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich trojitú väzbu a majúci od 3 do 20 atómov uhlíka ako je napr. 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl,

3-methyl-2-butynyl, 3-hexynyl, a podobné; a uhlík uvedeného C32oalkynylu naviazaný na zvyšok molekuly je prednostne nasýtený.

Het¹, Het², Het³, Het⁴ a Het⁵ sú mienené, že zahrnujú všetky možné izomérne formy heterocyklov spomínaných v definícií Het¹, Het², Het³, Het⁴ alebo Het⁵, napríklad pyrrolyl tiež zahrnuje 2Hpyrrolyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-triazolyl; oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, a 1,3,4-oxadiazolyl; tiadiazolyl zahrnuje 1,2,3tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, a 1,3,4tiadiazolyl; pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl.

Heterocykly reprezentované Het¹, Het², Het³, Het⁴ a Het⁵ môžu byť naviazané na zvyšok molekuly vzorca (I) cez akýkoľvek uhlík v kruhu alebo heteroatóm, ako je to vhodné. Takto teda, napríklad, keď je heterocyklom imidazolyl, môže to byť 1imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; keď je to tiazolyl, môže to byť 2-tiazolyl, 4-tiazoIyl a 5-tiazolyl; keď je to triazolyl, môže to byť 1,2,4-triazo-1-yl, 1,2,4-triazo-3-yl, 1,2,4triazo-5-yl, 1,3,4-triazo-1-yl a 1,3,4-triazo-2-yl; keď je to benztiazolyl. Môže to byť 2-benztiazolyl, 4-benztiazolyl, 5benztiazolyl, 6-benztiazolyl a 7-benztiazolyl.

Ci-2oacyl je odvodený od nasledujúcich:

Octová kyselina Propiónová kyselina Butyrová kyselina Valérova kyselina Hexánová kyselina Heptánová kyselina Oktánová kyselina Nonánová kyselina Dekanova kyselina Undekánová kyselina Laurová kyselina Tridekánová kyselina Myristová kyselina Pentadekánová kyselina Palmitová kyselina Heptadekánová kyselina Stearová kyselina Olejová kyselina Linolová kyselina Linolenová kyselina Nonadekánová kyselina Izokánová kyselina

CH3COOH

C2H5COOH

C3H7COOH

C4H9COOH

CjHuCOOH

C₆Hi₃COOH

C7H15COOH

CgHnCOOH

C9H19COOH

C10H21COOH

C11H23COOH

C12H25COOH

C13H27COOH

C14H29COOH

C15H31COOH

C16H33COOH

C17H35COOH

C17H33COOH

C17H31COOH

C17H29COOH

Ci₈H₃7COOH

C19H39COOH

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako boli spomínané vyššie, sú mienené, že zahrnujú formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy s vhodnými príslušnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad ako kyseliny halogenovodíkové, teda chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina apod.; sírová kyselina; dusičná kyselina; fosforečná kyselina a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, r

ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2- -buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2hydroxybutándiová, 2,3-di-hydroxybutándiová, 2-hydroxy-1,2,3propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metyl-benzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obrátene môžu byť uvedené formy solí premenené s príslušnou bázou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslé protóny môžu byť premenené na ich netoxickú kovovú alebo amínovú adičnú formu soli spracovaním s príslušnými organickými alebo anorganickými bázami. Príslušné formy bázických solí zahrnujú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glucamínu, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiolu, hydrabamínovej soli, a soli s aminokyselinami, ako napríklad arginín, lyzin, cholín a podobné. Naopak formy solí môžu byť konvertované spracovaním s kyselinami na voľnú kyselinovú formu.

Termín adičné soli zahrnuje tiež hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť. Príklady takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidov predložených zlúčenín vzorca (I) sú mienené, že zahrnujú tie zlúčeniny vzorca (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na taknazývaný N-oxid. Napríklad jeden alebo viacej atómov dusíka niektorého z heterocyklov v definícii Het¹ , Het², Het³, Het⁴ a Het⁵ môžu byť N-oxidované.

» t ·

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu taktiež existovať vo svojich tautomérnych formách. Tieto formy, ačkoľvek nie sú explicitne uvedené vo vyššie uvedenom vzorcu, sú predpokladané, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. Napríklad, triazínová časť substituovaná hydroxyskupinou môže tiež existovať ako odpovedajúca triazinónová časť; hydroxysubstituovaná pyrimidínová časť môže tiež existovať ako odpovedajúca pyrimidinónová časť.

Termín „stereochemicky izomérne formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, v ktorých sa zlúčeniny vzorca (I) môžu vyskytovať. Pokiaľ nie je uvedené alebo spomínané inak, označuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedenej zmesi obsahujúce všetkyy diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Presnejšie, stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu, používanú tu v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts. Stereochemicky iyomérne formy zlúčenín vzorca (I) sú obecne uvažované za zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré z medziproduktov v predloženom vynálezu obsahujú jeden alebo viacej asymetrických uhlíkových atómov. Čisté a zmesné stereochemicky izomérne formy zlúčeniny vzorca (I) sú uvažované za zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Pokiaľ nebude uvedené inak, termín „zlúčeniny vzorca (I)“ je mienený, že zahrnuje tiež ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli, kvartérne amíny a ich stereochemicky izomérne formy.

ŕ· r r e r f

Číslovanie na fenylovom kruhu nesúcom substituent R⁴ je uvedený ďalej a je tu sa tak používa pri označovaní umiestnenia R⁴ substituentov na uvedenom fenylovém kruhu, pokiaľ nebude uvedené inak.

Uhlíkový atóm substituenty tu bude nesúci dva fenylové kruhy a R¹ a -X-R² označovaný ako centrálny uhlíkový atóm.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde 6-azauracilová časť je naviazaná na fenylový kruh v para alebo metá pozícii vzhľadom k centrálnemu uhlíkovému atómu; prednostne v para pozícii.

Iná zaujímavá skupina obsahuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde platí jedno alebo viacej z nasledujúcich obmedzení:

• p je 0, 1 alebo 2;

• X je S, NR³, alebo priama väzba; najmä NH alebo priama väzba;

• Každé R³ nezávisle je halogén, polyhalogénoCi-6=aikyi, Ci₆alkyl, Ci-ealkyloxyskupina alebo aryl, prednostne chlór alebo trifluórmetyl, výhodnejšie chloro;

r * • Aspoň jedna -C( = O)-Z-R¹⁴ časť obsiahnutá v zlúčenine vzorca (I) je nesená R²;

• R² je Het¹ nebo Ci-ôalkyl substituovaný jedným nebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci.4alkyl)ami no sku piny, C(=O)-Z-R¹⁴Ci-6alkyloxyskupiny poprípade substituované s C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-6alkylsulfonyloxyskupiny, C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného s C(=O)-Z-R¹⁴, arylom, aryloxyskupinou, aryltioskupinou, Het¹, Het’oxyskupinou a Heťtioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež reprezentovať aminotiokarbonyl, C i .4alkylkarbonyl poprípade substituovaný s C( = O)-Z-R¹⁴, Ci.4alkyltiokarbonyl poprípade substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het’karbonyl alebo HePtiokarbonyl; najmä R² je Het¹ alebo v prípade, že X je NH, R² môže tiež byť aminotiokarbonyl alebo HePkarbonyl;

• R¹ je vodík alebo metyl; prednostne metyl;

• R⁶ je Ci.ealkyisulfonyl alebo aminosulfonyl;

• R⁷ a R⁸ sú každý nezávisle vodík, Ci.4alkyloxyCi-4alkyl, • R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vodík, Ci.4alkyloxyCi.4alkyl, Ci.₄alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het’karbonyl, Het³ alebo R⁶;

• R¹¹ je kyanoskupina, nitroskupina, halogén, Ci.4alkyl- oxyskupina, formyl, NR⁷R⁸, C(=O)NR*⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, arylkarbonyl, Het³, Het⁴ nebo C(=O)Het³; výhodnejšie R¹¹ je fenyl, -C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-S-R¹⁴ nebo -C( = O)-NH-R¹⁴;

• R¹⁴ je dihydrofuranyl, C5-2oalkyl, C3-2oalkenyl, polyhalogénCi.ealkyl, Het³ nebo Ci.2oalkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z fenylu, Ci4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, Het¹, hydroxyskupiny a C₃.7cykloalkylu;

r ŕ * - < f r rf ' r r * r rf

23' • R¹⁷ a R¹⁸ sú každý nezávisle vodík alebo fenyl;

• Aryl je fenyl poprípade substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.₄alkylu, C3-7cykloalkylu, C i.₄alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi.₄alkylu, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, -O-R⁶, fenylu, C(=O)Het³ a Ci.₄alkylu substituovaného jedným alebo viacej substituentmi, každým nezávisle zvoleným z halogénu, hydroxyskupiny, Ci.₄alkyloxyskupiny, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R¹⁰;

• Het¹ je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinalu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu, zvlášť imidazolylu, oxadiazolylu, tiazolylu, pyrimidinylu alebo pyridinylu, pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo, kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného s Het² alebo R¹¹; prednostne je Het¹ imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl alebo pyridinyl, každý nezávisle a poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné dvomi aalebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z Het², R¹¹ a Ci_4alkylu poprípade substituovaného s Het² alebo R¹¹;

• Het² je aromatický heterocyklus, najmä furanyl, tienyl, pyridinyl alebo benzotienyl, pritom uvedené aromatické heterocykly každý nezávisle môžu byť poprípade substituované jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle vybraným z R¹¹ a Ci.₄alkylu;

• Het³ je azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tetrahydropyranyl, každý nezávisle a poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, piperidinylu a C].₄alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny a fenylu;

• Het⁴ je tienyl;

• Het⁵ je piperidinyl alebo piperazinyl poprípade substituovaný s Ci-₄alkylom alebo sulfonamidoskupinou.

Výhodne Het¹ reprezentuje heterocyklus vybraný z imidazolylu, triazolylu, furanylu, oxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, piperidinylu, piperazinylu, triazinylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinylu, benzimidazolylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo [2,1-bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci.₄alkylu poprípade substituovaným s Het² a R¹¹;

Výhodne Het² reprezentuje furanyl, tienyl alebo pyridinyl; pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaná Ci.₄alkylom.

Výhodne Het³ reprezentuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl; pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi nebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z Ci-₄alkylu, Ci-₄alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.₄alkylr r

Γ r r r *· r r r r - * r ·''· L karbonylu, fenylCi.₄alkylu, piperidinylu, NR¹²R¹³, a Ci.₄alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R¹⁴, alebo NR¹²R¹³.

Konkrétnymi zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kdeR⁴aR³ každý nezávisle znamená -C(=O)-Z-R¹⁴, halogén, polyhalogénCi. ealkyl, Ci-6alkyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴ , Ci.ôalkyloxyskupinu alebo aryl, najmä chlór alebo trifluórmetyl.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R² reprezentuje aryl, Het¹, C3-7cykloalkyl poprípade substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴ alebo Ci-6alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(C].4alkyl)aminoskupiny, Ci-ealkylsulfonyloxyskupiny, Ci.ealkyloxykarbonylu, C3-7cykloaikylu, arylu, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, Het¹, Het’tio; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež znamenať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminotiokarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci.4alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarbonyl; najmä R² je oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle zvoleným z Het², alebo R¹¹ .

Ešte ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde X je O, S, NH alebo priama väzba, ešte výhodnejšie S je priama väzba, najvýhodnejšie priama väzba.

Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde q je 1 alebo 2 a jeden R⁴ substituent, prednostne chlór, je na 4-pozícii .

Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde p je 1 alebo 2 a jeden alebo dva R⁵ substituenty, prednostne chlór, sú na orto-pozícii s ohľadom na centrálny atóm dusíka.

Aby sa zjednodušilo štruktúrne znázornenie zlúčenín vzorca (I), bude skupina:

(Π) ďalej označovaná symbolom D.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť obecne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II), kde W¹ je vhodnou odstupujúcou skupinou, ako je napríklad halogénový atóm, s príslušným reakčným Činidlom vzorca (III).

+ H—X—R¹ ------(I)

Λ (Π1)

Uvedená reakcia sa môže prevádzať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napr. acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, kyselina octová, tetrahydrofurán, etanol alebo ich zmes. Obdobne, v prípade, kedy reakčné činidlo vzorca (III) pôsobí ako rozpúšťadlo, nie je vyžadované žiadne ďalšie reakčne inertné rozpúšťadlo. Reakcia sa poprípade prevádza za prítomnosti bázy, ako je napríklad 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én, hydrogenuhličitan sodný, metanolát sodný a podobné. Bežné reakčné teploty ležia v rozmedzí medzi -70 °C a teplotou refluxu.

V tomto a nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného média a, pokiaľ je to nezbytné, ďalej purifikované metódami obecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, roztieranie a chromatografia.

Alternatívne zlúčeniny vzorca (I) môžu byť obecne pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (IV), kde L je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad Cj.ealkyloxyskupina alebo halogén, a E znamená príslušnú elektrónakceptorovú skupinu, ako je napr. ester, amid, kyanid, Ci-ealkylsulfonyloxyskupina a podobné skupiny; a elimináciou skupiny E z takto získaného triazindiónu vzorca (V). Uvedený reakčný postup je analogický k postupu popísanému v EP-A0 176 316.

(iv>

(D

Niektoré zo zlúčenín a medziproduktov predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa, alebo analogicky s, postupom popísaným v EP-A-0 170 316 a EP-A-0 232 932.

Napríklad schéma 1 znázorňuje reakčnú cestu pre prípravu zlúčenín vzorca (I), kde R¹ je vodík, a X je priama väzba, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-1). Ketón vzorca (VI) môže reagovať s reakčným činidlom vzorca (VII), kde W² je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, a za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad butyllítium, a tvorí tak medziprodukt vzorca (VIII). Hydroxyskupina medziproduktov vzorca (VIII) môže byť eliminovaná použitím vhodného reakčného činidla, ako je napríklad formamid v kyseline octovej alebo trietylsilán v trifluoroctovej kyseline, takto za získania medziproduktu vzorca (IX), v ktorom môže byť nitroskupina následne redukovaná na aminoskupinu, ktorá naopak potom môže byť konvertovaná na 6azauracilovú skupinu, ako je popísané v EP-A-0-170 316. Takto sa získajú zlúčeniny vzorca (I-a-1).

Schéma 1

Spolu s reakčným postupom uvedeným v schéme 1 môžu byť pripravené ďalšie zlúčeniny vzorca (I), kde X je priama väzba, keď sa vychádza z ketónu vzorca (X) (Schéma 2). Výsledkom reakcie uvedeného ketónu vzorca (X) s medziproduktom vzorca (III), kde X je priama väzba, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IIIa), je zlúčenina vzorca (I), kde R¹ je hydroxyskupina a X je priama väzba, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-2). Uvedená reakcia môže byť prevádzaná v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, diizopropylacetamid, alebo ich zmes, za prítomnosti bázy, ako je napríklad butyllítium. Alternatívne medziprodukt vzorca (IH-a) môže byť najprv transformovaný Grignardovým činidlom, a potom môže reagovať s ketónom vzorca (X). Uvedené zlúčeniny vzorca (I-a-2) môžu byť ďalej konvertované na t

ť» P o zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je Ci.ealkyl-oxyskupina reprezentovaná vzorcom (I-a-3) použitím zo stavu techniky známych reakcií pre transformáciu skupín. Zlúčeniny vzorca (I-a-2) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je halogén, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-4). Bežným postupom je konvertovanie hydroxyskupiny na atóm chlóru použitím vhodného reakčného činidla, ako je napríklad tionylchlorid. Uvedené zlúčeniny vzorca (I-a-4) môžu byť ďalej konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je aminoskupina, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-5), použitím amoniaku alebo jeho funkčných derivátov, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán; alebo môže byť konvertovaný na zlúčeniny vzorca (I-a-3) použitím zo stavu techniky známych transformačných reakcií skupín.

Výsledkom redukcie ketónu vzorca (X) na jeho odpovedajúci hydroxyderivát vzorca (XI) použitím vhodného redukčného činidla ako je napr. tetrahydroboritan sodný v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napr. voda, alkohol, tetrahydrofurán alebo ich zmes; následne konvertovanie uvedenej hydroxyskupiny na vhodnú odstupujúcu skupinu W⁴ , ktorou je napríklad halogén, takto sa získa medziprodukt vzorca (XII), a nakoniec reakciou uvedeného medziproduktu vzorca (XII) s medziproduktom vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril, kyselina octová, etanol alebo ich zmes, a poprípade za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napr. l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én alebo hydrogenuhličitan sodný, bude zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b).

Alternatívne medziprodukty vzorca (XI) môžu byť priamo transformované na zlúčeniny vzorca (I-b), kde X je S, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-1) použitím vhodného činidla obsahujúceho merkaptoskupinu vzorca R²-SH vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad trifluóroctová kyselina, metánsulfónovú kyselina, trifluórmetánsulfónová kyselina a podobné.

Tiež pokiaľ sa vychádza z ketónu vzorca (X), môžu byť pripravené zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je vodík a -X-R² je NH-C(=O)-(aryl alebo Ci-ealkyl), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-c). Z tohto dôvodu reaguje ketón vzorca (X) s formamidom v kyseline mravčej alebo ich funkčných derivátoch, pri zvýšených teplotách. Výsledný medziprodukt vzorca (XIII) je hydrolyzovaný na odpovedajúci amín vzorca (XIV), ktorý potom ďalej reaguje s medziproduktom vzorca (XV), kde W³ je vhodná odstupujúca skupina, za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín, poprípade za prítomnosti reakčne inertného rozpúšťadla, ako je napr. dichlórmetán.

Schéma 2

«♦J)

Zlúčeniny vzorca (I), kde X je priama väzba a R² je heterocyklus, uvedené zlúčeniny sú obecne reprezentované vzorcom (I-d), môžu byť bežne pripravené cyklizáciou príslušného medziproduktu. Postupy intramolekulárnej cyklizácie sú reálne a schéma 3 uvádza niekoľko príkladov.

Východzím bodom je konverzia kyanoskupiny zlúčeniny vzorca (I), kde -X-R² je kyanoskupina, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-e), na karboxylovú skupinu takto tvoriace medziprodukty vzorca (XVII) použitím zo stavu techniky známych postupov, ako je napríklad použitie kombinácie sírovej a octovej kyseliny vo vode, ktorá naopak môže ďalej reagovať na acylhalogenidy vzorca (XVIII) , napríklad derivát acylchloridu môže byť pripravený použitím tionylchloridu.

Schéma 3

Λ⁴** r r r * 9 r r ? r

- r r «· e e ' 5'' ' ' /.

Medziprodukt vzorca (XVIII) môže reagovať s medziproduktom vzorca (ΧΙΧ-a), kde Y je O, S alebo NR³, za vzniku medziproduktu vzorca (XX) za prítomnosti bázy, ako je napríklad pyridín. Uvedený medziprodukt vzorca (XX) môže byť ďalej cyklizovaný na zlúčeninu vzorca (I), kde -X-R² je poprípade substituovaný benzotiazol alebo benzoxazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-1), za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad kyselina octová, pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote refluxu. Môže byť vhodné pripraviť zlúčeniny vzorca (I-d-1) bez izolovania medziproduktov vzorca (XX). Analogicky medziprodukt vzorce (XVIII) môže reagovať s medziproduktom vzorca (ΧΙΧ-b) za vzniku medziproduktu vzorca (XXI), ktorý je cyklizovaný na zlúčeninu vzorca (I), kde -X-R² je poprípade 3-substituovaný 1,2,4-oxadiazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-2), v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote refluxu. Analogicky tiež môže medziprodukt vzorca (XVIII) reagovať s medziproduktom vzorca (XIX-c), kde Y je O, S alebo NR³, za vzniku medziproduktu vzorca (XXII), ktorý je cyklizovaný na zlúčeninu vzorca (I), kde -X-R² je poprípade substituovaný 1,2,4-triazol, 1,3,4tiadiazol alebo 1,3,4-oxadiazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-3), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad oxychlorid forforečný.

Taktiež môže analogicky medziprodukt vzorca (XVIII) reagovať s medziproduktom vzorca (ΧΙΧ-d), kde Y je O, S nebo NR³, za vzniku medziproduktu vzorca (XXIII), ktorý je cyklizovaný na zlúčeninu vzorca (I), kde -X-R² je poprípade amino-substituovaný 1,2,4-triazol,

1.3.4- tiadiazol alebo 1,3,4-oxadiazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-4) v reakčne inertnom rozpúšťadle ako je, napríklad, toluén, a za prítomnosti kyseliny; alebo, ktorý je cyklizovaný na zlúčeninu vzorca (I), kde -X-R² je disubstituovaný

1.3.4- triazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-5).

Nitrilové deriváty vzorca (XVI) môžu tiež reagovať s hydroxylamínom hydrochloridom alebo ich funkčnými derivátmi, a tak tvoria medziprodukt vzorca (XXIV), ktorý môže reagovať s medziproduktom vzorca (XXV) za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde -X-R² je poprípade 5-substituovaný 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol alebo

1,2,4-oxadiazol, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-6), v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, butanol alebo ich zmes, a za prítomnosti bázy, ako je napríklad metanolát sodný.

Zlúčeniny vzorca (I-d), kde heterocyklus je substituovaný 2tiazolyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-7), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XVI) s hydrogensulfidom alebo jeho funkčnými derivátmi, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín, poprípade za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad trietylamín, a za vytvorenia medziproduktu vzorca (XXVI), ktorý môže následne reagovať s medziproduktom vzorca (XXVII) alebo jeho funkčnými derivátmi, ako sú jeho ketalové deriváty, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a poprípade za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad chlorovodík.

«Λ.

(XVI)

(XXVII)

(W-7)

Zlúčeniny vzorca (I-d), kde heterocyklus je substituovaný 5tiazolyl a R¹ je vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-8), môžu byť pripravené podľa reakčných schém znázorneného v schéme 4 r r

Schéma 4

NH—p

Najskôr medziprodukt vzorca (XXVIII), kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad Ci-galkylkarbonylová skupina, reaguje s derivátom tiazolu vzorca (XXIX) za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad butyllítium, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, za vytvorenia medziproduktu vzorca (XXX). Môže byť výhodné prevádzať uvedenú reakciu pod inertnou atmosférou pri nižšej teplote, prednostne pri asi -70 °C. Hydroxyskupina a chrániaca skupina P uvedených medziproduktov (XXX) môže byť odstránená za použitia zo stavu techniky známych metód, ako je napríklad chlorid cínatý a chlorovodíková kyselina v kyseline octovej, za vytvorenia medziproduktu vzorca (XXXI), na ktorom môže byť aminoskupina ďalej konvertovaná na 6-azauracilovú časť podľa r r postupu popísaného v EP-A-0 170 3 16, a takto tvoriacu zlúčeninu vzorca (I-d-8).

Také zlúčeniny vzorca (I-d), kde je heterocyklom 4-tiazolyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-9), môžu byť pripravené nasledujúcim reakčným postupom zobrazeným v schéme 5.

Schéma 5

(XXXTV)

Medziprodukt vzorca (XVIII) reaguje s Grignardovým činidlom vzorca RCHzMgBr alebo jeho funkčným derivátom za vzniku medziproduktu vzorca (XXXII), ktorý môže byť halogénovaný, prednostne brómovaný, na a-pozícii použitím vhodného reakčného činidla, ako je trimetylfenylamónium tribromid v tetrahydrofuráne, takto za vzniku medziproduktu vzorca (XXXIII). Uvedený medziprodukt (XXXIII) potom môže reagovať s tioamidom vzorca (XXXIV) za vzniku zlúčeniny vzorca (I-d-9), v reakčne inertnom r r 't * r r t r r rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, pri zvýšenej teplote, prednostne teplote refluxu.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež konvertované navzájom nasledujúcimi zo stavu techniky známymi postupmi transformácie funkčných skupín, z ktorých niektoré príklady sú spomínané ďalej.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež konvertované na odpovedajúce formy N-oxidu zo stavu techniky známymi postupmi pre konvertovanie trojväzbového dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidaČná reakcia sa môže obecne provádzať reakciou východzieho materiálu (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridínom alebo s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalického kovu alebo alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxykyseliny, ako je napr. benzénkarboperoxová kyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, napr. kyselina 3-chlórbenzénkarboperoxová, peroxoalkánové kyseliny, ako je kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napr. terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú, napríklad, voda, nižšie alkanoly, ako je etanol a podobné, uhľovodíky, napr. toluén, ketóny, ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Diastereoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi postupmi ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napr. protiprúdna distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné.

Niekteré zo zlúčenín vzorca (I) a niektoré z medziproduktov v predloženom vynáleze môžu obsahovať asymetrický uhlíkový atóm. Čisté stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčeniny a uvedené medziprodukty môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Napríklad diastereoméry môžu byť separované fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia, alebo chromatografické postupy, ako je protiprúdna distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry môžu byť získané z racemickej zmesi najprv konvertovaním uvedených racemických zmesí s vhodnými resolvujúcimi činidlami, ako sú napr. chirálne kyseliny, na zmesi diastereomérnych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálnou separáciou uvedených zmesí diastereomérnych solí alebo zlúčenín, napr. selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, ako je kvapalinová chromatografia a podobné metódy; a nakoniec konvertovaním uvedených oddelených diastereomérnych solí alebo zlúčenín na odpovedajúce enantioméry. Čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť tiež získané z čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných medziproduktov a východzích materiálov, s tým, že intervenujúce reakcie prebiehajú stereošpecifícky.

Alternatívny postup separácie enantiomérnych foriem zlúčenín vzorca (I) a medziproduktov zahrnuje kvapalinovú chromatografiu, najmä kvapalinovú chromatografiu využívajúcu chirálnej stacionárnej fázy.

Niektoré z medziproduktov a východzích materiálov, ako sa používajú v reakčných postupoch spomínaných vyššie, sú známymi zlúčeninami a môžu byť komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené postupmi známymi zo stavu techniky.

IL-5, tiež známy ako eozinofilný diferenciačný faktor (EDF) alebo eozinofilný kolóniový stimulačný faktor (Eo-CSF), je podstatným faktorom pre prežitie eozinofilov a diferenciačným faktorom eozinofilov a teda sa predpokladá, že hrá kľúčovú rolu v infiltrácii eozinofilov do tkaniva. Je viac ako zrejmé, že eozinofilný influx je dôležitou patogénnou udalosťou v bronchiálnej astme a alergických ochoreniach, ako je cheilitída, dráždivé Črevné ochorenia, ekzém, koprivka, vaskulitida, vulvitída, „zimné nohy“, atopická dermatitída, senná nádcha, alergická nádcha a alergická * * ef* r r· r rr r r

39ý konjunktivitída.; a iné zápalové choroby, ako je eozinofilný syndróm, i alergická angiitída, eozinofilná fascitída, eozinofilná pneumónia, PIE syndróm, idiopatická eozinofília, eozinofilná myalgia, Crohnova choroba, vredovitá kolitída a podobné choroby.

Predložené zlúčeniny tiež inhibujú produkciu ďalších chemokínov, ako je monocyt chemotaktický proteín-1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je známy, že priťahuje obidve, T-bunky, v ktorých najmä prebiehá produkcia IL-5, i monocyty, o ktorých je známe, že pôsobia synergicky s eozinofilmi (Carr a kol., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 tiež hrá primárnu rolu v alergických zápaloch, ako je známe, že mobilizuje a aktivuje bazofilné a eozinofilné leukocyty (Baggiolini a kol., 1994, Immunology Today, 15(0), 127-133).

Predložené zlúčeniny nemajú žiadny účinok, alebo majú malý vplyv, na produkciu iných chemokínov, ako je IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-interferón (INF-γ) a granulocyt-makrofágovú koloniu stimulujúci faktor (GM-CSF) indikujúci, že predložené IL-5 inhibítory nepôsobia ako širokospektrálne imunosupresíva.

Účinok predložených zlúčenín ako selektívnych chemokínových inhibítorov môže byť demonštrovaný in vitro meraniami chemokínu v ľudskej krvi. In vivo pozorovanie, ako je inhibícia eozinofílie v uchu myši, inhibícia krvnej eozinofílie v myšacom modele Ascaris; redukcia produkcie séra IL-5 proteinu a expresie slezinnej IL-5 RNA indukovanej anti-CD3 protilátkou u myši a inhibícia alergénom alebo Sephadexom indukovaného pľúcneho influxu eozinofilov u morčaťa sú indikáciami pre využiteľnosť predložených zlúčenín pri liečení eozinofil-dependentných zápalových ochorení.

Predložené inhibítory IL-5 produkcie sú najmä výhodné pre podávanie inhaláciou.

Medziprodukty vzorca (ΧΙ-a) sú zaujímavými medziproduktami.

t i- r r f r r r r r * r r f r 9 r f » - f r t· _ľ · ·

Nielen, že majú zvláštne využitie ako medziprodukty pri príprave zlúčenín vzorca (I), ale majú tiež výhodnú farmakologickú aktivitu.

Vzhľadom k vyššie uvedeným farmakologickým vlastnostiam môžu byť zlúčeniny vzorca (I) použité ako liečivo. Konkrétne môžu byť predložené zlúčeniny použité pri výrobe liečiva pre liečení eozinofi-dependentných zápalových ochorení, ako bolo spomínané vyššie, konkrétnejšie pre bronchiálnu astmu, atopickú dermatitídu, alergickú rinitídu (nádcha) a alergickú konjunktivitídu (zápal spojiviek).

S ohľadom na využiteľnosť zlúčenín vzorca (I) sa poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí, trpiacich eozinofil-dependentnými zápalovými ochoreniami, konkrétne bronchiálnou astmou, atopickou dermatitídou, alergickou rinitídou a alergickou konjunktivitídou. Uvedená metóda zahrnuje systémové alebo topické podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I), Noxidovej formy, farmaceutický prijateľných adičných solí alebo ich možných stereoizomérnych foriem, teplokrvným živočíchom, vrátane ľudí.

Predložený vynález taktiež poskytuje prostriedky pre liečenie eozinofil-dependentných zápalových ochorení zahrnujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme bázy alebo adičnej soli, ako účinnej zložky, spojené v dokonalú zmes s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rad foriem v závislosti na forme prípravku požadovanej pre podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme, vhodnej, prednostne pre systémové podávanie, ako je parenterálne podávanie; alebo topické podávanie, ako je podávanie inhalovaním, nosným sprejom a podobné. Aplikácie uvedených prostriedkov môže byť aerosólom, napr. s propelentom ako je dusík, oxid uhličitý, freón, alebo bez propelentu, ako sú pumpičkové spreje, kvapky, lotióny, alebo ako polotuhé, ako sú zahustené prostriedky, ktoré môžu byť aplikované tampónom. Konkrétne polotuhé prostriedky, ako sú masti, krémy, želé, mazadlá a podobné, sú používané bežne.

Najmä výhodné je formulovať vyššie uvedené farmaceutické prostriedky uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v popise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vypočítanej pre zaistenie požadovaného liečebného účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, piluly, sáčky s práškom, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsahy čajové lyžičky, obsahy polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.

Aby sa zvýšila rozpustnosť a/alebo stabilita zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch, môže byť výhodné použiť α-, β-, alebo γ-cyklodextríny alebo ich deriváty. Také spolurozpúšťadlá, ako sú alkoholy , môžu vylepšiť rozpustnosť a/alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch. Pri príprave vodných prostriedkov sú obvykle vhodnejšie adičné soli predmetných zlúčenín vzhľadom k ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.

Príslušnými cyklodextríny sú α-, β-, alebo γ-cyklodextríny alebo ich étery a zmesné étery, kde jedna alebo viacej hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu sú substituované C1.4. alkylom, najmä metylom, etylom alebo izopropylom, ako je nahodilo metylovaný β-CD; hydroxyCi.ealkylom, najmä hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxyCi.galkylom, najmä karboxymetylom alebo karboxyetylom; Ci-ealkyl-karbonylom, najmä acetylom; Ci-ealkyloxykarbonylCi.ealkylom alebo karboxy-Ci. ealkyloxyCi.ealkylom, najmä karboxymetoxypropylom alebo r r karboxyetoxypropylom; Ci-6alkylkarbonyloxyCi-6alkylom, najmä 2acetyloxypropylom. Najmä pozoruhodné ako komplexanty a/alebo solubilizátory sú β-CD, nahodilo metylovaný β-CD, 2,6-di-metyl^-CD, 2-hydroxyetyl^-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2karboxymetoxy)propyl^-CD, a zvlášť 2-hydroxypropyl-^-CD (2-ΗΡ-βCD).

Termín zmesné étery označuje deriváty cyklodextrínu, kde aspoň dve hydroxyskupiny cyklodextrínu sú éterifikované rôznymi skupinami, ako je napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Priemerná molárna substitúcia (M.S.) sa používa pri meraní priemerného počtu molov alkoxyjednotiek na mól anhydroglukózy. Hodnota M.S. môže byť stanovená rôznymi analytickými metódami, prednostne je, keď je merané hmotovou spektrometriou, M.S. v rozmedzí od 0,125 do 10.

Priemerný stupeň substitúcie (D.S.) označuje priemerný počet substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnota D.S. môže byť stanovená rožnými analytickými technikami, prednostne, keď je meraná hmotovou spektrometriou, je D.S. v rozmedzí od 0,123 do 3.

Vzhľadom k svojim vysokým stupňom selektivity ako IL-5 inhibítorov sú zlúčeniny vzorca (I), ako sú definované vyššie, vhodné tiež k označovaniu alebo identifikácii receptorov. Za týmto účelom musí byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu rádioaktívne označené, konkrétne nahradením, čiastočne alebo plne, jedného alebo viacej atómov v molekule ich rádioaktívnym izotopom. Príklady zaujímavých označených zlúčenín sú tie zlúčeniny, majúce aspoň jeden halogén, ktorý je rádioaktívnym izotopom jódu, brómu alebo fluóru; alebo tie zlúčeniny, majúce aspoň jeden ^uC-atom alebo atóm trítia.

Jedna konkrétna skupina zostáva z tých zlúčenín vzorca (I), kde R⁴ a/alebo R⁵ sú rádioaktívne atómy halogénu. V podstate akákoľvek zlúčenina vzorca (I) obsahujúca atóm halogénu je schopná pre rádioaktívne značenie náhradou atómu halogénu vhodným izotopom, r r _r - r ^r

Vhodnými halogénovými izotopmi pre tieto účely sú rádioaktívne jodidy ako je ¹²²I, ¹²³I, ¹³¹I; rádioaktívne bromidy, ako je ⁷⁵Br, ⁷⁶Br a ⁸²Br, a rádioaktívne fluoridy, ako je ¹⁸F. Zavedenie rádioaktívneho atómu halogénu sa môže prevádzať vhodnú výmennú reakciu alebo použitím niektorého z postupov, ako boli popísané vyššie pre prípravu halogénových derivátov vzorca (I).

Ďalšou zaujímavou formou rádioaktívneho značenia je substitúcia atómu uhlíku atómom ^HC alebo substitúcia atómu vodíka atómom trítia.

Uvedené rádioaktívne označené zlúčeniny vzorca (I)môžu byť použité v postupe špecifického značenia receptorových miest v biologickom materiále. Uvedený postup obsahuje kroky (a) rádioaktívneho značenia zlúčeniny vzorca (I), (b) podávanie tejto rádioaktívne označenej zlúčeniny biologickému materiálu a následne (c) detekciu emisiou z rádioaktívne označenej zlúčeniny. Termín biologický materiál je mienený, že obsahuje každý druh materiálu, ktorý má biologický pôvod. Konkrétnejšie tento termín označuje vzorky tkaniva, plazmy alebo telesných tekutín, ale tiež zvieratá, najmä teplokrvné živočíchy, alebo Časti živočíchov, ako sú orgány.

Rádioaktívne označené zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vhodné ako činidla pre screening, ako testovaná zlúčenina má schopnosť obsadzovať alebo viazať sa na konkrétne receptorové miesto. Stupeň, do akého testovaná zlúčenina nahradí zlúčeninu vzorca (I) z takého konkrétneho receptorového miesta, ukáže schopnosť testovanej zlúčeniny buď ako agonistu, antagonistu alebo zmesného agonistu/antagonistu uvedeného receptoru.

Keď sa používajú v in vivo testoch, sú rádioaktívne označené zlúčeniny podávané živočíchom v príslušnom prostriedku a umiestnením uvedených rádioaktívne označených zlúčenín je detekované použitím zobrazovacích techník, ako je napríklad počítačová tomografia SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) alebo tomografia PET (Positron Emission Tomography) a podobné. Týmto spôsobom môže byť v tele detekovaná distribúcia konkrétnych receptorových miest a orgány obsahujúce uvedené receptorové miesta môžu byť vizualizované zobrazovacími technikami spomínanými vyššie. Tento postup zobrazovania orgánu podávaním rádioaktívne označené zlúčeniny vzorca (I) a detekcia emisií z rádioaktívne označenej zlúčeniny je tiež súčasťou predloženého vynálezu.

Obecne sa predpokladá, že účinné denné množstvo bude od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Spôsob liečby môže tiež zahrnovať podávanie účinnej látky v režime medzi dvomi alebo štyrmi dávkami v priebehu dňa.

Príklady prevedenia vynálezu:

A, Príprava zlúčenín vzorca (I)

Príklad Al

Medziprodukt 1 medziprodukt 2 zlúčenina 1

a) Zmes 2-[3,5-dichlór-4-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]fenyl]-l,2,4-triazín-3,5(2H,4H)-diónu (0,0063 mol) a 1,2-dihydro-2-tioxo-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (0,0063 mol) bola pridávaná po častiach do metánsulfónovej kyseliny (20 ml), miešaná pri teplote miestnosti po 2 hodiny. Reakčná zmes bola naliata na ľadovú vodu a bol pridaný etylacetát. Organická vrstva bola oddelená, premytá

P r e r r e p p · e e r r r r r p r r r ~ · r r r r 45 soľankou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo variacom etanole, odfiltrovaný, premytý diizopropyléterom a sušený, bolo získané 3,1 g (91%) medziproduktu (1) {MS (ES+)m/z 535 [MH⁺]}

b) Reakcie pod atmosférou N2. Roztok medziproduktu (1) (0,00187 mol) v N,N-dimetylformamidu (20 ml) bol spracovaný s 1,1'-karbonylbis-lH-imidazolom (0,00373 mol) a zmes bola miešaná po 12 hodín pri teplote miestnosti. H2S bol prebublávaný zmesou po 14 až 30 minút. Potom bola reakčná zmes miešaná po 2 hodiny. Zmes bola naliata na ľadovú vodu (soľanka) a extrahovaná 3krát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol spoločne odparený 3krát s toluénom, za získania 1 g (100%) medziproduktu (2) {MS (ES+)m/z 551 [MH⁺]}

c) Roztok 3-brómdihydro-2(3H)-furanónu (1 mmol) v N,N-

-dimetylformamidu (2 ml) bol pridávaný po kvapkách do ľadovo chladnej suspenzie medziproduktu 2 (0,91 mmol) a NaHCO₃ (1 mmol) v N,N- -dimetylformamidu (5 ml). Reakčná zmes bola meišaná pol5 minút, a potom bola rozdelená medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou (2 x 25 ml), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikované chromatografiou na silikagéle (eluens: etylacetát/hexán, gradient od 20-80 do 90-20 % (obj./obj.). Čisté frakcie boli spojené a ich rozpúšťadla bola odparená, za získania 0,243 g (42 %) zlúčeniny (1) {MS (ES+)m/z 635 [MH⁺]}

Príklad A2 r *

Medziprodukt 6 medziprodukt 7 medziprodukt 2

a) Zmes medziproduktu 1 (0,075 mol) v SOCh (300 ml) bola miešaná a refluxovaná po 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v toluéne a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 41,6 g medziproduktu 3.

b) NaBH4 (0,495 mol) bol pridávaný po častiach po dobu 90 min do zmesi medziproduktu 3 (0,075 mol) v 1,4-dioxánu (500 ml), miešaný pri teplote miestnosti. Získaná zmes bola miešaná po 48 hodín pri teplote miestnosti, potom bola ochladená v ľadovom kúpeli. Po kvapkách bola pridávaná HCI (2 N) (do pH=2) a táto zmes bola extrahovaná CH2CI2· Oddelená organická vrstva bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez r r· r * e r t r F1» r r r rr

J' silikagél na sklenenej frite (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2,2 g medziproduktu 4.

c) Zmes medziproduktu 4 (0,004 mol) a trietylamínu (0,005 mol) v CH2CI2 (40 ml) bola miešaná pri 0-5 °C. Roztok metylsulfonylchloridu (0,005 mol) v CH2CI2 (10 ml) bol pridávaný po kvapkách po dobu 15 min pri 0-5 °C a získaná reakčná zmes bola miešaná po jednu hodinu pri ± 5 °C. Trietylamín (0,70 ml) bol pridaný a získaná reakčná zmes bola miešaná po jednu hodinu pri 0 °C za získania 2,4 g medziproduktu 5.

d) Roztok 1-acetyl-piperazínu (0,03624 mol) v CH2CI2 (30 ml) bol pridaný po kvapkách do roztoku medziproduktu 5 (0,01208 mol) a trietylamínu (0,0302 mol) v CH2CI2 (150 ml), miešaný pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, potom bola premytá nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH3OH gradient od 98/2 do 95/5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, potom bolo spoločne odparené s etylacetátom. Zvyšok bol miešaný v 2-metoxy-2metyl-propáne, odfiltrovaný a sušený, bolo získané 1,51 g (20%) medziproduktu 6.

e) Medziprodukt 6 (0,00321 mol) bol rozpustený v 1,4-dioxáne (50 ml). HC1 (2 N (0,05 mol) bol pridaný a reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná po 12 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, naliata pomaly do nasýteného vodného roztoku NaHC(>3 (150 ml) + ľadu (100 g) a táto zmes bola extrahovaná s CH2CI2/CH3OH (90/10). Spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, sušené , filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené, potom bolo spolu-odparené s etylacetátom. Po pridaní etylacetátu druhý raz bola získaná zrazenina. Táto zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, bolo získané

1,39 g (74%) medziproduktu 7.

f) Zmes medziproduktu 7 (0,0034 mol) v CH₃CN (60 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Bol pridaný trietylamín (1,47 ml). Po kvapkách boli pridávané kyselina brómoctová, etylester (0,0034 mol) a získaná reakčná zmes bola miešaná po 90 min pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do CH2CI2. Organický roztok bol premytý vodou. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2CI2. Organický roztok bol premytý vodou. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2/CH3OH 90/10. 2) Organická vrstva bola premytá vodou, spojená s ďalšou organickou vrstvou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný okamihovou chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol spoluodparený s etylacetátom. Zvyšok bol miešaný v diizopropyléteru, odfiltrovaný, premytý a sušený, bolo získané 0,44 g zlúčeniny 2.

Príklad A3

Medziprodukt 8 medziprodukt 9

• r

Medziprodukt 10 zlúčenina 3

a) CH2CI2 (20 ml) bol miešaný pri teplote miestnosti. HCI (plyn) prebublával roztokom 15 min. Tento roztok bol pridávaný po kvapkách do roztoku medziproduktu 4 (0,01 mol) v CH2CI2 (50 ml). HCI soľ sa vyzrážala. Bol pridaný SOC1₂ (0,05 mol) a zmes bola miešaná a refluxovaná po 2 hodiny. Bol pridaný SOC1₂ (3,6 ml) a reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná po 2 hodiny. Zmes bola ochladená. Zrazenina bola odfiltrovaná. Pevná látka a filtrát boli spojené. Rozpúšťadlo bolo odparené. Ďalší CH2CI2 (70 ml) a SOCI2 (3,6 ml) boli pridané a reakčná zmes bola miešaná a refluxovaná po 3 hodiny, potom bola ochladená a získaná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená, boli získané 4 g medziproduktu 8.

b) Roztok 4-metylamino-l-piperidínkarboxylovej kyseliny, 1,1dimetyletylesteru (0,02244 mol) v CH3CN (20 ml) bol pridaný do roztoku medziproduktu 8 (0,00748 mol) v CH3CN (60 ml) a získaná reakčná zmes bola 3 hodiny pri 60 °C, potom cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo variacom etylacetáte, potom odiltrovaný a odobratý do CH2CI2/CH3OH 95/5. Organický roztok bol premytý soľankou, sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný HPLC cez silikagél (eluens: CH2C12/(CH₃OH 90/10)/CH₃OH (0 min) 100/0/0, (34 min) 65/35/0, (40 min) 50/0/50, (43 min) 0/0/100, (46,6-60 min) 100/0/0). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v diizopropyléteru, odfiltrovaný a sušený, bolo získané 3,42 g (64 %) medziproduktu 9.

c) Zmes medziproduktu 9 (0,00409 mol) v metanole (30 ml) a HCl/2-propanolu (4 ml) bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Bol pridaný ďalší HCl/2-propanol ( ml) a miešanie pokračovalo po 2 hodiny. Reakční zmes bola naliata do vody (300 ml) a bol pridaný CH₂C1₂/CH₃OH 90/10 (400 ml). Reakčná zmes bola neutralizovaná pridávaním po kvapkách nasýteného vodného roztoku NaHCO₃. Vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂/CH₃OH 90/10.Spojené organické vrstvy boli sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný etylacetát a zmes bola azeotropicky delená na rotačnej odparke. Zvyšok bol miešaný vo variacom CH₃CN, ochladený, odfiltrovaný, premytý diizopropyléterom a sušený, bolo získané 2,27 g (90%) medziproduktu 10.

d) Trietylamín (1,42 ml) bol pridaný do medziproduktu 10 (0,00304 mol) v dimetylsulfoxidu (100 ml). Zmes bola miešaná pri 60 °C.

Potom bola pridaná kyselina brómoctová, etylester (0,00304 mol) a získaný roztok bol ponechaný ochladiť na teplotu miestnosti a bol miešaný cez noc. Reakční zmes bola naliata do vody (300 ml) a táto zmes bola extrahovaná toluénom. Toluénové vrstvy boli spojené , sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný HPLC cez silikagél (eluens: CH2C1₂/CH₃OH gradient). Dve skupiny čistých frakcií boli spojené a ich rozpúšťadlo bolo odparené. Požadovaná frakcia bola rozpustená v etylacetáte, filtrovaná cez skladaný papierový filter a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v nhexáne, odfiltrovaný a sušený, bolo získané 0,84 g (41%) zlúčeniny 3.

Príklad A4

H'

Medziprodukt 11 medziprodukt 12 medziprodukt 13 r

r r

F * r

* r

Medziprodukt 14 zlúčenina 4

a) Zmes 2-[3,5-dichlór-4-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]-fenyl]- - l,2,4-triazín-3,5(2H,4H)-diónu (0,05 mol) [CAS 219981-46-1] a 6-merkapto-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (0,05 mol) bola pridávaná po častiach po dobu 1 hodiny do metánsulfónovej kyseliny (100 ml), miešaná pri teplote miestnosti. Reakcia bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, potom bola naliata do ľadovej vody a táto zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získané 26,8 g medziproduktu 11.

b) Zmes medziproduktu 11 (0,05 mol) v SOCh (250 ml) bola miešaná a refluxovaná po 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v toluéne a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získané 27,7 g medziproduktu 12.

c) NaBH4 (0,33 mol) bol pridávaný po častiach po dobu 60 minút do zmesi medziproduktu 12 (0,05 mol) v 1,4-dioxáne (350 ml), miešané pri teplote miestnosti. Získaná reakčná zmes bola miešaná po 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom bola ochladená v ľadovom kúpeli. HCI (kone.) bola pridávaná po kvapkách do okyslenia. Bola pridána voda a táto zmes bola extrahovaná CH2CI2. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (eluens: CH2CI2/CH3OH od 98/2 do 97/3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získané 10,4 g medziproduktu

13.

d) Zmes SOCI2 (0,2375 mol) v CH₂C1₂ (200 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Zmes medziproduktu 13 (0,0475 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) bola pridávaná po kvapkách. Reakčná zmes bola miešaná po 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v diizopropylétere, odfiltrovaný a sušený, bolo získané 13,8 g medziproduktu 14.

e) Trietylamín (0,001388 mol) bol pridaný do roztoku medziproduktu 14 (0,000347 mol) a 3-azetidinylkarboxylovej kyseliny (0,000381 mol) v CH3CN (4 ml). Reakčná zmes bola miešaná pol2 hodín pri 60 °C. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná a purifikovaná HPLC (elučný gradient: CH3CN/H2O). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získanie 0,009 g (5 %) zlúčeniny 4.

Príklad A5 ct

Zlúčenina 5

Zmes medziproduktu 5 (0,004 mol), glycínu, etylester hydrochloridu (0,0044 mol) a trietylamínu (0,016 mol) v CH₃CN (50 ml) bola miešaná po 24 hodiny pri 50 °C. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo vode a extrahovaný CH2CI2. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný okamihovou chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH3OH od 99,5/0,5 do 98,2). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo r r bolo odparené. Zvyšok bol ďalej purifikovaný HPLC (eluens: 0,5 %

NH4OAC vH2O)/CHjCN/CH3OH gradient). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol sušený, bolo získané 0,11 g (4,5 %) zlúčeniny 5.

Príklad A6 cj.

Zlúčenina 6

Roztok 4-(brómetyl)-5-metyl-l,3-dioxol-2-ónu (0,0062 mol) v N,Ndimetylformamidu (5 ml) bol pridaný po kvapkách do roztoku medziproduktu 1 (0,00373 mol) a lH-imidazolu (0,007 mol) v N,Ndimetylformamidu (25 ml). Zmes bola miešaná pri 60 °C cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do etylacetátu, premytý H2O a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: hexán/etylacetát 75/25). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný opäť cez silikagél na sklenenej frite (eluens: hexán/etylacetát 75/25 až 50/50). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v diizopropyléteru. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom a sušená za získania 0,595 g (25 %) zlúčeniny 6.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca jej N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ, kvartérny amin alebo ich stereochemicky izomérna forma, kde:

   p znamená celé číslo 0,1, 2, 3 alebo 4;

   q znamená celé čísloO, 1, 2, 3, 4 alebo 5;

   X znamená O, S, NR³ alebo priama väzba; alebo

   -X-R² spolu dohromady môžu znamenať kyanoskupina;

   R¹ označuje vodík, hydroxyskupinu, halogén, aminoskupinu, mono alebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinu, Ci.ealkyl, Ci. ealkyloxyskupinu, C3-7cykloalkyl, aryl, arylCi-6alkyl, aminoCi. ₄alkyl, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)aminoCi.₄alkyl alebo monoalebo di(Ci.₄alkyl)amino-Ci.₄alkylaminoskupinu;

   R² označuje aryl, Het¹, C3-7cykloalkyl poprípadé substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.ealkylom alebo Ci-ealkylom substituovaným jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.ealkyloxyskupiny poprípade substituované -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyisulfonyloxyskupinou, C3.7cykloalkylom poprípade substituovaným -C(=O)-Z-R¹⁴, arylom, araloxyskupinou, aryltioskupinou, Het¹, Het’oxyskupinou a Het^ioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež reprezentovať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminotiokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl poprípade substituovaný s r r

   C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-4alkyltiokarbonylom poprípade substituovaným s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylom, aryltiokarbonylom,

   Het’karbonylom alebo Het’tiokarbonylom;

   R³ reprezentuje vodík alebo Ci.4alkyl;

   každé R⁴ nezávisle znamená -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyl, halogén, polyhalogénC i^alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci.ealkyloxyskupinu, Ci-ealkyltioskupinu, Ci.ealkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ alebo Ci.₄alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R⁸;

   každé R⁵ nezávisle znamená -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyl, halogén, polyhalogénCi-6alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci-ealkyloxyskupinu, Ci-ealkyltioskupinu, Ci-ealkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ alebo Ci.4alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R⁸;

   každé R⁶ nezávisle znamená Ci.ealkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalebo di(Ci.₄alkyl)aminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogénCi.^alkylsulfonyl, Ci.ealkyisulfinyl, fenylCi.4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, piperidinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci.₄alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl nebo mono- nebo di(Ci.₄alkyl)aminoC].₄alkylsulfonyl;

   každý R⁷ a každý R⁸ sú nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi.4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci.4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, arylkarbonylu, Het’karbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi. ₄alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminotiokarbonylu,

   Het³aminokarbonylu, Het³aminotiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ a R⁶; nebo R⁷ a R⁸ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria radikál vzorca

   R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, Het³karbonylu, C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, 4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci.4alkyloxyCi. fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, Het³aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ a R⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria radikál vzorca každé R¹¹ nezávisle je vybrané z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, -C(=O)-Z-R¹⁴,

   -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, trihalogénmetylu, Ci-4alkyloxyskupiny poprípade substituovanej s -C(=O)-Z-R¹⁴, formylu, *· r trihaloCi-4alkylsulfonyloxyskupiny, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=O)Het³;

   R¹² a R¹³ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu, Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, a R⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané spoločne tvoria radikál vzorca každé Z nezávisle reprezentuje O, S, NH, -CH2-O- alebo CH₂-Spritom -CH₂- je naviazané na karbonylovú skupinu;

   každé R¹⁴nezávisle označuje vodík, Ci.2oacyl (majúci priamy alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 20 atómov uhlíka), Ci-2oalkyl, Cj^oalkenyl poprípade substituovaný fenylom, C3.2oalkynyl, C3.7cykloalkyl, polyhalogénCi-2oalkyl, Het⁵, fenyl alebo Ci-2oalkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, NR¹⁷R¹⁸, fenylu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)

   -aminoskupiny.kyanoskupiny, Het⁵, Ci.4alkyloxykarbonylu, fenylCi-4alkyl-oxykarbonylu a C₃.7cykloalkylu;

   alebo R¹⁴ znamená radikál vzorca f

   ω G>) (S) (e)

   Kde n je 0 až 5; m je 1 až 4; s je nula až 4; r je 0 až 2;

   R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, a R^f, sú každý nezávisle vodík, Ci-ealkyl fenyl alebo C3-7cykloalkyl; alebo

   R^e a R^f dohromady môžu tvoriť -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- alebo -CH2CH2CH2CH2-;

   R^B, R^h a R^k sú každý nezávisle vodík alebo Ci-4alkyl; každý R^j nezávisle je Ci.₄alkyl;

   R* je -O-R^b, Ci.galkyl, fenyl alebo C3-7cykloalkyl poprípade substituovaný s Ci.íalkyloxyskupinou;

   R je vodík, Ci^alkyl, fenyl, fenylCi.4alkyl, alebo C3-7cykloalkyl;

   R^m je vodík alebo Ci.4alkyloxyskupina, alebo

   -Z-R¹⁴ dohromady tvoria radikál vzorca

   o.

   'CN (0

   R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi-4alkylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, aminokarbonylmethylenu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminokarbonylemetylénu, Het’aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, pyridinylCi.4alkylu, Het³ alebo R⁶; alebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria radikál vzorca

   R¹⁷ a R¹⁸ sú každý nezávisle zvolené z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. ₄alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, monoalebo di(C i.₄alkyl)aminoC i.4alkylu, fenylamínokarbonylu, 4alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu, -C(=O)-Z-Ci-6alkylu,

   -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu a R⁶;

   aryl reprezentuje fenyl substituovaný poprípade jedným alebo dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.₄alkylu, C₃-7cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogénCi.4alkylu, NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, fenylu, Het³, a Ci.4alkylu substituovaného jedným alebo viacej substituentmi každým nezávisle zvoleným z halogénu, hydroxyskupiny, Ci. 4alkyl-oxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-ZR¹⁴, Het³alebo NR⁹R¹⁰ ;

   Het¹ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolyiu, benzodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,1 -bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi

   A alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het , R¹¹ a Ci_₄alkylu poprípade substituovanými jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybranými z Het² a R¹¹;

   Het² znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu,

   61 . .S.

   imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, pyrinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,1-b]tiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentymi každým nezávisle vybranými z R¹¹ a Ci.₄alkylu poprípade substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi každým nezávisle zvoleným z R¹¹;

   Het³ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z azetidinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu a tetrahydropyranylu;

   kde uvedené monocyklické heterocykly každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.₄alkylu, Ci.₄alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.4alkylkarbonylu, fenylCi.4alkylu, piperidinylu, NR¹²R¹³, R⁶ a C].4alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci.₄alkyloxyskupiny, fenylu, -Y-Ci.₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ alebo NR¹²R¹³;

   Het⁴ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu;

   Het⁵ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, tetrahydropyranylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, iyobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4djpyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,1-bjtiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci-4alkylu,

   Ci-4alkyloxyskupiny, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu, NR¹⁷R¹⁸, C(=O)-Z-Ci-6alkylu, R⁶, sulfonamidoskupiny a Ci-4alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny, fenylu, C(=O)-Z-Ci-6alkylu, Y-Ci-6alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu, R⁶ a NR¹⁷R¹⁸;

   ale s tou podmienkou, že • R² je iný ako aminokarbonyl, Ci-ealkyloxykarbonylCi-ealkyl; a • R¹¹ je iný ako karboxyl, Ci.4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.4alkylaminokarbonyl, hydroxyCi.4alkyl* r

   - e r ŕ e r * r r t r «· r r f * r r ' · aminokarbonyl, Ci.4alkylakarbonylaminokarbonyl₃ C₃.7cykloalkylaminokarbonyl; a • R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú iné ako C^alkylkarbonyloxyCi.₄alkylkarbonyl, hydroxyCi.₄alkylkarbonyl; a • Het³ je iné ako monocyklický heterocyklus substituovaný karboxylom alebo Ci.₄alkyloxykarbonylom; a • Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jednu -C(=O)-Z-R¹⁴ časť.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde • R² je iný ako aminokarbonyl, Ci.ealkyloxykarbonylCi-ealkyl;

   a • R¹¹ je iný ako karboxyl, Ci.₄alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C].₄alkylaminokarbonyl, hydroxyCi_₄alkylaminokarbonyl, Ci.₄alkylakarbonylaminokarbonyl, C₃.7cykloalkylaminokarbonyl; a • R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ sú iné ako Ci-₄alkylkarbonyloxyCi.₄alkylkarbonyl, hydroxyCi.₄alkylkarbonyl; a • Het³ je iné ako monocyklický heterocyklus substituovaný karboxylom alebo Cr-₄alkyloxykarbonylom; a • Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jednu -C(=O)-Z-R¹⁴ časť.

   Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde

   R² znamená aryl, Het¹, C3-7cykloalkyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkylom alebo Ci-ealkylom substituovaným s jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)amino-skupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkyloxyskupiny poprípade substituované s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci6 alky lsulfony loxy skupiny,

   C₃.7cykloalkylu poprípade substituovaného s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylom, aryloxyskupinou, Het¹, HePoxyskupinou, a

   Het^ioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež r · znamenať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminokarbonyl, C i.₄alkylkarbonyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.₄alkyltiokarbonyl poprrípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl;

   každé R⁶ nezávisle znamená Ci.ealkyisulfonyl, aminosulfonyl, monoalebo di(Ci.₄alkyl)aminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogénC i .ealkyisulfonyl,

   Ci.ealkyisulfinyl, fenylCi.₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci.₄alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl;

   každý R a každý R sú nezávisle vybrané z vodíka, Ci-₄alkylu, hydroxyC].₄alkylu, dihydroxyCi.₄alkylu, arylu, arylCi.₄alkylu, Ci-₄alkyloxyCi_₄alkylu, Ci.₄alkylkarbonylu, arylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, Het³aminokarbonylu, Heťaminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Het³ a R⁶;

   R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci_4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci. 4alkyloxyCi.4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, C(=O)-Z-R¹⁴, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.₄alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, Het’aminokarbonylu, Het’aminotiokarbonylu, C₃-7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu, Het³ a R⁶;

   každé R¹¹ nezávisle je vybrané z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, -C(=O)-Z-R¹⁴, trihalogénmetylu, Ci.₄alkyloxyskupiny poprípade substituované s

   -C(=O)-Z-R¹⁴, formylu, trihaloCi-₄alkylsulfonyloxyskupiny, R⁶,

   NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C37cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, r r r e· rt r r r rr r r r» r *« r ·

   Cj.7cykloalkylu poprípade substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=O)Het³;

   R¹² a R¹³ sú každý nezávisle vybrané z vodíka, Ci.4alkylu, hydroxyCi. 4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.₄alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminotiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.₄alkylu a R⁶;

   každé R¹⁴ nezávisle označuje vodík, Ci-2oacyl (majúci priamy alebo vetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 20 atómov uhlíka), Ci-2oalkyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogénCi.2oalkyl; alebo R¹⁴ znamená radikál vzorca

   (a) '(b) R 0 íl Q (c) (d> (e)

   R^e, R^b, R^c, R^d, R^e, a R^f, sú každý nezávisle vodík, Ci_₆alkyl alebo C3-7cykloalkyl; alebo

   R^e a R^f dohromady môžu tvoriť -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- alebo -CH2CH2CH2CH2-;

   R¹³ a R¹⁶ sú každý nezávisle vybrané z dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci.4alkyloxyCi.4alkylu, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonylu, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.₄alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, *1 · *>

   Het aminokarbonylu, Het aminothiokarbonylu, pyridinylC].₄alkylu, Het³ nebo R⁶;

   aryl reprezentuje fenyl substituovaný poprípade jedným alebo dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci.₄alkyloxyskupiny, polyhalogén-Ci.₄alkylu, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, fenylu, Het³, a Ci_₄alkylu substituovaného -C(=O)-Z-R¹⁴ alebo NR⁹R¹⁰ ;

   Het¹ reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, dioxanylu, ditianylu, tritianylu, triazinylu, benzotienylu, izobenzotienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu, benzotiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, izochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, tiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,l-b]tiazolylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaným s Het² a R¹¹;

   Het² znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, tienylu, tiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, izoxazolylu, tiazolylu, tiazolinylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, r r r i“ e r /· * r r r r r

   67 <^r ditianylu, tritianylu, triazinylu; pritom uvedený heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného s R¹¹;

   Het³ reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, tiomorfolinylu; pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z Ci-4alkylu, Cí^alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R¹⁴, Ci.4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylu, piperidinylu, NR¹²R¹³, R⁶ a Ci₄alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ nebo NR¹²R¹³.
3. 3.Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde 6-azauracilová Časť je v para pozícii vzhľadom k centrálnemu atómu uhlíka.

   •
4. 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde platí nasledujúce obmedzenie: p je 0, 1 alebo 2;

   «J • X je S, NR , alebo priama väzba; najmä NH alebo priama väzba;

   • Každé R⁵ nezávisle je halogén, polyhalogénoCi-6 = aikyi, Ci. ealkyl, Ci-ealkyloxyskupina alebo aryl, prednostne chlór alebo trifluórmetyl, výhodnejšie chloro;

   • Aspoň jedna -C(=O)-Z-R¹⁴ časť obsiahnutá v zlúčenine vzorca (I) je nesená R²;

   • R² je Het¹ alebo Ci.ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo d i ( C i _₄al ky 1)aminoskupiny, C(=O)-Z-R^l4Ci-ealkyloxyskupiny poprípade substituované s C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-ealkylsulfonyloxyskupiny, C3-7cykloalkylu poprípade substituovaného s

   C( = O)-Z-R¹⁴, arylom, aryloxyskupinou, aryltioskupinou,

   Het¹, Het¹ oxyskupinou a He^tioskupinou; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež reprezentovať aminotiokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl poprípade substituovaný s C( = O)-Z-R¹⁴, Ci,4alkyltiokarbonyl poprípade substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, He^karbonyl alebo Het’tiokarbonyl; najmä R² je Het¹ alebo v prípade, že X je NH, R² môže tiež byť aminotiokarbonyl alebo Het’karbonyl;

   • R¹ je vodík alebo metyl; prednostne metyl;

   • R⁶ je Ci.ealkylsulfonyl alebo aminosulfonyl;

   • R⁷ a R⁸ sú každý nezávisle vodík, Ci.4alkyloxyCi-4alkyl, • R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle vodík, Ci-4alkyloxyCi-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Heťkarbonyl, Het³ alebo R⁶;

   • R¹¹ je kyanoskupina, nitroskupina, halogén, Ci.4alkyl- oxyskupina, formyl, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, arylkarbonyl, Het³, Het⁴ nebo C(=O)Het³; výhodnejšie R¹¹ je fenyl, -C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-S-R¹⁴ nebo -C(=O)-NH-R¹⁴;

   • R¹⁴ je dihydrofuranyl, Cs-2oalkyl, C₃-2oalkenyl, polyhalogenCi_₆alkyl, Het⁵ nebo Ci-2oalkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z fenylu, Ci. 4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, Het¹, hydroxyskupiny a C3-7cykloalkylu;

   • R¹⁷ a R¹⁸ sú každý nezávisle vodík alebo fenyl;

   • Aryl je fenyl poprípade substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, C₃-7Cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi.₄alkylu, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, -O-R⁶, fenylu, C(=O)Het³ a Ci.₄alkylu substituovaného jedným alebo viacej substituentmi, r e r ŕ r r · · * e r r r » r r p > .e f ŕ r r ŕ r r r- r r r · každým nezávisle zvoleným z halogénu, hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R¹⁰;

   • Het¹ je monocyklický heterocyklus vybraný ž pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, tiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinalu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu, zvlášť imidazolylu, oxadiazolylu, tiazolylu, pyrimidinylu alebo pyridinylu, pritom uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo, kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle vybraným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného s Het² alebo R¹¹; prednostne je Het¹ imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl alebo pyridinyl, každý nezávisle a poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné dvomi aalebo tromi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného s Het² alebo R¹¹;

   • Het² je aromatický heterocyklus, najmä furanyl, tienyl, pyridinyl alebo benzotienyl, pritom uvedené aromatické heterocykly každý nezávisle môžu byť poprípade substituované jedným, alebo kde je to možné, dvomi alebo tromi substituentmi, každým nezávisle vybraným z R¹¹ a Ci-4alkylu;

   • Het³ je azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tetrahydropyrany 1, každý nezávisle a poprípade substituovaný s, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu a Ci.₄alkylu substituovaného jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny a fenylu;

   • Het⁴ je tienyl;

   • Het⁵ je piperidinyl alebo piperazinyl poprípade substituovaný s Ci.4alkylom alebo sulfonamidoskupinou
5. 5, Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R² reprezentuje aryl, Het¹, C3-7cykloalkyl poprípade substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴ alebo Ci.ealkyl substituovaný jedným alebo dvom substituentmi vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, Ci-ealkylsulfonyloxyskupiny, Ci-ealkyloxykarbonylu, C3-7cykloalkylu, arylu, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, Het¹, Het’thio; a ak X je O, S alebo NR³, potom R² môže tiež znamenať -C(=O)-Z-R¹⁴, aminotiokarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci.4alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarbonyl; pritom každý z vyššie uvedených heterocyklov a každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle zvoleným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného Het² nebo R¹¹.
6. 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R je oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl; každý nezávisle môže byť poprípade substituovaný jedným, alebo kde je to možné dvomi alebo tromi substituentmi každým nezávisle zvoleným z Het², R¹¹ a Ci.4alkylu poprípade substituovaného Het² alebo R¹¹.
7. 7. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny definované v nárokoch 1 alebo 6.
8. 8. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický prijateľný nosič dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa nárokov 1 alebo 6.
9. 9. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 6 pre použitie ako liečivo.

   r r
10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 alebo 6 pre výrobu liečiva pre liečenie bronchiálnej astmy.
11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúci sa

    a) reakciou medziproduktu vzorca (II), kde W¹ je vhodná odstupujúca skupina, s príslušným reagens vzorca (III) poprípade v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy;

    kde R⁵ a p sú definované v nároku 1;

    b) elimináciou skupiny E z triazíndiónu vzorca (V) kde R¹, R², R⁴, R⁵ a q sú definované v nároku 1;

    c) reakciou ketónu vzorca (X) s medziproduktom vzorca (Ill-a) za prítomnosti bázy a v reakčne inertnom rozpúšťadle; takto sa získa zlúčenina vzorca (I-a-2);

    + kde R², R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    d) konvertovaním zlúčeniny vzorca (I-a-2) na zlúčeninu vzorca (I-a-3) použitím zo stavu techniky známych transformačných reakcií, kde R², R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    e) konvertovaním zlúčeniny vzorca (I-a-2) na zlúčeninu vzorca (I-a-4) použitím zo stavu techniky známych transformačných reakcií, kde R², R⁴ a q sú definované ako v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    f) konvertovaním zlúčeniny vzorca (I-a-4) na zlúčeninu vzorca (I-a-

    -5) použitím zo stavu techniky známych transformačných reakcií (I-a-4) (I-a-5) kde R², R⁴ a q sú definované ako v nároku 1 a D je definovaný ako v nároku 7a);

    g) reakciou medziproduktu vzorca (XII) poprípade za prítomnosti vhodnej bázy; takto za získanie zlúčenín vzorca (I-b);

    kde R², R⁴, X a q sú definované ako v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    h) reakciou medziproduktu vzorca (XIV) s medziproduktom vzorca (xv), kde W³ je vhodná odstupujúca skupina, za prítomnosti vhodnej bázy a poprípade za prítomnosti reakčne inertného rozpúšťadla; takto za získania zlúčeniny vzorca (I-c);

    kde R⁴ a q sú ako sú definované v nároku 1 a D je definovaný ako v nároku 7a);

    i)cyklizáciou medziproduktu vzorca (XX), kde Y je O, S alebo NR³, na zlúčeninu vzorca (I-d-1), za prítomnosti vhodného rozpúšťadla pri zvýšenej teplote;

    kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    j) cyklizáciou medziproduktu vzorca (XXI) na zlúčeninu vzorca (I-d-2) v reakčne inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    k)cyklizáciou medziproduktu vzorca (XXII), kde Y je O, S alebo NR³, na zlúčeninu vzorca (I-d-3), vo vhodnom rozpúšťadle, kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    l)cyklizáciou medziproduktu vzorca (XXIII), kde Y je O, S alebo NR³, na zlúčeninu vzorca (I-d-4), v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny,

    i. i (XX11I) kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    m)cyklizáciou medziproduktu vzorca (XXIII), kde Y je O, S alebo NR³, na zlúčeninu vzorca (I-d-5), v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny, kde R, R¹, R⁴ a q sú jak je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    n) reakciou medziproduktu vzorca (XXIV) s medziproduktom vzorca (XXV), kde Y je O, S, alebo NR³, a W⁵ je vhodná odstupujúca skupina; takto za vytvorenia zlúčeniny vzorca (I-d-6) v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy,

    (R\ /= L R* , /7 ____ W^s-Q. ---- R A HO—N (XXV) V-A (XXIV) (l-d-6) g

    kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    o) reakciou medziproduktu vzorca (XXVI) s medziproduktom vzorca (XXVII), kde W⁶ je vhodná odstupujúca skupina; takto za vytvorenia zlúčeniny vzorca (I-d-7), v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny;

    f» kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    p) reakciou medziproduktu vzorca (ΧΧΧΙΠ) s tioamidom vzorca (XXXIV); takto za vytvorenia zlúčeniny vzorce (I-d-9) v reakčne inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote;

    (ΧΧΧΠΙ) (XXXIV) kde R, R¹, R⁴ a q sú ako je definované v nároku 1 a D je definované ako v nároku 7a);

    a, pokiaľ je to vhodné, konvertovaním zlúčenín vzorca (I) navzájom nasledujúcimi zo stavu techniky známymi transformáciami, a ďalej, pokiaľ je to vhodné, konvertovaním zlúčenín vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú kyslú adičnú soľ spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú bázickú adičnú soľ spracovaním s bázou, alebo naopak, konvertovaním kyslej formy adičnej soli na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo konvertovaním bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a tiež, pokiaľ je to vhodné, prípravou stereochemicky izomérnych foriem alebo ich N-oxidov.
12. 12. Spôsob značenia receptoru vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky

    a) rádioaktívne značenie zlúčeniny ako je definovaná v nároku 1;

    b) podávanie uvedené rádioaktívne označenej zlúčeniny biologickému materiálu

    c) detekciu emisií z rádioaktívne označenej zlúčeniny.
13. 13. Spôsob zobrazovania orgánu vyznačujúci sa podávaním postačujúceho množstva rádioaktívne označenej zlúčeniny vzorca (I) v príslušnom prostriedku a detekovaním emisií z rádioaktívne označenej zlúčeniny.