PT91006B - Processo para a preparacao de um novo sal de estroncio - Google Patents

Description

[Fig] :ca?;.c ;c d,c ' χ-ζ-χτ _r ,-> — _Λ τ T> — V’/-' — U i · J r-L_J J-S i~i i-1 Ο X '. \ <✓ - - J_ '-X

A presente invenção tem por objecto o Para a preparação Po sal die strôncicc cio ácido meti1-2-carboxi-4-pirroli 1) -3-pentanocióico de (1-carboxi

c e r ?. c tr ia d o o a 1 o ~ a c t o :

-sdi-.rof.-ir o 'crivado do fieno72,3-b/-oirrol

H₅C₂OOC-H₂C· h₅c₂oocíl ω

-n=n 'N (-) cooc₂h

BAD ORIGINA' para se obter : o e d o ^f 5 r m o 1 o

H₅C₂00C-H₂C

H₅C₂OOCU<_s^^

OOC₂H₅ rgtg cos bromoacetato de etilo na presença de sódio em etanol anidro, para se cot;

o corr.oosto de fórmul.

H₅C₂OOC-H₂C·

H₅C₂OOC·

N- ^JOOC2^H5

CH₂-COOC₂H [te se reagir co¹ nícucl de ignc-y no seic de etanol _;nidro, para se obter c composto ds fórmula

H₅C₂OOC-CH₂

HC

H₅C₂OOC-CH₂

H

COOC₂H₅

V)

CH₂-COOC₂H₅

IGINALj

BAD ORIGINAL

V

aquec-2 a refluxo na nrss?nr soo:

hidroalcoôlico, para se obter o ácido dc fórmula

HOOC-CH.

Hl

T3Η M/

HOOC-CH^ N'

COOH (VI )

H₂C-COOH que se faz reagir con 3r(0H) en meio aquoso ->ara se obter o sal óiestrôncico corre soor.dente .

derivado de tier.e/í,3 -h/pirrol nula II °stá descrito no 5ull . 3oc. Chim.

1736-92.

inicial de fór(1975) o ác i r.a s ácido (l-carboxine ti1-2-carboxi-i-pirrolii } -2 -pe nt a.rod i óic o de fórmula VI é un produto novo cue oode ser utilizado como matéria-prima ra irVÚstria cuínica -? f a moí u t i c a , nomead=mente r.a síntese do sal di-^-tr^ncico irmula i. ?or consf iqualsen( te r ηve nc a ο ι n c i u o orooesso de oreoaraçno deste acico,

C sal diestrôncico de fórmula I possui oropriedade: farmacológicas e terapêuticas interessantes, nomeadamente oropriedades anti-osteoporóticas notáveis, o que permite a r~-·'...... -¹'

BAD ORIGINAL sua utilizaçSo como medicamento, nome a damente no tratamento das doenças ósseas. 0 sal diestrôncico ce fórmula

I pode içualmente ser utilizado no tratamento dc envelhecimento cutâneo e vascular, assim como no das afecções hépaticas.

do conhecimento qeral do estado anterior da técnica que certos sais de estrôncio são utilizáveis em terapêutica. Nomeadamente na patente de invenção britânica n- 2 091 993 reivindica-se a utilização dos sais de estrôncio com os ácidos orgânicos usuais no tratamento da litíase urinária. Certas publicações, nomeadamente Gastineau, ?roc. Staff. Meetinqs Mayo Clinic,3 5, 1960, 105-11, Skoryna, Can. Med. Assoe.,125 (7), 1981, 702-12,

Skoryna, Trace Subst. Environ, Healt, 18, 1934, 3-23, dão conta da actividade dos lactato, gluconato e carbona to de estrôncio no tratamento da osteoporose.

sal diestrôncico preoarado segundo a presente invenção, para além de ser novo em relação aos sais de estrôncio já conhecidos, apresenta, em relação a estes últimos, vantagens surpreendentes, nomeadamente uma melhor biodisponibilidade, como o mostra o estudo farmacológico seguidamente relatado, o que permite administrar doses químicas menores aquando do tratamento da osteoporose.

A presente invenção tem igualmente por objectivo os compostos farmacêuticos contendo como principio activo o sal de estrôncio de fórmula 1, misturado ou associado a um excipiente farmacêutico apropriado, tal como, oor exemplo, a água destilada, a glucose, a lactose, o amido, o

BAD ORIGINAL

-5- / talco,a etil celulose, o estearato de magnésio ou a manteiga de cacau.

As composições farmacêuticas assim obtidas são normalmente apresentadas sob forma doseada e podem conter de 2C0 a 300 mg de princípio activo. Podem ter a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções bebíveis, soluções injectáveis ou supositórios e ser, segundo os casos, administrados pela via oral, rsctal ou parentérica em doses de 200 a 300 mg 2 a 4 vezes por dia.

Os exemplos seguintes ilustram a nresente invenção.

EXEMPLO 1

Sintese do sal diestrôncico do ácido (i-carboximeti 1-2-carboxi-4-pirroiil)-3-pentanodióico.

Sr

BAD ORIGINAL ono:

preparaçao:

metil-4 -dia.COfpraparsflo sc<

o -amonio r\ , 5 -^i etc:-: icarboni 1 -f 5.a no__2,3 -b/pirrcl ndc Dull. Soc . Chim., (1375) páçin-s e 6-acefil- 41726-92, a partir de 425 g (1,03 moles?

-amino-3-ζ etomic srbor.i Ime ti 1 - 2 , 5 -d ie t oxicsrboni 1 -t ie n< /2,3-t/pi rrol'] 3 cpe 52 adicionaram alcuns ml de b^SO , zí Ót

N sn 5 litros de etanol sob ura corrente Destile-se o acetaldeido cue se forrou e ri /C far. - se o a s s - r um pouco de etanol de forme e. concentrar c meio. Dei::? -se prosseguir a reacção atá 30 desaparecimento total do disco (fácil de pôr em evidência devido 3 sua coloração amarela irtens tra-se atê 2 litros ia r o o r odut o , f i 1 '“n cp ^v <1 ΓΓι A Til S ) un?

s i 1 _ ~ a > . o 11 -— e n etanol aquoso, deixa-se crist e etanol/água (1:3). 2bfóm-s~ tc::icartor.ilr--fil-:, õ-diefil-csrbcni1-fieno/s,3-ç/pirrcl, oraticamente ouro. Ponto de f.sao: 14 ~ -14 2 °0 , (.dsndirento: 70b).

:issolve - se à f em * r t nr:o>:i c arboni 1-f i - no_(2 ,ΙΟ:

fo de sódio .puo se prepara dissolvendo 33 valentes) de sódio e-m 3 litros de etanol anidro. Janta-se, de nma só ves, 2,C ç (1,44 roles) de bromo(l_z43 ecni bad original à tcm.meratura de refluxo, horas. Filtra-se o ->re

-se o filtrado oara cerca a isolar o novo mrecipita. precipitados e lavam-se destilada seguido de SCO m-se assim 269 g de 3,6etoxicarboni1-tieno/2,3-b/ndimento: 35^O/) .

acetato ds etilo s acuece-se a mistura reaccional durante cipitado formado o concentra de 1,2 litros. Filtra-se par do obtido, reúnem-se os dois com, cerca de 1 litro de água ml de éter de petróleo. Cbté

-dietoxicarbonilmeti1-2,5-di pirrol puro, ?.F,; 19O°C. (Rc

c) Cs 269 g de produto assim obtidos são dissolvidos em litros de etanol, aquecendo liçeiramente se necessário. Juntam-se-lhe 1600 cm' de níquel de Raney e acuece-se à temneratura de refluxo durante uma hora. Fm seguida, filtra-se o etanol ainda morno e demois evamora-se o etanol. Obtém-se finalmente 252 g de 4-(l,3-dietoxi carboni1-2-propi1)-2-etoxicarboni1-1-e toxicarbonilmetil-nirrol praticamente puro. F.E/0,02mm Hg = 190^0 (Rendimento: ICC?;).

d) A estes 252 g de produto (0,61 mole? juntam-se 643 ml de hidróxido de sódio 4 N (2,57 moles), 210 ml de água destilada ε 210 ml de etanol. 0 conjunto é acuecido sob agitação s mantido à temperatura de refluxo durante 90 minutos. Fvaoora-se em seguida o etanol e adicionam-se exactamente 2,57 moles de HC1. Filtra-se e seca-se o bad original

ico dO árido 3-(1BAD ORIGINAL /

-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-pentanodióico, administrado quotidianamente em doses de 940 mg/Kg per os nos ratos submetidos a uma imobilização local de uma Data traseira diminui a perda da substância óssea que se observou nas testemunhas. Este facto aparece de maneira clara e significativa no conteúdo mineral ósseo, sem alteração significativa dos outros parâmetros ósseos ou séricos.

2) Ensaios de biodisponibilidade no rato.

Estes ensaios centraram-se sobre:

a biodisponibilidade absoluta e a biodisponibilidade relativa por estudo da cinética sérica do estrôn cio, após administração oral no rato, do sal di-estrôncico do ácido 3-(l-carboximetil-2-carboxi-4-pir rolil)-pentanodióico e dos sais de estrôncio de com Paraçâo, ou sejam, os cloretos e gluconatos de estrôn cio. Após administração oral em dose única de 67 mg/ /Kg de sal di-estrôncico do ácido 3-(1-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-pentanodióico, o estrôncio é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta de 51% e uma concentração máxima atingida em menos de uma nora. 0 estrôncio passa então rapidamente e em quanti. dades importantes para o nível sérico.

A biodisponibilidade do estrôncio parece comparável Para o sal di-estrôncico do ácido 3-(l-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-pentanodióico e para o cloreto bad original

-10de estrôncio, an pouco superior para o gluconato, se se comparar com doses equivalentes com uma mesma quan tidade de estrôncio elementar.

Contudo, em doses com o mesmo princípio activo, o sal di-estrôncico do ácido 3-(l-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-pentanodióico?assim como o cloreto de estrôncio, proporcionando uma massa maior de estrôncio do que o gluconato, permitem a absorção de uma quanti. dade maior de estrôncio, sendo portanto mais eficazes.

BAD ORIGINAL

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação do sal diestrôncico do ácido (l-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-3-pentanodioico de fórmula ⁽ ^OC-CHg i ^{2 HC}1-il ^(-)OOC-CH, N^^C°° ¹ (-) HgC-COCT ^;

2Sr (**) caracterizado pelo facto:

de se desdiazotar o derivado do tieno/T 2,3-b_7-pirrol de fórmula

H_cC.OOC-H_C~⁵ 2 2 h₅c₂ooc-^_s w

-N = N

-COOC₂H₅

II para se obter um composto de fórmula

-12^H5^C2^OOC'^H2^C' h₅c₂oooí<_s ooc₂h₅

III que se trata com bromoacetato de etilo na presença de sódio em etanol anidro, para se obter o composto de fórmula

H₅C₂OOC-ri₂C-jj - n-H ^h5^c2°°^cA_s A_nJm:ooc₂h₅ IV

CH₂-COOC₂H₅ que se faz reagir com níquel de Raney no seio de etanol anidro, para se obter o composto de fórmula ch₂-cooc₂h₅ que se aquece a refluxo na presença de hidróxido de sódio em meio hidroalcoólico, para se obter o ácido de fórmula

HOOC-CH

HOOC

COOH h₂c-cooh

VI que se faz reagir com Sr(OH)₂ em meio aquoso para se obter o sal diestrôncico correspondente.

2.- Processo para a preparação do ãcido (l-carboximetil-2-carboxi-4-pirrolil)-3-pentano-dioico, caracterizado pelo facto de se proceder tal como foi indicado na reivindicação 1 até à obtenção do derivado de fórmula VI,

Lisboa, 28 de Junho de 1989

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