SK79993A3 - Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acid useful in the therapy of osteoarticular disaeses - Google Patents
Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acid useful in the therapy of osteoarticular disaeses Download PDFInfo
- Publication number
- SK79993A3 SK79993A3 SK799-93A SK79993A SK79993A3 SK 79993 A3 SK79993 A3 SK 79993A3 SK 79993 A SK79993 A SK 79993A SK 79993 A3 SK79993 A3 SK 79993A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- compounds
- acids
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 ciometacin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 claims description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 2
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 claims description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 2
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 claims description 2
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 claims description 2
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 claims description 2
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 claims description 2
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N Protizinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2SC3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1 VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 claims 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 claims 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950001856 protizinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims 1
- PAXPHUUREDAUGV-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OP(O)(O)=O Chemical class OP(=O)OP(O)(O)=O PAXPHUUREDAUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 abstract 1
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 description 15
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- ANLOYPNPXQMXBR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound C(C(C)C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O ANLOYPNPXQMXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIVOOVLCDHRDH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 KUIVOOVLCDHRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 UOROZULWPSKXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)CC(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 XSXOHRMXAOGXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O POFKLNVMEJMUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUQBEPGBWHPBY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCCCNC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCCCNC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 NHUQBEPGBWHPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEBFBZFJKETOJ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-4-[2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoylamino]-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCNC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 ZLEBFBZFJKETOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHFVAZSDRIAMS-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1O RTHFVAZSDRIAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-acetyloxyphenyl)-4-amino-1-hydroxy-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C(N)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
Vynález sa týka acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, vhodných na liečenie osteoartikulárnych ochorení.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny všeobecného vzorca I po3h2
I
R-NH-A-C-OH (I)
I po3h2 kde
A znamená skupinu -(CH2)n- , v ktorej n znamená celé číslo' až 10,
R znamená acylový zvyšok známej proti zápal ovej zlúčeniny'
J zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antrani1 ovej, 4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8tri hydroxy-9,10-di hydro-9,10-di oxo-2-antracénkarboxylovej alebo nikotínovej.
Príkladom známych proti zápalových kyselín, ktorých acylové zvyšky môžu tvoriť skupinu R vo všeobecnom vzorci
I môžu byť nasledujúce kyseliny a ich deriváty:
kyselina salicylová: kyselina salicylová, acetylsal icylovA,
5-amínosalicylová, diflunisal alebo fendosal, ary!octové kyseliny: acemetacín, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacín, clidanac, clometacín, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufén, indometacín, kyselina metiazínová, sulindac, tolmetín a zomepi rac, propiónové kyseliny: alminoprofén, benoxaprofén, bucloxová kyselina, carprofén, f1urbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, loxoprofén, naproxén, oxaprozín, protizínová kyselina, pineprofén, pirprofén, pranoprofén, suprofén, tiaprofénová kyseli na, j
antranylové kyseliny: flufenamová kyselina, mecl ofen*ámová kyselina, mefenámová kyselina, nifl urnová kyselina, lobenzarit a tolfenámová kyselina,
4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10dioxo-2-antracénkarboxylové kyseliny: diacerheín, thiorheín.
Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená 2-acetoxybenzoylovú skupinu alebo zvyšok difluonisal u, ibufenacu, ibuprofénu, naproxénu, indometacínu alebo diacerheinu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú tie látky, v ktorých n znamená celé číslo 3 alebo 5.
V prípade, že zvyšok vo význame R obsahuje jeden alebo vacší počet chirálnych atómov uhlíka, zahrňuje vynález tak jednotlivé enantioméry ako aj zmesi racemátov a tiež zmesi > di astereizomérov.
Vynález sa týka tiež solí uvedených di fo'.fónových kyselín, ako aj ich esterov na oboch zvyškoch fosfónovej kyseliny a na hydroxylovej skupine za predpokladu, že sa jedná o zvyšky prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získať kondenzáciou známych zlúčenín s proti zápalovým účinkom so známymi derivátmi u) -aminoalkylén-l-hydroxy-1,1-difosfónových kyselín, ktoré sú taktiež už používané na liečebné účely vzhľadom k svojmu účinku na resorpciu kostí a k svojmu inhibičnému účinku na vylučovanie kyseliny močovej.
co -aminoalkylén-l-hydroxy-1,1-difosfónové kyseliny sú opísané v talianskych patentových spisoch č. 1230503 a 1229518 a v DOS 2 534 391 a DOS 3 540 150.
Deriváty kyseliny alkyl-1-hydroxy-l,1-difosfónovej kyseliny, kondenzované medziuhlikovou väzbou zo zvyškami s protizápalovým účinkom už boli opísané v európskom patentovom spise č. 84 822.
Zlúčeniny podľa vynálezu však na rozdiel od látok, opísaných v uvedenom európskom patentovom spise sú charakterizované amidovou väzbou medzi aminoskupinou kyseliny CO -aminoalkylénhydroxydifosfónovej kyseliny a karboxylovou skupinou zlúčeniny s proti zápalovým účinkom.
Na rozdiel od toho, čo by bolo možné očakávať, nie sú farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I typické pre prekurzory účinných látok, z ktorých sa in vivo uvoľnia obidve účinné zložky, ktorých liečebný účinok je vzájomne nezávislý.
Bolo naopak celkom neočakávane zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú ďaleko vyššiu proti zápalovú účinnosť, než akú by bolo možné dosiahnuť v prípade, že by in vivo došlo k uvoľneniu známej farmakologicky účinnej kyseliny všeobecného vzorca RCOOH. Je to prekvapujúce tiež z toho dôvodu, že aminoalkylhydroxyfosfónová zložka je celkom bez protizápalového účinku.
i
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť reak- , ciou zlúčeniny všeobecného vzorca II po3h2
I
H2N - A - C - OH (II) po3h2 kde A má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
RCOOH kde R má vyššie uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, napríklad s chloridom, anhydridom, ímidazolidom a podobne.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje vo vodnom prostredí v prítomnosti zásady za použitia reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny molekuly R, napríklad v prítomnosti chloridu kyseli ny.
Výhodné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu robia tieto zlúčeniny vhodnými na použitie na liečebné účely v prípade ochorení kosti a svalov.
ZLúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, vhodných na použitie na liečenie ochorení kĺbov a kosti spolu s vhodnými pomocnými látkami a/alebo ďalšími účinnými látkami, ktoré môžu zvýšiť liečebný účinok.
Príkladom vhodných liekových foriem týchto farmaceuti cI kých prostriedkov môžu byť pevné a kvapalné prostriedky na perorálne podanie, prípadne vo forme so spomaleným účinkom alebo vo forme, odolnej proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, ďalej môže ísť o injekčné formy, prípadne depotné, čipky a topické formy.
Použité dávky je možné stanoviť v závislosti na liečenom ochorení a na stave chorého a tiež na jeho veku, pohlaví a hmotnosti. Liekové formy budú obyčajne obsahovať 2 až 500 mg účinnej látky v jednotlivej dávke.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude znázornené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K', sel ina [4-(2-acetoxybenzoyl )amino-l-hydroxybutyl idénjdifosfónová
3,18 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogén-4-amino-l-hydroxybutylidéndifosfonátu sodného sa pridá v 30 ml vody k zmesi 1,8 g, 45 mmol hydroxidu sodného, 100 mg p-dimetylaminopyridinu a 200 mg tetrahexylamóniumjodidu. Výsledný roztok sa schladí na teplotu 0 °C a potom sa pridá 2,03 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 2-acetoxybenzoovej, rozpusteného v 10 ml dietyléteru. Potom sa reakčná zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, nato sa extrahuje etyléterom a vodný roztok sa za miešania a chladenia okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dôjde k vyzrážaniu kyseliny [4-(2-hydroxy-benzoyl) -amino-l-hydroxybutylidén]difosfónovej, táto kyselina sa odfiltruje, premyje a suší pri teplote 70 ’C a potom sa prevedie na výsledný produkt acetylácíou pôsobením anhydridu kyseliny octovej.
k
J
- 6 i
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C13H1gN01QP2 vypočítané C 37,96, H 4,65, N 3,40 % nájdené C 38,04, H 4,69, N 3,45 %
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanou hodnotou.
Príklad 2
Kyselina [6-(2-acetoxybenzoyl)amino-l-hydroxyhexylidén]di fosfónová
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, avšak použije sa
3,45 g, 9,8 mmol tri hydrátu trihydrogén-6-amino-l-hydroxyhexylidéndifosfonátu sodného. Týmto spôsobom dôjde k vyzrážaniu kyseliny [6-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxyhe-xylidén]--difosfónovej. Potom sa ďalej opakuje spôsob podľa príkladu 1, čím sa získa výsledný produkt s nasledujúcimi vlastnosťami:
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C15H23NO1QP2 vypočítané C 41,00, H 5,27, N 3,18 % nájdené C 40,94, H 5,23, N 3,24 %.
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanou hodnotou.
Príklad 3
Kyseli na [4-[5-(2,4-di fluórfenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-lhydroxybutyli dén]-di fosfónová
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, avšak použije sa
1' ι
- 7 *
3,18 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 5-(2,4-difluórfenyl)-2- acetoxybenzoovej.
Po okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou dôjde k vyzrážaniu výsledného produktu, ktorý má nasledujúce vlastnosti:
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 eC.
| Analýza pre | Ci7HigF2N0gP2 | ||
| vypoči tané | C 42,41, H 3,97, | N 2,90 | % |
| nájdené | C 42,36, H 3,94, | N 2,98 | %. |
| III- spektrum | a l|í NMR-spektrum | sú v | súlade s predpokladanými |
| hodnotami. |
Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať tiež zlúčeniny z nasledujúcich príkladov.
Príklad 4
Kyseli na [6-[5-(2,4-di fluórfenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-l-‘ hydroxyhexyli dén]-di fosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 eC.
Analýza pre Cj9H23F2N0gP2
| vypoči tané nájdené | C 44,80, H 4,55, N 2,74 % C 44,85, H 4,58, N 2,80 %. |
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 5
Kyseli na /4-(4-i zobutylfenyl)acetylami no-l-hydroxybutyl1dén/di fosfónová
- 8 *
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre ε1βΗ27Ν0θΡ2 vypočítané C 45,38, H 6,42, N 3,30 % nájdené C 45,44, H 6,47, N 3,36 %.
IR-spektrum a NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
P, í klad 6
Kyselina [6-(4-i zobutylfenyl)acetylami no-l-hydroxyhexyli dén]difosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C^H3|N0qP2 vypočítané C 47,88, H 6,12, N 3,10 % nájdené C 47,93, H 6,14, N 3,18 %.
Príklad 7
Kyseli na [4-[2-(4-izobutylfenyl)propi onyl]ami no-l-hydroxybutyli dén]di fosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C12H2gNOgP2 vypočítané C 46,67, H 6,68, N 3,20 % nájdené C 46,61, H 6,65, N 3,27 %.
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 8
Kyseli na [6-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]ami no-l-hydroxyhexyli dén]di fosfónová
Tf'plota topenia za rozkladu je vyššia než 150 ’C.
Analýza pre CigH33NO8P2 vypočítané C 49,02, H 7,14, N 3,00 % nájdené C 48,96, H 7,09, N 2,95 %.
IR~spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 9
Kyselina [4-[2-(6-metoxynaftyl)propionyl]amino-l-hydroxybutyl idén]difosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 eC.
Analýza pre C18H25N0gP2 vypočítané C 46,85, H 5,46, N 3,03 % nájdené C 46,80, H 5,47, N 3,00 %.
IR-spektrum a NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
J. I i
Príklad 10
Kyseli na [6-[2-(6-metoxynafty1)propi onyl]ami no-l-hydroxyhexyli dén]di fosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre £2θΗ29Νθ9Ρ2 vypočítané C 49,07, H 5,97, N 2,86 % nňjdené C 49,02, H 5,96, N 2,90 %.
Príklad 11
Kyseli na /4-/l-(4-chlórbenzoyl)-2-metyl-5-metoxy-2-indolyl/acetylami no-l-hydroxybutyli dén/di fosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C23H27CI^0^^2 vypočítané C 46,90, H 4,62, N 4,75 % nájdené C 46,99, H 4,66, N 4,68 %.
IR-spektrum a *Η NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 12
Kyselina /6-/1-(4-chlórbenzoyl)-2-metyl-5-metoxy-2-indolyl/acetylami no-l-hydroxyhexyli dén/di fosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre θ25Η31ει Ν2θ10ρ2 vypočítané C 48,66, H 5,06, N 4,53 % nájdené C - , H - , N - %
IR-spektrum a NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 13
Karagenínový edém u potkanov
Použité látky:
Karagenín (negatívna kontrola)
Karagenín + Ibuprofén (11 a 5,5 mg/kg)
Karagenín + zlúčenina z príkladu 8 (Br-Ax) (25,0 a 12,5 mg/kg)
Karagenín + zlúčenina z príkladu 7 (Br-Ab) (25,0 a 12,5 mg/kg)
Poznámka: Dávka Ibuprofénu je ekvimolárna vzhľadom na použité dávky Bi—Ab a Br-Ax.
Pokusné zvieratá:
Potkaní samčí kmeňa S. D. s hmotnosťou 160 až 180 g
Pokusné skupiny:
1) negatívne kontroly (len Karagenín)
| 2) | Ibuprofén 11,0 mg/kg | |
| 3) | Ibuprofén 5,5 mg/kg | |
| 4) | Br-Ab | 25,0 mg/kg |
| 5) | Br-Ab | 12,5 mg/kg |
| 6) | Br-Ax | 25,0 mg/kg |
| 7) | Br-Ax | 12,5 mg/kg. |
Každá skupina bola tvorená piatimi samcami a skupiny boli usporiadané tak, aby celková hmotnosť každej skupiny bola približne rovnaká. Zvieratám boli podkožné podané skúmané roztoky v 5% arabskej gume, ktorá bola vopred sterilizovaná filtráciou cez Acrodisc (Gelman) s priemerom pórov 0,45 mikrometrov.
Po jednej hodine boli zvieratá mierne anestéziované podaním 0,1 ml 1% karageninu v sterilnom fyziologickom roztoku. Karagenín bol miešaný magnetickým miešadlom tak, aby roztok bol pokiaľ možno homogénny.
Súčasne bol meraný objem zadnej labky pomocou pletyz mografu tak, aby bolo možné vykonať opakované meranie v nasledujúcich hodinách pokiaľ možno reprodukovateľnou formou.
Dve hodiny po podaní karagenínu bol stanovený objem zadnej labky (druhá hodina). Potom bolo meranie opakované ešte
4. a 6. hodinu po podaní karagenínu. Potom bol účinok v percentách vypočítaný z nasledujúcej rovnice:
Zvýšenie objemu labky u ošetrovanej skupiny -----—--x 100 - A zvýšenie objemu labky u kontrolných skupín
100 - A = účinok v percentách.
Tabuľka 1
| Produkt | účinok skúmanej | látky v % 6 1 | |
| 2 h | 4 h | ||
| Ibuprofén | |||
| (11,0 mg/kg) | 21 | 25 | 28 |
| Ibuprofén | |||
| (5,5 mg/kg) | 18 | 3 | 4 |
| Br - Ab | |||
| (25,0 mg/kg) | 68 | 57 | 38 |
| Br - Ab | |||
| (12,5 mg/kg) | 31 | 28 | 30 |
| Br - Ax | |||
| (25,0 mg/kg) | 42 | 21 | 56 |
| Br - Ax | |||
| (12,5 mg/kg) | 41 | 36 | 48 |
Získané výsledky ukazujú, že všetky zlúčeniny podľa vynálezu majú vyšší účinok než Ibuprofén. Okrem toho existujú ešte rozdiely medzi zlúčeninami podľa vynálezu v účinku r vzhľadom k rozdielom v skupine A vo všeobecnom vzorci I.
Príklad 14
Potkaním samcom o hmotnosti 200 g bol' v Nembutalovej anestézii vyoperované pri štítne telieska aj štítna žľaza. Zvieratám bol potom podávaný obdeň tyroxin v priebehu celého pokusu. 7 dní po chirurgickom zákroku bola srdcovou punkciou odobraná krv a v plazme bolo stanovené množstvo vápnika.' Zvieratá s obsahom vápnika vyšším než 2 mM boli z testu vyradené, ostatným zvieratám boli podané zlúčeniny podľa vynálezu a retinoid, ktorý bol podávaný podkožné po dobu troch po sebe nasledujúcich dni. 24 hodín po poslednom podaní boli
T zvieratá usmrtené a v krvnej plazme bol opäť stanovený vápnik. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 ' t
Účinok Br-Ab a Br-Αχ na straty vápnika z kostí, vyvolané podaním retinoidu u potkanov zlúčení na vzostup vápnika v plazme % inhibície po retinoide (mmol/1)
| kontroly | 1,11 | + | 0,03 | - |
| AHBuBP | 0,29 | + | 0,2 | 73,9 |
| Br - Ab | 0,75 | + | 0,03 | 44,1 |
| B r - Ax | 0,75 | + | 0,17 | 32,4 |
Poznámka : AHBuBP je kyselina 4-amino-l-hydroxybutylidén-
Claims (9)
1. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny všeobecného vzorca I po3h2
I
R-NH-A-C-OH (I) po3h2 kde
A znamená skupinu -(CH2)n~ , v ktorej n znamená celé číslo
1 až 10,
R znamená acylový zvyšok známej zlúčeniny s proti zápalovým účinkom zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antrani1 ovej, 4,5-dihydroxy- alebo
4,5,8-tri hydroxy-9,10-di hydro-9, lO-^dioxo-Z-antracénkarboxylovej alebo nikotínovej.
2. Kyseliny podľa nároku 1, v ktorých A má vyššie uvedený význam a R znamená acylový zvyšok zlúčenín z nasledujúcej skúpi ny:
lysel i na salicylová, acetylsalicylová alebo 5-amínosalicylová, diflunisal alebo fendosal, acemetacín, alclofenac, amfemc, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacín, clidanac, ciometacin, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, in- 1 dnbufén, indometacín, metiazínová kyselina, sulindac, tolme-i tí n a zomepirac, alminoprofén, benoxaprofén, bucloxová kyselina, carprofén, flurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, loxo profén, naproxén, oxaprozín, protizinová kyselina, pineprofén, pirprofén, pranoprofén, suprofén, tiaprofénová kyselina, flufenamová kyselina, meclofenamová kyselina, mefenamová kyselina, nifluomová kyselina, lobenzarit a tolfenamová kyselina, diacerhein alebo tiorhein.
3. Kyseliny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých A má význam uvedený v nároku 1 a R znamená 2-acetoxybenzoyl, zvyšok diflunisalu, ibutenacu, ibuprofénu, naproxénu, indometacínu alebo diacerheínu.
4. Kyseliny podľa nárokov 1 až 3, v ktorých A znamená niektorú zo skupín -((^2)5 alebo -((^2)3- a R má význam,
J uvedený v nároku 3.
5. Spôsob výroby acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca
R - COOH kde R má význam, uvedený v nároku 1, sn zlúčeninou všeobecného vzorca II
PO3H2
I
H2N - A - C - OH (II)
I
PO3H2 kde A má význam uvedený v nároku 1.
6. Spôsob výroby acylamínoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v y z n a č u- 1 j ú c i sa t ý m, že sa uvedie do reakcie chlorid kyseliny R-COOH vo význame z nároku 4 so žlúčeninou všeobecného vzorca II
H2N - A - C - OH kde A má význam uvedený v nároku 4.
7. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 na použitie na liečebné účely.
8. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení kostí, kĺbov a spojivového tkaniva, vyznačujúci sa l ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a riedidlom.
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pod.l'a nárokov 1 až 3 na výrobu farmaceutického prostriedku5podľa nároku 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910254A IT1244698B (it) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
| PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK79993A3 true SK79993A3 (en) | 1993-12-08 |
| SK280053B6 SK280053B6 (sk) | 1999-07-12 |
Family
ID=11358376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK799-93A SK280053B6 (sk) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny, |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466682A (sk) |
| EP (1) | EP0569411B1 (sk) |
| JP (1) | JP3046624B2 (sk) |
| KR (1) | KR100190911B1 (sk) |
| AT (1) | ATE120464T1 (sk) |
| AU (1) | AU653780B2 (sk) |
| CA (1) | CA2101548C (sk) |
| CZ (1) | CZ288731B6 (sk) |
| DE (1) | DE69201863T2 (sk) |
| DK (1) | DK0569411T3 (sk) |
| ES (1) | ES2069990T3 (sk) |
| FI (1) | FI105403B (sk) |
| HU (2) | HU215918B (sk) |
| IT (1) | IT1244698B (sk) |
| MX (1) | MX9200452A (sk) |
| PT (1) | PT100075B (sk) |
| RU (1) | RU2079505C1 (sk) |
| SK (1) | SK280053B6 (sk) |
| WO (1) | WO1992013864A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6156494A (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-26 | Eisai Co. Ltd. | Phosphonic acid derivatives |
| AU6691798A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| GB9710521D0 (en) * | 1997-05-22 | 1997-07-16 | Boots Co Plc | Process |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530139C3 (de) * | 1975-04-30 | 1979-06-21 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung |
| DE2651904C2 (de) * | 1976-11-13 | 1983-01-05 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren |
| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ES2039237T3 (es) * | 1986-04-24 | 1993-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico. |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0778024B2 (ja) * | 1988-10-14 | 1995-08-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤 |
| PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
-
1991
- 1991-02-01 IT ITMI910254A patent/IT1244698B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-01-20 SK SK799-93A patent/SK280053B6/sk unknown
- 1992-01-20 RU RU9293052408A patent/RU2079505C1/ru active
- 1992-01-20 CA CA002101548A patent/CA2101548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 EP EP92903398A patent/EP0569411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 US US08/094,160 patent/US5466682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 KR KR1019930702242A patent/KR100190911B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 DK DK92903398.3T patent/DK0569411T3/da active
- 1992-01-20 WO PCT/EP1992/000102 patent/WO1992013864A1/en not_active Ceased
- 1992-01-20 AU AU11709/92A patent/AU653780B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 DE DE69201863T patent/DE69201863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 ES ES92903398T patent/ES2069990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 HU HU9302188A patent/HU215918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 JP JP4503474A patent/JP3046624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 CZ CZ19931533A patent/CZ288731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 AT AT92903398T patent/ATE120464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 PT PT100075A patent/PT100075B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-31 MX MX9200452A patent/MX9200452A/es unknown
-
1993
- 1993-07-16 FI FI933231A patent/FI105403B/fi active
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00154P patent/HU211203A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3046624B2 (ja) | 2000-05-29 |
| AU1170992A (en) | 1992-09-07 |
| WO1992013864A1 (en) | 1992-08-20 |
| DE69201863D1 (de) | 1995-05-04 |
| US5466682A (en) | 1995-11-14 |
| CZ153393A3 (en) | 1994-01-19 |
| FI933231L (fi) | 1993-07-16 |
| MX9200452A (es) | 1992-08-01 |
| CA2101548C (en) | 2002-08-27 |
| HU211203A9 (en) | 1995-11-28 |
| HU215918B (hu) | 1999-03-29 |
| PT100075A (pt) | 1993-03-31 |
| CA2101548A1 (en) | 1992-08-02 |
| EP0569411A1 (en) | 1993-11-18 |
| HU9302188D0 (en) | 1993-10-28 |
| HK1006311A1 (en) | 1999-02-19 |
| ATE120464T1 (de) | 1995-04-15 |
| EP0569411B1 (en) | 1995-03-29 |
| SK280053B6 (sk) | 1999-07-12 |
| JPH06504783A (ja) | 1994-06-02 |
| FI933231A0 (fi) | 1993-07-16 |
| DK0569411T3 (da) | 1995-08-28 |
| KR100190911B1 (ko) | 1999-06-01 |
| AU653780B2 (en) | 1994-10-13 |
| ES2069990T3 (es) | 1995-05-16 |
| PT100075B (pt) | 1999-06-30 |
| IT1244698B (it) | 1994-08-08 |
| DE69201863T2 (de) | 1995-09-07 |
| FI105403B (fi) | 2000-08-15 |
| CZ288731B6 (cs) | 2001-08-15 |
| HUT64964A (en) | 1994-03-28 |
| ITMI910254A0 (it) | 1991-02-01 |
| ITMI910254A1 (it) | 1992-08-01 |
| RU2079505C1 (ru) | 1997-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4621077A (en) | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| EP1100805B1 (en) | Medicine nitrate salts | |
| HU202243B (en) | Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4299838A (en) | Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system | |
| JPH03169876A (ja) | カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 | |
| JPS61236788A (ja) | 新規のジホスホン酸−誘導体、その製法及びこれを含有するカルシウム代謝障害の治療剤 | |
| JPH1180107A (ja) | 骨形成促進剤及びアミド化合物 | |
| SK79993A3 (en) | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acid useful in the therapy of osteoarticular disaeses | |
| JPH05507061A (ja) | １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用 | |
| PT91006B (pt) | Processo para a preparacao de um novo sal de estroncio | |
| JPH0692348B2 (ja) | 治療活性を有する４，５―ジヒドロキシ―９，１０―ジヒドロ―９，１０―ジオキソ―２―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPH02268190A (ja) | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体 | |
| HK1006311B (en) | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases | |
| JPH07507316A (ja) | 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物 | |
| HU217588B (hu) | Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| WO2025129026A1 (en) | Oxamate derivatives and prodrugs to prevent caox stone formation | |
| EP0202482B1 (en) | Pharmacologically active propionylanilides | |
| JPH04356496A (ja) | ホスホン酸誘導体およびその医薬 | |
| HU219346B (en) | N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DK200200115U1 (da) | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse |