SK8062003A3 - Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms - Google Patents
Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms Download PDFInfo
- Publication number
- SK8062003A3 SK8062003A3 SK806-2003A SK8062003A SK8062003A3 SK 8062003 A3 SK8062003 A3 SK 8062003A3 SK 8062003 A SK8062003 A SK 8062003A SK 8062003 A3 SK8062003 A3 SK 8062003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- calcium
- atorvastatin hemi
- atorvastatin
- hemi
- viii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 43
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims description 326
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 30
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- -1 atorvastatin ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 claims 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000341 synchrotron X-ray powder diffraction Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical class O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka kryštalických polymorfných foriem hemikalcia-atorvastatínu, nových spôsobov prípravy kryštalických foriem hemikalcia-atorvastatínu a kryštalického hemikalcia-atorvastatínu s malým rozložením veľkosti častíc.
Doterajší stav techniky
Atorvastatín, (kyselina [R- (R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-l-heptánová), znázornená vo forme svojho laktónu vo vzorci (I) a vo forme svojej trihydrátovej vápenatej soli vo vzorci (II), je v technike dobre známa a je medzi iným opísaná v US patentoch číslo 4,681,893, 5,273995 a v spoločne doteraz projednávanom USSN 60/166,153, registrovanom dňa 17. novembra 2000, ktoré všetky sa tu zahrnujú ako odkaz.
(D (U)
Atorvastatín je jedným z triedy liekov nazývaných statíny. Statinové lieky sú v súčasnosti terapeuticky najúčinnejšie lieky dostupné pre znižovanie koncentrácie častíc lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) v krvnom obehu pacientov s rizikom kardiovaskulárnyho chorôb. Vysoká hladina LDL v krvnom obehu sa uvádza do . súvislosti s koronárnymi léziami, ktoré bránia prúdeniu krvi a môžu prasknúť a spôsobiť trombózu. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (MacMillan Publ. Co.: New York 9. vyd. 1996). Preukázalo sa, že zníženie plazmatických koncentrácií LDL znižuje riziko klinických príhod u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a u pacientov, ktorí netrpia kardiovaskulárnou chorobou, ale trpia hypercholesterol.émiou. Scandidavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Mechanizmus pôsobenia statinových liečiv bol dosť detailne vysvetlený. Statíny prekážajú syntéze cholesterolu a. ďalších sterolov v pečeni kompetitívnou inhibíciou 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A enzýmu reduktázy. („HMG-CoA reduktáza). HMG-CoA reduktáza katalyzuje premenu HMG na mevalonát, čo je rýchlostne určujúci krok pri biosyntéze cholesterolu, a tak jeho inhibícia vedie ku zníženiu koncentrácie cholesterolu v pečeni. Lipoproteín s velmi nízkou hustotou (VLDL) je biologickým prostriedkom pre prenos cholesterolu a triglyceridov z pečene do periférnych buniek. V periférnych bunkách sa VLDL katabolizuje, čim sa uvoľňujú mastné kyseliny, ktoré sa môžu uchovávať v adopcytoch alebo oxidovať svalovou hmotou. VLDL sa konvertuje na lipoprotein s prostrednou hustotou (IDL), ktorý sa buď odstráni pomocou LDL receptora alebo sa premení na LDL. Znížená produkcia cholesterolu vedie k zvýšeniu počtu LDL receptorov a odpovedajúcemu zníženiu produkcie LDL častíc pomocou metabolizmu IDL.
Trihydrátová sol hemikalcia-atorvastatínu sa predáva pod názvom LIPITOR firmou Warner-Lambert Co. Atorvastatín sa prvýkrát na verejnosti objavil a patentoval v U.S. patente číslo 4, 681, 893.. Hemikalciová sol znázornená vzorcom (II) sa patentuje v U.S. patente číslo 5,273, 995. Podlá dotyčného patentu (patent '995) sa hemikalciová sol získa kryštalizáciou z roztoku solanky, výsledkom ktorej je prehodenie sodnej soli za CaCl2z a ďalším čistením pomocou rekryštalizácie zo zmesi etylacetátu s hexánom v pomere 5:3.
Predložené riešenie poskytuje nové formy hemikalciaatorvastatínu, tak v solvátových, akó aj hydrátových stavoch. Výskyt rozličných kryštalických foriem (polymorfizmus) je vlastnosť niektorých molekúl a molekulárnych komplexov. Jediná molekula, ako je atorvastatín vo vzorci (I) alebo soľný komplex vzorca (II) môžu vytvoriť mnohotvárne pevné látky, ktoré majú odlišné fyzikálne vlastnosti, ako je bod tavenia, vzhľad rôntgenového difraktogramu, charakteristické infračervené absorpčné a NMR spektrum. Rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach polymorfov sú výsledok orientácie a intermolekulárnych interakcií priľahlých molekúl (komplexov) v objeme pevnej látky. Podľa toho sú polymorfy odlišné pevné látky, ktoré majú spoločný molekulový vzorec, avšak majú odlišné výhodné a/alebo nevýhodné fyzikálne vlastnosti pri porovnaní s inými formami v polymorfnej skupine. Jedna z najdôležitejších fyzikálnych vlastností farmaceutických polymorfov je ich rozpustnosť vo vodnom roztoku, zvlášť ich rozpustnosť v žalúdočných šťavách pacienta. Napríklad pri pomalej absorpcii v gastrointestinálnon trakte sa často požaduje od lieku, ktorý je nestabilný za podmienok panujúcich v žalúdku alebo čreve pacienta, aby sa rozpúšťal pomaly, a tým sa nehromadil v škodlivom prostredí. Na druhej strane tam, kde účinnosť lieku koreluje s maximami koncentrácie lieku v krvnom obehu, čo je vlastnosť, ktorú majú, statínové lieky, a za predpokladu, že sa liek rýchlo absorbuje v gastrointestinálnom systéme, potom je pravdepodobnejšie, že rýchlejšie sa rozpúšťajúce formy budú vykazovať zvýšenú účinnosť proti porovnateľnému množstvu pomalšie sa rozpúšťajúcich foriem.
Kryštalické formy I, II, III a IV hemikalcia-atorvastatínu sú predmetom U.S. patentov čísel 5,959,156 a 6,121,461 udelených spoločnosti Warner-Lambert a forma V kryštalického hemikalciaatorvastatínu sa opisuje vo spoločne vlastnenej PCT prihláške číslo PCT/US00/31555. V patente '156 sa tvrdí, že forma I má výhodnejšie filtračné a sušiace charakteristiky ako známa amorfná forma hemikalcia-atorvastatínu. Hoci forma I napravuje z hľadiska výroby niektoré z nedostatkov amorfnej látky, zostáva stále potreba ďalšieho zlepšenia týchto vlastností a rovnako aj zlepšenie ďalších vlastností, ako sú vlastnosti toku, nepriepustnosti pár a rozpustnosti. Nájdenie nových kryštalických polymorfných foriem lieku ďalej rozširuje možnosti látok, ktoré vedci v prípravkoch používajú na zostavovanie farmaceutických liekových foriem s profilom zacieleného uvoľňovania alebo inou požadovanou charakteristikou.
Podstata vynálezu
Súhrn vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové solváty a hydráty hemikalcia-atorvastatínu.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie novej kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma VI a nové spôsoby jej prípravy.
V inom aspekte je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma VIII a nové spôsoby jej prípravy.
V ďalšom aspekte je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma IX a nové spôsoby jej prípravy.
V ďalšom aspekte je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma X a nové spôsoby jej prípravy.
V ďalšom aspekte je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma XI a nové spôsoby jej prípravy.
V ďalšom aspekte je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu označenej ako forma XII a nové spôsoby jej prípravy.
V inom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu nové spôsoby prípravy formy I hemikalcia-atorvastatínu.
V ďalšom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu nové spôsoby prípravy formy II hemikalcia-atorvastatínu.
V ďalšom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu nové spôsoby prípravy formy IV hemikalcia-atorvastatínu.
V ďalšom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu nové spôsoby prípravy formy V hemikalcia-atorvastatínu.
V ďalšom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu nové spôsoby prípravy amorfného hemikalcia-atorvastatínu.
V ďalšom aspekte sú predmetom predloženého vynálezu kompozície a liekové formy obsahujúce hemikalcium-atorvastatin foriem VI, VII, VIII, IX, X, XI a ich zmesi.
Podrobný opis a výhodné uskutočnenia vynálezu
Niektoré kryštalické formy hemikalcia-atorvastatínu predloženého vynálezu existujú v solvátovom a hydrátovom stave. Hydráty sa analyzovali podľa Karí Fishera a termogravimetrickou analýzou.
Rontgenová prášková difrakčná analýza (PXRD) využívajúca obvyklé CuKa žiarenie sa uskutočňovala spôsobmi známymi v technike s použitím rontgenového práškového difraktometra SCINTAG model X'TRA vybaveného detektorom pre pevné látky. Použil sa meďný žiarič s vlnovou dĺžkou λ = 1,5418 Á. Rozsah merania: 2-40 stupňov 2Θ. Vzorka sa vkladala s použitím kruhového štandardného hliníkového držiaka na vzorky opatreného na dne kruhovou kremíkovou doštičkou s nulovým pozadím. Jemne rozomleté práškové vzorky sa plnili do kruhovej dutiny vzorkového držiaka vtlačením pomocou sklenenej doštičky.
PXRD analýzy s použitím zdroja synchrotrónového rontgenového žiarenia sa robili v National Synchrotron Light Source of the
Brookhaven National Laboratory (difraktometrická stanica X3B1).
Vzorky sa volne vkladali do
Vlnová dĺžka rontgenového
Pretože vlnová dĺžka tenkostenných žiarenia bola sklenených približne kapilár.
1,15 Ä.
najvšeobecnejšie používanej dopadajúceho vlnovej dĺžke svetla odpovedá v tradičných PXRD analýzach, pozície rontgenových maxím v difraktogramoch získaných zo medzirovinných vlnovej dĺžky synchrotrónového zdroja vzdialeností d, ktoré sa vyjadrujú v pojmoch sú nezávislé na zmenách rontgenového žiarenie Šírka snímania bola difraktogramu.
Rozlíšenie spektra je v rozmedzí polovičnej celkovej šírky v výške.
maxím sa určujú s presnosťou 13C NMR sa použitého od 1 do 20 od 0,01 do pre snímanie
Pozície dobre v intervale
Spektrá CP/MAS digitálnom spektrometre Brucker DMX-500 merali pri stupňov 2Θ.
0,03 stupňa rozdelených
0, 003 až 0,01 stupňa.
125,7 6 MHz na FT NMR vybavenom BL-4 CP/MAS hlavicou na vzorky a vysoko rozlišovacím a vysoko účinným 1H predzosilňovačom pre pevné látky: spinová rýchlosť 5,0 kHz, sekvencia pulzu SELTICS, držiak vzorky: zirkóniový rotor s priemerom 4 miru
Formu VI hemikalcia-atorvastatínu charakterizuje rontgénové difrakčné spektrum (obr. 1) s maximami pri 3,5, 5,1 7,78,2
8,7, 10,0, 12,5, 13,8, 16,2, 17,2, 17,9, 18,3, 19,5,20,4,
20, 9, 21,7, 22, 4, 23,2, 24,3, 25,5 ± 0,2 stupňa 2-théta.
Najcharakteristickejšie maximum sa pozoruje pri 19,5 ±0,2 stupňa 2-théta. Spektrum PXRD formy VI sa snímalo s použitím difraktometra Philips, ktorý je podobný vyššie opísanému prístrojovému vybaveniu SCINTAG.
Forma VI hemikalcia-atorvastatínu sa môže získať rozpustením akejkoľvek inej formy hemikalcia-atorvastatínu, výhodne formy
I, v acetóne a potom vyzrážaním formy VI prídavkom antirozpúšťadla, výhodne vody.
Formu VII hemikalcia-atorvastatinu charakterizuje rontgenové difrakčné spektrum (obr. 2), ktoré má dve široké maximá, jedno v oblasti 18,5 - 21,8 a ďalšie v oblasti 21,8 - 25,0 stpňov 2Θ a iné ďalšie široké maximá pri 4,7, 7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2 ± 0,2 stupňa dve-théta. Vzorky formy VII môžu obsahovať až do % vody.
Forma VII sa ľahko odlíši od známych foriem hemikalciaatorvastatinu pomocou širokých maxím pri 7,8 a 9,3 ± 0,2 stupňa dve-théta. Podľa informácií poskytnutých U. S. patentom číslo 5,969, 156 má napríklad forma I maximá pri 9,2, 9,5, 10,3, 10,6,
11,0 a 12,2 stupňa 2Θ. V tejto oblasti má forma II dve ostré maximá pri 8,5 a 9,0 stupňov 29 a forma IV má jedno silné maximum pri 8,0 stupňoch 29. Ostatné široké maximá v oblasti 15 stupňov 2Θ odlišujú formu VII od všetkých ostatných foriem. Formy I, III a IV majú všetky v tejto oblasti ostré maximá.
Forma VII hemikalcia-atorvastatinu sa môže pripraviť spracovaním formy I alebo V kalcia-atorvastatínu s etanolom, výhodne absolútnym etanolom, pri laboratórnej teplote až teplote varu v čase od asi 1 hodiny do asi 24 hodín, výhodne 2,5 až 16 hodín. Keď sa spracovanie uskutočňuje pri vare EtOH, konverzia sa ukončí po asi 2,5 hodine. Keď sa spracovanie uskutočňuje pri laboratórnej teplote, vyžaduje sa dlhší čas.
Formu VIII hemikalcia-atorvastatinu charakterizuje rontgenové difrakčné spektrum (obr. 3) získané s použitím obvyklého CuKa žiarenia, ktoré má maximá pri 4,8, 5,2, 5,9, 7,0, 8,0, 9,3,
9,6, 10,4, 11,9, 16,3, 17,1 (široké), 17,9, 18,6, 19,2, 20,0,
20,8, 21,1, 21,6, 22, 4, 22,8, 23,9, 24,7, 25, 6, 26,5, 29, 0 ±
0,2 stupňa dve-théta. Najcharakteristickejšie maximá sú pri
6, 9, 9, 3, 9, 6, 16, 3, 17,1, 19,2, 20, 0, 21,6, 22, 4, 23,9, 24, 7,
25,6 a 2 6,5 + 0,2 stupňa dve-théta. Spôsobom podlá Karla Fishera sa zistilo, že vzorky formy VIII hemikalciaatorvastatinu obsahujú až 7 % vody. Forma VIII sa lahko odlíši od foriem I až IV pomocou svojich charakteristických ostrých maxím pri 9,3 a 9,6 stupňa 29. Podľa informácie poskytnutej U.S. patentom č. 5,969,156 má forma I jedno stredné maximum pri 6,9 a ostré maximá pri 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 a 12,2 ± 0,2 stupňa dve-théta. 0 forme IV sa povedalo, že má dve maximá pri 8,0 a 9,7 stupňa 29. 0 forme II sa povedalo, že má v tejto oblasti dve ostré maximá pri 8,5 a 9,0 stupňú 29. Forma III má podľa informácie poskytnutej U.S. patentom č. 6,121,461 v tejto oblasti jedno silné ostré maximum pri 8,7 stupňa 29. Tieto rysy sa nepozorovali v PXRD spektre formy VIII. V PXRD spektre formy VIII je naviac jedno ostré maximum so strednou intenzitou pri 7,0, ktoré je dostatočne rozlíšiteľné od ostatných maxím v oblasti. Porovnanie PXRD spektra formy VIII so spektrami foriem I až IV ukazuje, že tento rys spektra je pre formu VIII charakteristický.
Ďalšie maximá v spektre formy VIII, ktoré sú pre túto formu jedinečné, sú dve silné a ostré maximá pri 19,2 a 20,0 stupňov 29. V tejto oblasti má podľa informácií poskytnutých patentom
| '156 | forma | I | ostré maximum pri | 21,6, | 22,7, | 23, 3 | a | 23, 7 | stupňa |
| 29. 0 | forme IV sa povedalo, že | má maximá pri | 18, 4 | a | 19, 6 | stupňa | |||
| 29, zatiaľ | čo | forma II má dve | hlavné | maximá | pri | 17 | , 0 a | 2 0,5 a | |
| forma | III | má | maximá pri 17,7, | 18,2, | 18,9, | 20, 0 | a | 20,3 | ± 0,2 |
stupňa 29.
Na forme VIII sa uskutočnila synchrotrónna rôntgenová prášková difrakčná analýza, aby sa určil jej kryštalický systém a rozmery elementárnej bunky. Forma VIII má monoklinickú elementárnu bunku s rozmermi mriežky: a = 18,55 - 18,7 Ä, b =
5, 52 - 5, 53 Ä, c = 31,0 - 31,2 Ä a s uhlom β medzi osami a a c s veľkosťou 97,5 - 99,5°. Parametre elementárnej bunky sa určili s použitím spôsobu podľa Le Baila.
Difraktogram na obr. 4 získaný s použitím synchrotrónového rôntgenového zdroja má mnoho ostrých dobre rozdelených maxím. Medzirovinné vzdialenosti d niektorých markantných maxím sú uvedené v tabuľke 1 spoločne s polohami v jednotkách dve-théta, ktoré by maximá zaujali pri použití CuKa žiarenia s 1,5418 Ä.
Tabuľka 1
| d (Ä) | 28a |
| 30, 81 | 2, 87 |
| 18,46 | 4,79 |
| 16, 96 | 5,21 |
| 15, 39 | 5, 74 |
| 14, 90 | 5,93 |
| 12,78 | 6, 92 |
| 11, 05 | 8, 00 |
| 9, 58 | 9,23 |
| 9,22 | 9, 59 |
| 7, 42 | 11,93 |
| 6, 15 | 14,40 |
| 5, 43 | 16, 32 |
| 4,62 | 19,21 |
| 4,44 | 20, 00 |
| 3, 98 | 22, 34 |
a Vypočítané z d pre CuKa žiarenie
Vzhľadom k prirodzenému kolísaniu medzi nezávislými vzorkami a meraniami, sa môže poloha maxím odchylovať od uvedených polôh až o 0,5 % hodnot d. Väčšie posuvy môžu nastať, keď sa zníži veľkosť častíc materiálu, napríklad mikronizáciou.
Forma VIII hemikalcia-atorvastatinu poskytuje spektrum 13C NMR v pevnej fáze, ktoré sa znázorňuje na obr. 5. Pre formu VIII hemikalcia-atorvastatinu sú charakteristické chemické posuvy v 13C nukleárnej magnetickej
159,8, 13C nukleárna v ppm:
44, 1,
122,8, rezonancii v pevnej fáze vyjadrené
| 17,8, | 20,0, | 24, 8, 25,2, | 26,1, | 40, 3, 40, 8, 41,5, 43, 4, |
| 46, 1, | 70,8, | 73,3, 114,1, | 116, | 0, 119,5, 120,1, 121,8, |
| 126, 6, | 128,8, | 129,2, 134, | 2, 135, 1, 137, 0, 138,3, 139, 8, | |
| 166,4, | 178,8, | 186,5. Pre | formu | VIII je charakteristická |
nasledujúce rezonanciou magnetická rezonancia v pevnej fáze, ktorá má rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou ppm a ostatnými rezonanciami: 2,2,
7,0, 7,4, 8,3,
22,5,
23, 0
23, 7, 25, 6, 26, 3, 28,3, 53, 0, 55, 5, 96, 3, 98,2,
101,7,
102,3, 104, 0,
105,0,
108,8,
111,0, 111,4, 116,4, 117,3,
119,2,
120, 5, 122, 0,
142,0,
148,6,
161,0 a 168,7 ppm. Chemické posuvy uvádzané pre formu
VIII sú priemerné hodnoty spektier zmeraných na časti spektra štyroch vzorkách formy VIII.
sa nachádzajú pri 24 až 26
Charakteristické ppm (alifatická oblasť), 119 až 140 ppm (aromatická oblasť) a v ďalších oblastiach. Hodnoty posuvu sa merajú s presnosťou ± 0,1 ppm, s výnimkou maxima odpovedajúceho karbonylu pri 178,8 ppm, ktoré vykazuje fluktuáciu ±0,4 ppm.
Forma VIII hemikalcia-atorvastatinu sa môže vyskytovať ako etanolový solvát obsahujúci až 3 hmotnostné % etanolu.
Pre generovanie formy VIII sa ako vhodné našli ďalej uvedené spôsoby. Táto forma sa však môže tiež získať empirickým vývojom a rutinnou modifikáciou týchto spôsobov.
Forma VIII hemikalcia-atorvastatinu sa môže získať rozmiešaním hemikalcia-atorvastatinu v zmesi etanolu a vody na kašu pri zvýšenej teplote, výhodne okolo 78 až 80 °C. Vytvorenie kaše sa môže zahrnúť do posledného kroku spôsobu prípravy hemikalcia-atorvastatinu, ktorým je typicky vytvorenie herni kalciovej soli z voľnej kyseliny atorvastatínu alebo jej laktónu pôsobením zdroja iónov vápnika. V takom spojenom spôsobe sa soľ generuje v systéme rozpúšťadiel, ktorý obsahuje etanol a vodu. Po vyzrážaní soli hemikalcia-atorvastatínu pomocou ďalšieho množstva vody sa môže soľ prakticky rozmiešať na kašu v reakčnej zmesi počas niekoľkých hodín, výhodne od asi 6 do asi 16 hodín, aby sa získala forma VIII hemikalciaatorvastatínu .
Forma VIII sa môže tiež získať tak, že sa výjde z formy V, pričom sa forma V spracuje so zmesou EtOH:H2O, výhodne v pomere 5:1 pri zvýšenej teplote pod bod varu, výhodne pri 78 až 80 °C. Zvlášť výhodná zmes EtOH:H2O obsahuje okolo 4 objemových % vody v etanole. V priebehu zahrievania sa forma V atorvastatínu postupne rozpúšťa a v bode 78 až 80 °C sa pozoruje zákal, či už sa použijú zárodkové kryštály alebo nie. V tomto bode sa suspenzia okamžite ochladí na laboratórnu teplotu.
Forma VIII sa môže získať reakciou hemikalcia-atorvastatínu v EtOH, výhodne v absolútnomm EtOH pri zvýšenej teplote, výhodne pri vare EtOH. V týchto podmienkách sa atorvastatín rozpustí a opäť vyzráža. Pri vare sa môže pridať MeOH. Prídavok MeOH môže nepriaznivo ovplyvniť výťažok, ale môže zlepšiť chemickú čistotu produktu. Východzia látka pre prípravu formy VIII týmto spôsobom môže byť kryštalický hemikalciumatorvastatin, výhodne jeho forma l a V a ich zmesi alebo amorfný hemikalcium-atorvastatín.
Množstvo
EtOH alebo jeho zmesi s vodou je výhodne v rozmedzí od asi 10 do asi 100 mL/g, výhodnejšie od asi 20 do asi 80 mL/g.
Objavili sme, že hemikalcium-atorvastatín, ktorý obsahuje viac ako 0, 1 defluórizovaného hemikalcia-atorvastatínu a/alebo viac ako 1 % trans-hemikalcia-atorvastatínu sa môže vyčistiť vytvorením jeho suspenzie v roztoku s asi 96 % etanolu a asi 4 % vody za zvýšenej teploty, výhodne pri teplote varu. Hemikalcium-atorvastatín sa typicky získa späť s menej ako 0,07 % znečistením defluórizovaným hemikalciom-atorvastatínu a s menej ako 0,6 % znečistením trans-hemikalciom-atorvastatinu.
Forma VIII sa tiež môže pripraviť suspendovaním hemikalciaatorvastatínu v určitých zmesiach 1-butanolu s vodou a etanolu s vodou dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii hemikalciaatorvastatínu na formu VIII. Zmesi 1-butanolu s vodou by mali obsahovať asi 20 objemových % 1-butanolu pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu.
Formu IX hemikalcia-atorvastatínu charakterizuje rontgenový difraktogram (obr. 6) s maximami pri 4,7, 5,2, 5,7, 7,0, 7,9,
9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5,
23,5, 24,8 (široké), 26,1, 28,7, 30,0 ± 0,2 stupňa dve-théta.
Najcharakteristickejšie maximá formy IX sú pri 6,9, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5 a 23,5 ± 0,2 stupňa dvethéta. Forma IX môže obsahovať až 7 % vody. Forma IX môže tiež existovať ako butanolový solvát obsahujúci až asi 5 % butanolu.
Forma IX sa môže lahko rozlíšiť pomocou jej charakteristických ostrých maxím pri 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5 a 23,5 stupňa 2Θ. Podlá informácií v patente '156 má pre porovnanie forma I ostré maximá pri 21,6, 22,7, 23,3 a 23,7 stupňa 2Θ, zatiaľ čo forma IV má v tejto oblasti ostré maximá pri 18,4 a 19,6 stupňa 2Θ a forma II má dve hlavné maximá pri 17,0 a 20,5 stupňa 2Θ. Forma III má v tejto oblasti maximá pri 17,7, 18,3, 18,9, 20, 0 a 20,3 stupňa 20. V PXRD spektre formy IX je teda, ako tomu je v spektre formy VIII, ostré, dobre rozlíšiteľné maximum s prostrednou intenzitou pri 7,0 stupňoch
20.
Kryštalický systém a rozmery elementárnej bunky formy IX sa stanovili použitím synchrotrónnej rontgenovej práškovej difrakčnej analýzy. Forma IX má monoklinickú elementárnu bunku s rozmermi mriežky: a = 18,75 - 18,85 A, b = 5,525 - 5,54 A, c = 30,9 - 31,15 A a s uhlom β medzi osami a a c s veľkosťou 96,5 - 97,5°.
Medzirovinné vzdialenosti d niektorých markantný maxím v synchrotrónnom róntgenovom práškovom difraktograme z obr. 7 sú uvedené v tabuľke 2 spoločne s pozíciami v jednotkách dvethéta, ktoré by maximá mali pri použití CuKa žiarenia.
Tabuľka 2
| d (A) | 2Θ3 |
| 30, 86 | 2,86 |
| 18, 67 | 4,73 |
| 16, 91 | 5,23 |
| 15,17 | 5, 83 |
| 12, 66 | 6, 98 |
| 11,20 | 7, 89 |
| 9, 50 | 9, 31 |
| 9, 28 | 9,53 |
| 8, 63 | 10,25 |
| 7, 69 | 11,51 |
| 7, 38 | 11,99 |
| 6, 51 | 13, 60 |
| 5,45 | 16,26 |
| 5,26 | 16,86 |
| 5,20 | 17,05 |
| 5, 12 | 17, 32 |
| 4, 87 | 18,22 |
| 4,76 | 18, 64 |
| 4, 63 | 19, 17 |
| 4,47 | 19, 86 |
| 4,14 | 21,46 |
| 4,08 | 21,78 |
| 3, 78 | 23, 54 |
| 3, 73 | 23, 86 |
| 3, 62 | 24,59 |
| 3, 58 | 24,87 |
a Vypočítané z d pre CuKa žiarenie
Vzhľadom k prirodzenému kolísaniu medzi nezávislými vzorkami a meraniami, sa môže poloha maxím odchyľovať od uvedených polôh až o 0,5 % hodnoty d. Väčšie posuvy môžu nastať, keď sa materiál podrobí zníženiu veľkosti častíc, ako je mikronizácia.
Forma IX hemikalcia-atorvastatínu poskytuje spektrum 13C NMR v pevnej fáze, ktoré je znázornené na obr. 8. Pre formu IX hemikalcia-atorvastatínu sú charakteristické chemické posuvy v 13C nukleárnej magnetickej rezonancii v pevnej fáze v ppm: 18,0, 20, 4, 24,9, 26, 1, 40,4, 46, 4, 71,0, 73, 4, 114, 3, 116, 0, 119, 5, 120, 2, 121,7, 122,8, 126,7, 128, 6, 129, 4, 134, 3, 135, 1, 136, 8, 138,3, 139, 4, 159, 9, 166, 3, 178, 4, 186, 6. Pre formu IX je charakteristická 13C nukleárna magnetická rezonancia v pevnej fáze, ktorá má nasledujúce rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou ppm rezonanciou a ostatnými rezonanciami: 2,4, 6,9,
8, 1, 22,4, 28, 4, 53, 0, 55, 4, 96, 3, 98, 0, 101,5, 102, 2, 103,7, 104, 8, 108,7, 110, 6, 111,4', 116,3, 117, 1, 118,8, 120, 3, 121, 4, 141,9, 148,3, 160,4 a 168,6. Charakteristické časti spektra sa nachádzajú pri 24 až 26 ppm (alifatická oblasť), 119 až 140 ppm (aromatická oblasť) a v ďalších oblastiach. Hodnoty chemického posuvu formy IX sú priemerné hodnoty zo spektier dvoch vzoriek formy IX. Hodnoty posuvu sa merajú s presnosťou ±0,1 ppm.
Pre generovanie formy IX sa ako vhodné našli ďalej uvedené spôsoby, aj keď sa táto forma môže získať pomocou empirického vývoja a rutinných modifikácii týchto spôsobov.
Forma IX hemikalcia-atorvastatínu sa môže pripraviť rozmiešaním hemikalcia-atorvastatínu v butanole na kašu a izolovaním formy IX napríklad pomocou filtrácie alebo odliatím butanolu, výhodne pomocou filtrácie. Výhodný rozsah teploty pre vytvorenie kaše sa pohybuje od 78 °C do teploty varu rozpúšťadla. Opätovné získanie soli hemikalcia-atorvastatínu z kaše sa môže urýchliť pomocou prídavku antirozpúšťadla do kaše pred izoláciou formy IX. Výhodné antirozpúšťadlá zahrnujú izopropanol a n-hexán. Východzie látky pre prípravu formy IX pomocou tohto spôsobu môžu byť kryštalický alebo amorfný hemikalcium-atorvastatín, výhodne formy I a V alebo ich zmesi.
Forma IX hemikalcia-atorvastatínu sa môže pripraviť pri laboratórnej teplote suspendáciou formy VIII v etanole, výhodne v absolútnom etanole, po dostatočne dlhý čas, aby sa forma VIII zmenila na formu IX, ktorý sa môže pohybovať medzi niekoľkými málo hodinami až 24 hodinami a typicky vyžaduje asi 16 hodín. Potom sa forma IX získa späť zo suspenzie. Forma IX sa tiež môže pripraviť udržiavaním formy VIII vo vlhkej atmosfére.
Forma IX hemikalcia-atorvastatínu sa môže tiež pripraviť suspendáciou formy V hemikalcia-atorvastatínu v zmesi 1butanolu a buď etanolu alebo vody pri teplote varu po dostatočne dlhý čas, aby sa forma V premenila na formu IX a opätovným získaním formy IX zo suspenzie. Zmes výhodne obsahuje asi 50 objemových % každej zložky.
Formu X hemikalcia-atorvastatínu charakterizuje rôntgenový difraktogram (obr. 9) s maximami pri 4,8, 5,3,
5,9, 9,6,
10, 3,
| 11, | 5, | 12, 0, | dvojité maximum | pri | 16, 1 | a 16,3, | 16, 9, | 17,4, | 18,2, | |
| 19, | 2, | 19,4, | 20,0 20,8, | 21, | 6, | 22,0, | 22, 8, | 23, 6, | 24, 6, | 25, 0, |
| 25, | 5, | 26,2, | 26,8, 27,4, | 28 | ,0, | 30, 3 | ± 0,2 | stupňa | dve- | théta. |
Najcharakteristickejšie maximá sú dve maximá pri 20,0 a 20,8 ±
0,2 stupňa dve-théta a iné maximá pri 19,1, 19,4, 22,8, 23,6,
25, 0, 28, 0 a 30,3 ± 0,2 stupňa dve-théta. Forma X obsahuje až do 2 % etanolu a môže obsahovať až do 4 % vody.
Forma X sa odlišuje od formy IV tým, že má charakteristické maximá pri 7,0, 19, 9, 20, 7, 24, 1, 25, 0, 28, 0 a 30,3 ± 0,2 stupňa dve-théta. Tieto rysy sú zreteľne rozlišiteľné od rysov objavujúcich sa v odpovedajúcich oblastiach PXRD spektier foriem I až IV, ktoré sa opisujú vyššie.
Kryštalický systém a rozmery elementárnej bunky formy X sa stanovili s použitím synchrotrónnej rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy. Forma X má monoklinickú kryštálovú mriežku s týmito rozmermi: a = 18,55 - 18,65 A, b = 5,52 - 5,53 A, c = 30,7 - 30,85 A a s uhlom β medzi osami a a c s veľkosťou 95,7 96,7°.
Medzirovinné vzdialenosti d niektorých markantných maxím v synchrotrónnom rontgenovom práškovom difraktograme z obr. 10 sa uvádzajú v tabuľke 3 spoločne s polohami v jednotkách dvethéta, ktoré by maximá mali pri použití CuKa žiarenia.
Tabuľka 3
| d (A) | 2Θ3 |
| 30, 63 | 2,88 |
| 18,49 | 4,78 |
| 16,66 | 5,30 |
| 15,12 | 5, 85 |
| 12,49 | 7,08 |
| 11,19 | 7,90 |
| 10,20 | 8, 67 |
| 9, 38 | 9, 43 |
| 9,24 | 9,57 |
| 9, 13 | 9, 69 |
| 8,58 | 10, 31 |
| 7, 64 | 11,58 |
| 7,36 | 12, 02 |
| 7,26 | 12,19 |
| 6, 81 | 13, 00 |
| 6, 50 | 13, 62 |
| 6, 16 | 14,38 |
| 5, 91 | 14,99 |
| 5, 24 | 16, 92 |
| 5, 19 | 17,08 |
| 5, 06 | 17,53 |
| 4, 86 | 18,25 |
| 4,74 | 18,72 |
| 4, 65 | 19, 09 |
| 4, 61 | 19,25 |
| 4,56 | 19, 47 |
| 4,12 | 21,57 |
| 4, 10 | 21,95 |
| 3, 93 | 22, 62 |
| 3, 90 | 22, 80 |
| 3, 77 | 23, 60 |
a Vypočítané z d pre CuKa žiarenie
Vzhladom k prirodzenému kolísaniu medzi nezávislými vzorkami a meraniami, sa môže poloha maxím odchylovať od uvedených polôh až o 0,5 % hodnoty d. Väčšie posuvy môžu nastať, keď sa materiál podrobí zníženiu veľkosti častíc, ako je mikronizácia.
Forma X hemikalcia-atorvastatínu poskytuje spektrum 13C NMR v pevnej fáze, ktoré je znázornené na obr. 11. Pre formu X hemikalcia-atorvastatínu sú charakteristické chemické posuvy v 13C nukleárnej magnetickej rezonancii v pevnej fáze v ppm: 17,7,
18,7, 19, 6, 20,6, 24, 9, 43,4, 63, 1, 66, 2, 67,5, 71,1, 115, 9,
119, 5, 122, 4, 126,7, 128,9, 134, 5, 138, 0, 159,4, 166, 2, 179,3, 181,1, 184,3 a 186,1. Pre formu X je charakteristická 13C nukleárna magnetická rezonancia v pevnej fáze, ktorá má nasledujúce rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou ppm rezonanciou a ostatnými rezonanciami: 1,0, 1,9, 2,9, 7,2, 25,7, 45, 4, 48, 5, 49, 8, 53,4, 98, 2, 101,8, 104,7, 109, 0, 111,2, 116, 8, 120,3, 141,7, 148,5, 161, 6, 163, 4, 166, 6 a 168,4. Charakteristické časti spektra sa nachádzajú pri 24 až 26 ppm (alifatická oblasť), 119 až 140 ppm (aromatická oblasť) a v ďalších oblastiach. Hodnoty chemického posuvu formy X sú priemerné hodnoty z troch spektier snímaných pre tri vzorky formy X. Uvedené hodnoty posuvu sú vo vnútri intervalu ± 0,1 ppm s výnimkou maxima karbonylu pri 179,3 ppm, ktoré sa meria s presnosťou ±0,4 ppm.
Forma X hemikalcia-atorvastatínu sa môže pripraviť reakciou kryštalického hemikalcia-atorvastatínu, výhodne formy V alebo formy I, či ich zmesí alebo amorfného hemikalcia-atorvastatínu so zmesou etanolu a vody, výhodne v pomere asi 5:1, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu, počas od asi pol hodiny do niekoľkých málo hodín, výhodne asi počas jednej hodiny. Východzia látka sa môže pridať do zmesi EtOH a vody pri laboratórnej teplote a potom sa suspenzia nechá postupne ohriať k varu. Alebo sa môže východzia forma hemikalcia-atorvastatínu pridať do vrejúcej sa malo pozorovať, zmesi rozpúšťadiel. V obidvoch prípadoch by že sa hemi-kalcium-atorvastatín v zmesi rozpustí a potom hemikalcia-atorvastatínu sa opätovne vyzráža vo forme X. Pomer k zmesi EtOH vodou sa výhodne pohybuj e od asi 1:16 do
1:16 do
Forma X asi 1:21 (g/mL) sa môže zhromáždiť asi 1:25 (g/mL) najvýhodnej šie filtráciou krátko po výhodnej šie okolo od asi
1:16 (g/mL).
ochladení na laboratórnu teplotu alebo sa od asi jednej do dvanástych hodín, miešať počas suspenzia môže ďalej výhodnejšie od asi troch do asi šestnástych hodín pred tým, ako sa pozbiera forma X.
Formu XI hemikalcia-atorvastatínu charakterizuje rontgenový práškový difraktogram (obr. 12) majúci maximá pri 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 20,5, 24,0 ±0,2 stupňa dve-théta.
Forma XI sa môže získať suspendáciou hemikalcia-atorvastatínu formy V v metyletylketóne („MEK) pri laboratórnej teplote dostatočne dlhý čas, aby spôsobil konverziu formy V na formu XI.
Forma XI sa môže tiež získať prípravou gélu obsahujúceho hemikalcium-atorvastatín v izopropanole a potom vysušením gélu. Gél sa najlepšie pripravuje nasýtením izopropanolu herni kalciom-atorvastatínu pri teplote varu a potom ochladením na laboratórnu teplotu. Vytvorenie gélu môže vyžadovať dlhšie miešanie pri laboratórnej teplote, ktoré sa môže pretiahnuť až na dvadsať hodín alebo viacej. V gélovitom stave kladie roztok pozorovateľne väčší odpor pri miešaní a nie je možné ho súvislo vyliať. Gél zostáva tekutý v tom zmysle, že ho je možné s vynaložením dostatočnej sily miešať a nemal by sa pod touto silou trhať.
Formu XII hemikalcia-atorvastatínu charakterizuje rontgenový práškový difraktogram majúci maximá pri 2,7, 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0, 19,8, 20,7 ± 0,2 stupňa dve-théta a aureola, ktorá naznačuje prítomnosť amorfnej látky. Typický rontgenový práškový difraktogram formy XII hemikalcia-atorvastatínu je zobrazený na obr. 13.
Forma XII hemikalcia-atorvastatínu sa môže priamo pripraviť z nasledujúcej zlúčeniny
fluórfenyl)-β, 5-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino) karbonyl]-lH-pyrol-1-terc-butylheptanoát a ktorá sa bude ďalej označovať ako pyrolacetonidový ester alebo PAE. Forma XII sa pripraví tak, že sa PAE najskôr podrobí podmienkam, pri ktorých sa štiepi skupina acetonidu a terc-butylesteru. Výhodné podmienky využívajú vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, výhodnejšie asi 1,5 % roztok kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Roztok atorvastatínu, buď vo forme voľnej kyseliny alebo laktónu, či ich zmesi, potom reaguje s hydroxidom vápenatým, výhodne s jeho miernym prebytkom, výhodnejšie s asi 1,5 ekvivalentom voči PAE. Po asociácii atorvastatínu s rozpusteným vápnikom odvodeným z pridanej hydroxidovej soli, sa môže akýkoľvek prebytok hydroxidu vápenatého oddeliť pomocou filtrácie. Jedným z dôležitých rysov tohto spôsobu je následná manipulácia s fitrátom. Do reakčnej zmesi sa pomaly pridáva voda pri mierne zvýšenej teplote, výhodne asi 65 °C, dokiaľ sa hemikalcium-atorvastatín nevyzrážá. Od tohto momentu sa zvyšuje teplota, až sa znovu získa číry roztok. Zmes sa potom nechá ochladiť, čím sa vyzráža hemikalcium-atorvastatín. Izolovanou zrazeninou je forma XII hemikalcia-atorvastatínu.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež nové spôsoby prípravy známych foriem hemikalcia-atorvastatínu.
Forma I sa môže získať spracovaním akejkoľvek formy hemikalcia-atorvastatínu s vodou pri laboratórnej teplote až do teploty 100 °C počas niekoľko málo hodín až do 25 hodín, výhodne asi 16 hodín. Výhodnými východzími látkami sú formy V, VII,
VIII, IX a X hemikalcia-atorvastatínu.
Forma I sa tiež môže pripraviť pôsobením ultrazvuku na suspenziu hemikalcia-atorvastatínu v etanole, výhodne v absolútnom etanole, alebo vo vode pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla počas niekoľkých málo minút. Výhodne medzi jednou až tromi minútami. Výhodnou východzou látkou je forma VII hemikalciaatorvastatínu, aj keď sa môžu rovnako použiť iné formy.
Forma II sa môže pripraviť priamo z [R-(R *,R *)]-2- (4 fluórfenyl)-β, ô-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-terc-butylheptanoátu (ΡΆΕ) podľa príkladu 31.
Forma IV hemikalcia-atorvastatínu sa môže pripraviť suspendáciou formy I alebo formy V v 1-butanole po dostatočne dlhý čas, aby sa dokončila konverzia formy I alebo formy V na formu
IV a potom izolovaním formy IV zo zmesi. Konverzia môže vyžadovať dlhší čas v závislosti na teplote a ďalších podmienkach. Typicky je dĺžka konverzie asi 24 až 72 hodín pri laboratórnej teplote.
Forma IV sa môže tiež získať suspendovaním formy V v EtOH/H2O pri 50 °C po dostatočne dlhý čas, aby viedol ku konverzii formy
V na formu IV a potom spätným získaním formy IV zo suspenzie. Výhodná zmes EtOH/H2O obsahuje asi 15 % H2O.
Forma IV sa môže tiež získať suspendovaním hemikalciaatorvastatínu formy V v metanole po dostatočne dlhý čas, aby viedol ku konverzii formy V na formu IV. Rýchlosť konverzie je citlivá na teplotu a môže trvať asi jednu až 25 hodín za typických laboratórnych podmienok. Konverzia vyžaduje asi 16 hodín pri laboratórnej teplote. Konverzia sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote, až do teploty varu rozpúšťadla.
Forma V sa môže pripraviť z PAE spôsobom, ktorý sa opisuje pre prípravu formy XII hemikalcia-atorvastatínu. Forma V sa môže získať sušením formy XII pri asi 65 °C počas asi 24 hodín. Forma V hemikalcia-atorvastatínu získaná týmto spôsobom má vysokú čistotu. Je však možné ju ďalej čistiť suspendovaním vo zmesi s obsahom asi 10 % vody a asi 90 % etanolu a rekryštalizáciou.
Amorfný hemikalcium-atorvastatín sa môže pripraviť pôsobením na akúkolvek inú formu hemikalcia-atorvastatínu acetónom pri
| laboratórnej teplote až | do | teploty varu v | čase | medzi asi |
| niekoľkými hodinami až | 25 | hodinami, výhodne | asi | 16 hodín. |
| Výhodnou východzou látkou | je | forma V. | ||
| Amorfný hemikacium-atorvastatín sa môže | tiež | pripraviť | ||
| pôsobením ultrazvuku | na | akúkolvek formu | hemikalcia- |
atorvastatínu v acetonitrile pri akejkoľvek teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu acetonitrilu. K premene východzej látky na amorfný hemikalcium-atorvastatín stačí niekoľkominútové pôsobenie ultrazvuku, výhodne od jednej do troch minút. Výhodnými východzími látkami sú hemikalciumatorvastatín formy VII a I.
Amorfný hemikacium-atorvastatín sa môže tiež pripraviť mletím akejkoľvek kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu v guľovom mlyne.
Predmetom ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia a lieková forma obsahujúca nové formy hemikalcia-atorvastatínu.
Kompozície vynálezu zahrnujú prášky, granule, agregáty a ďalšie pevné kompozície obsahujúce nové formy VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemikalcia-atorvastatinu. Ďalej sa zamýšľa, že pevné kompozície foriem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII podľa predloženého vynálezu môžu ďalej zahrnovať riedidlá, napríklad látky odvodené od celulózy, ako je prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza, mikroprášková celulóza, metyl celulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, soli karboxymetylcelulózy a ďalšie substituované a nesubstituovaná celulózy;
škrob, hydrolylát škrobu, anorganické riedidla, ako j e uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a ďalšie riedidlá známe vo farmaceutickoém priemysle. Ešte ďalšie vhodné riedidlá zahrnujú vosky, cukry a alkoholy cukrov, ako sú manitol a sorbitol, akrylátové polyméry a kopolyméry, ako aj pektín, dextrín a želatínu.
Ďalšie pomocné látky, které padajú do úvah predloženého vynálezu zahrnujú spájadlá, ako je arabská guma, hydrolylát škrobu, alginát sodný, glukóza a ďalšie spájadlá používané pre granuláciu za mokra a sucha a pre priame lisovanie tabletiek. Pomocné látky, ktoré sa tiež môžu použiť v pevných kompozíciách foriem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemikalcia-atorvastatinu zahrnujú dezintegračné činidlá, ako sú nátriumglykolát škrobu, krospovidón, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a ďalšie.
| Pomocné látky | môžu naviac obsahovať mazivá pre prípravu |
| tabletiek, ako | sú stearáty horečnatý a vápenatý a nátrium- |
| stearylfumarát; | chuťové prísady; sladidlá; konzervačné látky; |
farmaceutický prijateľné farbivá a plnivá, napríklad oxid kremičitý.
Liekové formy zahrnujú liekové formy vhodné pre orálne, bukálne, rektálne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intramaskulárneho a intravenózneho) , inhalačné a očné podávanie. Hoci najvhodnejšia cesta v akomkoľvek konkrétnom prípade bude závislá na povahe a kritickosti stavu, ktorý sa má liečiť, najvýhodnejšou cestou predloženého vynálezu je perorálna aplikácia. Dávky môžu byť obvykle v akejkoľvek forme dávkovej jednotky a pripravujú sa akýmkoľvek spôsobom dobre známym vo farmaceutickej technike.
Liekové formy zahrnujú pevné liekové formy, ako sú tabletky, prášky, kapsule, čipky, sáčky, pastilky a zdravotné cukríky, ako aj kvapalinové suspenzie a elixíry. Aj keď nie je úmyslom opis obmedzovať, vynález sa nezamýšľa pre pravé roztoky hemikalcia-atorvastatinu, v ktorých sa strácajú vlastnosti, ktoré odlišujú pevné formy hemikalcia-atorvastatinu. Použitie nových foriem pre prípravu takých roztokov (napr. tým, že sa k atorvastatínu dodá rozpúšťadlo pre uvedený roztok v určitom pomere) sa však myslí tak, aby spadalo do rámca vynálezu.
Liekové formy kapsúl pripravené zo želatíny alebo iného obvyklého obalového materiálu budú samozrejme obsahovať pevnú kompozíciu vo vnútri kapsule. Tabletky a prášky sa môžu poťahovať. Tabletky a prášky sa môžu poťahovať enterosolventným povlakom. Enterosolventne potiahnuté práškové formy môžu mať povlaky obsahujúce ftaloylacetylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylalkoholftalát, karboxymetyletylcelulózu, kopolymér styrénu a kyseliny maleínovej, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu a podobné materiály, a keď je potrebné, môžu sa použiť s vhodnými zvláčňovadlami a/alebo plnidlami. Potiahnutá tabletka môže mať povlak na povrchu tabletky alebo to môže byť tabletka, ktorá obsahuje prášok alebo granule s enterosolventným povlakom.
Výhodné jednotkové dávky farmaceutických kompozíc vynálezu obsahujú typicky od 0,5 mg do 100 mg nových foriem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemikalcia-atorvastatinu alebo ich zmesi s akoukoľvek ďalšou alebo ďalšími formami hemikalciaatorvastatínu. Obvyklejšie sa kombinovaná hmotnosť foriem hemikalcia-atorvastatínu v jednotkovej dávke pohybuje medzi 2,5 mg až 80 mg.
Potom, čo sme takto opísali rozličné aspekty predloženého vynálezu, uvádzame nasledujúce príklady pre ilustáciu špecifických uskutočnení predloženého vynálezu. Úmyslom týchto príkladov nie je akýmkoľvek spôsobom vynález obmedzovať.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy VI hemikalcia-atorvastatínu získaný s použitím obvyklého generátora rôntgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 2 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy VII hemikalcia-atorvastatínu získaný s použitím obvyklého generátora rôntgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 3 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy VIII hemikalcia-atorvastatínu získaný s použitím obvyklého generátora rôntgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 4 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy VIII hemikalcia-atorvastatínu získaný s použitím synchrotrónového zdroja rôntgenového žiarenie.
Obr. 5 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevnej fáze atorvastatínu formy VIII.
Obr. 6 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy
IX hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátora rontgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 7 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy IX hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím synchrotrónového zdroja rontgenového žiarenie.
Obr. 8 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevnej fáze atorvastatínu formy IX.
Obr.
predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy
X hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátora rontgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 10 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy X hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím synchrotrónového zdroja rontgenového žiarenie.
Obr. 11 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevnej fáze atorvastatínu formy X.
Obr. 12 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy XI hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátora rontgenových lúčov s medenou anódou.
Obr. 13 predstavuje charakteristický rontgenový práškový difraktogram formy XII hemikalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátora rontgenových lúčov s medenou anódou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné poznámky
Absolútny alkohol obsahujúci menej ako 0,2 % vody sa kúpil od Biolab®. Ostatné chemikálie boli chemicky čisté a použili sa tak, ako sa získali.
Mletie sa uskutočňovalo v odstredivom guľovom mlyne Retsch S100, ktorý bol vybavený mlecou komorou z nehrdzavejúcej oceli a dvadsiatymi siedmimi guľami s priemerom 10 mm vyrobenými z nehrdzavejúcej oceli ako mlecím médiom.
Príprava formy VI hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 1
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1 g) sa rozpustila v acetóne (9 mL) pri laboratórnej teplote a miešala sa 2,5 hodiny. Potom sa pridala voda (8,5 mL) , aby došlo ku zrážaniu a zmes sa potom ďalej miešala ďalších 2,5 hodiny. Biela, pevná látka sa potom odfiltrovala a sušila sa päť hodín pri 50 °C, aby sa získala forma VI hemikalcia-atorvastatínu (0,88 g, 88 %) .
Príprava formy VII hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 2
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (1,00 g) sa pri laboratórnej teplote miešala v absolútnom EtOH (400 mL) 16 hodín. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C, aby poskytla formu VII hemikalcia-atorvastatínu (400 mg, 40 %).
Príklad 3
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (75 mg) sa miešala pri laboratórnej teplote v absolútnom EtOH (30 mL) 16 hodín. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C, aby poskytla formu VII hemikalcia-atorvastatinu (60 mg, 80 %) .
Príprava formy VIII hemikalcia-atorvastatinu
Príklad 4
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom sa vložil 1 g (1,59 mmol) [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluórfenyl) -β, ô-dioxán-5- (l-metyletyl) -3fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -lH-pyrol-1-terc-butyl-heptanoátu v suspenzii s 90 % kyselinou octovou vo vode (10 mL) . Reakčná zmes sa tri hodiny zahrievala na 50 °C a potom sa miešala pri laboratórnej teplote, dokiaľ sa reakcia neukončila, ako sa stanovilo pomocou HPLC. Rozpúšťadlo sa odparilo a stopy kyseliny octovej sa odstránili azeotropnou destiláciou s toluénom (3 x 100 mL) , aby sa získal olej s určitým množstvom toluénu. Tento olej sa rozpustil v EtOH (10 mL) a vode (2 mL) . Potom sa pridalo 5,5 ekvivalentu (8,4 mmol, 622 mg) Ca(OH)2 a tetrabutylamóniumbromid (5 %, 0,05 g). Reakčná zmes sa päť hodín zahrievala na 50 °C, dokial sa reakcia podlá HPLC neukončila. Pre odstránenie prebytku Ca(OH)2 sa za horúca uskutočnila vákuová filtrácia. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Roztok sa miešal a pridala sa k nemu voda (50 mL) . Biela zrazenina sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, filtrovala sa za vákua a sušila sa 18 hodín pri 65 °C s poskytnutím 145 mg (16 %) formy VIII hemikalciaatorvastatinu.
Príklad 5
Forma I hemikalcia-atorvastatinu (1,00 g) sa pri vare so spätným chladičom rozmiešavala 24 hodín na kašu v absolútnom EtOH (80 mL) . Biela, pevná látka sa potom filtrovala a sušila 20 hodín pri 65 °C, aby sa získala forma VIII hemikalciaatorvastatinu (0,85 g, 85 %) .
Príklad 6
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1,00 g) sa nasypala do variaceho sa absolútneho EtOH (40 mL) . Zlúčenina sa najprv rozpúšťala a potom sa opäť zrážala. Do tejto zmesi sa pridal MeOH (20 mL) . Biela, pevná látka sa potom filtrovala a sušila 20 hodín pri 50 °C vo vákuovej sušiarni, aby sa získala forma VIII hemikalcia-atorvastatínu (188 mg, 19 %) .
Príklad 7
Suspenzia 1,0 g soli formy V hemikalcia-atorvastatínu v 1butanole (4 mL) a vode (16 mL) sa jednu hodinu zahrievala k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 16 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa filtrovala a sušila 16 hodín pri 50 °C vo vákuovej sušiarni, aby poskytla 0,9 g (91 %) formy VIII hemikalcia-atorvastatínu.
Príklad 8
Do vrejúceho roztoku 96 % etanolu (150 mL) sa pridalo 5,0 g soli formy V hemikalcia-atorvastatínu. Zmes sa 2,5 hodiny udržovala pri vare pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a miešala sa ďalších 16 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa filtrovala, premyla 96 % etanolom (2 x 25 mL) a 20 hodín sušila pri 65 °C s poskytnutím 4, 4 g (88 %) formy VIII hemikalcia-atorvastatínu. V priebehu tohto spôsobu dochádza k chemickému čistenia, a tak je tento spôsob vhodný tiež pre čistenie.
Príklad 9
Do vrejúceho roztoku 96 % etanolu (150 mL) sa pridalo 5,0 g soli formy V hemikalcia-atorvastatínu, ktorá obsahuje defluórizovaný atorvastatín s koncentráciou 0,12 %. Zmes sa 2,5 hodiny varila pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a miešala sa ďalších 16 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa filtrovala, premyla 96 % etanolom (2 x 25 mL) a 20 hodín sušila pri 65 °C s poskytnutím 4,4 g (88 %) soli hemikalcia-atorvastatínu s koncentráciou 0,06 % defluórizovaného atorvastatínu. Týmto spôsobom získaný atorvastatín je vo forme VIII.
Príklad 10
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (5,0 g) v absolútnom EtOH (35 mL) sa 2,5 hodiny varila pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 16 hodín. Potom sa pridal absolútny alkohol (15 mL) , suspenzia sa filtrovala a zhromaždená pevná látka sa 20 hodín sušila pri 65 °C s výťažkom formy VIII hemikalcia-atorvastatínu (4,7 g, 94 %) .
Príprava formy IX hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 11
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa pri vare pod spätným chladičom miešala 30 minút na kašu v 1-butanole (20 mL) . Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu. Biela, pevná látka sa potom filtrovala a 20 hodín sušila vo vákuu pri 50 °C s výťažkom formy IX hemikalcia-atorvastatínu (0,94 g, 94 %) . KF = 0,9.
Príklad 12
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa 30 minút miešala pri vare na kašu v 1-butanole (20 mL). Pre ďalšie vyzrážanie sa potom pridal n-hexán (40 mL) a reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri laboratórnej teplote. Biela, pevná látka sa potom filtrovala a 20 hodín sušila vo vákuu pri 50 °C s výťažkom formy IX hemikalcia-atorvastatínu (0,96 g, 96 %).
Príklad 13
Forma I hemikalcia-atorvastatinu (1,0 g) sa 30 minút miešala pri vare na kašu v 1-butanole (20 mL) . Pre ďalšie vyzrážanie sa potom pridal IPA (40 mL) a reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri laboratórnej teplote. Biela, pevná látka sa potom filtrovala a 20 hodín sušila vo vákuu pri 50 °C s výťažkom formy IX hemikalcia-atorvastatinu (0,94 g, 94 %), ktorá obsahovala podľa analýzy Karí Fishera 0,9 % vody.
Príklad 14
Forma VIII hemikalcia-atorvastatinu (800 mg) sa 16 hodín miešala pri laboratórnej teplote v absolútnom EtOH (320 mL) . Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a 24 hodín sa sušila pri 65 °C s výťažkom formy IX hemikalcia-atorvastatinu (630 mg, 7 9 %) .
Príklad 15
Zmes formy V hemikalcia-atorvastatinu (2,0 g) a 1-butanolu (40 mL) sa varila pod spätným chladičom pol hodiny pri teplote 118 °C. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalšie tri hodiny. Pevná látka sa potom zhromaždila filtráciou a 24 hodín sa sušila pri 65 °C s poskytnutím formy IX hemikalcia-atorvastatinu (1,83 g, 92 %).
Príklad 16
Forma VIII hemikalcia-atorvastatinu sa deväť dní skladovala pri 100 % relatívnej vlhkosti pri laboratórnej teplote. Výsledná pevná látka sa identifikovala pomocou práškovej rontgenovej difrakčnej analýzy ako forma IX.
Príklad 17
Soľ formy V hemikalcia-atorvastatinu (1,0 g) v 1-BuOH (10 mL) sa jednu hodinu zahrievala k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších hodín pri tejto teplote. Filtrácia a sušenie pri 65 °C počas hodín poskytli 0,79 g (79 %) formy IX soli hemikalciaatorvastatínu.
Príklad 18
Sol formy V hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) v 1-BuOH (10 mL) a EtOH (10 mL) sa jednu hodinu zahrievala k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 16 hodín pri tejto teplote. Filtrácia a sušenie pri 65 °C počas 24 hodín poskytli 0,98 g (98 %) formy IX soli hemikalcia-atorvastatínu.
Príprava formy X hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 19
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (10,0 g) sa suspendovala v zmesi EtOH (135 mL) a vody (24 mL) a zahrievala sa jednu hodinu k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 16 hodín. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a 24 hodín sa sušila pri 65 °C s poskytnutím formy X hemikalcia-atorvastatínu (8,26 g, 83 %).
Príklad 20
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) v zmesi EtOH (9 mL) a vody (1,6 mL) sa jednu hodinu zahrievala k varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalšie tri hodiny. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a 24 hodín sa sušila pri 65 °C s poskytnutím formy X hemikalciaatorvastatínu (0,80 g, 80 %) .
Príprava formy XI hemikalcia-atorvastatinu
Príklad 21
Forma V soli hemikalcia-atorvastatinu (1,0 g) sa 24 hodín miešala v metyletylketóne („MEK, 5 mL) pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a 20 hodín sa sušila pri 65 °C s poskytnutím 0,5 g (50 %) formy XI soli hemikalcia-atorvastatinu.
Príklad 22
Suspenzia 1,0 g formy V soli hemikalcia-atorvastatinu v izopropylalkohole k varu pod spätným jednu hodinu zahrievala chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 20 hodín pri tejto teplote. Získal sa rôsolovitý produkt. Po pridaní IPA (3 mL) sa gél filtroval a 20 hodín sušil pri 65 °C s poskytnutím 0,8 g (80 %) formy XI soli hemikalcia-atorvastatinu.
Príprava formy XII hemikalcia-atorvastatinu
Príklad 23
Do valcovitého reaktora vybaveného destilačným zariadením a mechanickým miešadlom sa navážilo 20 g (30,6 mmol) [R-(R*,R*)]2- (4-fluórfenyl) -/?, Ô-dioxán-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl]-lH-pyrol-1-terc-butyl-heptanoátu (pyrolacetónidový ester, PAE) v suspenzii s 250 mL absolútneho etanolu a s 50 mL 1,5 % kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Reakčná zmes sa deväť až jedenásť hodín zahrievala na 40 °C, zatiaľ čo sa uskutočňovala nepretržitá destilácia zmesi etanol, acetón a voda pri zníženom tlaku (500 až 600 mbar; 1 mbar = 100 Pa) . Každú hodinu sa pridal absolútny etanol (35-40 mL) . Koncentrácia PAE sa po deviatych až jedenástych hodinách znížila pod 0,1 % (podľa HPLC). Bez akéhokoľvek ďalšieho spracovania sa pridal Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g) . Reakčná zmes sa štyri až päť hodín zahrievala na 70 °C. Prebytok Ca(OH)2 sa zhromaždil filtráciou. K horúcemu filtrátu (65 °C) sa pri teplote 65 °C v priebehu 45 až 60 minút pomaly pridalo 350 mL vody (s použitím dávkovacieho čerpadla) . Počas pridávania vody sa zrážala sol hemikalcia-atorvastatínu. Po pridaní vody sa reakčná zmes zahrievala na teplotu varu (84 °C) , dokiaľ sa nezískal číry roztok. Potom sa zmes v priebehu troch hodín ochladila na teplotu 20 °C a miešala sa ďalších 12 až 16 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa potom odfiltrovala s poskytnutím 45,0 g vlhkého koláča soli hemikalciaatorvastatínu kryštalickej formy XII.
Príprava známej formy I hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 24
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa 16 hodín miešala vo vode (400 mL) pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s výťažkom formy I hemikalcia-atorvastatínu (0,7 g, 70 %).
Príklad 25
Zmes formy VII hemikalcia-atorvastatínu (10,0 g) vo vode (100 mL) sa dve hodiny zahrievala k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalšiu hodinu. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s výťažkom formy I hemikalcia-atorvastatínu (9, 64 g, 96 %).
Príklad 26
Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu (800 mg) sa 16 hodín miešala vo vode (320 mL) pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s výťažkom formy I hemikalcia-atorvastatínu (350 mg, 44 %).
Príklad 27
Forma X hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa 24 hodín miešala vo vode (400 mL) pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s výťažkom formy I hemikalcia-atorvastatínu (720 mg, 72 %).
Príklad 28
Forma IX hemikalcia-atorvastatínu (750 mg) sa 24 hodín miešala vo vode (300 mL) pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila a sušila sa 20 hodín pri 65 °C s poskytnutím formy I atorvastatínu vápenatého (420 mg, 56 %).
Príklad 29
Forma VII hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa miešala v absolútnom EtOH (20 mL) pri laboratórnej teplote. Kaša sa potom na 1,5 minúty vložila do ultrazvukového zariadenia (energia = 235 kJ, amp. = 50 %), aby sa získal číry roztok. Po pridaní vody (14 mL) sa vytvorila zrazenina a kaša sa na ďalšie dve minúty vložila do ultrazvukového zariadenia (energia = 3,16 kJ, amp. = 50 %) , čo spôsobilo premenu kaše na gél. Gél sa 20 hodín sušil pri 65 °C s poskytnutím formy I hemikalciaatorvastatínu (0,50 g, 50 %) .
Príklad 30
Forma VII hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa miešala vo vode (200 mL) pri laboratórnej teplote. Kaša sa potom na dve minúty vložila do ultrazvukového zariadenia (energia = 3,0 kJ, amp. = 50 %), čo spôsobilo premenu kaše na gél. Gél sa 20 hodín sušil pri 65 °C s poskytnutím formy I hemikalcia-atorvastatínu (0,92 g, 92 %) .
Príprava známej formy II hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 31
Do valcovitého reaktora vybaveného destilačným zariadením a mechanickým miešadlom sa vložilo 20 g (30,6 mmol) [R-(R*,R*) ] 2- (4-fluórfenyl) -β, ô-dioxán-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -IH-pyrol-l-terc-butyl-heptanoátu (pyrolacetónidový ester, PAE) v suspenzii so 135 mL metanolu a so 7,6 mL 10 % kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Reakčná zmes sa tri hodiny zahrievala na 35 °C, zatial čo sa uskutočňovala nepretržitá destilácia zmesi metanol, acetón a voda pri zníženom tlaku (820 mbar; 1 mbar = 100 Pa). Každú pol hodinu sa pridal metanol (35 mL) . Koncentrácia PAE sa po troch hodinách znížila pod 0,1 % (podía HPLC). Bez akéhokolvek ďalšieho spracovania sa pridal Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g), voda (5 mL) a metanol (45 mL) . Reakčná zmes sa dve hodiny zahrievala na 70 °C. Prebytok Ca(OH)2 sa zhromaždil filtráciou a Ca(OH)2 koláč sa premyl metanolom (2 x 10 mL) . K filtrátu sa pri teplote 65 °C pomaly v priebehu . 45 minút pridalo 300 mL vody (s použitím dávkovacieho čerpadla). Počas pridávania vody sa zrážala sol hemikalcia-atorvastatínu. Po pridaní vody sa reakčná zmes pol hodiny zahrievala na teplotu varu (78 °C) . Potom sa zmes v priebehu troch hodín chladila na teplotu 20 °C a miešala sa ďalších 20 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa potom odfiltrovala a 48 hodín sa sušila pri teplote 65 °C s poskytnutím 16,9 g (96 %) soli hemi-kalcium-atorvastatín kryštalickej formy II. KF = 3,2 %.
Príprava známej formy IV hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 32
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa 24 hodín miešala v 9 mL 1-butanolu pri laboratórnej teplote. Biela, pevná látka sa potom filtrovala a sušila sa 16 hodín pri 50 °C vo vákuovej sušiarni s poskytnutím 0,83 g (83 %) formy IV hemikalcia atorvastatinu.
Príklad 33
Soľ formy V hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa miešala 72 hodín v 1-butanole pri laboratórnej teplote. Biela, pevná látka sa potom filtrovala a 20 hodín sušila pri 65 °C s poskytnutím 0,82 g (82 %) soli formy IV hemikalcia-atorvastatínu.
Príklad 34
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (2,0 g) sa jednu hodinu miešala v zmesi EtOH (18 mL) a vody (3,2 mL) pri teplote 50 °C. Zrazenina sa potom filtrovala a 24 hodín sušila pri 65 °C s výťažkom 1,60 g (80 %) soli formy IV hemikalcia-atorvastatínu.
Príklad 35
Zmes formy V hemikalcia-atorvastatínu (2,0 g) a metanolu (20 mL) sa jednu hodinu varila pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalších 16 hodín. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s výťažkom formy IV hemikalcia-atorvastatínu (1,37 g, 56 %) ·
Príklad 36
Zmes formy V hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) v metanole (10 mL) sa 20 hodín miešala pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou a sušila sa 24 hodín pri 65 °C s poskytnutím formy IV hemikalcia-atorvastatínu (0,25 g, 25 %).
Príprava formy V hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 37
Do valcovitého reaktora vybaveného destilačným zariadením a mechanickým miešadlom sa navážilo 20 g (30,6 mmol) [R-(R*,R*) ] 39
2- (4-fluórfenyl) -β, ô-dioxán-5- (1-metyl e tyl) -3-fenyl-4- ['(fenylamino) karbonyl]-lH-pyrol-1-terc-butyl-heptanoátu (pyrolacetónidový ester, PAE) v suspenzii s 250 mL absolútneho etanolu a s 50 mL 1,5 % kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Reakčná zmes sa deväť až jedenásť hodín zahrievala na 40 °C, zatiaľ čo sa uskutočňovala nepretržitá destilácia zmesi etanol, acetón a voda pri zníženom tlaku (500 až 600 mbar; 1 mbar = 100 Pa) . Každú hodinu sa pridal absolútny etanol (35-40 mL) . Koncentrácia PAE sa po deviatych až jedenástych hodinách znížila pod 0,1 % (podľa HPLC). Bez akéhokoľvek ďalšieho spracovania sa pridal Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g). Reakčná zmes sa štyri až päť hodín zahrievala na 70 °C. Prebytok Ca(OH)2 sa zhromaždil filtráciou. K horúcemu filtrátu (65 °C) sa behom 45 až 60 minút pomaly pridalo 350 mL vody (s použitím dávkovacieho čerpadla) pri teplote 65 °C. Počas pridávania vody sa zráža soľ hemikalcia-atorvastatínu. Po pridaní vody sa reakčná zmes zahrievala na teplotu varu (84 °C) dokiaľ sa nezískal číry roztok. Potom sa zmes v priebehu troch hodín ochladila na teplotu 20 °C a miešala sa ďalších 20 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa potom odfiltrovala s poskytnutím 45,0 g vlhkého koláča soli hemi-kalcium-atorvastatín kryštalickej formy XII. Táto pevná látka sa 24 hodín sušila pri teplote 65 °C s poskytnutím 16,7 g (95 %) soli hemikalcia-atorvastatín kryštalickej formy V. KF = 2,8 % - 6,6 %.
Spôsob čistenia formy V hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 38
Do vrejúceho roztoku 90 % etanolu vo vode (150 mL) sa pridalo 5 g formy V hemikalcia-atorvastatínu. Zmes sa 2,5 hodiny varila pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a miešala sa ďalších 16 hodín pri tejto teplote. Pevná látka sa potom odfiltrovala, premyla sa 90 % etanolom (2 x 25 mL) a sušila sa 20 hodín pri 65 °C s poskytnutím 3,4 g (68 %) formy V soli hemikalcia-atorvastatínu.
Príprava známeho amorfného hemikalcia-atorvastatínu
Príklad 39
Forma V hemikalcia-atorvastatínu (2,0 g) sa v uzatvorenej banke miešala 16 hodín v acetóne (14 mL) pri laboratórnej teplote. Po dvoch hodinách sa zmes vycerila. Zatiaľ čo miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote, vyzrážala sa pevná látka. Acetón sa zlial a pevná látka sa špachtľou zhromaždila a preniesla sa na 20 hodín do sušiarni pri 65 °C, aby poskytla amorfný hemi-kalcium-atorvastatín (1,85 g, 93 %) .
Príklad 40
Forma VII hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa miešala v acetonitrile (20 mL) pri laboratórnej teplote. Kaša sa potom podrobila na dve minúty pôsobeniu ultrazvuku (energia - 2,5 kJ, amp. = 50 %) . Po zliati acetonitrilu sa pevná látka 20 hodín sušila pri 65 °C s poskytnutím amorfného hemikalciaatorvastatínu (0,71 g, 71 %).
Príklad 41
Forma I hemikalcia-atorvastatínu (1,0 g) sa miešala v acetonitrile (20 mL) pri laboratórnej teplote. Kaša sa potom podrobila na dve minúty pôsobeniu ultrazvuku (energia = 2,5 k J, amp. = 50 %) . Po zliati acetonitrilu sa pevná látka 20 hodín sušila pri 65 °C s poskytnutím amorfnéího hemikalciaatorvastatínu (0,71 g, 71 %).
Príklad 42
Do komory guľového mlyna sa vložil hemikalcium-atorvastatín (108 g) a dvadsať sedem mlecích guličiek z nehrdzavejúcej oceli s priemerou 10 mm. Komora sa zvážila a podlá hmotnosti sa nastavila rovnováha mlyna. Mlyn sa riadil reverzným systémom počas pol hodiny pri 500 otáčkach za minútu. Nahromadený materiál sa zo stien komory zoškriabal do hlavného objemu a nechal sa mlieť ďalšie štyri hodiny s tým, že sa nahromadený materiál čistil každých pätnásť minút. Nakoniec sa materiál oddelil od mlecích guličiek preosiatím cez sito so svetlosťou 300 μια. Výsledný materiál sa analyzoval pomocou PXRD a zistilo sa, že je amorfný. Postup sa opakoval s použitím atorvastatínu formy I, Va VIII a v každom prípade sa získal amorfný hemikalcium-atorvastatín.
Potom, čo bol vynález opísaný s odkazom na zvlášť výhodné uskutočnenia a ilustrovaný na príkladoch, odborníci v technike možná ocenia modifikácie opísaného a ilustrovaného vynálezu, ktoré nevybočujú z ducha rámca vynálezu, ako sa definuje v nasledujúcich patentových nárokoch.
Claims (14)
1. Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty vyznačujúca sa tým, že poskytuje práškový rontgenový difraktogram v podstate taký, ako sa znázorňuje na obr. 1.
2. Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že ju charakterizuje rontgenový práškový difraktogram s maximami pri 8,7 10,0,
3,58 angstromov.
59. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 58 vyznačujúca sa tým, že vytvára pri ožiarovaní rôntgenovými lúčmi s vlnovou dĺžkou okolo 1,15 angstromu rontgenový práškový difraktogram s vysokým rozlíšením, ktorý je v podstate rovnaký, ako sa ukazuje na obr. 7.
60. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 58 vyznačujúca sa tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s nasledujúcimi parametrami elementárnej bunky: a = 18,75 - 18,85 Ä, b = 5,525 - 5,54 Ä, c = 30,9 31,15 Ä a β = 96,5 až 97,5°.
61. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že má spektrum 13C NMR v pevnej fáze v podstate také, ako sa znázorňuje na obr. 8.
62. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 61 vyznačujúca sa tým, že ju ďalej charakterizujú 13C nukleárne magnetické rezonancie v pevnej fáze pri 24,9, 26, 1, 119, 5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7,
128, 6, 129, 4, 134,3, 135, 1, 136, 8, 138,3 a 139,4 ppm.
rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou rezonanciou a ostatnými rezonanciami: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,4, 53,0,
55, 4, 96, 3, 98, 0, 101, 5, 102,2, 103, 7, 104, 8, 108,7,
110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9,
148,3, 160,4 a 168,6 ppm.
65. Butanolát formy IX hemikalcia-atorvastatínu.
66. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúca sa tým, že obsahuje až do 5 % butanolu.
67. Spôsob prípravy formy IX hemikalcia-atorvastatínu a jej solvátov vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu akejkoľvek inej kryštalickej alebo amorfnej formy hemikalcia-atorvastatínu v butanole dostatočne dlhý čas, aby sa iná forma premenila na formu IX a
b) spätné získanie formy IX zo suspenzie.
68. Spôsob podľa nároku 67 vyznačujúci sa tým, že inou formou je forma I.
postačujúci na konverziu inej formy na formu IX je asi pol hodiny alebo menej.
73. Spôsob podľa nároku 67 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok prídavku antirozpúšťadla k suspenzii predtým, ako sa spätne získa forma IX, aby sa zvýšilo množstvo formy IX získanej zo suspenzie.
74. Spôsob podľa nároku 73 vyznačujúci sa tým, že sa antirozpúšťadlo vyberie zo skupiny skladajúcej sa z nhexánu, izopropylalkoholu a vody.
75. Spôsob prípravy formy IX hemikalcia-atorvastatínu z formy VIII vyznačujúci sa tým, že sa forma VIII hemikalcia-atorvastatínu vystaví atmosfére s relatívnou vlhkosťou od asi 80 % do asi 100 %.
76. Spôsob podľa nároku 75 vyznačujúci sa tým, že forma VIII sa vystaví vlhkej atmosfére na asi deväť dní alebo menej.
77. Spôsob podľa nároku 75 vyznačujúci sa tým, že forma
VIII sa vystaví vlhkej atmosfére pri laboratórnej teplote.
78. Spôsob prípravy formy IX hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu formy VIII hemikalcia-atorvastatinu v etanole dostatočne dlhý čas, aby sa iná forma premenila na formu IX a
b) spätné získanie formy IX zo suspenzie.
81.
Spôsob teplota teploty podľa nároku 78 vyznačujúci suspenzie udržuje v takom časovom na teplote intervale, v okolo tým, že sa laboratórnej ktorom iná forma konvertuje na fpxmu IX.
82.
Spôsob podľa nároku78 časový interval dostatočný pre formu IX je asi 16 hogľín.
vyznačuj úci konverziu tým, že
83.
Forma X vyznačujúca atorvastatínu a
84.
inej formy na jej tým, že poskytuje rontgenový difra\ktogram v podstate taký, ako sa
Forma nároku 83 rontgenový emikalcia-atorvastatínu a jej vyznačujúca sa tým, že ju práškový difraktogram s ostrými solváty práškový znázorňuj e na obr. 9.
solváty podľa charakterizuj e maximami pri
pri 22,8 23,6 a 25,0 ±0,2 stupňa 2Θ.
veľkosti častíc.
vyznačujúca sa tým, že má medzirovinné vzdialenosti d asi 30,63, 18,49, 16,66, 15,12, 12,49, 11,19, 10,20,
3.
Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 2 vyznačujúca sa tým, že ju ďalej v rontgenovom práškovom difraktograme charakterizujú maximá pri 7,7, 8,2 13,8,
20, 4, 21,7, 23,2, 25, 5 ± 0,2 stupňa 2Θ.
4,56, 4,12, 4, 05, 3, 93, 3, 90 a 3,77 angstrômu.
93.
Forma X hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 92 vyznačujúca sa tým, že vytvára pri ožarovaní rôntgenovými lúčmi s vlnovou dĺžkou asi 1,15 angstrômu rontgenový práškový difraktogram s vysokým rozlíšením, ktorý je v podstate rovnaký, ako sa ukazuje na obr. 10.
94. Forma X hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 92 vyznačujúca sa tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s nasledujúcimi parametrami elementárnej bunky: a = 18, 55 - 18, 65 Ä, b = 5,52 - 5,53 Ä, c = 30,7 30, 85 Á a β = 95,7 až 96,7°.
95. Forma X hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty vyznačujúca sa tým, že má spektrum 13C NMR v pevnej fáze v podstate také, ako sa znázorňuje na obr. 11.
96. Forma X hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 95 vyznačujúca sa tým, že ju ďalej charakterizujú 13C nukleárne magnetické rezonancie v pevnej fáze pri 24,9, 119,5, 122,4, 126, 7, 128, 9, 134,5, 138, 0,
159,4 a 166,2 ppm.
97. Forma X hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 96 vyznačujúca sa tým, že ju charakterizujú 13C nukleárne magnetické rezonancie v pevnej fáze pri 17,7, 18,7, 19, 6, 20, 6, 24,9, 43,4, 63, 1, 66, 2, 67, 5, 71, 1,
115, 9, 119, 5, 122, 4, 126, 7, 128, 9, 134,5, 138, 0, 159, 4,
166, 2, 179, 3, 181,1, 184,3 a 186,1 ppm.
98. Forma X hemikalcia-atorvastatínu a jej solváty podlá nároku 95 vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou rezonanciou a ostatnými rezonanciami: 1, 0, 1,9, 2, 9, 7,2, 25, 7, 45, 4,
48,5, 49, 8, 53,4, 98,2, 101, 8, 104,7, 109, 0, 111,2, 116, 8,
120,3, 141,7, 148,5, 161,6, 163,4, 166, 6 a 168,4 ppm.
99. Spôsob prípravy formy X hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu akejkoľvek inej kryštalickej alebo amorfnej formy hemikalcia-atorvastatínu v zmesi etanolu a vody dostatečne dlhý čas, aby sa iná forma premenila na formu X a
b) spätné získanie formy X zo suspenzie.
100. Spôsob podľa nároku 99 vyznačujúci sa tým, že pred spätným získaním formy X zo suspenzie sa suspenzia zahrieva na teplotu varu zmesi etanolu s vodou.
101. Spôsob podľa nároku 99 vyznačujúci sa tým, že čas postačujúci na konverziu inej formy na formu X je asi hodina.
102. Spôsob podľa nároku 99 vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje asi šesť dielov etanolu a jeden diel vody.
103. Spôsob podľa nároku 99 vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje asi päť dielov etanolu a jeden diel vody.
104. Forma XI hemikalcia-atorvastatínu a jej solváty vyznačujúca sa tým, že poskytuje práškový rôntgenový difraktogram v podstate taký, ako sa znázorňuje na obr. 12.
105. Forma XI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podlá nároku 104 vyznačujúca sa tým, že ju charakterizuje
PXRD s maximami pri 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8,
4,61,
4, 87, 4,76, 4, 63, 4,47, 4, 14, 4,08, 3, 78, 3, 73, 3, 62 a
4. Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 2 vyznačujúca sa tým, že má úzke rozloženie veľkosti častíc.
5, 19, 5, 06, 4,86, 4,74, 4, 65,
5,24,
5. Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 4 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 100 mikrónov alebo menší.
6, 50,
6,16, 5,91,
6. Forma VI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 5 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 50 mikrónov alebo menší.
7. Spôsob prípravy formy VI hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) rozpustenie akejkoľvek inej kryštalickej alebo amorfnej formy hemikalcia-atorvastatinu v acetóne,
b) vyzrážanie formy VI hemikalcia-atorvastatínu prídavkom antirozpúšťadla a
c) oddelenie pevnej kryštalickej formy VI.
8, 58, 7, 64, 7,36, 7,26, 6, 81,
8. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že poskytuje práškový rontgenový difraktogram v podstate taký, ako je znázornený na obr. 3.
9,13,
9,38, 9,24,
9, 28, 8,63, 7, 69, 7,38, 6,51, 5, 45, 5, 26, 5, 20, 5, 12,
9, 58, 9, 22, 7,42, 6, 15, 5, 43, 4, 62, 4,44 a 3,98 angstromov.
19.
Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 18 vyznačujúca sa tým, že vytvára pri ožarovaní rontgenovými lúčmi s vlnovou dĺžkou okolo 1,15 angstromov rontgenový práškový difraktogram s vysokým rozlíšením, ktorý je v podstate rovnaký, ako sa ukazuje na obr. 4.
20. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podľa nároku 18 vyznačujúca sa tým, že má monoklinickú elementárnu bunku s nasledujúcimi parametrami elementárnej bunky: a = 18,55 - 18,7 Ä, b = 5, 52 - 5,53 Ä, c = 31,0 31,2 Ä a β = 97,5 - 99,5°.
21. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že poskytuje spektrum 13C NMR v
nároku 21 vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce rozdiely chemických posuvov medzi najnižšou rezonanciou a ostatnými rezonanciami: 2,2, 7,0, 7,4, 8,3,
22,5, 23,0
23, 7, 25, 6, 26, 3, 28, 3, 53, 0, 55, 5, 96, 3, 98,2, 101,7,
102, 3, 104,0, 105, 0, 108, 8, 111, 0, 111,4, 116, 4, 117,3,
119,2, 120, 5, 122,0, 142, 0, 148, 6, 161, 0 a 168,7 ppm.
25. Etanolat formy VIII hemikalcia-atorvastatinu.
26. Etanolát hemikalcia-atorvastatinu podía nároku 25 vyznačujúci sa tým,
27. Spôsob prípravy formy vyznačujúci sa tým,
a) suspendáciu hemikalcia- vody dostatečne dlhý č ze obsahuje az do 3 % etanolu.
VIII hemikalcia-atorvastatinu že zahrnuje kroky:
atorvastatínu vo zmesi etanolu a as, aby sa premenila forma V na formu VIII a
b) spätné získanie formy VIII zo suspenzie.
28. Spôsob podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že zmes
forma VIII spätne získa zo suspenzie.
30. Spôsob prípravy hemikalcia-atorvastatínu formy VIII z atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) premenu atorvastatínu na hemikalcium-atorvastatín tak, že sa uvedie do kontaktu so zdrojom iónu vápnika,
b) suspendáciou hemikalcia-atorvastatínu vo zmesi etanolu a vody dostatočne dlhý čas, aby sa hemikalciumatorvastatín premenil na formu VIII a
c) spätné získanie formy VIII zo suspenzie.
31. Spôsob podľa nároku 30 vyznačujúci sa tým, že zmes predstavuje zmes etanolu s vodou v objemovom pomere asi 5:1.
32. Spôsob podľa nároku 30 vyznačujúci sa tým, že sa do suspenzie hemikalcia-atorvastatínu pridá voda pred spätným získaním formy VIII, aby sa zvýšilo spätné získanie formy VIII zo suspenzie.
33. Spôsob podľa nároku 30 vyznačujúci sa tým, že sa teplota suspenzie zvýši predtým, ako sa forma VIII spätne získá zo suspenzie.
menej ako 0,1 % defluórizovaného hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že sa hemikalcium-atorvastatin obsahujúci viacej ako 0,1 % defluórizovaného hemikalciaatorvastatinu suspenduje vo zmesi asi 96 % etanolu a asi 4 % vody a spätne sa získa hemikalcium-atorvastatin obsahujúci menej ako 0,1 % defluórizovaného hemikalciaatorvastatinu.
36. Spôsob prípravy hemikalcia-atorvastatinu podľa nároku 35 vyznačujúci sa tým, že spätne získaný atorvastatín obsahuje menej ako 0,07 % defluórizovaného atorvastatínu.
37. Spôsob prípravy hemikalcia-atorvastatinu, ktorý obsahuje menej ako 1 % trans-hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že sa hemikalcium-atorvastatin, ktorý obsahuje viacej ako 1 % trans-hemikalcia-atorvastatínu suspenduje vo zmesi asi 96 % etanolu s asi 4 % vody a spätne sa získa hemikalcium-atorvastatin obsahujúci menej ako 1 % trans-hemikalcia-atorvastatínu.
38. Spôsob prípravy hemikalcia-atorvastatinu podľa nároku 37 vyznačujúci sa tým, že spätne získaný hemikalciumatorvastatin obsahuje menej ako 0,6 % trans-hemikalciaatorvastatínu.
39. Spôsob prípravy formy VIII hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu formy V hemikalcia-atorvastatinu vo zmesi vody a nižšieho alkoholu vybraného zo skupiny skladajúcej sa z 1-butanolu a etanolu tak dlho, až dôjde ku konverzii formy V na formu VIII a
b) spätné získanie formy VIII hemikalcia-atorvastatínu zo zmesi.
40. Spôsob podlá nároku 39 vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje asi 20 objemových % 1-butanolu.
41. Spôsob podľa nároku 39 vyznačujúci sa tým, že nižším alkoholom je etanol a zmes obsahuje asi 4 % vody.
42. Spôsob prípravy formy VIII hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu hemikalcia-atorvastatínu v etanole dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii na formu VIII a
b) spätné získanie formy VIII zo suspenzie.
48. Spôsob podľa nároku 42 vyznačujúci tým že sa teplota suspenzie zvýši na asi 78 °C predtým, ako sa forma
VIII spätne získa zo suspenzie.
49. Spôsob podía nároku 48 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje prídavok metanolu do suspenzie predtým, ako sa spätne získa forma VIII, aby sa zlepšila chemická čistota formy VIII spätne získanej zo suspenzie.
50. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že poskytuje práškový rontgenový difraktogram v podstate taký, ako sa znázorňuje na obr. 6.
51. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu podía nároku 50 a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že ju charakterizuje rontgenový práškový difraktogram s maximami pri 19,1, 19, 9, 21, 4, 22,5, 23, 5 ± 0,2 stupňa 2Θ.
52. Forma IX hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 51 vyznačujúca sa tým, že ju ďalej charakterizuje rontgenový práškový difraktogram s maximami pri 6,9, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6 ± 0,2 stupňa dve-théta.
veľkosti častíc.
vyznačujúca sa tým, že má medzirovinné vzdialenosti d asi 30, 86, 18, 67, 16, 91, 15, 17, 12, 66, 11,20, 9, 50,
9. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podlá nároku 8 vyznačujúca sa tým, že ju charakterizuje rontgenový práškový difraktogram s maximami pri 9,3, 9,6,
16, 3, 19,2, 20, 0, 21, 6, 22, 4, 23, 9 ± 0,2 stupňa dve-théta.
10. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 9 vyznačujúca sa tým, že ju ďalej v rontgenovom práškovom difraktograme charakterizujú maximá pri 17,1 (široké), 24, 7, 25, 6, 26, 5 ± 0,2 stupňa dve-théta.
11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 24,0 ± 0,2 stupňa dvethéta .
106.
Forma XI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podlá nároku 104 vyznačujúca sa t ým, že má úzke rozloženie veľkosti častíc.
107. Forma XI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 106 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 100 mikrónov alebo menší.
108. Forma XI hemikalcia-atorvastatinu a jej solváty podľa nároku 107 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 50 mikrónov alebo menší.
109. Spôsob prípravy formy XI hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu hemikalcia-atorvastatinu v metyletylketóne pri laboratórnej teplote dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii na formu XI hemikalcia-atorvastatinu a
b) spätné získanie formy XI hemikalcia-atorvastatinu zo suspenzie.
110. Spôsob prípravy formy XI hemikalcia-atorvastatinu podľa nároku 109 vyznačujúci sa tým, že hemikalciumatorvastatín predstavuje forma V.
111. Spôsob prípravy formy XI hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenie hemikalcia-atorvastatinu v izopropylalkohole pri zvýšenej teplote, aby sa vytvoril roztok hemikalcia-atorvastatinu, ochladenie roztoku, dokiaľ sa nepremení na gél a potom sušenie gélu, aby sa získala forma XI hemikalciaatorvastatínu .
112. Forma XII hemikalcia-atorvastatínu a jej solváty vyznačujúca sa tým, že ju charakterizuje práškový rontgenový difraktogram s maximami pri 8,0, 8,4, 11,8,
18,2, 19,0 ± 0,2 stupňa 2Θ.
majú priemer 100 mikrónov alebo menší.
115. Forma XII hemikalcia-atorvastatínu a jej solváty podľa nároku 114 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 50 mikrónov alebo menší.
116. Spôsob prípravy formy XII hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu [R- (R*,R*) ]-2- (4-fluórfenyl) -/?, ô-dioxán-5- (1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-terc-butyl-heptanoátu v etanole,
b) deprotekciu [K-fR*,Ä*) ]-2-(4-fluórfenyl)-yff,ô-dioxán-5(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-terc-butyl-heptanoátu tým, že sa do suspenzie pridá kyselina chlorovodíková, čím sa vytvoria esterové deriváty atorvastatínu v etanole,
c) prídavok hydroxidu vápenatého do roztoku, čím sa vytvorí roztok hemikalcia-atorvastatínu v etanole,
d) voliteľne odstránenie akéhokoľvek prebytku hydroxidu vápenatého a
e) vyzrážanie hemikalcia-atorvastatínu z roztoku vo forme XII.
117. Spôsob prípravy formy I hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu akejkoľvek inej formy hemikalciaatorvastatínu vo vode dostatečne dlhý čas, aby došlo ku konverzii inej formy na formu I a
b) spätné získanie formy I zo suspenzie.
118. Spôsob prípravy formy II hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu [R- (R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-β, Ô-dioxán-5(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-terc-butyl-heptanoátu v metanole,
b) deprotekciu [R- (R*,R*) ]-2- (4-fluórfenyl) -/?,ô-dioxán-5(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-terc-butyl-heptanoátu tým, že sa do suspenzie pridá kyselina chlorovodíková, čím sa vytvoria esterové deriváty atorvastatínu v metanole,
c) prídavok hydroxidu vápenatého do roztoku, čím sa vytvorí roztok hemikalcia-atorvastatínu v metanole,
d) voliteľne odstránenie akéhokoľvek prebytku hydroxidu vápenatého a
e) vyzrážanie hemikalcia-atorvastatínu z roztoku vo forme II.
119. Spôsob prípravy amorfného hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu v acetonitrile,
b) pôsobenie ultrazvuku dostatečne dlhý čas, aby došlo k premene kryštalickej formy na amorfnú formu hemikalcia-atorvastatínu,
c) spätné získanie amorfného hemikalcia-atorvastatínu zo suspenzie.
120.
Spôsob podlá nároku 119 vyznačujúci kryštalickou formou hemikalcia-atorvastatínu
121.
Spôsob podlá nároku 119 vyznačujúci kryštalickou formou hemikalcia-atorvastatínu
122.
Spôsob podlá nároku pôsobenie ultrazvuku minút.
119 vyznačujúci prebieha od asi jednej
123.
Spôsob podlá nároku pôsobenie ultrazvuku laboratórnej teplote.
119 na
VII.
I.
troch , že z že z že z že vyznačuj úci suspenziu sa uskutočňuje pri
124. Spôsob prípravy formy IV hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu formy I hemikalcia-atorvastatínu v 1butanole dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii formy I na formu IV a
b) spätné získanie formy IV zo suspenzie.
125. Spôsob podlá nároku 124 vyznačujúci sa tým, že sa suspenzia udržuje na laboratórnej teplote tak dlho, až sa forma I zmení na formu IV.
126. Spôsob podlá nároku 124 vyznačujúci sa tým, že čas postačujúci k zmene formy I na formu IV je asi 24 hodín.
127. Spôsob prípravy formy IV hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu formy V hemikalcia-atorvastatinu v zmesi etanolu a vody dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii formy V na formu IV a
b) spätné získanie formy IV zo suspenzie.
128. Spôsob podlá nároku 127 vyznačujúci sa tým, že pred spätným získaním formy IV zo suspenzie sa teplota suspenzie zvýši na 50 °C.
129. Spôsob podlá nároku 127 vyznačujúci sa tým, že čas postačujúci k zmene formy V na formu IV je asi jedna hodina.
130. Spôsob podlá nároku 127 vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje asi 15 % vody.
131. Spôsob prípravy formy IV hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu formy V hemikalcia-atorvastatinu v metanole dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii formy V na formu IV a
b) spätné získanie formy IV zo suspenzie.
132. Spôsob podlá nároku 131 vyznačujúci sa tým, že suspenzia sa udržuje na teplote od laboratórnej teploty do teploty bodu varu metanolu tak dlho, až sa forma V zmení na formu IV.
133. Spôsob podlá nároku 131 vyznačujúci sa tým, že čas postačujúci k zmene na formu IV je od asi jednej hodiny do asi 20 hodín.
134. Spôsob prípravy formy V hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) suspendáciu [R- (R*,R*) ] -2- (4-f luórfenyl) -/?, ô-dioxán-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -1/ípyrol-1-terc-butyl-heptanoátu v etanole,
b) deprotekciu [R- (R*,R*) ]-2- (4-f luórf enyl) -/?, ô-dioxán-5- (1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-terc-butyl-heptanoátu tým, že sa do suspenzie pridá kyselina chlorovodíková, čím sa vytvorí roztok laktónu atorvastatínu a [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluórfenyl)β, ô-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino) karbonyl]-lH-pyrol-1-terc-butyl-heptanoátu v etanole,
c) prídavok hydroxidu vápenatého do roztoku, čím sa vytvorí roztok hemikalcia-atorvastatinu v etanole,
d) vyzrážanie hemikalcia-atorvastatinu z roztoku a
e) sušenie vyzrážaného hemikalcia-atorvastatinu, aby sa získal hemikalcium-atorvastatin ako forma V.
135. Spôsob čistenia formy V hemikalcia-atorvastatinu vyznačujici sa tým, že zahrnuje suspendáciu formy V hemikalcia-atorvastatinu v zmesi etanolu a vody a opätovné získanie formy V zo zmesi s vyššou čistotou.
136. Spôsob podľa nároku 135 vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje asi 10 % vody a asi 90 % etanolu podľa objemu.
137. Spôsob prípravy amorfného hemikalcia-atorvastatinu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
a) uvedenie do kontaktu akejkoľvek kryštalickej formy hemikalcia-atorvastatínu s acetónom na dostatočne dlhý čas, aby došlo ku konverzii kryštalickej formy na amorfný hemikalcium-atorvastatín a
b) oddelenie pevného amorfného hemikalcia-atorvastatínu od acetónu.
138. Spôsob prípravy amorfného hemikalcia-atorvastatínu podľa nároku 137 vyznačujúci sa tým, že sa kryštalická forma hemikalcia-atorvastatínu rozpustí v acetóne, aby sa získal v podstate čirý roztok, a ďalej sa vyzráža amorfný hemikalcium-atorvastatín z v podstate číreho roztoku.
139. Spôsob podľa nároku 137 vyznačujúci sa tým, že kryštalickou formou hemikalcia-atorvastatínu je forma V.
postačujúci k prevedeniu kryštalickej formy hemikalciaatorvastatínu na amorfný hemikalcium-atorvastatín je asi 16 hodín.
142. Spôsob prípravy amorfného hemikalcia-atorvastatínu vyznačujúci sa tým, že sa akákoľvek kryštalická forma hemikalcia-atorvastatínu umelie v guľovom mlyne.
143. Spôsob podľa nároku 142 vyznačujúci sa tým, že kryštalická forma hemikalcia-atorvastatínu sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z formy I, formy V a formy VIII.
144. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje hemikalcium-atorvastatín formy VI, VIII, IX, X, XI, XII alebo ich zmes.
145. Použitie formy VI, VIII, IX, X, XI, XII alebo ich zmesí pre prípravu farmaceutickej liekovej formy.
11. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 8 vyznačujúca sa tým, že má úzke rozloženie velkosti častíc.
12. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 11 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 100 mikrónov alebo menší.
12,5, 17, 9, 19,5, 20, 9, 22,4 ± 0,2 stupňa 2Θ.
13. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podía nároku 12 vyznačujúca sa tým, že všetky častice majú priemer 50 mikrónov alebo menší.
14. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty podľa nároku 8 vyznačujúca sa tým, že má obsah vody až 7
moly vody.
17. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu podía nároku 8 vyznačujúca sa tým, že obsahuje až 3 % etanolu.
18. Forma VIII hemikalcia-atorvastatínu a jej hydráty vyznačujúca sa tým, že má medzirovinné vzdialenosti d asi 30, 81, 18,46, 16,96, 15, 39, 14,90, 12, 78, 11,05,
14 6. Lieková forma vyznačujúca sa tým, že obsahuje hemikalcium-atorvastatín formy VI, VIII, IX, X, XI, XII alebo ich zmesi.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25007200P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| US26789701P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| US28187201P | 2001-04-05 | 2001-04-05 | |
| US31214401P | 2001-08-13 | 2001-08-13 | |
| US32652901P | 2001-10-01 | 2001-10-01 | |
| PCT/US2001/044636 WO2002043732A1 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-29 | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8062003A3 true SK8062003A3 (en) | 2004-07-07 |
Family
ID=27540285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK806-2003A SK8062003A3 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-29 | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US20020183378A1 (sk) |
| EP (5) | EP2194041A1 (sk) |
| JP (2) | JP2004514694A (sk) |
| KR (1) | KR100765871B1 (sk) |
| CN (1) | CN1489463A (sk) |
| AU (1) | AU2002217927A1 (sk) |
| BG (1) | BG107856A (sk) |
| BR (1) | BR0115892A (sk) |
| CA (3) | CA2625277A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031766A3 (sk) |
| DE (1) | DE01998348T1 (sk) |
| ES (2) | ES2215495T1 (sk) |
| HR (2) | HRP20130545A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0600538A3 (sk) |
| IL (2) | IL156055A0 (sk) |
| IS (1) | IS6829A (sk) |
| MX (1) | MXPA03004844A (sk) |
| NO (1) | NO20032425L (sk) |
| PL (1) | PL363228A1 (sk) |
| SK (1) | SK8062003A3 (sk) |
| TR (1) | TR200400815T3 (sk) |
| WO (1) | WO2002043732A1 (sk) |
| YU (1) | YU42803A (sk) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE36268E (en) * | 1988-03-15 | 1999-08-17 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and apparatus for amperometric diagnostic analysis |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| PL362472A1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-11-02 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL155890A0 (en) * | 2000-11-16 | 2003-12-23 | Teva Pharma | HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-beta,delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100790766B1 (ko) | 2000-12-27 | 2008-01-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP1423364B1 (en) * | 2001-06-29 | 2015-11-04 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| JP2005500351A (ja) * | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| IL160077A0 (en) * | 2001-08-16 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| WO2003070702A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| IL163594A0 (en) | 2002-02-19 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Processes for desolvating solvates of atorvastatinhemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| BRPI0410840A (pt) | 2003-05-30 | 2006-07-04 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados substituìdos de pirrol, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| SI1727795T1 (sl) | 2004-03-17 | 2012-05-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Postopek za pripravo atorvastatin kalcija v amorfni obliki |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| US20080262074A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-10-23 | Pfizer, Inc. | Salt Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-(Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid |
| RU2412191C2 (ru) * | 2004-07-16 | 2011-02-20 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина |
| MX2007000765A (es) * | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
| ES2262459T1 (es) * | 2004-07-22 | 2006-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion. |
| EP1694685A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| JP2008514722A (ja) * | 2004-09-30 | 2008-05-08 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | 非結晶性アトルバスタチンカルシウム |
| MX2007004425A (es) * | 2004-10-18 | 2007-06-07 | Teva Pharma | Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente. |
| KR20070067175A (ko) | 2004-10-28 | 2007-06-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 무정형 아토르바스타틴 형성 방법 |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| CA2588216A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| PT1698630E (pt) | 2005-03-03 | 2014-09-15 | Alfa Wassermann Spa | Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais |
| RU2409563C2 (ru) * | 2005-04-08 | 2011-01-20 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| EP1923057A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1808162A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| MX2007014329A (es) * | 2005-12-13 | 2008-03-19 | Teva Pharma | Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella. |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| JP2007246514A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Toyama Chem Co Ltd | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| US20090240064A1 (en) * | 2006-02-22 | 2009-09-24 | Venkata Panakala Rao Gogulapati | Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| EP1877375A1 (en) * | 2006-03-01 | 2008-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN100406438C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-07-30 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法 |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| AU2007300071A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical compositions |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
| KR101012917B1 (ko) | 2007-03-02 | 2011-02-08 | 동아제약주식회사 | 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형 |
| WO2008129562A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the preparation of stable amorphous atorvastatin hemi calcium and their salts thereof |
| EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
| WO2009082362A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-07-02 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | A method for producing statins in pure form |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101538237B (zh) * | 2008-05-30 | 2011-04-06 | 天津和美生物技术有限公司 | 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
| NZ591184A (en) | 2008-07-17 | 2012-09-28 | Delaval Holding Ab | Method of cleaning food and beverage manufacturing and handling equipmemt |
| WO2011028309A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | University Of Toledo | PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| CN102766136A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法 |
| AU2014348523B2 (en) | 2013-11-15 | 2019-01-03 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof |
| CN105111123A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-12-02 | 李兴惠 | 阿托伐他汀钙及组合物 |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN104983690A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙组合物干混悬剂 |
| EP3272336A1 (de) * | 2016-07-19 | 2018-01-24 | Stada Arzneimittel Ag | Atorvastatin-zusammensetzung |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US99224A (en) * | 1870-01-25 | Improvement in pocket-sates for friction-matches | ||
| US115709A (en) * | 1871-06-06 | Improvement in curriers slickers | ||
| US2598627A (en) * | 1949-10-11 | 1952-05-27 | Robert Gair Co Inc | Folding carton |
| DE2748825C2 (de) * | 1976-11-02 | 1986-11-27 | Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| SG45369A1 (en) * | 1993-01-19 | 1998-10-16 | Warner Lambert Co | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4411536A1 (de) * | 1994-04-02 | 1995-10-05 | Cassella Ag | Wasserquellbare hydrophile Polymere |
| DE69634054T2 (de) * | 1995-07-17 | 2005-12-08 | Warner-Lambert Co. | Kristalline (R-(R*, R*))-2-(4-Fluorophenyl)-β, δ-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-((Phenylamino)Carbonyl)-1H-Pyrrol-1-Heptancarbonsäure Hemi Calcium Salz (Atorvastatin) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6065729A (en) * | 1998-01-28 | 2000-05-23 | Prince Corporation | Slide-out container holder |
| US5959156A (en) | 1998-11-12 | 1999-09-28 | Bp Amoco Corporation | Preparation of polyoxymethylene dimethyl ethers by catalytic conversion of dimethyl ether with formaldehyde formed by oxy-dehydrogenation of dimethyl ether |
| IN191236B (sk) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI1535613T1 (sl) * | 1999-11-17 | 2010-12-31 | Teva Pharma | Postopek za pripravo polimorfne oblike atorvastatin kalcija |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| IL149087A0 (en) | 1999-12-17 | 2002-11-10 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium |
| ATE320415T1 (de) * | 1999-12-17 | 2006-04-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium |
| PL362472A1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-11-02 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL155890A0 (en) * | 2000-11-16 | 2003-12-23 | Teva Pharma | HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-beta,delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100790766B1 (ko) * | 2000-12-27 | 2008-01-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (sk) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| EP1423364B1 (en) | 2001-06-29 | 2015-11-04 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| JP2005500351A (ja) | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| IL160077A0 (en) * | 2001-08-16 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| WO2003018547A2 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| US7141662B2 (en) | 2001-11-30 | 2006-11-28 | University Of Maryland, Baltimore | Nucleic acids encoding novel proteins in enteroaggregative Escherichia coli (EAEC) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| WO2003070702A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| IL163594A0 (en) | 2002-02-19 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Processes for desolvating solvates of atorvastatinhemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
| JP4364650B2 (ja) | 2002-03-28 | 2009-11-18 | イーエムシー コーポレイション | データ記憶システム |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| CA2508871C (en) | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| ES2262459T1 (es) * | 2004-07-22 | 2006-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion. |
| MX2007004425A (es) * | 2004-10-18 | 2007-06-07 | Teva Pharma | Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente. |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
-
2001
- 2001-10-29 IL IL15605501A patent/IL156055A0/xx unknown
- 2001-11-29 MX MXPA03004844A patent/MXPA03004844A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 CA CA002625277A patent/CA2625277A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 BR BR0115892-9A patent/BR0115892A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 KR KR1020037007298A patent/KR100765871B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 EP EP10151206A patent/EP2194041A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 EP EP10152443A patent/EP2192113A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 SK SK806-2003A patent/SK8062003A3/sk unknown
- 2001-11-29 AU AU2002217927A patent/AU2002217927A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 EP EP06024449A patent/EP1783113A3/en not_active Ceased
- 2001-11-29 HR HRP20130545AA patent/HRP20130545A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 DE DE0001363621T patent/DE01998348T1/de active Pending
- 2001-11-29 JP JP2002545702A patent/JP2004514694A/ja active Pending
- 2001-11-29 CA CA2689915A patent/CA2689915A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 CN CNA018223400A patent/CN1489463A/zh active Pending
- 2001-11-29 HU HU0600538A patent/HUP0600538A3/hu unknown
- 2001-11-29 CA CA002429590A patent/CA2429590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 HR HR20030523A patent/HRP20030523A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 TR TR2004/00815T patent/TR200400815T3/xx unknown
- 2001-11-29 ES ES01998348T patent/ES2215495T1/es active Pending
- 2001-11-29 YU YU42803A patent/YU42803A/sh unknown
- 2001-11-29 EP EP10151205.1A patent/EP2192112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 WO PCT/US2001/044636 patent/WO2002043732A1/en not_active Ceased
- 2001-11-29 PL PL01363228A patent/PL363228A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 ES ES10151205.1T patent/ES2437157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CZ CZ20031766A patent/CZ20031766A3/cs unknown
- 2001-11-29 EP EP01998348A patent/EP1363621A4/en not_active Ceased
- 2001-11-29 US US09/997,126 patent/US20020183378A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-21 IL IL156055A patent/IL156055A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IS IS6829A patent/IS6829A/is unknown
- 2003-05-28 NO NO20032425A patent/NO20032425L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-29 BG BG107856A patent/BG107856A/xx unknown
-
2004
- 2004-07-28 US US10/901,845 patent/US6992194B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 US US10/994,142 patent/US7144916B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-29 US US11/193,089 patent/US7256212B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,674 patent/US7456297B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,707 patent/US7151183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/193,112 patent/US7189861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,672 patent/US7161012B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,828 patent/US7488750B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,815 patent/US20060106232A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,886 patent/US20060100267A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,808 patent/US20060106231A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,979 patent/US7468444B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,821 patent/US7342120B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-23 US US11/977,387 patent/US20080214650A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-11 JP JP2009058477A patent/JP2009120624A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8062003A3 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US20090143459A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| KR20080015510A (ko) | 저장 후 안정한 아토르바스타틴 칼슘의 결정형 | |
| US20060020137A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| AU2007205725A1 (en) | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| LT5196B (lt) | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai | |
| ZA200303976B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |